JP5005188B2 - ビホスホネートの投与法 - Google Patents

ビホスホネートの投与法 Download PDF

Info

Publication number
JP5005188B2
JP5005188B2 JP2005159852A JP2005159852A JP5005188B2 JP 5005188 B2 JP5005188 B2 JP 5005188B2 JP 2005159852 A JP2005159852 A JP 2005159852A JP 2005159852 A JP2005159852 A JP 2005159852A JP 5005188 B2 JP5005188 B2 JP 5005188B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
bone
acid
treatment
bisphosphonates
diphosphonic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2005159852A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005247873A (ja
JP2005247873A5 (ja
Inventor
ゼブルン・ディ・ホロウィッツ
ピーター・シー・リチャードソン
ウルリッヒ・トレヒゼル
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26952565&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5005188(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2005247873A publication Critical patent/JP2005247873A/ja
Publication of JP2005247873A5 publication Critical patent/JP2005247873A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5005188B2 publication Critical patent/JP5005188B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene

Description

発明の詳細な説明
本発明は、ビスホスホネート類、特に骨粗鬆症のような異常に増加した骨ターンオーバーの状態の処置における、ビスホスホネート類の薬学的使用に関する。
ビスホスホネート類は、骨再吸収が増加した種々の良性および悪性の疾患の両方における破骨細胞活性の阻害に広く使用されている。したがって、ビスホスホネート類は、近年、多発性骨髄腫(ＭＭ)の患者の長期処置に利用可能になってきている。これらのピロホスフェートアナログは、骨格関連事象の発生の減少だけえなく、臨床的利点および生存の改善を患者に提供する。ビスホスホネート類は、骨再吸収をインビボで予防できる；ビスホスホネート類の治療的効果は、骨のページェット病、腫瘍誘導高カルシウム血症、および、より最近、骨転移および多発性骨髄腫(ＭＭ)における治療で証明されている(レビューのために、Fleisch H 1997 Bisphosphonates in clinical. In Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratoryからthe Patient. Eds:The Parthenon Publishing Group, New York/London pp 68-163参照)。ビスホスホネート類が骨再吸収を阻害する機構はまだほとんど理解されておらず、試験するビスホスホネート類により変化するようである。ビスホスホネート類は、骨のヒドロキシアパタイト結晶に強く結合し、骨ターンオーバーおよび再吸収を減少させ、血中のヒドロキシプロリンまたはアルカリホスファターゼを減少させ、加えて、破骨細胞の活性化および活性の両方を阻害することが示されている。
加えて、ビスホスホネート類は骨粗鬆症の処置における使用が提案されている。例えば、USP 4,812,304（Procter & Gamble）に記載のように、骨粗鬆症に罹患しているまたは危険性のあるヒト患者の処置または予防方法が提案されている。この方法は、患者に対し、レジメに従って骨細胞活性化化合物と骨再吸収阻害ポリホスホネートを投与するものであって、当該レジメは１つ以上のサイクルを含み、各サイクルは（ａ）骨細胞活性化化合物の骨細胞活性化量を患者に対して投与する約１〜５日の骨活性化期間と、続く（ｂ）エタン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホン酸またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを患者に対して毎日約０.２５〜３．３mgP／kg／日の量で投与する約１０〜２０日の骨再吸収阻害期間と、続く（ｃ）骨細胞活性化化合物も骨再吸収阻害ポリホスホネートも患者に対して投与しない、約７０〜１８０日の休止期間から成るものである。
また、例えば、USP 4,761,406（Procter & Gamble）は、骨粗鬆症に罹患しているまたは危険性のあるヒトまたは下等動物骨粗鬆症の処置法を提案している。この方法は、ヒトまたは下等動物に対し、以下のスケジュールに従って骨再吸収阻害ポリホスホネートの有効量を投与するものであって、当該スケジュールは（ａ）当該骨再吸収阻害ポリホスホネートの制限量を毎日投与する約１〜９０日の期間と、続く（ｂ）約５０〜１２０日の休止期間と、（ｃ）上記（ａ）と（ｂ）を２回以上繰り返して当該ヒトまたは動物の骨質量の正味の増加をもたらすことから成るものである。
驚くべきことに、我々は、ビスホスホネート類、特により強力な窒素含有ビスホスホネート類を、ビスホスホネートの投与の間の期間が、十分な処置を達成するために先に適当とみなされていたものより長い、断続的な投与による、異常に増加した骨ターンオーバーの状態の長期の骨再吸収の阻害に使用できることを発見した。特にそして予測とは反対に、我々は、投与間隔が通常の骨リモデリングサイクルをはるかに超える場合であってさえ、十分な治療的結果を得ることができることを発見した。
したがって、本発明は、有効量のビスホスホネートを患者に断続的に投与することを含み、ビスホスホネートの投与の間の期間が少なくとも約６ヶ月である、処置を必要とする患者における、異常に増加した骨ターンオーバーの状態の処置法を提供する。
本発明は、更に、ビスホスホネートを断続的に投与し、ビスホスホネートの投与の間の期間が少なくとも約６ヶ月である、異常に増加した骨ターンオーバーの状態の処置のための医薬の製造における、ビスホスホネートの使用を提供する。
本発明により処置し得る異常に増加した骨ターンオーバーの状態は：例えば骨粗鬆症性骨折の危険性を減少するための、閉経後骨粗鬆症の処置；閉経後骨粗鬆症の予防、例えば閉経後骨量減少の予防；男性骨粗鬆症の処置または予防；コルチコステロイド誘導骨粗鬆症または投薬、例えばジフェニルヒダントイン、甲状腺ホルモン代償療法の二次的な骨量減少の他の形の処置または予防；固定および宇宙旅行に付随する骨量減少の処置または予防；関節リウマチ、骨形成不全症、甲状腺機能亢進症、神経性無食欲症、臓器移植、関節人工器官の緩み、および他の医学的に付随する状態の処置または予防骨量減少(例えば、このような他の医学的状態は、関節リウマチにおける末端骨滲出の処置または予防を含み得る)；例えば骨内圧の減少による、骨関節症の処置、例えば軟骨下硬骨化症、軟骨下骨嚢胞、骨増殖体形成の予防／処置、および骨関節症性疼痛の処置；上皮小体機能亢進症、甲状腺中毒症、サルコイドーシスまたはビタミンＤ過剰症(hypervitaminosis D)に二次的な過剰の骨再吸収による高カルシウム血症の処置または予防を含む。
したがって、本明細書において、“処置”または“処置する”なる用語は、疾患の罹患の危険性がある、または疾患に罹患していることが疑われる患者の、ならびに病気である、または疾患または医学的状態に罹患していると診断されている患者の処置を含む、予防的または防止的処置ならびに治療的または疾患軽減処置の両方を意味する。特に、好ましい実施態様において、本発明は骨粗鬆症および類似の疾患の予防的処置に使用し得る。したがって、例えば、ビスホスホネートを、骨粗鬆症の発症の危険性のある個体に、定期的に少なくとも約６ヶ月の間隔で投薬し得、例えばビスホスホネート類は、慣用的に閉経後女性に６ヶ月に一回、またはそれより少なく、例えば、年１回の間隔で投薬し得る。
本発明により、ビスホスホネート投薬間隔は少なくとも約６ヶ月、例えば１８０日毎に１回、またはそれ以下であり、簡便には１年に１回、または、例えば７、８、９、１０、または１１ヶ月に１回の任意の間隔である。１年１回より長い、例えば約１８ヶ月に１回または約２年に１回、またはそれより少ない、例えば約３年に１回またはそれより少ない投薬間隔を使用し得る。
本発明で使用するビスホスホネート類は、典型的に骨再吸収を阻害するものである。このような化合物は、特徴的に一つの炭素原子に結合したホスホネート基を含み、例えば式Ｉ
Figure 0005005188
 〔式中、
Ｘは水素、ヒドロキシル、アミノ、アルカノイル、またはＣ１−Ｃ４アルキルでモノまたはジ置換されているアミノ基；
Ｒは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルそして
Ｒｘは所望により置換されていてもよいヒドロカルビル基である〕
およびその薬学的に許容される塩または任意のその水和物における“Ｐ−Ｃ−Ｐ”構造を形成する。
したがって、例えば、本発明での使用に適当なビスホスホネート類は以下の化合物またはその薬学的に許容される塩、または任意のその水和物を含み得る：３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸(パミドロン酸)、例えばパミドロネート(ＡＰＤ)；３−(Ｎ,Ｎ−ジ−メチル−アミノ)−１−ヒドロキシ−プロパン−１,１−ジホスホン酸、例えばジメチル−ＡＰＤ；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１,１−ジホスホン酸(アレンドロン酸)、例えばアレンドロネート；１−ヒドロキシ−エチデン−ビスホスホン酸、例えばエチドロネート；１−ヒドロキシ−３−(メチルペンチルアミノ)−プロピリデン−ビスホスホン酸、(イバンドロン酸)、例えばイバンドロネート；６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキサン−１,１−ジ−ホスホン酸、例えばアミノ−ヘキシル−ＢＰ；３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ)−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジ−ホスホン酸、例えばメチル−ペンチル−ＡＰＤ(＝ＢＭ ２１.０９５５)；１−ヒドロキシ−２−(イミダゾル−１−イル)−エタン−１,１−ジホスホン酸、例えばゾレドロン酸；１−ヒドロキシ−２−(３−ピリジル)エタン−１,１−ジホスホン酸(リセドロン酸)、例えばリセドロネートであり、そのＮ−メチルピリジニウム塩、例えばＮＥ−１０２４４またはＮＥ−１０４４６のようなＮ−メチルピリジニウムヨウ化物を含む；１−(４−クロロフェニルチオ)−メタン−１,１−ジホスホン酸(チルドロン酸)、例えばチルドロネート；３−[Ｎ−(２−フェニルチオ−エチル)−Ｎ−メチル−アミノ]−１−ヒドロキシ−プロパン−１,１−ジ−ホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−(ピロリジン−１−イル)−プロパン−１,１−ジホスホン酸、例えばＥＢ １０５３(Leo)；１−(Ｎ−フェニル−アミノチオカルボニル)−メタン−１,１−ジホスホン酸、例えばＦＲ ７８８４４(Fujisawa)；５−ベンゾイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３,３−ジホスホン酸四エチルエステル、例えばＵ−８１５８１(Upjohn)；１−ヒドロキシ−２−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸、例えばＹＭ ５２９；および１,１−ジクロロメタン−１,１−ジホスホン酸(クロドロン酸)、例えばクロドロネート；ＹＭ１７５。
本発明における使用に好ましいビスホスホネート類はＮ−ビスホスホネート類、すなわち、特徴的ジェミナルビスホスホネート類部分(例えば“Ｐ−Ｃ−Ｐ”)に加えて、窒素含有側鎖を含む化合物、例えば式Ｉ'
Figure 0005005188
 〔式中、
Ｘは水素、ヒドロキシル、アミノ、アルカノイル、またはＣ１−Ｃ４アルキルでモノまたはジ置換されているアミノ基；
Ｒは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルそして
Ｒｘ'は、所望により置換されていてもよいアミノ基、または窒素含有ヘテロ環(芳香族窒素含有ヘテロ環を含む)を含む側鎖である〕
およびその薬学的に許容される塩または任意のその水和物である。
したがって、例えば、本発明での使用に適当なＮ−ビスホスホネート類は以下の化合物またはその薬学的に許容される塩、または任意のその水和物を含み得る：３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸(パミドロン酸)、例えばパミドロネート(ＡＰＤ)；３−(Ｎ,Ｎ−ジ−メチル−アミノ)−１−ヒドロキシ−プロパン−１,１−ジホスホン酸、例えばジメチル−ＡＰＤ；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１,１−ジホスホン酸(アレンドロン酸)、例えばアレンドロネート；１−ヒドロキシ−３−(メチルペンチルアミノ)−プロピリデン−ビスホスホン酸、イバンドロン酸、例えばイバンドロネート；６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキサン−１,１−ジ−ホスホン酸、例えばアミノ−ヘキシル−ＢＰ；３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ)−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジ−ホスホン酸、例えばメチル−ペンチル−ＡＰＤ(＝ＢＭ ２１.０９５５)；１−ヒドロキシ−２−(イミダゾル−１−イル)−エタン−１,１−ジホスホン酸、例えばゾレドロン酸；１−ヒドロキシ−２−(３−ピリジル)エタン−１,１−ジホスホン酸(リセドロン酸)、例えばリセドロネートであり、そのＮ−メチルピリジニウム塩、例えばＮＥ−１０２４４またはＮＥ−１０４４６のようなＮ−メチルピリジニウムヨウ化物を含む；３−[Ｎ−(２−フェニルチオ−エチル)−Ｎ−メチル−アミノ]−１−ヒドロキシ−プロパン−１,１−ジ−ホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−(ピロリジン−１−イル)−プロパン−１,１−ジホスホン酸、例えばＥＢ １０５３(Leo)；１−(Ｎ−フェニル−アミノチオカルボニル)−メタン−１,１−ジホスホン酸、例えばＦＲ ７８８４４(Fujisawa)；５−ベンゾイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３,３−ジホスホン酸四エチルエステル、例えばＵ−８１５８１(Upjohn)；および１−ヒドロキシ−２−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸、例えばＹＭ ５２９。
一つの実施態様において、本発明における使用に特に好ましいＮ−ビスホスホネートは、式II
Figure 0005005188
 〔式中、
Ｈｅｔはイミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾールまたはベンズイミダゾールラジカルであり、これはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキルまたはアルカノイルラジカルで所望により置換されていてもよいアミノ基、またはアルキル、ニトロ、アミノまたはアミノアルキルで所望により置換されていてもよいベンジルラジカルで所望により置換されていてもよい；
Ａは１から８炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和炭化水素部分；
Ｘ'は、所望によりアルカノイルで置換されていてもよい水素原子、または所望によりアルキルまたはアルカノイルラジカルで置換されていてもよいアミノ基、そして
Ｒは水素原子またはアルキルラジカルである〕
およびその薬理学的に許容される塩を含む。
更なる実施態様において、本発明における使用に特に好ましいビスホスホネートは、式III
Figure 0005005188
 〔式中、
Ｈｅｔ'は、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、チアゾリル、チアゾリニル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される置換または非置換へテロ芳香族５員環であり、該環は部分的に水素化され得、該置換基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ハロゲンおよびアミノからなる群の少なくとも一つから選択され、Ｈｅｔの二つの隣接アルキル置換基は一緒に第２の環を形成し得る；
Ｙは水素またはＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｘ"は水素、ヒドロキシル、アミノ、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されているアミノ基、そして
Ｒは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである〕
ならびにその薬理学的に許容される塩および異性体を含む。
更に別の実施態様において、本発明における使用に特に好ましいビスホスホネートは、式IV
Figure 0005005188
 〔式中、
Ｈｅｔ"'はイミダゾリル、２Ｈ−１,２,３−、１Ｈ−１,２,４−または４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルラジカルであり、これは非置換または低級アルキルで、低級アルコキシで、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはハロゲンでモノ−またはジ−置換され得るフェニルで、ヒドロキシで、ジ−低級アルキルアミノで、低級アルキルチオでおよび／またはハロゲンでＣ−モノ−またはジ−置換されており、置換可能Ｎ−原子で、フェニル部分を低級アルキルで、または低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはハロゲンでモノ−またはジ−置換され得るフェニル−低級アルキルで置換されている、そして
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルチオまたはハロゲンであり、
低級ラジカルは７個までの(７個を含む)Ｃ−原子を有する〕
または薬理学的に許容されるその塩を含む。
本発明における使用に特に好ましいＮ−ビスホスホネート類は：
２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(１−ベンジルイミダゾール−２−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(１−メチルイミダゾール−４−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
１−アミノ−２−(１−メチルイミダゾール−４−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
１−アミノ−２−(１−ベンジルイミダゾール−４−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(１−ベンジルイミダゾール−２−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(イミダゾール−１−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(チアゾｌ−２−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(イミダゾール−２−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(２−メチルイミダゾール−４(５)−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(２−フェニルイミダゾール−４(５)−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(４,５−ジメチルイミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸、そして
２−(２−メチルイミダゾール−４(５)−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸、
および薬理学的に許容されるその塩である。
本発明での使用に最も好ましいＮ−ビスホスホネートは２−(イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸(ゾレドロン酸)または薬理学的に許容されるその塩である。
薬理学的に許容される塩は、好ましくは塩基との塩であり、簡便には、アルカリ金属塩、例えば、カリウムおよび特にナトリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム塩を含む元素周期表のＩａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂのグループ由来の金属塩、およびまたアンモニアまたは有機アミンとのアンモニウム塩である。
特に好ましい薬学的に許容される塩は、ビスホスホン酸の酸性水素の１個、２個、３個または４個、特に１個または２個が薬学的に許容されるカチオン、特にナトリウム、カリウムまたはアンモニウム、まず第一にナトリウムで置換されているものである。
薬学的に許容される塩の非常に好ましいグループは、ホスホン酸基の各々において、１個の酸性水素および１個の薬学的に許容されるカチオン、特にナトリウムを有することにより特徴付けられる。
上記に特記したビスホスホン酸誘導体は文献から既知である。これは、その製造法を含む(例えばEP-A-513760、pp.13-48参照)。例えば、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸は、例えばＵＳ特許3,962,432に記載の、ならびにＵＳ特許4,639,338および4,711,880における二ナトリウム塩のように製造し、１−ヒドロキシ−２−(イミダゾル−１−イル)−エタン−１,１−ジホスホン酸は例えばＵＳ特許4,939,130に記載のように製造する。
ビスホスホネート類(以後、本発明の薬剤と呼ぶ)は、異性体のまたは適当な場合異性体の混合物の形で、典型的にはエナンチオマーまたはジアステレオ異性体または幾何異性体、典型的にcis-trans異性体のような光学異性体として使用し得る。光学異性体は、純粋アンチポードおよび／またはラセミ体の形で得られる。
本発明の薬剤はまたその水和物の形で使用でき、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含む。
本発明の薬剤は、好ましくは、単独でまたは、ステロイドホルモン、例えばエストロゲンのようなホルモン類；部分的エストロゲンアゴニスト、またはエストロゲン−ゲスタゲン組合せ；カルシトニンまたはそのアナログまたは誘導体、例えば、サケ、ウナギまたはヒトカルシトニン副甲状腺ホルモンまたはその誘導体、例えばＰＴＨ(１−８４)、ＰＴＨ(１−３４)、ＰＴＨ(１−３６)、ＰＴＨ(１−３８)、ＰＴＨ(１−３１)ＮＨ２またはＰＴＳ ８９３；ＳＥＲＭ(選択的エストロゲンレセプターモジュレーター)、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＦＣ１２７１、チボロン(Livial(登録商標))；ビタミンＤまたはアナログを含む、他の骨活性剤と、固定組合せまたは物理的および時間的な両方で別々に投与し得る。このような付加的骨活性剤は、ビスホスホネートよりも頻繁に投与し得る。
医薬組成物は、例えば、経口、経直腸、エアロゾル吸入または点鼻投与のような経腸（enteral）用組成物、静脈内または皮下投与のような非経腸（parenteral）用組成物、または経皮投与用(例えば受動的またはイオン導入)組成物であり得る。
好ましくは、医薬組成物は経口または非経腸（特に静脈内、皮下、筋肉内または経皮）投与に適合したものである。静脈内および経口、第一にそして何よりも先ず、静脈内投与が特に重要と考えられる。好ましくは、ビスホスホネート活性成分は非経腸の形、最も好ましくは静脈内形である。
投与の特定のモードおよび投与量は患者、特に年齢、体重、ライフスタイル、活動レベル、ホルモン状態(例えば閉経後)および骨ミネラル密度を必要に応じて考慮して、医師が選択し得る。
本発明の薬剤の投与量は、活性成分の効果および作用期間のような、例えば、使用するビスホスホネートの相対的有効性、投与モード、温血動物種および／または温血動物種の性別、体重および個々の状態を含む、種々の因子に依存し得る。
通常、投与量はビスホスホネート活性成分の一回投与量が０.００５−２０mg／kg、特に０.０１−１０mg／kgが、約７５kgの体重の温血動物に投与されるものである。
“mg／kg”は、処置する哺乳類−ヒトを含む−の体重kg当たりの薬剤mgを意味する。
上記の投与量は典型的に少なくとも６ヶ月の投与の間の期間で断続的に投与する。ビスホスホネート投与の間の期間は、より長い、例えば簡便には１年に１回、１８ヶ月に１回または２年に１回、またはより長い、またはその間の任意の期間であり得る。
１回投与単位形の製剤は、好ましくは約１％から約９０％、および１回投与単位形ではない製剤は約０.１％から約２０％の活性成分を含む。輸液のアンプルまたは輸液投与量の調製のための固体、カプセル、錠剤または糖衣錠のような１回投与単位形は、例えば約０.５mgから約５００mgの活性成分を含む。使用する実際の単位投与量は、ビスホスホネート類の有効性、投与間隔および投与経路にとりわけ依存する。したがって、単位投与のサイズは、典型的にビスホスホネート類がより有効性であるほど小さく、投薬間隔が長いほど大きい。例えば、より有効性の、ゾレドロン酸のようなＮ−ビスホスホネート類に関して、約１から約１０mgの単位投与量を非経腸、例えば静脈内、投与に使用し得る。例えば、またより有効性のＮ−ビスホスホネート類に関して、約１から約５mgの単位投与量を、６ヶ月に１回の投薬のために非経腸で使用し得る；他方、約２から約１０mgの投与量を、１年に１回非経腸投与に使用し得る。
単位投与量は、１回または分割投与で投与し得、すなわち、単位投与量が２回またはそれ以上の等量部または非等量部の投与量に分かれた投与量であり、部を患者に同時に、重複した時間でまたは別々の時点で投与する。単位投与量を別々の時点での複数回投与量として投与するとき、分割投与量の投与の間の間隔は、時間、例えば１時間、から約１ヶ月(約３０日)までであり得る。本発明により、分割投与量の最後の部の投与と次の最初の部の投与の間の間隔は、少なくとも６ヶ月またはそれ以上、例えば約１年である。
したがって、例えば、１０mg単位投与量を、二つの同じ５mg部として、約１週間から約１ヶ月、例えば約２週間の部の投与の間の間隔で投与し得る。あるいは、例えば、５mg単位投与量を、４mgおよび１mg(または３mgおよび２mg)の非等量部として、１から３日から１から３週間、例えば約１週間の部の投与の間の間隔で投与し得る。
経腸および非経腸用医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤またはカプセルおよびまたアンプルのような投与単位形である。それらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖衣製造、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。例えば、経口投与用医薬製剤は、活性成分と固体担体を組合せ、適当な場合、得られた混合物を造粒し、所望によりまたは必要な場合、適当な添加剤の添加後に、錠剤または糖衣錠コアに加工することにより得ることができる。
適当な担体は、特に、糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤のような充填剤、およびまた、例えば、トウモロコシ、小麦、コメまたはジャガイモ澱粉を使用した澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチル−セルロースおよび／またはポリビニルピロリドンのような結合剤、および、所望により、上記の澱粉、およびまたカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤である。添加剤は流動調節剤および滑沢剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのようなその塩、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、とりわけ、所望によりアラビアガム、タルク、ピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含む濃縮糖溶液を使用した、または、適当な有機溶媒または溶媒混合物中のラッカー溶液を使用した、または胃液に耐性であるコーティーングを製造するために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルフタレートのような適当なセルロース製剤の溶液を使用した、胃液に耐性であり得る適当なコーティングを備える。着色剤または色素を、例えば、活性成分の異なる用量の同定または指示の目的で、錠剤または糖衣錠コアに添加し得る。
他の経口投与可能医薬製剤は、ゼラチンから成る乾燥充填カプセル、およびまたはゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から成る軟、密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えば、ラクトースのような充填剤、澱粉のような結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑剤、および、適当な場合、安定化剤との混合物の、顆粒の形で活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分を好ましくは、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールのような適当な液体に溶解または懸濁し、安定化剤を添加することも可能である。
非経腸製剤は特に筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮内、皮下または好ましくは静脈内のような種々の方法で有効である注射可能流体である。このような流体は、好ましくは、使用前に、例えば、活性成分単独または薬学的に許容される担体と共に含む凍結乾燥製剤から、または溶液濃縮剤から調製できる、等張性水性溶液または懸濁液である。医薬製剤は滅菌し得および／または添加剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調製用塩および／または緩衝剤を含む。
経皮適用に適当な製剤は、有効量の活性成分と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を介した浸透を助ける、吸収可能薬理学的許容可能溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは裏打ち部材、所望により担体を伴う化合物を含む貯蔵部、所望により活性成分を宿主の皮膚に制御された、そして予定された速度で長期にわたり送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を含む、絆創膏の形である。
以下の実施例は前記の本発明を説明する。
以下の実施例において、“活性成分”なる用語は、本発明に従い有用であると上記された任意のビスホスホン酸誘導体の一つであると理解すべきである。
実施例
実施例１：活性成分として、活性成分、例えば、パミドロン酸二ナトリウム五水和物の被覆ペレットを含むカプセル：
Figure 0005005188
パミドロン酸二ナトリウムとAvicel(登録商標)PH 10の混合物を水で湿らし、練り、押し出し成形し、球体にする。乾燥ペレットをついで流動床で、連続的にセルロースＨＰ−Ｍ ６０３、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ) ８０００およびタルクから成る内部コーティーング、およびEudragit(登録商標) L 30 D、クエン酸トリエチルおよびAntifoam(登録商標) AFから成る水性胃液耐性コートでコーティーングする。コートしたペレットを、タルクと共に粉砕し、カプセル(カプセルサイズ０)に、商品カプセル充填機、例えばHoefliger and Kargにより充填する。
実施例２：活性成分として、例えば、１−ヒドロキシ−２−(イミダゾール−１−イル)−エタン−１,１−ジホスホン酸を含む、モノリス接着経皮システム：
Figure 0005005188
製造：
上記成分を、一緒に１５０ｇの固有沸点石油フラクション１００−１２５に、ローラーギアベット上での回転により溶解する。溶液をポリエステルフィルム(Hostaphan, Kalle)に、３００mmドクターブレートを使用して広げることにより適用し、約７５ｇ／ｍ２のコーティングを得る。乾燥(１５分、６０℃)の後、シリコン処理ポリエステルフィルム(厚さ７５mm、Laufenberg)を、はぎとり式フィルムとして適用する。完成システムを５から３０cm２の望む形のサイズに押抜きツールを使用して、打ち抜く。完全システムを個々にアルミ処理した紙のサシェットに密封する。
実施例３：１.０mg乾燥、凍結乾燥１−ヒドロキシ−２−(イミダゾル−１−イル)−エタン−１,１−ジホスホン酸(その混合ナトリウム塩)含有バイアル。１mlの水での希釈後、i.v.用溶液(濃度１mg／ml)を得る。
Figure 0005005188
１mlの水中、活性成分をクエン酸三ナトリウム×２Ｈ２ＯでｐＨ６.０に処理する。ついで、マンニトールを添加し、溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥物をバイアルに充填する。
実施例４：水に溶解した活性成分、例えばパミドロン酸二ナトリウム五水和物を含むアンプル。溶液(濃度３mg／ml)は、希釈後i.v.輸液用である。
Figure 0005005188
実施例５：患者の処置
“閉経後骨粗鬆症の処置における、ゾレドロネートの静脈内ボーラス注射による、多国籍、無作為、二重盲、プラセボ比較、並行グループ、投与量測量、安全性および効果検定”
これは、閉経後骨粗鬆症の患者のivゾレドロン酸の投与量および投与レジメ決定１２ヶ月検定であった。３５１名の患者を、６種の試験アームに無作為化した。最近、活性剤、例えばビスホスホネート類、エストロゲン、カルシトニン、ラロキシフェンに曝された、または代謝性骨疾患の病例の患者は除いた。全患者をベースラインでおよび３ヶ月通院で評価した。ゾレドロン酸またはプラセボを、通院時毎にボーラスiv注射として、末梢血管に５分にわたり投薬した。
効果を、６、９および１２ヶ月に二重エネルギーＸ線吸光光度分析法(ＤＥＸＡ)で測定した、骨ミネラル密度(ＢＭＤ)におけるベースラインからの変化のプラセボと比較した割合として評価した。
特異的安全性測定として、腸骨を横切った(trans-iliac)骨生検を、全試験アームの患者のサブセットから１２ヶ月に得、全試験参加者からの胸部および腰部脊椎を、ベースラインおよび１２ヶ月に脊柱骨折の事象の発症に関して評価した。
更に、骨ターンオーバーの生化学的マーカー−副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ)、骨特異的アルカリホスファターゼ(ＢＳＡＰ)、血清Ｃ−テロペプチド(ＣＴＸ)、血清オステオカルシン、尿Ｎ−テロペプチド(ＮＴＸ)／クレアチニン比、尿デオキシピリジノリン(d-pyd)／クレアチニン比、尿ピリジノリン(pyd)／クレアチニン比−の程度および抑制期間を、３ヶ月毎に得、中央検査室で測定した。
試験アーム
・プラセボ
・０.２５mgゾレドロン酸、３ヶ月毎
・０.５mgゾレドロン酸、３ヶ月毎
・１.０mgゾレドロン酸、３ヶ月毎
・２.０mgゾレドロン酸、６ヶ月毎
・４.０mgゾレドロン酸、１２ヶ月毎
１２ヶ月結果は、全処置アームがプラセボより大きいベーラインからのＢＭＤの割合の変化を有意(ｐ＜０.００１)に証明し、互いに似ていた。
Figure 0005005188
 注：Marcus, Peritz and Gabriel(1976)にしたがった、複数比較のために調節した、２.５％の一方的複数アルファレベルでの、ゾレドロネート対プラセボの活性投与量の段階的複数比較
骨ミネラル密度は、プラセボと比較して、脊椎、臀部、橈骨遠位端、および“体全体”で増加した。骨形成および骨再吸収の生化学的マーカーの抑制はＢＭＤ結果を確認および支持し、６および１２ヶ月投与間隔を通した閉経前レベルまでの骨ターンオーバーの抑制を証明する。
ＢＭＤデータは、６または１２ヶ月毎の頻度のゾレドロン酸投薬が、統計的に有意であり、医学的に適切な骨質量増加を安全にもたらすことができることを証明する。これらのデータは、更に投薬することなく、一年を超える新規骨の継続した貯蔵がありそうである、または、更なる骨質量増加が可能であることを更に示すと考えられる。また、６ヶ月毎、１２ヶ月毎またはそれより少ない頻度の更なるサイクルの再処置が更なるＢＭＤ増加を導くと考えられる。骨粗鬆症性骨折の危険の減少が、骨質量増加に伴って予測される。

Claims (6)

  1. ゾレドロン酸またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物を単位投与量として１〜１０ｍｇ含有する骨粗鬆症の処置用医薬であって、間歇的に静脈内投与され、かつ、投与の間隔が少なくとも６ヶ月である医薬。
  2. 単位投与量が２〜１０ｍｇであり、投与の間隔が６ヶ月である、請求項１記載の医薬。
  3. 閉経後骨粗鬆症の処置のための、請求項１又は２に記載の医薬。
  4. 骨粗鬆症性骨折の危険性を減少するための、請求項１又は２に記載の医薬。
  5. 男性骨粗鬆症の処置のための、請求項１又は２に記載の医薬。
  6. コルチコステロイド誘導骨粗鬆症または投薬の二次的な骨量減少の他の形態の処置のための、請求項１又は２に記載の医薬。
JP2005159852A 2000-06-20 2005-05-31 ビホスホネートの投与法 Expired - Lifetime JP5005188B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59713500A 2000-06-20 2000-06-20
US09/597,135 2000-06-20
US26768901P 2001-02-09 2001-02-09
US60/267,689 2001-02-09

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002503265A Division JP4722375B2 (ja) 2000-06-20 2001-06-18 ビホスホネートの投与法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2005247873A JP2005247873A (ja) 2005-09-15
JP2005247873A5 JP2005247873A5 (ja) 2008-07-17
JP5005188B2 true JP5005188B2 (ja) 2012-08-22

Family

ID=26952565

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002503265A Expired - Lifetime JP4722375B2 (ja) 2000-06-20 2001-06-18 ビホスホネートの投与法
JP2005159852A Expired - Lifetime JP5005188B2 (ja) 2000-06-20 2005-05-31 ビホスホネートの投与法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002503265A Expired - Lifetime JP4722375B2 (ja) 2000-06-20 2001-06-18 ビホスホネートの投与法

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8052987B2 (ja)
EP (1) EP1296689B3 (ja)
JP (2) JP4722375B2 (ja)
KR (1) KR100864743B1 (ja)
CN (1) CN1272013C (ja)
AT (1) ATE304856T1 (ja)
AU (2) AU7410901A (ja)
BR (1) BR0111806A (ja)
CA (1) CA2410201C (ja)
CY (2) CY1113740T1 (ja)
CZ (1) CZ301972B6 (ja)
DE (1) DE60113537T3 (ja)
DK (1) DK1296689T3 (ja)
ES (2) ES2247123T7 (ja)
HK (1) HK1072539A1 (ja)
HU (1) HU228400B1 (ja)
IL (2) IL153229A0 (ja)
MX (1) MXPA02012682A (ja)
NO (1) NO330459B1 (ja)
NZ (1) NZ523086A (ja)
PL (1) PL203087B1 (ja)
PT (1) PT1591122E (ja)
SK (1) SK287278B6 (ja)
TW (1) TWI289451B (ja)
WO (1) WO2001097788A2 (ja)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
HU228400B1 (en) 2000-06-20 2013-03-28 Novartis Ag The use of bisphosphonates for treatment of osteoporosis
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
AU2002244520B2 (en) * 2001-04-03 2007-05-24 The Royal Alexandra Hospital For Children A drug for use in bone grafting
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
GB0204756D0 (en) * 2002-02-28 2002-04-17 Novartis Ag Organic compounds
NZ535705A (en) 2002-05-10 2007-08-31 Hoffmann La Roche Ibandronic acid for the treatment and prevention of osteoporosis
BR0314362A (pt) * 2002-09-16 2005-07-19 Novartis Ag Método para previnir ou reduzir fraturas secundárias após fratura de quadril
WO2004035061A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Novartis Ag Method of administering bisphosphonates
DK1790347T3 (en) 2002-12-20 2015-01-19 Hoffmann La Roche Ibandronate high-dose-formulation
US20070191311A1 (en) * 2004-01-30 2007-08-16 Shuichiro Kakimoto P2x receptor inhibitor
CA2576659A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid and crystalline ibandronate sodium and processes for preparation thereof
US7709508B2 (en) 2004-12-09 2010-05-04 Merck Sharp & Dohme Estrogen receptor modulators
WO2006062876A2 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
US8071574B2 (en) * 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
US7473684B2 (en) * 2005-09-16 2009-01-06 Selamine Limited Bisphosphonate formulation
CN101437522A (zh) * 2006-04-07 2009-05-20 默里昂研究Ⅲ有限公司 包含增强剂的固体口服剂型
WO2007124274A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 The Uab Research Foundation Treating neoplasms
US20080139514A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-12 Subhash Pandurang Gore Diphosphonic acid pharmaceutical compositions
US20100068211A1 (en) * 2008-02-08 2010-03-18 Bateman Ted A Use of antiresorptive compounds to prevent ionizing radiation-induced activation of osteoclasts and resulting bone loss
BRPI0912384A2 (pt) * 2008-05-07 2015-10-13 Merrion Res Iii Ltd composição, e, método para preparar uma composição
US20100215743A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Leonard Thomas W Composition and drug delivery of bisphosphonates
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
LT2459176T (lt) 2009-07-31 2017-12-11 Grünenthal GmbH Kristalizacijos būdas ir bioprieinamumas
CN102639137A (zh) 2009-09-01 2012-08-15 杜克大学 双膦酸类组合物及其治疗心力衰竭的方法
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011120033A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
WO2012071517A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
KR20140026354A (ko) 2011-01-07 2014-03-05 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 경구 투여용 철의 제약 조성물
JP6261512B2 (ja) 2011-11-16 2018-01-17 デューク ユニバーシティ 心機能障害を治療及び／又は低減するためのビスホスホネート組成物並びに方法
CN103623465B (zh) * 2013-11-21 2015-12-30 彭江 一种可局部调节成破骨活性的组织工程骨支架及制备方法
WO2016120378A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
WO2017208070A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Grünenthal GmbH Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis
KR20180115979A (ko) 2017-04-14 2018-10-24 연세대학교 산학협력단 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물
GB201716716D0 (en) 2017-10-12 2017-11-29 Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation Method for coating particles
KR20210124958A (ko) * 2018-11-02 2021-10-15 앰퍼샌드 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드 국소적으로 적용되는 완충제(buffers)를 사용하는 양이온 과부하 및 전해질 불균형의 위험 가능성 관리를 위한 제형 및 방법
KR102049233B1 (ko) * 2019-01-14 2019-11-28 연세대학교 산학협력단 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US594329A (en) * 1897-11-23 Socket or collet
DE3232959A1 (de) 1982-09-04 1984-03-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3587956T2 (de) 1984-04-30 1995-05-24 Procter & Gamble Ausrüstung für die Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose.
US4822609A (en) * 1984-12-21 1989-04-18 The Procter & Gamble Company Treatment of osteoporosis
US4812311A (en) * 1984-12-21 1989-03-14 The Procter & Gamble Company Kit for use in the treatment of osteoporosis
US4812304A (en) * 1984-12-21 1989-03-14 The Procter & Gamble Company Treatment of osteoporosis
US4761406A (en) 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
ATE72816T1 (de) * 1986-11-21 1992-03-15 Ciba Geigy Ag Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren.
JPH07502507A (ja) * 1991-12-17 1995-03-16 プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド ビスホスホネート類及び副甲状腺ホルモンを用いた骨粗鬆症の治療方法
EP0648120B1 (en) 1992-06-30 1997-12-29 PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Use of phosphonates for the treatment of osteoporosis
AU670337B2 (en) * 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
EP0600834A1 (en) 1992-11-30 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing
US5366965A (en) * 1993-01-29 1994-11-22 Boehringer Mannheim Gmbh Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis
GB9408775D0 (en) * 1994-05-04 1994-06-22 Ciba Geigy Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration
CA2199251A1 (en) 1994-09-09 1996-03-14 Ann Dunbar Geddes Phosphonates and parathyroid hormone for osteoporosis
AU686458B2 (en) 1994-09-09 1998-02-05 Procter & Gamble Company, The Methods for the treatment of osteoporosis using bone active phosphonates and parathyroid hormone
DE69634487T2 (de) 1995-09-29 2006-01-05 Novartis Ag Verfahren zur behandlung navikularer krankheiten bei pferden
US5735810A (en) 1996-06-14 1998-04-07 Becton Dickinson And Company Device for the iontophoretic administration of bisphosphonates
US5730715A (en) * 1996-06-14 1998-03-24 Becton Dickinson And Company Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates
SE9702401D0 (sv) 1997-06-19 1997-06-19 Astra Ab Pharmaceutical use
US5994329A (en) 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
ID24096A (id) 1997-07-22 2000-07-06 Merck & Co Inc Metode untuk menghambat resorpsi tulang
US6015801A (en) * 1997-07-22 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
FI109088B (fi) * 1997-09-19 2002-05-31 Leiras Oy Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi
SE9703691D0 (sv) * 1997-10-10 1997-10-10 Astra Ab Pharmaceutical compositions
IT1296495B1 (it) * 1997-11-21 1999-06-25 Prodotti Antibiotici Spa Impiego di bisfosfonati nella preparazione di forme farmaceutiche per somministrazione intramuscolare
GB2336311A (en) 1998-04-15 1999-10-20 Merck & Co Inc Bisphosphonate Dosing Regimen
CA2308532C (en) 1999-05-12 2005-11-29 Gador S.A. Use of bisphosphonates for the treatment of osteogenesis imperfecta
AU775079B2 (en) * 1999-05-21 2004-07-15 Novartis Ag Pharmaceutical compositions and uses
AU2270101A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical kit
GB0012209D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Novartis Ag Organic compounds
HU228400B1 (en) 2000-06-20 2013-03-28 Novartis Ag The use of bisphosphonates for treatment of osteoporosis

Also Published As

Publication number Publication date
IL153229A (en) 2007-07-24
KR100864743B1 (ko) 2008-10-22
CN1620300A (zh) 2005-05-25
BR0111806A (pt) 2003-05-20
DE60113537T3 (de) 2013-05-29
ES2247123T3 (es) 2006-03-01
US8052987B2 (en) 2011-11-08
JP2005247873A (ja) 2005-09-15
CY1113740T1 (el) 2015-08-05
ATE304856T1 (de) 2005-10-15
EP1296689B1 (en) 2005-09-21
WO2001097788A2 (en) 2001-12-27
EP1296689B3 (en) 2013-02-13
HUP0301164A2 (hu) 2003-08-28
WO2001097788A3 (en) 2002-06-27
PL358224A1 (en) 2004-08-09
JP2003535889A (ja) 2003-12-02
CZ301972B6 (cs) 2010-08-18
AU7410901A (en) 2002-01-02
PL203087B1 (pl) 2009-08-31
NO20026117D0 (no) 2002-12-19
JP4722375B2 (ja) 2011-07-13
NZ523086A (en) 2007-07-27
ES2394211T3 (es) 2013-01-23
SK18082002A3 (sk) 2003-08-05
HK1072539A1 (en) 2005-09-02
SK287278B6 (sk) 2010-05-07
NO20026117L (no) 2002-12-19
NO330459B1 (no) 2011-04-18
CZ20024134A3 (cs) 2003-06-18
US20030181421A1 (en) 2003-09-25
TWI289451B (en) 2007-11-11
EP1296689A2 (en) 2003-04-02
DK1296689T3 (da) 2005-11-28
KR20030015283A (ko) 2003-02-20
IL153229A0 (en) 2003-07-06
DE60113537D1 (de) 2006-02-02
CY2013011I1 (el) 2015-08-05
AU2001274109B2 (en) 2004-12-23
CN1272013C (zh) 2006-08-30
DE60113537T2 (de) 2006-06-29
ES2247123T7 (es) 2013-03-01
HUP0301164A3 (en) 2005-11-28
CA2410201A1 (en) 2001-12-27
CA2410201C (en) 2010-10-26
CY2013011I2 (el) 2015-08-05
MXPA02012682A (es) 2003-04-25
HU228400B1 (en) 2013-03-28
PT1591122E (pt) 2012-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5005188B2 (ja) ビホスホネートの投与法
US20070161603A1 (en) Method of administering bisphosphonates
AU2001274109A1 (en) Method of administering bisphosphonates
AU2002257802B2 (en) Use of bisphosphonates in the treatment of bone metastasis associated with prostate cancer
CA2427161C (en) Use of bisphosphonates for pain treatment
AU2002257802A1 (en) Use of bisphosphonates in the treatment of bone metastasis associated with prostate cancer
AU2002217061A1 (en) Use of bisphosphonates for pain treatment
RU2288722C2 (ru) Способ введения бисфосфонатов

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080602

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080602

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20100517

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20100524

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110719

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110927

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110930

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120119

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20120119

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120424

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120523

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150601

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 5005188

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150601

Year of fee payment: 3

S201 Request for registration of exclusive licence

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150601

Year of fee payment: 3

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S221 Written request for registration of change of exclusive licence

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314221

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250