JP4723705B2 - 酸化反応、または遊離基によって誘起される酸化反応を、化学的に減少させる方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、酸化反応、および遊離基によって誘起される酸化反応を化学的に減少させるための、経口または局所配合剤における、酸化防止剤の使用方法特にクロマンおよび/またはクロメンの使用方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
酸化反応、または遊離基によって誘起される酸化反応の重要性は広く知られている。いろいろな産業、たとえば化粧品産業および食品産業ならびに製薬産業において、前記酸化反応が引起す損傷効果を小さくするために、前記酸化反応が継続的に研究されている。
【0003】
化粧品の観点からは、皮膚は常に空気に接触しており、不断に紫外線にさらされており、また不可避的に環境要因にさらされているので、皮膚科学問題または早期老化をもたらしうる漸進的変質を被っている。
【0004】
食品および製薬産業においては、目的は使用原料の安定化以外のところにある。主目的は、生物体の酸化過程を減少させることであり、たとえば、生物膜の脂質成分の過酸化によって引起される生物膜の不安定化過程を減少させること、あるいはまた、大食球および好中球によって生体内で生成されるペルオキシ亜硝酸塩によって誘起されるすべての過程を減少させることである。実際、ペルオキシ亜硝酸塩は多数の有生分子たとえばDNAの窒素化塩基および蛋白質のアミノ酸残基と反応する。さらに、ペルオキシ亜硝酸塩は細胞膜の脂質過酸化をもたらし、そのためにアテローム硬化、大脳虚血、肺水腫、脳出血、アルツハイマー症、および腫瘍形成に関係している。
【0005】
本件の発明人は、米国特許第5,605,703号明細書において、一般式AおよびB(図1参照)を有する一連の2,2‐ジメチルクロマンおよびクロメンが示す、抗腫瘍薬ドキソルビシンがもたらす脂質過酸化反応の防止剤としての可能性を明らかにした。同様に、前記薬を含むリポソームにクロマン6を添加することにより、クロマン6を含まないリポソームに封入したドキソルビシンの生体内(intravenous)および局所(intraperitoneal)使用に比して、毒性の著しい低下がもたらされる。
【0006】
最近の研究によれば、意外にも、この一連の2,2‐ジメチルクロマンおよびクロメンはペルオキシ亜硝酸塩によって引起されるニトロ化反応の防止剤としての大きな可能性を示した。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
従来の技術の概観から、本発明の一般的目的は、酸化反応、または遊離基によって誘起されるそれを化学的に減少させ、またこの反応によって引起される損傷効果を小さくするために、一連の2,2‐ジメチルクロマンおよびクロメンを含む経口および局所配合剤を得ることである。
【0008】
【課題を解決するための手段1】
したがって、本発明は、ゲル、乳濁液、クリーム、ローション、トニック、または懸濁液の形の配合剤であって、有効量の一般式AまたはBの化合物から成り、局所塗布または経口投与しうる配合剤を提供する。
【化2】
【0009】
前記式において、R1およびR2は同一であるかまたは異なっており、かつ‐OH、‐CH3、‐CF3CH2O‐、およびCH3O‐、ならびに化粧、食物、または薬剤的に許容されるビヒクルから成るグループから独立に選択される。
【0010】
本発明による配合剤は、食物、食養生、栄養補給、および/または薬剤の目的に使用できる。
【0011】
好ましくは、本発明の配合物は、該配合物の総重量に対して、0.05〜20%の式AまたはBの前記化合物を含む。
【0012】
式AまたはBの活性化合物は、最終配合剤に、直接に、または半加工状態たとえばリポソームまたはマイクロカプセルに封入した状態で、使用することができる。
【0013】
【発明が解決しようとする課題2】
したがって、本発明のさらなる目的は、前記化合物を経口および局所配合剤に効率的に取り込む方法を確立することである。
【0014】
【課題を解決するための手段2】
以下、添付の図面により、本発明を説明する。
【0015】
本発明の開発の第一段階として、酸化反応、または遊離基によって引起される酸化反応を化学的に減少させ、かつこの反応によって生じる損傷効果を小さくする目的のために、2,2‐ジメチルクロマンおよびクロメンの可能性を確認する研究を実施した。
【0016】
本発明で述べる第一の研究(例1)において、紫外線によって誘起される脂質過酸化の防止におけるこれらの化合物の能力を、簡単ではあるが確実な生体外法で調べた。ホスファチジルコリンリポソームの溶液を、過酸化の標的として使用した。2層(bi‐layers)のリン酸脂質から成る生物膜に似ているからである。UVC線は、生物に悪影響を及ぼさないが、UVE線に似た効果を、ずっと短い時間で生じるので、生体外研究においては、後者を常用した。紫外線への暴露中、アリコートを採取し、チオバルビツル酸と反応する物質の量の増大を分光光度計によって532nmで測定して、誘起される脂質過酸化が測定できるようにした。
【0017】
本発明の確認のために実施した、第二の研究を例2に述べる。これは、ペルオキシ亜硝酸塩によって誘起されるニトロ化反応に関するものである。ペルオキシ亜硝酸塩は、血管拡張剤、神経伝達物質、および免疫調節剤として作用する生物学的に非常に重要な分子であるNO・ラジカルと、超酸化物ラジカル陰イオンO2・ ‐と、生体内で、拡散によって支配される反応により、次の式に示すように生成される。
【化3】
【0018】
ペルオキシ亜硝酸塩とペルオキシ亜硝酸とは、強塩基媒質中では割合に安定な種であるペルオキシ亜硝酸塩が優勢であるが、生物学的pHでは平衡がペルオキシ亜硝酸側にずれる、という形で平衡する(pKa=6.8)のが見られた。この酸は反応性が大きく、二つのタイプの非常に速い過程に従うことができる。すなわち、硝酸への異性化(この硝酸は硝酸塩とプロトンに完全に解離している)、および生体マトリックスに重大な損傷を引起しうる大きな酸化能力とニトロ化能力とを有するラジカルタイプの種の生成である。チロシンとペルオキシ亜硝酸塩との反応を有効に防止するならば、ペルオキシ亜硝酸塩の作用の遮断薬として働く可能性があるということを意味する。pH7.4で実施したこの反応では、主生成物として、3‐ニトロチロシンが生成された。細胞および生物体液内での3‐ニトロチロシンの検出は、最近、生体内でのペルオキシ亜硝酸塩生成に関するバイオマーカーとして使用されている(FEBSletters,1997,411,157−160)。
【0019】
本発明の一般的目的に合わせて、2,2‐ジメチルクロマンおよびクロメンのの無害性を示すために、皮膚の炎症と重大な経口毒性とに関する評価を、例3と4で実施した。
【0020】
最後に、例5〜8で、局所塗布および経口投与の目的のための、溶解性に関する研究と、2,2‐ジメチルクロマンおよびクロメンをいろいろな最終調合剤に取り込むいろいろな方法とについて述べる。
【0021】
下記の例は、本発明のそれぞれの側面を確認するためのものであり、どのような理由でも、本発明の範囲を限定するものであると解釈してはならない。
【0022】
例1
膜モデルとしてリポソームを使用する脂質過酸化の評価
Pelleほかが提案したモデル(Annals of the NewYork Academy of Science,1989,570,491−494)に小さな修正を加えたモデルにしたがって、27mgの大豆レシチンを秤量し、1.5mlのリン酸塩緩衝液pH7.4(PBS)を加えた。脂質過酸化の防止剤としての作用を調べる化合物を加えて、存在するレシチンをいろいろなモル百分率とするのに必要な量のエタノールに溶解させた。すべての場合に、一分間の機械的攪拌により、多層リポソームが得られた。
【0023】
次に、酸化防止剤を含む前記リポソームと酸化防止剤を含まないリポソームとを、UVC線(254nm)に暴露した。酸化防止剤を含まず、紫外線に暴露していないサンプルを、対照として用意した。UVC線は、UVB線と類似の効果があるが、ずっと短い時間しかかからないので、使用した。たとえば、UVC線への1時間の暴露はUVB線への7時間の暴露と同様の効果がある。
【0024】
暴露中、いろいろな時刻にアリコートを採取し、脂質過酸化を調べた。
【0025】
TBARS試験。脂質過酸化を、チオバルビツル酸(TBARS)と反応する物質の生成量の増大を分光光度計で測定することにより、調べた。簡単に、0.2mlのリポソーム懸濁液、3mlの20%トリクロロ酢酸、および1mlの1%チオバルビツル酸を、100℃で25分間温置してから、2000rpmで10分間遠心分離して、532nmで吸収を測定した。
【0026】
図2に示すように、UVC暴露リポソームは、UVC暴露していない対応する対照に比して、大きな脂質過酸化物生成を示す。このモデルを使用して、クロマン6によって与えられる、脂質過酸化に対する防護力を、親液性酸化防止剤として知られているαトコフェロールおよびγトコフェロールの場合と比較した。その結果、ここで評価した濃度の場合、クロマン6は、αトコフェロールの少なくとも10倍、またγトコフェロールと同程度の防止能力を有するということがわかった。
【0027】
例2
3‐ニトロチロシン生成の防止に対するクロマン6の有効性
チロシン(1mM)とペルオキシ亜硝酸塩(1mM)との反応性を、図3に示すように、いろいろな濃度のクロマン6の存在下で決定した。
【0028】
もっと詳しく言うと、0.05Mのリン酸カリウム緩衝液(pH=7.4):メタノール=3:1 v/vの混合物2mlとともに、37℃で温置し、激しくゆすった。1mMのチロシンと漸増するいくつかの濃度のクロマン6とを含む各溶液にペルオキシ亜硝酸塩の溶液を加え、この塩の最終濃度が1mMとなるようにした。10分後、1mlの4‐クロロフェニルアラニンの溶液(2mM)を内標準として加え、ヘキサンによる抽出を実施した。抽出によって得られた水性相を高速液体クロマトグラフィーによって分析し、反応で消費されたチロシンの量を決定した。
【0029】
例3
皮膚の炎症の評価
背部塗布による1次炎症指数(Primary Irritation Index)の決定を、“Journal Officiel de la Republique Fran〓aise”(1982年2月21日号)に記載されている方法によって、実施した。
【0030】
もっと詳しく言うと、この評価を、体重1900〜2000gの3匹のニュージーランドアルビノウサギのグループに関して実施した。ウサギの背の毛を剃ってから、0.5%のクロマン6を含むクリームを0.5ml背に塗布した。処置したウサギの観察から得られた結果を、表1に示す。
【0031】
得られた実験データによれば、IIC値は0である。したがって、前記条件下でのクロマン6の使用は非炎症性に分類される。
【0032】
【表1】
【0033】
例4
経口投与後の重大な毒性の評価
この評価のために、体重約20gの5匹のスイスアルビノハツカネズミを使用し、ポリソルベート80に溶かした、体重1kgあたり5000mgの投与量に相当する量のクロマン6を投与した。ネズミは標準的な小屋(stabling)内に入れ、投与後14日間観察することにより、評価を実施した。結果によれば、ウサギの挙動に変化はなく、また処置群における死亡も発生しなかった。したがって、体重1kgあたり5000mgの投与量のクロマン6の経口投与は、なんら毒性を示さないと結論することができると思われる。
【0034】
例5
クロマン6の溶解性の評価
本発明の確認のために、いろいろな溶剤を使用して、局所および経口投与のための生成物の製造にあとで使用するための、クロマン6の溶解性の評価を実施した。二つの濃度のクロマン6溶液(2および5%)を、表2に示す溶剤中で65℃において攪拌することにより、溶解性を評価した。十分な時間が経過して混合物が25℃になってから、不溶解生成物が存在するかどうかを調べた。
【0035】
【表2】
【0036】
例6
局所使用のための調合剤におけるクロマン6の使用
a)UVB線からの保護のためのクリーム(W/O型)
1000gのクリームの製造のために、表3に示す百分率となるように原料を秤量した。
【0037】
【表3】
【0038】
AおよびBの化合物を別々に70℃で混合した。
【0039】
二つの均一な溶液を得たあと、タービン攪拌しながら、部分Bを部分Aにゆっくりと加えた。10分後、混合物を穏やかに攪拌しながら室温まで冷却し、香料を加えた。
【0040】
b)UVB線からの保護のためのサンオイル
1000gのオイルの製造のために、表4に示す百分率となるように、必要な原料を秤量した。
【0041】
【表4】
【0042】
ユーソレックス6300をミリスチン酸イソプロピルに溶解させ、クロマン6をオクチルココエートに溶解させた。得られた混合物と香料を、穏やかに攪拌しながらパラフィン油にゆっくりと加えた。
【0043】
c)UVB線からの保護のためのヒドロ‐アルコールゲル
1000gのゲルの製造のために、表5に示す百分率となるように、必要な原料を秤量した。
【0044】
【表5】
【0045】
ゲルの製造のために、ユーソレックスを、トリエタノールアミンの添加により、水(全部)に溶解させた。次に、アリアンチオンを溶解させ、カルボポールを分散させた。カルボポール(carbomer)が水和したあと、溶液Bを加え、必要な場合には、pHを調節した。
【0046】
例7
経口使用のための調合剤におけるクロマン6の使用
a)抗ラジカル性を有するエネルギードリンク
1000mlのドリンクの製造のために、表5に示す百分率となるように、必要な原料を秤量した。
【0047】
【表6】
【0048】
このドリンクの製造のために、クロマン6を大豆油に溶解させた。得られた混合物に、レシチンを溶解させ、得られる混合物を、強い攪拌を加えながら、残りの成分から成る溶液に加え、pHを7.4に調節した。最後に、この懸濁液にマイクロ流体化(micro‐fluidation)処理を加え、小さな粒径を有する均一配合剤を得た。
【0049】
b)抗ラジカル性を有するミリカプセルの製造
スペイン特許P9602470号明細書に従うドリンク製造法のために、まず第一に、ミリカプセルを得た。相対組成を、表7に示す。
【0050】
【表7】
【0051】
ミリカプセルの製造のために、ナトリウムグルチネートと寒天を溶解させ、この系を95℃に加熱した。得られた溶液に、大豆油に溶解させたクロマンを加え、防腐剤としてベンゾエートを加え、またグリセリンに分散させた酸化チタン着色剤を加えた。
【0052】
得られた溶液を、Ca2Clの0.3%水溶液に、0.5mmのオリフィスを通して一滴ずつ加えた。得られたミリ球を、ろ過によって採取し、Ca2Clを蒸留水で洗浄した。
【0053】
抗ラジカル性を有するドリンクを得るために、表8に示す百分率となるように、必要な原料を秤量した。
【0054】
【表8】
【0055】
適当な容器内で下記の手順を実施した。
【0056】
1.成分Aの混合物を、強く攪拌しながら、脱イオン水に分散させた。
【0057】
2.ステップ1から得られる溶液を、沸騰するまで加熱した。
【0058】
3.この溶液を、50℃まで冷却し、いわゆるカラゲーネート溶液を得た。
【0059】
4.このカラゲーネート溶液を、濃厚ドリンクシロップと混合し、得られる溶液を、20℃に冷却した。
【0060】
5.前に得たミリ球を加えて、分散させ、最終的な形のドリンクを得た。
【0061】
c)クロマン6を含有する凍結乾燥リポソームカプセルの製造
スペイン特許P9700073号明細書に記載されている方法にしたがって、200mlのクロロホルム/メタノール(75:25)に、1244.2mgの水素化卵レシチン、499.7mgのコレステロール、および175mgのクロマン6から成る混合物を溶解させた。次に、回転蒸発により、有機溶剤を除去し、さらに溶剤の残留痕跡を、混合物にN2を通すことにより、または凍結乾燥により、除去した。このようにして得られる脂質膜を、0.9%のNaCl溶液50mlを用いて、振動ミキサーで30秒間攪拌してから同じ時間だけ60℃の浴内に置くという操作を有効攪拌時間が10分になるまで繰返すことにより、水和させた。このようにして、リポソーム懸濁液を得た。
【0062】
得られたリポソーム懸濁液を、凍結または凍結乾燥させて、凍結乾燥粉末を得、この粉末をハードゼラチンカプセルに入れた(それぞれのゼラチンカプセルに50mgの凍結乾燥粉末)。得られたカプセルを、胃保護剤(EUDRAGIT‐L)ポリマーのイソプロパノール溶液に繰返し浸漬することにより、この胃保護剤で被覆し、そのあと、空気流内で乾燥させた。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明に関係するクロメン(1‐4)およびクロマンの化学式である。
【図2】いろいろな酸化防止剤の存在下でUVC線に暴露された大豆レシチンのリポソームの脂質過酸化の増大を、暴露時間の関数として示す。
【図3】ペルオキシ亜硝酸塩による3‐ニトロチロシン形成の防止に関するクロマン6の有効性を示す。
Claims (5)
- 一般式AまたはBの化合物が、ゲル、乳濁液、クリーム、ローション、トニック、または懸濁液としうる局所用の配合剤に含まれることを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 一般式AまたはBの化合物が、前記配合剤の総重量に対して、0.05%〜20%の範囲の濃度で含まれることを特徴とする請求項1または2に記載の使用。
- 一般式AまたはBの化合物を、直接または半加工状態で最終配合剤に使用することを特徴とする請求項1から3の中のいずれか1つに記載の使用。
- 一般式AまたはBの化合物が、リポソームまたはマイクロカプセルに封入され使用されることを特徴とする請求項4に記載の使用。
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