JP4733346B2 - 細胞培養および組織工学のためのリシルオキシダーゼ阻害剤の使用 - Google Patents
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Description
(A)LOの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より詳しくは、カルボニルと結合した後、共鳴によって安定化された生成物を生じるそれ、たとえば下記の第一級アミン:
エチレンジアミン、
ヒドラジン、フェニルヒドラジンおよびその誘導体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、
アミノニトリル、たとえばβ−アミノニトリル(β−APN)または2−ニトロエチルアミン、
不飽和または飽和ハロアミン、たとえば2−ブロモエチルアミン、2−クロロエチルアミン、2−トリフルオロエチルアミン、3−ブロモプロピルアミン、p−ハロベンジルアミン、
セレノホモシステインラクトン;
から選ばれる、直接LO阻害剤の上記の使用でもある。
(A)LOによるリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノから生じる、アルデヒド誘導体を阻害する化合物、たとえば、チオールアミン、特にD−ペニシラミン、または2−アミノ−5−メルカプト−5−メチルヘキサン酸、D−2−アミノ−3−メチル−3−((2−アセトアミドエチル)ジチオ)ブタン酸、p−2−アミノ−3−メチル−3−((2−アミノエチル)ジチオ)ブタン酸、4−((p−1−ジメチル−2−アミノ−2−カルボキシエチル)ジチオ)ブタンスルフィン酸ナトリウム、2−アセトアミドエチル−2−アセトアミドエタンチオールスルファナート、4−メルカプトブタンスルフィン酸ナトリウム三水和物のような、その類似体;
から選ばれる、間接LO阻害剤の上記の使用でもある。
上記に定義されたとおりのインビトロでの細胞培養法を実施することと、
適切ならば、LO阻害剤、または用いられた阻害剤を完全にか、もしくは部分的に排除するために、培養中の細胞を適切な緩衝液を用いて洗浄する、一つもしくはそれ以上の段階と、
適切ならば、適切な酵素を用いて、形成され得る細胞外材料を酵素消化する段階と、
適切ならば、培養された細胞を回収する段階と
を含むことを特徴とする方法でもある。
上記に定義されたとおりのインビトロでの細胞培養法を、組織間質を構成するのに充分な、上記に定義されたとおりの細胞基質が形成されるまで実施することと、
適切ならば、LO阻害剤、または用いられた阻害剤を完全にか、もしくは部分的に排除するために、培養中の細胞基質を適切な緩衝液を用いて洗浄する、一つもしくはそれ以上の段階と、
適切ならば、上記に定義されたとおりの細胞基質を回収する段階と
を含むことを特徴とする方法にも関するものである。
上記に定義されたとおりのインビトロ細胞培養法を、適切ならば、組織間質を構成するのに充分な細胞基質が形成されるまで、実施することと、
適切ならば、LO阻害剤、または用いられた阻害剤を完全にか、もしくは部分的に排除するために、培養中の細胞基質を適切な緩衝液を用いて洗浄する、一つもしくはそれ以上の工程と、
試験される分子を、先行段階の間に得られた細胞または組織の存在下に置く工程と、
上記細胞または組織に対する該分子の何らかの効果を検出することと
を含むことを特徴とする方法にも関するものである。
架橋結合していない、容易に収縮できるコラーゲンの産生、
LOの作法機序に関する根本的な研究、
線維症を生じる一定の病理学におけるコラーゲンの過剰な架橋の阻害に寄与することで用いられているにすぎない。
いかなる種類の支持体:培養皿のプラスチック支持体のような最も簡単なもの、または一定の三次元培養モデルのような最も精巧なもの。
様々な組織移植体(軟骨、骨、皮膚、角膜、血管等々)向けのいかなる種類の細胞も。記載された処理は、2種類の移植体に用いることができる:
(a)インビトロで増殖させた軟骨細胞の懸濁液。その上、事前のβ−APNによる培養の処理は、トリプシン処理による生存可能な細胞の単離収量を向上させる。
(b)軟骨細胞に富み、規定された粘度を有する軟骨性基質。
1.1.)材料および方法
軟骨細胞培養モデル:
(a)実験的な軟骨細胞培養モデルは、二次元のプラスチック上でのニワトリ胚軟骨細胞の培養によるそれである。細胞の胚性状態は、成体の軟骨細胞とは異なり、コラーゲンの高レベルの合成を許す。軟骨細胞が起源とするニワトリの胸骨は、その後の肥大が可能な軟骨細胞、または不可能なそれ(それぞれ、胸骨の頭部または尾部の区画)という二つの純粋な下位集団を得るのを可能にした。ウシまたはヒトの軟骨細胞の生検は、この区別を許さない。記載される結果は、常に、調べた軟骨細胞の下位集団を区別した。
再建皮膚の形成を許す方法は、1987年6月15日付けフランス国特許第87−08252号公報に記載されたそれである。
接種したら直ちに、β−APN(50μg/ml)を培地に加え、2日ごとに更新し、再建皮膚を形成中の軟骨細胞の培養体、そうして繊維芽細胞のそれに適用した。50μg/mlの濃度は、細胞に有害ではなく、細胞増殖に認め得る影響を与えなかった。より高い200μg/mlの濃度は、単離培養体中の繊維芽細胞および角化細胞の生存率と増殖とに対して僅かな影響を有するにすぎないことが判明した。
リシルオキシダーゼ群の様々な酵素に特異的な抗体は、初めて、軟骨細胞におけるこれらの異なるイソ型の特定を、電気泳動による分離後の免疫装飾はもとより、蛍光顕微鏡を通じて観察される、細胞ローンの免疫指標化によっても許した。特異的なリシルオキシダーゼ活性も、初めて軟骨細胞の培地中で立証された(表I)。
増殖およびタンパク質合成の率がそれによって最適となる、血清の存在下では、調べた軟骨細胞は、培養の第一週後に明瞭に脱分化したが、それは文献中のデータと一致する。培養全体へのβ−APNの添加は、蛍光撮影図におけるコラーゲンα2I鎖の不在が証明するとおり、すべての脱分化を排除した。同様に、β−APNは、繊維芽細胞形態の細胞が容易に認められる、非処理培養体中に第1日になおさら観察される、形態学的変化も排除した。
β−APNによる脱分化のこの阻害の起源は、証明されないままである。β−APNの存在下での培養は、これらのLOの合成および分泌を全く変更しなかった(図3)。したがって、β−APNは、まさに、酵素のアミンオキシダーゼ活性にのみ作用するにすぎず、その分泌には作用しない。
軟骨の酵素消化による細胞の収縮の方法は、軟骨の単一生検内の軟骨細胞の異なる下位集団が立証されるのを許す。これは、収縮培地へのヒアルロニダーゼの添加後の、大腿骨軟骨の寛骨臼靱帯の表面および深部の軟骨細胞に該当する。接種すると、細胞のこれら2種類の集団は、コラーゲンIではなく、コラーゲンIIを産生する。そうして、深部軟骨細胞のみが、β−APNの存在下で、その形態学およびその表現型をその後2週間保存し、その時点で増殖して、軟骨型の、コラーゲンIなしの細胞外基質を産生する。
1−修復しようとする移植された軟骨中の正常なリシルオキシダーゼ活性を回復すること、
2−患者の細胞におけるβ−APNの、あり得る有害な効果という、仮説であるが、立証されていない危険性を排除すること。
単層として培養された繊維芽細胞および角化細胞に対するβ−APNの予備研究
細胞計測数は、β−APNのみが、繊維芽細胞および角化細胞に対して、比較的強い用量で阻害効果を有するにすぎないことを示している。事実、これらの細胞の数は、600μg/mlのβ−APNの存在下で培養したとき、対照に比して約50%減少した。しかし、200μg/mlの濃度では、繊維芽細胞の増殖は、僅かに増大するが、角化細胞のそれは、約10%低下した。一方、800μg/ml以下で、密集状態での繊維芽細胞および角化細胞に対して観察される、β−APNの毒性効果は皆無であった。MTT生存率試験の結果は、細胞計測数のそれを追認する。結論として、これらの結果は、β−APNは、高濃度(500μg/mlより大)では、繊維芽細胞および角化細胞の増殖に対して阻害効果を有することを示す。強調すべきであるのは、200μg/mlでのβ−APNは、場合により、低密度で接種された繊維芽細胞、および高密度で接種された繊維芽細胞および角化細胞に対して、細胞活性(増殖および生存率)の増大を生じ得ることである。
移植片に関するβ−APNの重要な効果は、コラーゲンの架橋結合が誘導する収縮のあり得る低下であると思われる(図10)。
プラスチック上での培養中の軟骨細胞の細胞ローンで注目されたリシルオキシダーゼ活性
ニワトリ胚の胸骨からの軟骨細胞の二つの集団(頭部区画における肥大性、コラーゲンXを合成する、および尾部区画における非肥大性)
接種:4百万個の細胞/35mmペトリ皿(P35)
培養体+25μg/mlのアスコルビン酸塩、+1mMのピルビン酸塩、±10%FCS、±1mMのシステイン。血清(1.5ml)なしの培地の採集の24時間前に、細胞ローンを、血清なし+システインの培地で洗浄した。24時間後の培地のアリコートを、10倍に濃縮し、次いで、トリチウム化エラスチン基質の異なるバッチによる、リシルオキシダーゼ活性のアッセーに付した。
リシルオキシダーゼ活性(β−APNによって阻害し、トリチウム化した水の生成によって検定した)は、培地に分泌される。培地に記録された特異的活性は、培養7日目の方が13日目より強い。細胞外基質は、培養13日目のリシルオキシダーゼ活性の天然コラーゲン性の基質では、より豊富であって、そのため、細胞ローン中の酵素を保持していると思われる。
Claims (6)
- β−APNを含む軟骨細胞の脱分化阻害剤であって、培養が、インビトロでの2次元培養である、脱分化阻害剤。
- 請求項1記載の脱分化阻害剤であって、細胞治療または実験薬理学、特に医薬のスクリーニングに用いることができる軟骨細胞を得るための、脱分化阻害剤。
- 軟骨の組織を得るための、請求項1または2記載の脱分化阻害剤であって、該組織が、組織療法または実験薬理学、特に医薬のスクリーニングに、移植片または移植体として用いることができる、脱分化阻害剤。
- 軟骨細胞または軟骨細胞移植体を調製するための、請求項1〜3のいずれか一項記載の脱分化阻害剤を使用するための方法であって、
適切ならば、脱分化阻害剤を完全にか、もしくは部分的に排除するために、培養中の軟骨細胞を適切な緩衝液を用いて洗浄する、一つもしくはそれ以上の工程と、
適切ならば、適切な酵素を用いて、形成され得る細胞外材料を酵素消化する工程と、
適切ならば、培養された軟骨細胞を回収する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 同一の表現型を有する分化した軟骨細胞によって構成される、組織または組織移植体として用いることができる軟骨細胞基質をインビトロで調製するための、請求項1〜3のいずれか一項記載の脱分化阻害剤を使用するための方法であって、
インビトロ軟骨細胞培養を、組織間質を構成するのに充分な軟骨細胞基質が形成されるまで、実施することと、
適切ならば、脱分化阻害剤を完全にか、もしくは部分的に排除するために、培養中の軟骨細胞基質を適切な緩衝液を用いて洗浄する、一つもしくはそれ以上の工程と、
適切ならば、細胞基質を回収する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 軟骨移植体の新合成のための、請求項5記載の方法。
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