JP5097891B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ケロイド、肥厚性瘢痕、瘢痕の処置技術に関し、更に詳細には、ＴＧＦ−βＩＩ型受容体に起因しておこるケロイド、肥厚性瘢痕、瘢痕の処置技術に関する。

ケロイド、肥厚性瘢痕、瘢痕とは、外傷・熱傷・手術等の創傷後に形成される瘢痕であり、真皮コラーゲン組織の線維化・線維成分の蓄積を特徴としている。現在、ケロイド、肥厚性瘢痕、瘢痕は、１）手術療法、２）ステロイド局所療法、３）肥厚性瘢痕治療剤、４）圧迫療法等によりその治療がなされている。

手術療法では、再手術による瘢痕再形成の危惧があり、ステロイド局所療法では、局所注射により強い痛みを伴い、萎縮・二次感染の危険性を有する他、使用量によっては全身性の副作用を示すため、その使用には制限がある。また、圧迫療法では、中断すると創傷部の再隆起が起こるため、治療に長期間を要することが問題となっている。また、ケロイド、肥厚性瘢痕治療薬としては、トラニラスト（商品名「リザベン」）が使用されているが、副作用として出血性膀胱炎様症状が知られている。このため、本症の治療は必ずしも充分であるとは言えず、更に高い有効性と安全性を有するケロイド、肥厚性瘢痕治療剤の開発が切望されている。その他、抗エリスロポエチン抗体のようなエリスロポエチン拮抗物質などもケロイド、肥厚性瘢痕の形成抑制に効果があるとされているが、タンパク製剤である点で使用勝手がよいとは言えない。（例えば、特許文献１、特許文献２を参照）

瘢痕形成や組織の線維化は、損傷組織の病理的修復の結果であり、その過程において、損傷部位や線維細胞の異常な増殖およびコラ−ゲンの大量合成や沈着が見られる。この修復過程においてトランスフォ−ミング成長因子（ＴＧＦ−β）は重要な役割を果たしている。（例えば、特許文献３、特許文献４、特許文献５を参照）実際、増殖ケロイド組織においては、ＴＧＦ−βとその受容体の大量発現が確認され、（例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照）抗体を用いてＴＧＦ−βの作用を押さえることにより傷口の修復過程における瘢痕形成を有効に押さえることが出来た。（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６を参照）また、不活欠損型ＴＧＦ−βＩＩ型受容体の細胞表面における大量発現が、細胞内のＴＧＦ−βのシグナル伝達を有効に阻害することが知られている。（例えば、非特許文献７を参照）

一方、モリンは、既知物質であり、（例えば、特許文献６を参照）抗酸化作用や薬剤耐性克服作用を有することが知られているが、（例えば、特許文献７、非特許文献８、９を参照）ＴＧＦ−β２ＩＩ型受容体への作用も、ケロイド、肥厚性瘢痕、瘢痕への作用も全くしられていなかった。

特開２０００−２１９６２６号公報 特開２００２−３２６９５８号公報 特表２００３−５０９０３０号公報 特表２０００−５００６４３号公報 特表平０８−５０４５７７号公報 ＷＯ２００２０８４２９４ 特開２００３−１７１２７４号公報 Ｗａｎｇ，Ｒ．；Ｇｈａｈａｒｙ，Ａ．；Ｓｈｅｎ，Ｑ．Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ ８，１２８−１３７，２０００． Ｓｃｈｍｉｄ，Ｐ．；Ｉｔｉｎ，Ｐ．；Ｃｈｅｒｒｙ，Ｇ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５２，４８５−４９３，１９９８． Ｓｈａｈ，Ｍ．；Ｆｏｒｅｍａｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｍ．Ｗ．Ｌａｎｃｅｔ ３３９，２１３−２１４，１９９２． Ｓｈａｎ，Ｍ．；Ｆｏｒｅｍａｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｍ．Ｗ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１０８，９８５−１００２，１９９５． Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．；Ｕｅｎｏ，Ｈ．；Ｏｈｓｈｉｍａ，Ａ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，１６２５３−１６２５９，１９９６． Ｌｉｕ，Ｗ．；ｍｅｈａｒａ，Ｂ．Ｊ．；Ｃｈｉｎ，Ｇ．Ｓ．Ａｎｎ．Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．４４，５４３−５５１，２０００． Ｂｏｔｔｉｎｇｅｒ，Ｅ．Ｐ．；Ｊａｋｕｂｃｚａｋ，Ｊ．Ｌ．；Ｈａｉｎｅｓ，Ｄ．Ｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７，５５６４−５５７０，１９９７． Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．５８，２３１−９，１９７８． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６７，１，９１−９９，２０００．

ＴＧＦ−βＩＩ型受容体の活性を抑制し、ケロイド、肥厚性瘢痕、瘢痕を処置する手段を提供することを課題とする。

この様な状況を鑑みて、本発明者等は「ＴＧＦ−βシグナル伝達を抑制し、ケロイド、肥厚性瘢痕、瘢痕を処置する手段を提供すること」を解決すべく、研究を重ねた結果、一般式（１）に表される化合物またはその塩が優れたＴＧＦ−βＩＩ型受容体アンタゴニスト作用を有していることを見出し、発明を完成させた。すなわち、本発明は次の通りである。
（１）下記の化学式（１）に示すモリン及び／又はその塩を有効成分とする、ケロイド、肥厚性瘢痕または瘢痕治療用の医薬。

（２）前記のケロイド、肥厚性瘢痕、瘢痕が、トランスフォ−ミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）に起因するものであることを特徴とする、（１）に記載の医薬。
（３）ｓｍａｄ２リン酸化阻害作用を有することを特徴とする、（１）又は（２）に記載の医薬。
（４）皮膚外用剤であることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の医薬。

本発明によればＴＧＦ−βＩＩ型受容体を抑制し、ケロイド、肥厚性瘢痕、瘢痕を処置する手段を提供することが出来る。

本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）に表される、モリン及び／又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする。この様な化合物であるモリン、２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）（２−（４−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−４Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ−４−ｏｎｅ）には、市販されているものが存し、かかる市販品を購入し使用することも出来る。これは、モリンがＴＧＦβ２受容体を阻害する効果に優れるためである。又、これらの塩としては、通常知られている塩であれば特段の限定無く用いることが出来、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエタノールアミン塩やトリエチルアミン塩などの有機アミン塩、リシン塩やアルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩などが好適に例示できる。本発明の皮膚外用剤に於いて、かかるモリン及び／又はその塩は、唯一種を含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。本発明の皮膚外用剤に於ける、かかるモリン及び／又はその塩の好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、０．１〜１０質量％であり、より好ましくは、０．５〜５質量％である。これは、少なすぎると、効果を奏さない場合が存し、多すぎても効果が頭打ちになり、徒に処方の自由度を束縛するのみになる場合が存するからである。

本発明の皮膚外用剤には、前記モリン及び／又はその塩以外に、通常皮膚外用剤で使用される製剤化のための任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤、表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩，ビタミンＢ６トリパルミテート，ビタミンＢ６ジオクタノエート，ビタミンＢ２又はその誘導体，ビタミンＢ１２，ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール，β−トコフェロール，γ−トコフェロール，ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などが好ましく例示できる。本発明の皮膚外用剤は、この様な必須成分及び任意成分を常法に従って処理することにより、製造することが出来る。

本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用される組成物であれば特段の限定無く適用でき、例えば、化粧水、クリーム、乳液のような化粧料（含む医薬部外品）、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが例示できる。特に好ましいものは、その使用態様が的確に指示できる皮膚外用医薬である。又、本発明の使用は、この様に、一般式（１）に表される化合物を用いて、ケロイド、肥厚性瘢痕、瘢痕の治療や予防などの処置を行うものであり、その使用形態は、前記の皮膚外用剤のように皮膚外用剤に含有させ、化合物を使用する形態も取れるし、局部注射剤形に製剤化し、局部注射などの直接投与での使用も可能である。

以下に、実施例を挙げて、本発明の皮膚外用剤について、更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されるものではないことは言うまでもない。

ＴＧＦ−ｂ ＩＩＲｃ／Ｆｃキメラ受容体を用いたバインディングアッセイ
１）化合物
モリンは、ＳＩＧＭＡ社より購入した試薬（ＬｏｔＮｏ．１０Ｋ２５０２）を使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．３０−６．４０（２Ｈ，ｍ），
７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２）評価方法
アッセイに用いる緩衝液は、全て市販の純度の高い試薬から調製した。ＢｕｆｆｅｒＡは、１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４，０．１５０Ｍ ＮａＣｌ，ｐＨ７．２を含む溶液として、Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒは、１２８ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，５ｍＭ ＭｇＳＯ４，１．３ｍＭ ＣａＣｌ２，５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．６を含む溶液として作製した。
Ｂｕｆｆｅｒ Ａを用いて０．５ｇ／ｍＬのＴＧＦ−ｂ ＩＩＲｃ／Ｆｃキメラ受容体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，３４１−ＢＲ）溶液を１ｍＬ調製し、５０？ＬのＰｒｏｔｅｉｎＡ ａｇａｒｏｓｅ ｂｅａｄｓ（ＰＩＥＲＣＥ，２０３３３）を加えて室温で２時間攪拌させることにより、ＴＧＦ−ｂＩＩ型キメラ受容体結合ビ−ズ（以下ビ−ズ）を調製した。
ビ−ズをＢｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒで２回洗浄した後、５％ＢＳＡを含むＢｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒを用いて室温で２時間攪拌させることでブロッキングをおこなった。ボルテックスにて十分に攪拌した後、反応用のチュ−ブに１００μＬずつ分注した。
反応用チュ−ブに評価化合物および１２５ＩでラベルしたＴＧＦ−β１（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＮＥＸ−２６７）を添加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、ビ−ズを４００？ＬのＢｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒで３回洗浄し、測定用のチュ−ブに移した。ガンマカウンタ−（Ａｌｏｋａ社製）によって各サンプルの放射活性を測定し、その放射活性を受容体に結合した［１２５Ｉ］ＴＧＦ−β１として評価化合物の結合阻害活性を比較した。非特異的結合の減算は、大過剰のコ−ルドＴＧＦ−β１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，２４０−Ｂ）を添加した群をもうけ、その値を差し引くことによって算出した。
上記方法に従いモリンのＴＧＦ−βＩＩ型レセプタ−に対する結合親和性を評価した結果を、以下の表１に示す。これより、モリンが優れたＴＧＦ−βＩＩ型レセプタ−に対する結合親和性を有し、該受容体の活性を抑制していることが判る。

培養ヒト線維芽細胞におけるＳｍａｄ２リン酸化阻害活性
１）化合物
モリンは、ＳＩＧＭＡ社より購入した試薬（ＬｏｔＮｏ．１０Ｋ２５０２）を使用した。
２）評価方法
アッセイに用いる緩衝液は、全て市販の純度の高い試薬から調製した。ヒト正常線維芽細胞（ＡＴＣＣ，ＣＣＤ−１１１３ｓｋ）を６−ｗｅｌｌプレート（Ｆａｌｃｏｎ，３５３０４６）に２ｘ１０５／ｗｅｌｌで播種し、４８時間後に評価化合物を添加、さらにその１時間後にＴＧＦ−β１（Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭＳ，２４０−Ｂ）を添加した。ＴＧＦ−β１刺激開始から１５分後に氷冷したＰＢＳで２回洗浄し、１ｗｅｌｌあたり１００μＬのＳＤＳサンプルバッファーを加えて各サンプルを調製した。各サンプル１００？Ｌのうち２５？ＬをＳＤＳ−ＰＡＧＥに用い、常法に従ってウエスタンブロッティングを行った。リン酸化Ｓｍａｄ２量を調べるための抗体として、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｓｍａｄ２（Ｓｅｒ４６５／４６７）Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ，＃３１０１）、トータルのＳｍａｄ２量を調べるための抗体として、Ｓｍａｄ２ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ，＃３１０２）を使用した。各タンパクの量を示すバンドは、Ｐｈｏｔｏｔｏｐｅ−ＨＲＰ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ，＃７０７１）を使用し、Ｘ線フイルム（富士写真フイルム，ＲＸ−Ｕ）で検出した。

上記方法に従いモリンのＴＧＦシグナル阻害活性を評価した結果を以下の図１に示す。これより、モリン１０−５Ｍ添加により培養ヒト線維芽細胞におけるＴＧＦ−βによるＳｍａｄ２リン酸化が抑制されていることが明らかに認められ、モリンが優れたＴＧＦ−βシグナル伝達抑制作用を有していることが判る。

以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（皮膚外用医薬）を製造した。即ち、イ、ロ、ハの成分をそれぞれ８０℃に加温し、イに攪拌下徐々にロを加え乳化し、更に攪拌下ハを加えて中和して、攪拌冷却し、本発明の皮膚外用剤を得た。

本発明は、ケロイド、肥厚性瘢痕、瘢痕の治療剤乃至は予防剤に応用できる。

実施例１のＳｍａｄ２リン酸化阻害活性を示す図である。

Claims (4)

1. 下記の化学式（１）に示すモリン及び／又はその塩を有効成分とする、ケロイド、肥厚性瘢痕または瘢痕治療用の医薬。
   

   
2. 前記のケロイド、肥厚性瘢痕、瘢痕が、トランスフォ−ミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）に起因するものであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬。
3. ｓｍａｄ２リン酸化阻害作用を有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬。
4. 皮膚外用剤であることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の医薬。

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