JP4902352B2 - トランスフォーミング増殖因子β1(TGF−β1)との結合能を有するペプチド - Google Patents
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Description
他方、多くの疾病または病的変化が過剰な、または調節されないTGF−β1の発現に関連しているので(例えば、器官もしくは組織の機能欠損、または外科術合併症もしくはエステティック合併症に関連する繊維症)、TGF−β1の生物活性を阻害し得る産物を探すことに関心が寄せられているが、これはそのような産物が、過剰な、または調節されないTGF−β1発現の病理学的結果を遮断するためにヒトまたは動物の治療に使用できる可能性があるためである。
もう1つの態様において、本発明は、少なくとも一種の上記ペプチドを含んでなる医薬組成物に関する。
もう1つの態様において、本発明は、前記ペプチドをコードするDNA配列に関する。
もう1つの態様において、本発明は、前記DNA配列またはDNA構築物を含んでなるベクターに関する。
もう1つの態様において、本発明は、本発明により提供されるペプチドを生産する方法であって、前記ペプチドの発現を可能とする条件下で前記宿主細胞を培養すること、および所望により得られたペプチドを回収することを含む方法に関する。
(i)各ゲノムが、ファージエンベロープタンパク質をコードする遺伝子に連結されている異なるペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む(これにより、各ファージはファージエンベロープのタンパク質と遺伝的に融合された異なるペプチドを含む)、複数の糸状ファージを含んでなるファージディスプレーペプチドライブラリーを用いること;
(ii)親和性アッセイによって、TGF−β1と高い親和性で結合するペプチドを含むファージを選択すること;および
(iii)工程(ii)で選択されたファージに挿入され、TGF−β1と結合するペプチドをコードする対応するDNA配列に基づき、TGF−β1に結合するペプチドの配列を決定すること
を含む。
以下、実施例により本発明を説明するが、これらに限定されるものではない。
ファージディスプレーペプチドライブラリーを用いた、TGF−β1と結合するペプチドの選択
TGF−β1に高い親和性で結合し、かつ、このサイトカインの生物活性に可能性のある阻害活性を付与し得る15アミノ酸の配列を得るため、ファージディスプレーペプチドライブラリーから開発された技術に基づき、in vitro選択技術を用いた。これらのライブラリーは複数の糸状バクテリオファージ(M13)を含んでなり、その各々はウイルスエンベロープのタンパク質と遺伝的に融合した、この場合には、エンベロープタンパク質pIIIのN末端と結合したペプチドを含む(図1)。このようにすれば、ファージは、5コピーの表面タンパク質pIIIの各々の表面において15−aaペプチドを提示するとともに、そのペプチドをコードするDNA配列はそのファージ内に含まれる。このようなファージライブラリーでは、そのペプチドをコードする配列は、15の位置の各々において20種類の天然アミノ酸によって縮重した配列に起源することから、異なるファージにおいて15のアミノ酸には1.1×1012通りの配列の提示が可能となる。バクテリオファージ内のペプチド配列とそれをコードするDNAの間の物理的比は1:1なので、TGF−β1と特異的に結合する配列の選択(広範な変異体の中から)を可能となる。このプロセスは「バイオパンニング」として知られるin vitro選択プロトコールを介して行われる。
この技術は、ストレプトアビジン(0.1M NaHCO3中10μg/ml、室温で2時間)でブロックし、ビオチニル化TGF−β1を付加したプレート内で15−aa変異体の総てに(実施上)代表的なファージセットをインキュベーションすることを含む。このビオチニル化TGF−β1はビオチン−ストレプトアビジンの相互作用を介してプレートに固定されていることから、ファージが保持しているペプチドとのその相互作用に関して正確な提示を維持している。TGF−β1は、ファージが保持しているペプチドと3×104ウイルス/mlの濃度で接触させる。約12時間のインキュベーション後、結合しなかったファージをPBS/Tween(リン酸緩衝生理食塩水/ソルビタン脂肪酸エステルのポリオキシアルキレン誘導体)で5回洗浄することで除去する。次に、結合したファージを、TGF−β1とファージによって提示されるペプチドの間の相互作用を破るpH低下(溶出バッファー)により溶出させる。次に、溶出したファージを細菌株(大腸菌)における感染により増幅させる。このプロセスを3回繰り返し、TGF−β1と高い親和性で特異的に結合するファージの含量の富化を達成する。プレートのブロックに用いるビオチニル化TGF−β1の濃度は回を追うごとに、例えば2.5〜0.01μg/ml、最終的には0.001μg/mlと、徐々に低くする。よって、各サイクルで選択されたファージはTGF−β1に対する親和性がますます高くなる。プロセスの終了時には、TGF−β1に対するそれらの親和性によって選択されたファージは、大腸菌細胞に感染させた後、遺伝的に改変されたファージのテトラサイクリン耐性によって単離した後、プライマーを用いて配列決定する。これにより、単離されたコロニーから得られたいくつかのクローンのファージにおいて提示されるペプチド配列を得ることができる。配列決定した全コロニーからの、各クローンが保持している15アミノ酸ペプチドに相当する配列の繰り返し回数は、TGF−β1に対する15アミノ酸配列の相対的な親和性程度の指標となる。
「バイオパンニング」から得られたクローンの選択は、細菌性抗生物質の存在下で、ファージに感染させた細菌のコロニーを選択することで行った。なお、この細菌の耐性は、ファージゲノムによってコードされているテトラサイクリン耐性遺伝子によって獲得されたものである。従って、バクテリオファージに感染したコロニーだけが増殖できる。これは、各コロニーが、その表面に提示されている1つのペプチドだけをコードする1つのファージだけのゲノムを含んでいることを意味する。
得られた配列を、CLUSTAL Wプログラム(1.81)を用いて分析した。このプログラムは、アミノ酸配列の類似性に基づき、複数の配列のグループ分けを行う。その結果、ペプチドは、ペプチドの配列類似性に基づいて種々の構造系列に分類される(図4)。これらの類似性に基づけば、異なるTGF−β1領域と結合するTGF−β1結合モチーフまたはペプチド群として提案される数が少なくなり得る。
Mv−1−Lu細胞増殖アッセイにおける、ペプチドを用いin vitro TGF−β1生物活性の阻害
細胞系統Mv−1−Lu(CCL−64, American Type Cell Culture, Virginia, USA)はミンク肺上皮に由来するものであり、これを単層として増殖させ、その増殖の低下によりTGF−β1の存在に応答する(図5)。よって、ペプチドにより媒介されるこのサイトカインの阻害は細胞増殖を回復させることができ、in vitroにおいてTGF−β1の生物活性を阻害する種々のペプチドの能力を反映する。供試ペプチドは、常法(Merrifield RB. J Am Chem Soc 1963; 85:2149-2154; Atherton E et al. J Chem Soc Perkin Trans 1981; 1:538-546)に従ってペプチド合成によって得たものである。
阻害率(%)=100×(ペプチドを含む場合のcpm−陰性対照のcpm)/
(陽性対照のcpm−陰性対照のcpm)
CCl 4 によって誘導される急性肝傷害モデルを用いた、ペプチドによるTGF−β1生物活性のin vivo阻害
急性肝傷害は、TGF−β1濃度の上昇を含む一連の作用および生理反応を生じる。この上昇はとりわけI型コラーゲン遺伝子の発現を担う。この急性肝傷害モデルでは、体重25〜30gの雌Balb/Cマウスに用量2μlのCCl4(体重1g当たり)を同量のコーン油に溶解したもの(容量比1:1)を経口投与した。対照群には同量のコーン油だけを与え、処理群には(コーン油中CCl4を1回経口投与した後)24時間ごとにDMSO(ジメチルスルホキシド)中1%の生理食塩水500μl中、50μgのペプチドを与えた。72時間後、総ての動物を犠牲にし、肝臓サンプルを処理した。mRNAの発現を評価するため、肝臓組織を液体窒素中で凍結させ、さらなる使用まで−80℃で保存した。他の肝臓組織サンプルはOCT(登録商標)またはTissue−Tek(登録商標)(Sakura Finetek B.V.)中で保存し、mRNA研究に用いるサンプルとして同様に処理した。他の肝臓サンプルは10%緩衝ホルマリン溶液で固定し、パラフィンに包埋し、それらの組織学的評価のために処理した。総ての群において、I型コラーゲンをコードするmRNAの量を、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術を用いて定量した。図6は誘導、サンプルの取得、および急性肝傷害アッセイの定量結果のフローチャートを示す。誘導されたI型コラーゲンmRNAのレベルを測定することにより評価した、急性傷害を遮断する供試ペプチドの能力をリアルタイムPCRにより定量した。表3は、ファージにより誘導されたペプチドによるI型コラーゲンmRNAの発現の阻害程度を示す。供試ペプチドは、通常の固相ペプチド合成法により得られたものである(Merrifield RB. J Am Chem Soc 1963; 85:2149-2154; Atherton E et al. J Chem Soc Perkin Trans 1981; 1:538-546)。
Mv−l−Lu細胞を用いた増殖アッセイにおける配列番号17のペプチド由来の末端切断型ペプチドによるTGF−β1生物活性のin vitro阻害
本実施例は、そのアミノ酸配列が、本発明のアミノ酸配列の1つの3〜15の間の連続するアミノ酸残基を含んでなる、いくつかのペプチドの阻害活性を示す。
記載のペプチドはトランスフォーミング増殖因子TGF−β1(TGF−β1)と結合する能力を有し、このサイトカインとの直接的結合を介したTGF−β1の生物活性の強力な阻害剤である。これらのペプチドは、過剰な、または調節されないTGF−β1発現に基づく疾病または病的変化の処置に使用できる。
Claims (15)
- アミノ酸配列が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号9、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号33および配列番号34からなる群から選択されるペプチドであって、トランスフォーミング増殖因子β1(TGF−β1)と結合しかつin vitroまたはin vivoにおいてTGF−β1の生物活性を阻害する能力を有するペプチド、またはその医薬上許容される塩。
- アミノ酸配列が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号6、配列番号11、配列番号13、配列番号14、配列番号17、配列番号18、配列番号33、および配列番号34からなる群から選択される、請求項1に記載のペプチド、またはその医薬上許容される塩。
- アミノ酸配列が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号6、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号17、配列番号19、および配列番号20からなる群から選択されるペプチドであって、TGF−β1と結合しかつin vivoにおいてTGF−β1の生物活性を阻害する能力を有するペプチドまたはその医薬上許容される塩の治療上有効な量を、少なくとも一種の医薬上許容される賦形剤とともに含んでなる、医薬組成物。
- 一種以上の別のTGF−β1阻害化合物をさらに含んでなる、請求項3に記載の医薬組成物。
- アミノ酸配列が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号6、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号17、配列番号19、および配列番号20からなる群から選択されるペプチドであって、TGF−β1と結合しかつin vivoにおいてTGF−β1の生物活性を阻害する能力を有するペプチドまたはその医薬上許容される塩の治療上有効な量と、医薬上許容される賦形剤とを含んでなる、過剰な、または調節されないTGF−β1発現に関連する疾病または病的変化の処置のための、医薬組成物。
- 過剰な、または調節されないTGF−β1発現に関連する疾病または病的変化が器官または組織の機能欠損、ならびに外科術合併症および/またはエステティック合併症に関連する繊維症を含んでなる、請求項5に記載の医薬組成物。
- 過剰な、または調節されないTGF−β1発現に関連する疾病または病的変化が肺繊維症、肝臓繊維症(硬変)、腎臓繊維症、角膜繊維症、皮膚および腹膜外科術に関連する繊維症、火傷に関連する繊維症、骨関節繊維症またはケロイドを含んでなる、請求項5または6に医薬組成物。
- アミノ酸配列が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号9、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号33および配列番号34からなる群から選択されるペプチドであって、TGF−β1と結合する能力を有するペプチドをコードするDNA。
- 請求項8に記載のDNAを含んでなるDNA構築物。
- 作動可能に連結された、前記DNAの発現調節配列をさらに含んでなる、請求項9に記載のDNA構築物。
- 請求項8に記載のDNA、または請求項9もしくは10のいずれかに記載のDNA構築物を含んでなるベクター。
- 請求項8に記載のDNA、または請求項9もしくは10のいずれかに記載のDNA構築物、または請求項11に記載のベクターを含んでなる、宿主細胞。
- アミノ酸配列が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号9、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号33および配列番号34からなる群から選択されるペプチドであって、TGF−β1と結合する能力を有するペプチドの生産方法であって、前記ペプチドの生産を可能とする条件下で請求項12に記載の宿主細胞を増殖させ、かつ所望により前記ペプチドを回収することを含む、方法。
- 遺伝子療法によりTGF−β1の生物活性を阻害するための、医薬組成物であって、アミノ酸配列が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号6、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号17、配列番号19、および配列番号20からなる群から選択されるペプチドであって、TGF−β1と結合しかつin vivoにおいてTGF−β1の生物活性を阻害する能力を有するペプチドをコードするDNA、または前記DNAを含んでなるDNA構築物を含んでなる、医薬組成物。
- 過剰な、または調節されないTGF−β1発現に関連する疾病または病的変化の遺伝子療法による処置のための、医薬組成物であって、アミノ酸配列が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号6、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号17、配列番号19、および配列番号20からなる群から選択されるペプチドであって、TGF−β1と結合しかつin vivoにおいてTGF−β1の生物活性を阻害する能力を有するペプチドをコードするDNA、前記DNAを含んでなるDNA構築物、前記DNAもしくは前記DNA構築物を含んでなるベクター、または、前記DNA、前記DNA構築物もしくは前記ベクターを含んでなる宿主細胞を含んでなる、医薬組成物。
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