JP4988204B2 - 筋萎縮性側索硬化症(als)又はalsに起因する疾患の新規治療剤 - Google Patents
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Description
で示されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用(特許文献1参照)、過酸化脂質生成抑制作用(特許文献1参照)、抗潰瘍作用(特許文献2参照)、血糖上昇抑制作用(特許文献3参照)、眼疾患予防・治療剤(特許文献4参照)及び筋萎縮性側索硬化症治療剤(特許文献5参照)等が知られている。
1.下記一般式(I)
で示されるピラゾロン誘導体、若しくは生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療及び/又は進行の抑制に用いるための薬剤であって、治療及び/又は進行を抑制する期間中に1日以上の休薬期間を1回又は2回以上設ける薬剤。
2.ピラゾロン誘導体が3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンである1に記載の薬剤。
3.約7日〜約14日間の投薬期間後に休薬期間を設けることを特徴とする1又は2に記載の薬剤。
4.2回目以降の投薬期間が約5日〜約14日間である1〜3のいずれかに記載の薬剤。
5.休薬期間が約14日〜約16日間である1〜4のいずれかに記載の薬剤。
6.投薬期間及び休薬期間が14日間である1〜5のいずれかに記載の薬剤。
7.14日間の初回投薬期間後に14日間の休薬期間を設けた後に以下の投薬期間及び休薬期間を繰り返す1又は2に記載の薬剤。
投薬期間:週5日を2週間、次いで、休薬期間:14日間
8.1日あたりの投与量が、有効成分がピラゾロン誘導体の場合にはピラゾロン誘導体約15〜約240mg、ピラゾロン誘導体の生理的に許容される塩又はピラゾロン誘導体若しくはその塩の水和物若しくは溶媒和物の場合にはピラゾロン誘導体約15〜約240mg相当量である1〜7のいずれかに記載の薬剤。
9.1日あたりの投与量が、有効成分がピラゾロン誘導体の場合にはピラゾロン誘導体約60mg、ピラゾロン誘導体の生理的に許容される塩又はピラゾロン誘導体若しくはその塩の水和物若しくは溶媒和物の場合にはピラゾロン誘導体約60mg相当量である1〜8のいずれかに記載の薬剤。
10.1日1回投与である1〜9のいずれかに記載の薬剤。
11.投与が持続的投与である1〜10のいずれかに記載の薬剤。
12.持続的投与が点滴による静脈内投与である11に記載の薬剤。
13.点滴による静脈内投与における投与速度が1分あたり、ピラゾロン誘導体又はピラゾロン誘導体相当量約0.5〜約1mgである12に記載の薬剤。
14.持続的投与が、1分あたりのピラゾロン誘導体又はピラゾロン誘導体相当量投与量を約0.5〜約1mgとする点滴による静脈内投与と実質的に同等である投与形態である11に記載の薬剤。
15.筋萎縮性側索硬化症に起因する症状が呼吸機能の低下、音声言語障害、嚥下障害、又は手足の運動障害である1〜14のいずれかに記載の薬剤。
16.筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療及び/又は進行の抑制が筋萎縮性側索硬化症における呼吸機能の低下の抑制である1〜14のいずれかに記載の薬剤。
17.下記一般式(I)
で示されるピラゾロン誘導体、若しくは生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療及び/又は進行の抑制に用いるための投与方法であって、治療及び/又は進行を抑制する期間中に1日以上の休薬期間を1回又は2回以上設ける投与方法。
18.ピラゾロン誘導体が3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンである17に記載の投与方法。
19.約7日〜約14日間の投薬期間後に休薬期間を設けることを特徴とする17又は18に記載の投与方法。
20.2回目以降の投薬期間が約5日〜約14日間である17〜19のいずれかに記載の投与方法。
21.休薬期間が約14日〜約16日間である17〜20のいずれかに記載の投与方法。
22.投薬期間及び休薬期間が14日間である17〜21のいずれかに記載の投与方法。
23.14日間の初回投薬期間後に14日間の休薬期間を設けた後に以下の投薬期間及び休薬期間を繰り返す17又は18に記載の投与方法。
投薬期間:週5日を2週間、次いで、休薬期間:14日間
24.1日あたりの投与量が、有効成分がピラゾロン誘導体の場合にはピラゾロン誘導体約15〜約240mg、ピラゾロン誘導体の生理的に許容される塩又はピラゾロン誘導体若しくはその塩の水和物若しくは溶媒和物の場合にはピラゾロン誘導体約15〜約240mg相当量である17〜23のいずれかに記載の投与方法。
25.1日あたりの投与量が、有効成分がピラゾロン誘導体の場合にはピラゾロン誘導体約60mg、ピラゾロン誘導体の生理的に許容される塩又はピラゾロン誘導体若しくはその塩の水和物若しくは溶媒和物の場合にはピラゾロン誘導体約60mg相当量である17〜24のいずれかに記載の投与方法。
26.1日1回投与である17〜25のいずれかに記載の投与方法。
27.投与が持続的投与である17〜26のいずれかに記載の投与方法。
28.持続的投与が点滴による静脈内投与である27に記載の投与方法。
29.点滴による静脈内投与における投与速度が1分あたり、ピラゾロン誘導体又はピラゾロン誘導体相当量約0.5〜約1mgである28に記載の投与方法。
30.持続的投与が、1分あたりのピラゾロン誘導体又はピラゾロン誘導体相当量投与量を約0.5〜約1mgとする点滴による静脈内投与と実質的に同等である投与形態である27に記載の投与方法。
31.筋萎縮性側索硬化症に起因する症状が呼吸機能の低下、音声言語障害、嚥下障害、又は手足の運動障害である17〜30のいずれかに記載の投与方法。
32.筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療及び/又は進行の抑制が筋萎縮性側索硬化症における呼吸機能の低下の抑制である17〜30のいずれかに記載の投与方法。
3-メチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン、
3-メチル-1-(2-メチルフェニル)-2-ピラゾリン-5-オン、
3-メチル-1-(3-メチルフェニル)-2-ピラゾリン-5-オン、
3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2-ピラゾリン-5-オン、
3-メチル-1-(3,4-ジメチルフェニル)-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-エチルフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
3-メチル-1-(4-プロピルフェニル)-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-ブチルフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-エトキシフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
3-メチル-1-(4-プロポキシフェニル)-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-ブトキシフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(2-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(3-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-ブロモフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(3-メチルチオフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-メチルチオフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
4-(3-メチル-5-オキソ-2-ピラゾリン-1-イル)安息香酸、
1-(4-エトキシカルボニルフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-ニトロフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
3-エチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-フェニル-3-プロピル-2-ピラゾリン-5-オン、
1,3-ジフェニル-2-ピラゾリン-5-オン、
3-フェニル-1-(p-トリル)-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン、
3,4-ジメチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン、
4-イソブチル-3-メチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン、
4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン、
3-メチル-4-フェノキシ-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン、
3-メチル-4-フェニルチオ-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン、
2,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2-フェニルインダゾール-3-オン、
3-(エトキシカルボニルメチル)-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン、3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1,3-ジメチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-エチル-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-ブチル-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(2-ヒドロキエチル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-シクロヘキシル-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-ベンジル-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(α-ナフチル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-メチル-3-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン、
3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-ブチルフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-ブトキシフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(2-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-アミノフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-メチルアミノフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-エチルアミノフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-ブチルアミノフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-ジメチルアミノフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(アセトアミドフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン、
1-(4-シアノフェニル)-3-メチル-2-ピラゾリン-5-オン。
投薬期間:週5日を2週間、次いで休薬期間:14日間。
なお、ALSに相当する疾患であるか否かは熟練した医師ならば容易に診断可能である。
ALS患者5名に、「ラジカット注30mg」(エダラボン30mg含有、製造販売;三菱ウェルファーマ(株))1アンプルを1日1回、1回に30分間をかけて静脈内投与することを14日間連日して行なった(第1期投与)。第1期終了後2週間の観察(休薬)期間を置いた後、同様の静脈内投与を10日間(土日祝日は未投与)行なった(第2期投与)。以後、第2期投与と同様の措置を4回繰り返した(第3-6期投与)。
ALS患者14名に、前述の「ラジカット注30mg」2アンプルを1日1回、1回に60分間をかけて静脈内投与することを14日間連日して行なった(第1期投与)。第1期終了後2週間の観察(休薬)期間を置いた後、同様の静脈内投与を10日間(土日祝日は未投与)行なった(第2期投与)。以後、第2期投与と同様の措置を4回繰り返した(第3-6期投与)。
a) 累積差に基づく評価方法
ALSFRS-Rについて「薬剤投与前」と「薬剤投与期」の推移の比較に基づいて、「第1期投与前」(☆)を基点とし、以下のように患者毎に評価を行った。
投与前の差=(☆第1期投与前)―(各投与開始前)
投与期の差=(各期投与前)―(☆第1期投与前)
2)1)で求めた各差の合計を求める
投与前の差の合計(Aとする)
A=(☆−1))+(☆−2))+(☆−3))+(☆−4))+(☆−5))+(☆−6))
投与期の差の合計(Bとする)
B=(i−☆)+(ii−☆)+(iii−☆)+(iv−☆)+(v−☆)+(vi−☆)
3)各差の平均を求める
2)で求めた各差の合計の平均を算出し各々の累積差とした(投与前は1)〜6)、投与期はi〜viと共に「6時点」であることから6で割る)。
投与前差の累積=A/6
投与期差の累積=B/6
4)各累積差の比率を求める
3)で求めた各平均から投与前の累積差(A/6)と投与期の累積差(B/6)の比を下記の式)から算出した。
(式)投与期の累積差/投与前の累積差×100
すなわち、[累積差の比率(%)=(B/6)/(A/6)×100]として算出した。
5)判定基準
4)で求めた「累積差の比率」を以下のような判定基準に基づき有効性評価を行った。
比率が50%以下を「抑制」、:比率が50%より大きくかつ100%より小さいものを「やや抑制」、比率が100%以上を「不変」と判定した。
症例毎のALSFRS-Rの累積差に基づく判定を投与群毎に集計した結果を表2に示した。抑制率(「抑制」の割合)は30mg群で20%(1例/5例中)、60mg群で50%(7例/14例中)であった。
%FVC(percent-predicted forced vital capacity)とは%予想努力性肺活量の事であり、ALS患者の客観的な呼吸機能評価法として通常用いられている指標である(ALS治療ガイドライン2002)。また、The BDNF Study Group(PhaseIII), Neurology., 52, 1427(1999)によれば、ALS患者の%FVC低下率は6ヶ月間で13.8%(プラセボ群)である。
ALS患者4名に、前述の「ラジカット注30mg」1アンプルを1日1回、1回に30分間をかけて静脈内投与することを14日間連日して行なった(第1期投与)。第1期終了後2週間の観察(休薬)期間を置いた後、同様の静脈内投与を10日間(土日祝日は未投与)行なった(第2期投与)。以後、第2期投与と同様の措置を4回繰り返した(第3-6期投与)。
ALS患者12名に、「ラジカット注30mg」(エダラボン30mg含有)2アンプルを1日1回、1回に60分間をかけて静脈内投与することを14日間連日して行なった(第1期投与)。第1期終了後2週間の観察(休薬)期間を置いた後、同様の静脈内投与を10日間(土日祝日は未投与)行なった(第2期投与)。以後、第2期投与と同様の措置を4回繰り返した(第3−6期投与)。
実施例2の患者における臨床検査項目を測定した。
大型多項目自動分析装置(日立製Automatic Analizer 7600-020s)を用いて、薬剤投与前後における下記の各検査項目を測定した。以下に示した投与前後の値(平均値)から明かなように、本発明の薬剤における投与方法においてエダラボンの投与後に臨床検査値が異常に上昇することは無く、安全性上問題が無いことが明かとなった。
Claims (9)
- 3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療及び/又は進行の抑制に用いるための薬剤であって、治療及び/又は進行を抑制する期間中、14日間の初回投薬期間後に14日間の休薬期間を設けた後に以下の投薬期間及び休薬期間を繰り返す薬剤であり、
投薬期間:週5日を2週間、次いで、休薬期間:14日間
1日あたりの投与量が、有効成分が3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンの場合には30〜240mg、3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンの生理的に許容される塩又は3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン若しくはその塩の水和物若しくは溶媒和物の場合には3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン30〜240mg相当量である薬剤。 - 1日あたりの投与量が、有効成分が3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンの場合には3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン60mg、3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンの生理的に許容される塩又は3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン若しくはその塩の水和物若しくは溶媒和物の場合には3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン60mg相当量である請求項1に記載の薬剤。
- 1日1回投与である請求項1又は2に記載の薬剤。
- 投与が持続的投与である請求項1〜3のいずれかに記載の薬剤。
- 持続的投与が点滴による静脈内投与である請求項4に記載の薬剤。
- 点滴による静脈内投与における投与速度が1分あたり、3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン相当量0.5〜1mgである請求項5に記載の薬剤。
- 持続的投与が、1分あたりの3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン又は3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン相当量投与量を0.5〜1mgとする点滴による静脈内投与と実質的に同等である投与形態である請求項4に記載の薬剤。
- 筋萎縮性側索硬化症に起因する症状が呼吸機能の低下、音声言語障害、嚥下障害、又は手足の運動障害である請求項1〜7のいずれかに記載の薬剤。
- 筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療及び/又は進行の抑制が筋萎縮性側索硬化症における呼吸機能の低下の抑制である請求項1〜8のいずれかに記載の薬剤。
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