JP4913104B2 - C−グリコシド誘導体又はその塩 - Google Patents
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Description
A環:(1)ベンゼン環、(2)N、S、Oから選択されるヘテロ原子を1〜4個有する5若しくは6員単環ヘテロアリール環、又は(3)飽和若しくは不飽和のN、S、Oから選択されるヘテロ原子を1〜4個有する8〜10員2環ヘテロ環、
B環:(1)飽和若しくは不飽和のN、S、Oから選択されるヘテロ原子を1〜4個有する8〜10員2環ヘテロ環、(2)飽和若しくは不飽和のN、S、Oから選択されるヘテロ原子を1〜4個有する5若しくは6員単環ヘテロ環、(3)飽和若しくは不飽和の8〜10員2環炭化水素環、又は(4)ベンゼン環、
X:結合、又は低級アルキレン、
(但し、A環、B環及びXの間には、(1)A環がベンゼン環を意味する場合は、B環はベンゼン環以外の環を意味する、(2)A環がベンゼン環を意味し、かつB環がベンゼン環を含む飽和若しくは不飽和のN、S、Oから選択されるヘテロ原子を1〜4個有する8〜10員2環ヘテロ環、又はベンゼン環を含む飽和若しくは不飽和の8〜10員2環炭化水素環を意味する場合は、XはB環に含まれるベンゼン環以外の部分でB環と結合する、との相互関係を有する。なお、このような相互関係は、具体的には、A環とB環とが同時にベンゼン環で構成されることはないことを意味する他、例えば、A環がベンゼン環で構成され、B環がベンゾフランやインダンで構成される場合は、XはB環の一部を構成するベンゼン環ではなく、フラン環やシクロペンタン環と結合することを意味する。)
R1〜R4:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、−C(=O)−低級アルキル、又は−低級アルキレン−アリール、
R5〜R11:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、−OH、=O、−NH2、低級アルキルスルホニル−、ハロゲン置換低級アルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、アリール、飽和若しくは不飽和のN、S、Oから選択されるヘテロ原子を1〜4個有する5若しくは6員単環ヘテロ環、−低級アルキレン−OH、−低級アルキレン−O−低級アルキル、−低級アルキレン−O−C(=O)−低級アルキル、−低級アルキレン−O−低級アルキレン−COOH、−低級アルキレン−O−低級アルキレン−C(=O)−O−低級アルキル、−低級アルキレン−NH2、−低級アルキレン−NH−低級アルキル、−低級アルキレン−N(低級アルキル)2、−低級アルキレン−NH−C(=O)−低級アルキル、−COOH、−CN、−C(=O)−O−低級アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH−低級アルキル、−C(=O)−N(低級アルキル)2、−O−低級アルキル、−O−シクロアルキル、−O−低級アルキレン−OH、−O−低級アルキレン−O−低級アルキル、−O−低級アルキレン−COOH、−O−低級アルキレン−C(=O)−O−低級アルキル、−O−低級アルキレン−C(=O)−NH2、−O−低級アルキレン−C(=O)−NH−低級アルキル、−O−低級アルキレン−C(=O)−N(低級アルキル)2、−O−低級アルキレン−CH(OH)−CH2(OH)、−O−低級アルキレン−NH2、−O−低級アルキレン−NH−低級アルキル、−O−低級アルキレン−N(低級アルキル)2、−O−低級アルキレン−NH−C(=O)−低級アルキル、−NH−低級アルキル、−N(低級アルキル)2、−NH−SO2−低級アルキル、−NH−SO2−ハロゲン置換低級アルキル、−NH−低級アルキレン−OH、−NH−C(=O)−低級アルキル、−NH−C(=O)−NH2、−NH−C(=O)−NH−低級アルキル、−NH−C(=O)−N(低級アルキル)2、又は−NH−C(=O)−O−低級アルキル
(但し、R5〜R11における−N(低級アルキル)2は、同一の低級アルキルで構成される場合の他、異なった低級アルキルで構成される場合も含む。例えば、−N(低級アルキル)2は、メチルエチルアミノ基も含む。))
本発明化合物における、「N、S、Oから選択されるヘテロ原子を1〜4個有する5若しくは6員単環ヘテロアリール環」としては、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、ピロール、フラン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。中でも、ピリジン、チオフェン、フラン、テトラゾールが好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えば、環員数3〜8のシクロアルキルが挙げられる。中でも、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが好ましい。
以下、本発明化合物の代表的な製造法の例を説明する。
製造法1は、下記反応式に示すように、ハライド体(1)とアルデヒド誘導体(2)とで付加反応を行った後、還元し、次いで、ラクトン誘導体(4)と付加反応を行い、還元を行い化合物(I)を得た後、脱保護することによって化合物(I)′を得る方法である。
製造法2は、下記反応式に示すように、アルデヒド誘導体(5)とハライド体(6)とで付加反応を行った後、還元し、次いで、ラクトン誘導体(4)と付加反応を行い、還元を行い化合物(I)を得た後、脱保護することによって化合物(I)′を得る方法である。
製造法3は、化合物(8)と化合物(9)とで適当な溶媒中置換反応を行い、次いでハライド体(11)によるアルキル化を行い化合物(I)を得た後、脱保護することによって化合物(I)′を得る方法である。
脱保護は製造法1で示した脱保護と同様にして行われる。
製造法4は、アルコール体(12)を保護した後、ラクトン誘導体(4)の付加を行い、還元の後脱保護し得られた化合物(13)を酸化し、化合物(15)と付加反応し、還元して化合物(I)を得た後、脱保護することによって化合物(I)′を得る方法である。
続く脱保護は適当な触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。触媒の具体例としてはテトラブチルアンモニウムフルオリド、ボロントリフルオリドエチルエーテル錯体、フッ化水素、酢酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられ、溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール類;水;これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約-100℃〜約180℃、好ましくは約20℃〜約80℃である。
脱保護は製造法1で示した脱保護と同様にして行われる。
製造法5は、化合物(16)単独、又は化合物(16)と金属とを適当な溶媒中で反応させ、金属試薬を調製したものをパラジウム触媒及び必要な場合には適当なホスフィンの存在下、化合物(17)と反応させ化合物(I)を得た後、脱保護することによって化合物(I)′を得る方法である。
脱保護は製造法1で示した脱保護と同様にして行われる。
製造法6は、ニトリル体(18)に対して環化反応を行い、アルキル化した化合物(I)を得た後、脱保護することによって化合物(I)′を得る方法である。
5-ブロモ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(1.09 g)のアセトン(20 mL)溶液に炭酸カリウム(2.08 g)を加え室温にて30分間撹拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル(1.01 g)を加え室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水及びトルエンを加え、トルエン層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過の後減圧下溶媒を留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、乾燥して5-ブロモ-2,4-ビス(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(0.91 g)を得た。
4-ブロモ-2-メチルビフェニル(5.0 g)の四塩化炭素(150 mL)溶液にN-ブロモコハク酸イミド(7.35 g)と過酸化ベンゾイル(196 mg)を加え加熱環流条件下一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に空け、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製して4-ブロモ-2-(ジブロモメチル)ビフェニル(7.9 g)を得た。この酢酸(240 mL)溶液に酢酸ナトリウム(9.6 g)を加え、加熱環流条件下2日間撹拌した。室温まで冷却後、4 M 塩酸水溶液(50 mL)を加え加熱環流条件下2時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、1 M 塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧下溶媒を留去し、乾燥して4-ブロモビフェニル-2-カルボアルデヒド(5.05 g)を得た。
(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)メタノール(5.0 g)のジメチルホルムアミド(50 mL)溶液にイミダゾール(3.3 g)、tert-ブチル-ジフェニルクロロシラン(10.0 g)を加え、室温にて1晩撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製して[(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ](tert-ブチル)ジフェニルシラン(9.5 g)を得た。
参考例4、5、6は参考例3と同様に得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[3-([[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]メチル)フェニル]-D-グルシトール(5.93 g)のテトラヒドロフラン(45 mL)溶液に10% パラジウム/炭素(500 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣(3.47 g)をピリジン(40 mL)に溶解し、無水酢酸(2.68 mL)、4-ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加えて室温で16時間攪拌した。反応溶液にメタノール(50 mL)を滴下した後、減圧下溶媒を留去し、さらにトルエンで共沸した。得られた残渣を酢酸エチル-トルエン(3:2)に溶解し、水洗、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣(4.48 g)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1 Mテトラヒドロフラン溶液(8.12 mL)を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-D-グルシトール(1.30 g)を得た。
(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-D-グルシトール(1.29 g)のジクロロメタン(40 mL)溶液に氷冷下、トリフェニルホスフィン(926 m)、四臭化炭素(1.17 g)を加え、室温で20分攪拌した。反応溶液に飽和重曹水(60 mL)を加えて有機層を分液後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[3-(ブロモメチル)フェニル]-D-グルシトール(1.04 g)を得た。
1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-4-メチルベンゼン(20 g)のテトラヒドロフラン(250 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃にてn-ブチルリチウムの1.56 M n-ヘキサン溶液(50 mL)を滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に-78℃にて2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-(+)-グルコノ-1,5-ラクトン(35.0 g)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液を滴下し同温にて1.5時間撹拌した。1 M 塩酸水溶液(10 mL)を加え、室温まで昇温させた後、無水硫酸マグネシウム(50 g)を加え、室温にて1時間撹拌した。濾過の後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-C-[2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル]-D-グルコピラノース(37 g)を得た。このジクロロメタン-アセトニトリル(1:3)(400 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、氷冷下でトリイソプロピルシラン(31 mL)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(12.6 mL)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に空け、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過の後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル]-D-グルシトール(16.9 g)を得た。
[(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ](tert-ブチル)ジフェニルシラン(10 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃にてn-ブチルリチウムの1.56 M n-ヘキサン溶液(14.5 mL)を滴下し、同温にて0.5時間撹拌した。反応混合物に-78℃にて2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-(+)-グルコノ-1,5-ラクトン(12.2 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液を滴下し同温にて2時間撹拌した。1 M 塩酸水溶液(10 mL)を加え、室温まで昇温させた後、無水硫酸マグネシウム(50 g)を加え、室温にて1時間撹拌した。濾過の後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-C-[3-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-5-フルオロフェニル]-D-グルコピラノース(6 g)を得た。このジクロロメタン-アセトニトリル(1 : 1)(120 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、氷零下でトリエチルシラン(1.3 mL)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.9 mL)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に空け、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過の後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[3-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-5-フルオロフェニル]-D-グルシトール(4.2 g)を得た。このテトラヒドロフラン(90 mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドの1 M テトラヒドロフラン溶液(9.5 mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液をそのまま濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-D-グルシトール(0.5 g)を得た。
参考例11、12、13は参考例10と同様に得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル]-D-グルシトール(16.8 g)の酢酸エチル(150 mL)溶液にメタノール(75 mL)を加え、水酸化パラジウム(168 mg)を加えて水素雰囲気下一晩撹拌した。セライト濾過の後、濾液を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶した。得られた白色の結晶(6.6 g)のピリジン(30 mL)溶液に無水酢酸(15 mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧下溶媒を留去し、トルエンで共沸した。得られた固体をエタノールから再結晶し、(1S)-1-[2-(アセトキシ)-5-メチルフェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-D-グルシトール(9.1 g)を得た。
(1S)-1-[2-(アセトキシ)-5-メチルフェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-D-グルシトール(9.0 g)の四塩化炭素(180 mL)溶液にN-ブロモコハク酸イミド、(α,α’-アゾイソブチロ)ニトリルを加え、加熱環流条件下2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水に空け、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1-[2-(アセトキシ)-5-(ブロモメチル)フェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-D-グルシトール(7.8 g)を得た。
参考例16は参考例9と同様に得た。
3-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-4-フルオロベンゾニトリル(1.20 g)をモルホリン(10 mL)に溶解し、110℃にて24時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し3-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-4-モルホリノベンゾニトリル(0.93 g)を得た。
アルゴン気流下、-78℃に冷却した3-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-4-モルホリノベンゾニトリル(700 mg)のトルエン(10 mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの1.01 Mトルエン溶液(2.1 mL)を滴下し1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を減圧した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し3-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-4-モルホリノベンズアルデヒド(517 mg)を得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-D-グルシトール(0.5 g)のクロロホルム(10 mL)溶液に二酸化マンガン(740 mg)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄後、ろ液を濃縮した。得られた残渣を乾燥して3-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-5-フルオロベンズアルデヒド(0.4 g)を得た。
参考例20〜22は参考例19と同様に得た。
1-ブロモ-3-(ジメトキシメチル)ベンゼン(1.7 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に-78℃にてn-ブチルリチウムの1.6 M n-ヘキサン溶液(4.6 mL)を滴下し、30分間撹拌した。次いで2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-(+)-グルコノ-1,5-ラクトン(4.0 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を滴下し1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製して2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-C-[3-(ジメトキシメチル)フェニル]-D-グルコピラノース(1.83 g)を得た。このアセトン-水(2:1)(30 mL)溶液にスルファミン酸(0.51 g)と亜塩素酸ナトリウム(0.6 g)を加え、室温にて8時間撹拌した。反応液に10%塩酸水溶液を加え、pH=2とした後にクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、3-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノース-1-C)-イル-安息香酸(1.3 g)を得た。このジクロロメタン(15 mL)溶液にトリエチルシラン(0.63 mL)とトリフルオロ酢酸(0.15 mL)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、3-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)安息香酸(0.85 g)を得た。このジクロロメタン(10 mL)溶液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.14 g)、トリエチルアミン(0.2 mL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.28 g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液を氷水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、3-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-N-メチル-N-メトキシベンズアミド(0.42 g)を得た。
参考例24は実施例47と同様に得た。
ジイソプロピルアミン(2.34 g)をテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムの1.58 M n-ヘキサン溶液(13.3 mL)を滴下し、0℃にて30分間撹拌した。続いて、-78℃にて2,6-ジクロロピラジン(2.98 g)を加え、-78℃にて10分間撹拌した。続いて、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-(+)-グルコノ-1,5-ラクトン(10.8 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液を加え、-78℃にて3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水にて洗浄した後、水層をジエチルエーテルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-C-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)-D-グルコピラノース(9.07g)を得た。得られた2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-C-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)-D-グルコピラノース(7.93 g)をジクロロメタン(90 mL)に溶解し、トリエチルシラン(36.8 mL)及びトリフルオロ酢酸(17.7 mL)を加え、室温にて19日間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水にて洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)-D-グルシトール(2.15 g)を得た。
5-エチルチオフェン-2-カルボキシアルデヒド(5.0 g)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に0℃にて1,3-ジブロモベンゼン(25 g)と金属マグネシウムから調製したグリニャール試薬のエーテル溶液(50 mL)を加え、1時間撹拌した。反応液を氷水にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製して(3-ブロモフェニル)(5-エチル-2-チエニル)メタノール(5.57 g)を得た。このアセトニトリル(20 mL)溶液に、-40℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.57 mL)とトリエチルシラン(3.83 mL)を加え2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、2-(3-ブロモベンジル)-5-メチルチオフェン(3.77g)を得た。
参考例27、28は参考例26と同様に得た。
3-メチル-1-ベンゾチオフェン(5.0 g)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液にアルゴン気流下、-78℃でn-ブチルリチウムの1.56 Mヘキサン溶液(23.7 mL)を滴下し、同温で30分攪拌した後、3-ブロモベンズアルデヒド(6.05 g)のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液を滴下し、同温で30分攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、(3-ブロモフェニル)(3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)メタノール(10.0 g)を無色油状物として得た。このジクロロメタン(100 mL)溶液に、-30℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(4.42 mL)とトリエチルシラン(9.58 mL)を加え30分撹拌した。反応液を-10℃度に昇温し10分攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、2-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-1-ベンゾチオフェン(6.68 g)を得た。
参考例30〜36は参考例29と同様に得た。
ベンゾ[b]チオフェン(1.12 g)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解した。この溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウムの1.58 M n-ヘキサン溶液(10.5 mL)を滴下した。-78℃にて15分間攪拌した後、反応液へテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解した5-クロロ-2-ブロモベンズアルデヒド(3.15 g)を滴下し室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣へ酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し1-ベンゾチエン-2-イル(5-ブロモ-2-クロロフェニル)メタノール(4.75 g)を得た。このジメチルホルムアミド(100 mL)溶液にイミダゾール(1.08 g)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(2.99 g)を加え70℃にて3時間攪拌した。反応混合物へ水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、[1-ベンゾチエン-2-イル(5-ブロモ-2-クロロフェニル)メトキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン(3.34 g)を得た。
参考例38、39、40は参考例37と同様に得た。
2-ブロモチオフェン(3.2 mL)のジクロロメタン(50 mL)溶液に0℃にて塩化アルミニウム(8.9 g)、4-エチルベンゾイルクロリド(5.96 g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に10%塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(5-ブロモ-2-チエニル)(4-エチルフェニル)メタノン(8.97 g)を得た。このアセトニトリル(20 mL)溶液に、-40℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.57 mL)とトリエチルシラン(3.83 mL)を加え2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、2-ブロモ-(4-エチルベンジル)チオフェン(6.78g)を得た。
ピロール(0.2 g)にエチルマグネシムブロミドの1 M テトラヒドロフラン溶液(2.98 mL)を滴下し、30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣のベンゼン(5.0 mL)溶液に4-エチルベンジルブロミド(663 mg)を加え、60℃にて5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、2-(4-エチルベンジル)-1H-ピロール(0.12 g)を得た。
6,7-ジメチル-ベンゾフラン(4.1 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、-78℃にてn-ブチルリチウムの1.5 M n-ヘキサン溶液(21 mL)を加えて30分間撹拌した。次いでクロロトリn-ブチルスズ(8.4 mL)を加えてさらに1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン)で精製し、トリ-n-ブチル(6,7-ジメチル-ベンゾフラン-2-イル)スズ(10.8 g)を得た。
参考例44〜49は参考例43と同様に得た。
6-メチル-インダン-1-オン(5.0 g)のメタノール(50 mL)溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(1.3 g)を加えて、室温にして1時間撹拌した。反応液を氷水にあけて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、6-メチルインダン-1-オール(5.5 g)を得た。このトルエン(50 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸1水和物(0.2 g)を加えて、20分間加熱還流した。反応液を室温に戻して、水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、5-メチル-1H-インデン(5.5 g)を得た。
参考例51は参考例50と同様に得た。
5-メチル-1H-インデン(4.4 g)のジメチルスルホキシド(50 mL)溶液に、水(0.6mL)とN-ブロモコハク酸イミド(6.1 g)を加えて、室温にして40分間撹拌した。反応液を氷水にあけて、エーテルで抽出し、有機層を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、結晶をヘキサンで洗浄、濾取して、2-ブロモ-6-メチルインダン-1-オール(4.4 g)を得た。このトルエン(50 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸1水和物(0.1 g)を加えて、20分間加熱還流した。反応液を室温に戻して、水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、2-ブロモ-5-メチル-1H-インデン(1.7 g)を得た。
参考例53は参考例52と同様に得た。
3-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-N-メチル-N-メトキシベンズアミド(6.99 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に0℃にて2-ブロモ-1H-インデン(3.0 g)と金属マグネシウムから調製したグリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)を加え、2時間撹拌した。反応液を氷水にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製して(1H-インデン-2-イル)[3-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)フェニル]メタノン(0.84 g)を得た。
メチル 4-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)ベンゾエート(1.31 g)のジクロロメタン(150 mL)溶液にペンタメチルベンゼン(3.62 g)を溶解し、-78℃にてボロントリクロリドの1 M n-ヘプタン溶液(6.83 mL)を滴下して同温で2時間攪拌した。反応混合物に-78℃にてメタノール(40 mL)を滴下して室温まで昇温後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、(2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-3,4,4a,10b-テトラヒドロピラノ[3,2-c]イソクメン-6(2H)-オン(420 mg)を得た。
ベンゾ[b]チオフェン(504 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液にアルゴン気流下、-78℃でn-ブチルリチウムの1.58 Mヘキサン溶液(2.4 mL)を滴下し、同温で2時間攪拌した後、3-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルグルコピラノシル)ベンズアルデヒド(1.57 g)のテトラヒドロフラン(45 mL)溶液を滴下し、同温で5時間攪拌した。反応溶液に水(60 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、得られた残渣(1.6 g)のジクロロメタン(25 mL)溶液に氷冷下、トリエチルシラン(0.67 mL), 三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(447 mg)のジクロロメタン(15 mL)溶液を滴下し、同温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えて有機層を分液した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[3-[(1-ベンゾチエン-2-イル)メチル]フェニル]-D-グルシトール(1.56 g)を得た。
実施例2〜16は実施例1と同様に得た。
実施例18 〜 24は実施例17と同様に得た。
2-[3-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン(17.4g)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムの1.58 M n-ヘキサン溶液(30.4mL)を滴下し、-78℃にて1時間撹拌した。続いて、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-(+)-グルコノ-1,5-ラクトン(21.6g)のテトラヒドロフラン(150 mL)溶液を加え、-78℃にて3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水にて洗浄した後、水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた固体を再結晶(ヘキサン−酢酸エチル)し、1-C-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノース(25.3g)を得た。これをジクロロメタン(500 mL)に溶解し、-40℃にて、トリエチルシラン(14.7 mL)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(4.1 mL)を加え、-20℃にて4時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水にて洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(21.8g)を得た。
実施例26〜29は実施例25と同様に得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(21.7 g)を酢酸エチル(135mL)に溶解し、4M塩酸−酢酸エチル溶液(135 mL)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(18.6g)を得た。
実施例31、32は実施例30と同様に得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(763 mg)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、炭酸カリウム(207 mg)及びヨウ化メチル(0.095 mL)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-メトキシフェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(736mg)を得た。
実施例34〜40は実施例33と同様に得た。
tert-ブチル[2-(4-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)フェノキシ)エチル]カーバメート(910 mg)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(76 mg)を加え、加熱還流下、7時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿物をセライト濾過にて濾別した。濾液を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムにて希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-{5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-[2-(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(612 mg)を得た。
tert-ブチル[2-(4-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)フェノキシ)エチル]カーバメート(906 mg)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、メタノール(0.08 mL)、ヨウ化ナトリウム(300 mg)及び塩化アセチル(0.28 mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。続いて、ジイソプロピルエチルアミン(0.70 mL)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。さらに、塩化アセチル(0.14 mL)及びジイソプロピルエチルアミン(0.35 mL)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応混合物を1 M 塩酸水溶液にて希釈し、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、N-[2-(4-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)フェノキシ)エチル]アセトアミド(387 mg)を得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール(1.33 g)を無水酢酸−ピリジン(1:2, 30 mL)に溶解し、室温にて25時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をエタノールにて洗浄し、(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[2-アセトキシフェニル-5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)]-D-グルシトール(1.93 g)を得た。
実施例44は実施例43と同様に得た。
(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[2-アセトキシフェニル-5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)]-D-グルシトール(1.93 g)をアセトニトリル(30 mL)に溶解し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(1.6 mL)を加え、50℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣を飽和塩化アンモニウム水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール(1.85 g)を得た。
実施例46は実施例45と同様に得た。
(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール(570 mg)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.69 g)、臭化シクロペンチル(0.54 mL)及びヨウ化カリウム(83 mg)を加え、50℃にて2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-D-グルシトール(393 mg)を得た。
実施例48は実施例47と同様に得た。
(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール(570 mg)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、2-プロパノール(0.38 mL)、ジエチルアゾジカルボキシラート(0.63 mL)及びトリフェニルホスフィン(1.05 g)を加え、室温にて2日間撹拌した。さらに、2-プロパノール(0.23 mL)、ジエチルアゾジカルボキシラート(0.31 mL)及びトリフェニルホスフィン(0.52 g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(イソプロピルオキシ)フェニル]-D-グルシトール(544 mg)を得た。
水素化ナトリウム(60%) (40 mg)をジメチルスルホキシド(3 mL)に懸濁し、60℃にて30分間撹拌した。続いて、(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール(571 mg)のジメチルスルホキシド溶液(2 mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。続いて、(S)-(-)-4-クロロメチル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(0.21 mL)を加え、80℃にて7時間撹拌した。反応混合物を水にて希釈し、塩化メチレンにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-(5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}フェニル)-D-グルシトール(77 mg)を得た。
アルゴン気流下、-20℃に冷却した(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(13.1 g)の塩化メチレン(150 mL)溶液に2,6-ルチジン(3.98 mL)及び無水トリフルオロメタンスルホン酸(3.45 mL)を加え3時間攪拌し、さらに2,6-ルチジン(2.00 mL)及び無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.73 mL)を加え1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-トリフルオロメタンスルホニルフェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(13.9 g)を得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-トリフルオロメタンスルホニルフェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(5.67 g)をジメチルスルホキシド(30 mL)とメタノール(25 mL)の混媒に溶解し、酢酸パラジウム(II) (285 mg)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(524 mg)及び、トリエチルアミン(1.94 mL)を加え、一酸化炭素雰囲気下、55℃で2日間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製しメチル 4-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)ベンゾエート(2.74 g)を得た。
メチル 4-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)ベンゾエート(5.26 g)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、メタノール(10 mL)、10 M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え60℃にて21時間攪拌した。室温まで冷却し、液性が弱酸性になるまで6 M塩酸水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣を真空乾燥し、4-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)安息香酸(5.13 g)を得た。
実施例54は実施例53と同様に得た。
[4-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)フェノキシ]酢酸(770mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に氷冷下、オキザリルクロリド(0.16ml)、ジメチルホルムアミド1滴を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下で乾固して得られた残渣をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、28%アンモニア水(10 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。有機層を分取した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去して[4-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)フェノキシ]アセタミド(740 mg)を得た。
実施例56は実施例55と同様に得た。
4-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)安息香酸(2.23 g)をトルエン(20 mL)にトリエチルアミン(0.590 mL)を加え0℃に冷却した。ジフェニルホスホリルアジド(0.67 mL)を徐々に滴下し、室温にて2.5時間攪拌した。トルエンを加え希釈した後、1%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン(20 ml)に溶解し、130℃にて3時間攪拌した。さらに2-プロパノール(30 mL)を加えて110℃にて16時間攪拌した。室温まで冷却し、水を加えクロロホルムにて3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製しtert-ブチル 4-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)フェニルカルバメート(1.50 g)を得た。
tert-ブチル 4-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)フェニルカルバメート(1.11 g)を酢酸エチル(3 mL)に溶解し、氷冷下、4 M塩酸酢酸エチル溶液(3 mL)を加え、室温まで昇温し3時間攪拌した。1 M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を1 M水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(nクロロホルム-メタノール-アンモニア水)にて精製し(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[2-アミノ-5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)フェニル]- 2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(576 mg)を得た。
アルゴン気流下、無水テトラヒドロフラン(15 mL)に水素化リチウムアルミニウム(68 mg)を加え、tert-ブチル 4-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)フェニルカルバメート(1.27 g)の無水テトラヒドロフラン(15 mL)溶液を徐々に滴下した。反応混合液を75℃で2時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水(1.0 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL)、水(3.0 mL)を順次加え、室温で攪拌した。セライト濾過により固体を除去し、溶媒を減圧留去した。クロロホルムを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(メチルアミノ)フェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(737 mg)を無色粘性物として得た。
実施例60、61、62は実施例59と同様に得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(ヒドロキシエトキシ)フェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(1.35 g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液にフタルイミド(294 mg)、トリフェニルホスフィン(525 mg)、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.32 mL)を加え、室温で6時間攪拌した。反応溶液にシリカゲル(3 g)を加えて減圧下で乾固した後、そのままカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた残渣をテトラヒドロフラン(15 mL)、エタノール(15 mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(0.54 mL)を滴下して室温で24時間攪拌した。不溶物をろ別後、濃縮して得られた残渣にクロロホルムを加え、さらに不溶物をろ別した。ろ液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[2-(アミノエトキシ)-5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)フェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール960 mgを得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(メチルアミノ)フェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(179 mg)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し35%ホルマリン(0.008 mL)、酢酸(0.02 mL)を加え室温で攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(74 mg)を加えてさらに11時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、過剰の試薬を分解した後、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(ジメチルアミノ)フェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(124 mg)を得た。
アルゴン気流下、-78℃に冷却した[1-ベンゾチエン-2-イル(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)メトキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン(1.50 g)の無水テトラヒドロフラン溶液(15 ml)にn-ブチルリチウムの1.58 M n-ヘキサン溶液(2.2 mL)を滴下し30分間攪拌した。反応混合液中に2,3,4,6-テトラ-O-ベンジルグルコノラクトン(1.90 g)の無水テトラヒドロフラン溶液(20 mL)を加え、-78℃から0℃まで徐々に昇温しながら1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-n-ヘキサン-アセトン)にて精製し、得られた残渣(1.52 g)を脱水テトラヒドロフラン(15 ml)に溶解し、テトラn-ブチルアンモニウムフロリドの1.0 Mテトラヒドロフラン溶液(2.0 mL)を加え室温にて65分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製した。さらに得られた残渣(500 mg)のアセトニトリル溶液(5 ml)にトリエチルシラン(0.239 mL)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.175 mL)を加え5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰の試薬を分解したのちクロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(150 mg)を薄黄色粘性物として得た。
実施例66、67、68は実施例65と同様に得た。
アルゴン気流下、テトラヒドロフラン(10 mL)中、マグネシウム(削状;131 mg)、1,2-ジブロモエタン(1滴)を加えた。混合液中に2-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-4-ブロモフェニル メチル エーテル (1.5 g)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液(15 mL)を徐々に滴下し室温から60℃まで昇温し、グリニャール試薬を調製した。室温まで冷却後、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-(+)-グルコノ-1,5-ラクトン(2.91 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を加え、さらに3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、得られた残渣(600 mg)のアセトニトリル溶液(6 mL)に-20℃にてトリエチルシラン(0.146 mL)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.105 mL)を加え3時間攪拌した。さらにトリエチルシラン(0.073 mL)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.048 mL)を加え-10℃に昇温し2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰の試薬を分解したのちクロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-4-メトキシフェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(394 mg)を得た。
実施例70は実施例69と同様に得た。
n-ブチルリチウムの1.59 Mヘキサン溶液(1.36 mL)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液にアルゴン気流下、-78℃で2-ブロモピリジン(342 mg)のテトラヒドロフラン(13 mL)溶液を滴下し、同温で1時間攪拌した後、3-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルグルコピラノシル)ベンズアルデヒド(1.13 g)のテトラヒドロフラン(35 mL)溶液を滴下し、同温で2.5時間攪拌した。反応溶液に水(40 mL)を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[3-[ヒドロキシ(ピリジン-2-イル)メチル]フェニル]-D-グルシトール(0.99 g)を得た。得られた(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[3-[ヒドロキシ(ピリジン-2-イル)メチル]フェニル]-D-グルシトール(1.78 g)のテトラヒドロフラン(12 mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(60%)(202 mg)を加えて30分攪拌した後、氷冷下、二硫化炭素(1.15 mL)を滴下し、同温で2時間、次いで室温で2時間攪拌した。さらに、この反応溶液に氷冷下、ヨウ化メチル(0.28 mL)を滴下し、同温で2.5時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン(20 mL)に溶解し、水素化トリブチルスズ(3.28 mL)、アゾイソブチロニトリル(82 mg)を加え、64時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[3-[(ピリジン-2-イル)メチル]フェニル]-D-グルシトール(1.51 g)を得た。
実施例72は実施例71と同様に得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-D-グルシトール(631 mg)及びフタルイミド(154 mg)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシラート(0.18 mL)及びトリフェニルホスフィン(303 mg)を加え、室温にて20時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-C-{3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}-D-グルシトール(784mg)を得た。
亜鉛粉末(86 mg)のテトラヒドロフラン(2.0 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下1,2-ジブロモエタン(1 滴)を加え、5分間還流した後、室温に戻してクロロトリメチルシラン(1 滴)を加えて15分間撹拌した。次いで(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-(3-ブロモメチル-6-メトキシ)フェニル-D-グルシトール(700 mg)を加えて1時間還流し、2-ブロモ-1H-インデン(128 mg)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(76 mg)を加えて5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて不溶物を濾別後、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-酢酸エチル)で精製し、(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[3-[(1H-インデン-2-イル)メチル-6-メトキシ]フェニル]-D-グルシトール(190 mg)を得た。
実施例75〜79は実施例74と同様に得た。
活性亜鉛(131 mg)をテトラヒドロフラン(2 mL)に懸濁し、1,2-ジブロモエタン(0.07 mL)を加え、60℃にて5分間撹拌した。続いて、塩化トリメチルシリル(0.10 mL)を加え、室温にて10分間撹拌した。続いて、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[3-(ブロモメチル)フェニル]-D-グルシトール(694 mg)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液を加え、60℃にて1時間撹拌した。続いて、2-(メチルチオ)ベンゾチアゾール(181 mg)及びテトラキスホスフィンパラジウム(231 mg)を加え、60℃にて15時間撹拌した。沈殿物を濾別した後、濾液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)フェニル]-D-グルシトール(355 mg)を得た。
(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[3-(ブロモメチル)フェニル]-D-グルシトール(501 mg)、1-メチル-2-(トリブチルスタニル)-1H-インドール(546 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(92 mg)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(88 mg)、フッ化カリウム(174 mg)、炭酸セシウム(652 mg)の1,4-ジオキサン(10 mL)懸濁液を60℃で18時間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-{3-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)メチル]フェニル}-D-グルシトール(280 mg)を得た。
実施例82〜91は実施例81と同様に得た。
1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-3-(トリフルオロメタンスルホニル)ベンゼン(280 mg)のトルエン(10 mL)溶液に、室温にてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(43 mg)とジメチル-1-ベンゾチエン-3-イルボロナート(132 mg)を加え、さらに飽和重炭酸ナトリウム水溶液(4 mL)を加えた後、90℃で4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、不溶物をセライト濾過した後に、有機層を抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチエン-3-イル)フェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(170 mg)を得た。
1,4:5,9-ジアンヒドロ-6,7,8,10-テトラ-O-ベンジル-2,3-ジデオキシ-2-(4-メトキシベンジル)-1-チオ-D-グリセロ-D-グロ-デカ-1,3-ジエニトール(0.72 g)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)と塩酸の2%メタノール溶液(10 mL)懸濁液に20%水酸化パラジウム/炭素(800 mg)を加え、水素雰囲気下(1気圧)で18時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮後得られた残渣にピリジン(3.0 mL)、無水酢酸(1.5 mL)を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンと共沸後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、6,7,8,10-テトラ-O-アセチル-1,4:5,9-ジアンヒドロ-2,3-ジデオキシ-2-(4-メトキシベンジル)-1-チオ-D-グリセロ-D-グロ-デカ-1,3-ジエニトール(0.13 g)を得た。
2-(4-エチルベンジル)-1H-ピロール(4.14 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液にイソプロピルマグネシウムブロミドの0.76 Mテトラヒドロフラン溶液(27.6 mL)を滴下し、室温で2時間撹拌し、次いで、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノシルフルオリド(3.80 g)を加え、5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[5-(4-エチルベンジル)-1H-ピロール-2-イル]-D-グルシトール(1.89 g)を得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[5-(4-エチルベンジル)-1H-ピロール-2-イル]-D-グルシトール(210 mg)のジメチルホルムアミド(3.0 mL)溶液に水素化ナトリウム(60 %)(15 mg)を加え、室温で15分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(0.185 mL)を加え、30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[5-(4-エチルベンジル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]-D-グルシトール(143 mg)を得た。
テトラブチルアンモニウムブロミド(42.2 mg)と水酸化カリウム(150 mg)のベンゼン(5.0 mL)懸濁液に(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-(1H-ピロール-2-イル)-D-グルシトール(773 mg)を加え、次いで4-エチルベンジルブロミド(331 mg)を加えて室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[1-(4-エチルベンジル)-1H-ピロール-2-イル]-D-グルシトール(695 mg)を得た。
(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-D-グルシトール(0.85 g)のテトラヒドロフラン(10.0 mL)溶液にトリエチルアミン(0.6 mL)を加え、次いで4-エチルベンジルブロミド(0.50 g)を加えて室温で17時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[2-(4-エチルベンジル)-1H-テトラゾール-5-イル]-D-グルシトール(0.22 g)を得た。
2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-C-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)-D-グルコピラノース(7.93 g)を塩化メチレン(90 mL)に溶解し、トリエチルシラン(36.8 mL)及びトリフルオロ酢酸(17.7 mL)を加え、室温にて19日間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水にて洗浄した後、水相をクロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)-D-グルシトール(2.15 g)を得た。
n-ブチルリチウムの1.58 M n-ヘキサン溶液(2.15 mL)をテトラヒドロフラン(20 mL)に希釈し、-78℃にて,2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(0.64 mL)を滴下し、0℃にて1時間撹拌した。続いて、-78℃にて(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)-D-グルシトール(2.09 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を加え、-78℃にて1時間撹拌した。続いて、4-エチルベンズアルデヒド(1.28 mL)を加え、-78℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水にて洗浄した後、水相をジエチルエーテルにて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-{3,5-ジクロロ-6-[(4-エチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ピラジン-2-イル}-D-グルシトール(842 mg)を得た。
アルゴン気流下、-78℃に冷却した(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-[(5-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)メチル]フェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(538 mg)のジクロロメタン(25 mL)溶液にペンタメチルベンゼン(1.57 g)、三塩化ホウ素の1.0 M n-ヘプタン溶液(2.97 mL)を加え1時間攪拌した。反応終了後、メタノール(5 mL)を加え過剰の試薬を分解し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-[(5-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)メチル]フェニル]-D-グルシトール(274 mg)を得た。
実施例101〜153は実施例100と同様に得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[3-[(ベンゾチオフェン-2-イル)メチル]フェニル]-D-グルシトール(0.77 g)及びペンタメチルベンゼン(2.3 g)のジクロロメタン(20 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃でボロントリブロミドの1 M n-ヘプタン溶液(4.54 mL)を滴下し、同温で90分攪拌した。-78℃で反応混合物にメタノール(20 mL)を滴下した後、室温になるまで攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、再度メタノール(20 mL)を加えて濃縮乾固した後、さらにトルエンを加えて濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製して黄色アモルファス(390 mg)を得た。これをさらに逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-[(1-ベンゾチエン-2-イル)メチル]フェニル]-D-グルシトール(270 mg)を得た。
実施例155実施例154と同様に得た。
(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-D-グルシトール(381 mg)をメタノール(10 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(32 mg)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を酸性イオン交換樹脂にて中和し、樹脂を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-D-グルシトール(215 mg)を得た。
実施例157〜178は実施例156と同様に得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-1-{5-[1-ベンゾチエン-2-イルメチル]-2-[(2-ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルシトール(520 mg)をジクロロメタン(25 mL)に溶解させた。この溶液へペンタメチルベンゼン(1.39 g)を加えた後-78℃に冷却した。三塩化ホウ素の1.0 M n-ヘプタン溶液(3.4 mL)を加え-78℃にて4時間攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、溶媒を減圧留去した。トルエン-ジエチルエーテル(1:1)混合溶液を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて抽出した。水を減圧留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(メタノール-水)で精製した。最後に得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し(1S)-1,5-アンヒドロ-1-{5-[1-ベンゾチエン-2-イルメチル]-2-[(2-ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-D-グルシトール(104 mg)を得た。
(2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル)-3,4,4a,10b-テトラヒドロピラノ[3,2-c]イソクメン-6(2H)-オン(80 mg)に1 M 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え50℃にて2時間攪拌した後、1 M 塩酸水溶液(1.5 mL)を加え反応液を中和した。反応液を濃縮し得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(水-メタノール)にて精製し、4-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(β-D-グルコピラノシル)安息香酸(67 mg)を得た。
(2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル)-3,4,4a,10b-テトラヒドロピラノ[3,2-c]イソクメン-6(2H)-オン(280 mg)のテトラヒドロフラン(14 mL)溶液に、-5℃でN-メチルモルホリン(412 mg)とクロロトリメチルシラン(295 mg)を加え40℃で12時間攪拌した。反応液にトルエンと水を加え有機層を抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣(384 mg)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、-10℃にて水素化リチウムアルミニウム(56 mg)を加えた。氷冷下にて3時間攪拌後、硫酸ナトリウム10水和物を加え、セライト濾過した後、反応液を濃縮し得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(水-メタノール)にて精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-D-グルシトール(90mg)を得た。
(1H-インデン-2-イル)[3‐(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)フェニル]メタノン(0.84 g)のメタノール(10 mL)溶液に、20%塩酸‐メタノール(3 滴)と5%パラジウム‐炭素(0.1 g)を加えて水素雰囲気下にて18時間撹拌した。反応液を濾過後濾液を減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]フェニル]-D-グルシトール(16 mg)を得た。
実施例183、184は実施例182と同様に得た。
ピロール(64 mg)のジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に氷冷下水素化ナトリウム(42 mg)を加え、室温にて30分攪拌した。-30℃まで冷却後、(1S)-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-1-[3-(ブロモメチル)フェニル]-D-グルシトール(80 mg)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液にメタノール(10 mL)とナトリウムメトキシド(44 mg)を加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後反応液を濃縮し得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(水-メタノール)にて精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1H-ピロール-1-イルメチル)フェニル]-D-グルシトール(18mg)を得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[5-(4-エチルベンジル)-1H-ピロール-2-イル]-D-グルシトール(400 mg)の酢酸エチル-酢酸(10:1)(11 mL)懸濁液に20%水酸化パラジウム/炭素(130 mg)を加え、水素雰囲気下(1気圧)で71時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(4-エチルベンジル)-1H-ピロール-2-イル]-D-グルシトール(25 mg)を得た。
実施例187は実施例186と同様に得た。
(1S)-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-[1-(4-エチルベンジル)-1H-ピロール-2-イル]-D-グルシトール(587 mg)の酢酸エチル-メタノール-酢酸(10:2:1)(39 mL)溶液に10%パラジウム/炭素(450 mg)を加え、水素雰囲気下で22時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[1-(4-エチルベンジル)-1H-ピロール-2-イル]-D-グルシトール(59 mg)を得た。
Rf.:参考例番号、Ex.:実施例番号、Structure:構造式、Me:メチル基、Et:エチル基、Bn:ベンジル基、Bu:ブチル基、TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル基、TBDPS:tert-ブチルジフェニルシリル基、Ac:アセチル基、Tf:トリフルオロメタンスルホニル基、Data:物性データ、NMR:核磁気共鳴スペクトル(TMS内部標準)、MS:質量分析値
[ヒトNa+−グルコース共輸送体(ヒトSGLT2)活性阻害作用確認試験]
1)ヒトSGLT2発現ベクターの作製
まず、Superscript II(Gibco社製)とランダムヘキサマーとを用いて、ヒト腎臓由来の全RNA(Clontech社製)から1本鎖cDNAを逆転写した。次に、これを鋳型とし、Pyrobest DNAポリメラーゼ(Takara社製)を用いたPCR反応により、ヒトSGLT2(Wells R.G. et al., Am. J. Physiol., 1992, 263(3)F459)をコードするDNA断片を増幅した(このDNA断片の5’側にHind IIIサイトが、3’側にEcoRIサイトが導入されるようなプライマーを用いた)。
ヒトSGLT2発現ベクターをLipofectamine2000(Gibco社製)を用いてCHO-K1細胞に導入した。遺伝子導入後、細胞をペニシリン(50 IU/mL 大日本製薬社製)、ストレプトマイシン(50 μg/m L 大日本製薬社製)、Geneticin(40 μg/mL Gibco社製)と10%ウシ胎児血清を含むHam’s F12培地(日水製薬社製)中で、37℃、5%CO2存在下で2週間ほど培養し、Geneticin耐性のクローンを得た。これらのクローンの中からヒトSGLT2を安定発現する細胞を、定常レベルに対するナトリウム存在下の糖取り込みの比活性を指標に選択し、取得した(糖取り込みの測定方法の詳細は次項以降参照)。
ヒトSGLT2安定発現CHO細胞の培地を除去し、1ウェルあたり前処置用緩衝液(塩化コリン140 mM、塩化カリウム2 mM、塩化カルシウム1 mM、塩化マグネシウム1 mM、2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸10 mM、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン5 mMを含む緩衝液pH 7.4)を100μL加え、37℃で20分間静置した。
[血糖降下作用確認試験]
実験動物として非絶食のKK-Ayマウス(日本クレア、雄性)を用いた。試験化合物を0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁させ、1 mg/10 mLの濃度とした。マウスの体重を測定し、試験化合物懸濁液を10 mL/kgの用量で強制経口投与し、対照群には0.5%メチルセルロース水溶液のみを投与した。1群当たりの匹数は6匹とした。採血は薬物投与直前及び薬物投与後1、2、4及び8時間において尾静脈から行い、血糖値をグルコースCIIテストワコー(和光純薬)を用いて測定した。血糖降下作用強度は、各試験化合物投与群の0から8時間での経時的血糖値よりtrapezoidal法を用いて血糖値-時間曲線下面積 (AUC)を算出し、対照群のそれに対する降下の割合(%)で表記した。
Claims (3)
- 下記一般式(I)で示されるC−グリコシド誘導体又はその塩:
A環:ベンゼン環、
B環:飽和若しくは不飽和のN、S、Oから選択されるヘテロ原子を1〜4個有する8〜10員2環ヘテロ環、
X:低級アルキレン、
(但し、B環がその一部にベンゼン環を含む飽和若しくは不飽和のN、S、Oから選択されるヘテロ原子を1〜4個有する8〜10員2環ヘテロ環を意味する場合は、XはB環に含まれるベンゼン環以外の部分でB環と結合する。)
R1〜R4:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、−C(=O)−低級アルキル、又は−低級アルキレン−アリール、
R5〜R11:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、−OH、=O、−NH2、低級アルキルスルホニル−、ハロゲン置換低級アルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、アリール、飽和若しくは不飽和のN、S、Oから選択されるヘテロ原子を1〜4個有する5若しくは6員単環ヘテロ環、−低級アルキレン−OH、−低級アルキレン−O−低級アルキル、−低級アルキレン−O−C(=O)−低級アルキル、−低級アルキレン−O−低級アルキレン−COOH、−低級アルキレン−O−低級アルキレン−C(=O)−O−低級アルキル、−低級アルキレン−NH2、−低級アルキレン−NH−低級アルキル、−低級アルキレン−N(低級アルキル)2、−低級アルキレン−NH−C(=O)−低級アルキル、−COOH、−CN、−C(=O)−O−低級アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH−低級アルキル、−C(=O)−N(低級アルキル)2、−O−低級アルキル、−O−シクロアルキル、−O−低級アルキレン−OH、−O−低級アルキレン−O−低級アルキル、−O−低級アルキレン−COOH、−O−低級アルキレン−C(=O)−O−低級アルキル、−O−低級アルキレン−C(=O)−NH2、−O−低級アルキレン−C(=O)−NH−低級アルキル、−O−低級アルキレン−C(=O)−N(低級アルキル)2、−O−低級アルキレン−CH(OH)−CH2(OH)、−O−低級アルキレン−NH2、−O−低級アルキレン−NH−低級アルキル、−O−低級アルキレン−N(低級アルキル)2、−O−低級アルキレン−NH−C(=O)−低級アルキル、−NH−低級アルキル、−N(低級アルキル)2、−NH−SO2−低級アルキル、−NH−SO2−ハロゲン置換低級アルキル、−NH−低級アルキレン−OH、−NH−C(=O)−低級アルキル、−NH−C(=O)−NH2、−NH−C(=O)−NH−低級アルキル、−NH−C(=O)−N(低級アルキル)2、又は−NH−C(=O)−O−低級アルキル)。 - 前記式(I)中のXがメチレンである、請求項1に記載のC−グリコシド誘導体又はその塩。
- 請求項1または請求項2に記載のC−グリコシド誘導体又はその塩を含有する医薬組成物。
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