KR920006906B1

KR920006906B1 - 히드로퀴논 및 코지산을 함유하는 제약 또는 화장제 조성물

Info

Publication number: KR920006906B1
Application number: KR1019890700246A
Authority: KR
Inventors: 알렝 메이벡
Original assignee: 엘 붸 엠 아시 르쉐르쉬; 알렝 메이벡
Priority date: 1987-06-12
Filing date: 1988-06-10
Publication date: 1992-08-22
Also published as: ES2039661T3; ATE62594T1; DE300842T1; EP0300842A1; FR2616325B1; JP2845466B2; WO1988009659A1; KR890701098A; FR2616325A1; DE3862440D1; EP0300842B1; JPH03501842A

Abstract

내용 없음.

Description

히드로퀴논 및 코지산을 함유하는 제약 또는 화장제 조성물

본 발명은 근본적으로, 리포솜내에 코지산 및 히드로퀴논을 함유하는 제약 또는 화장제 조성물 제조를 위한 활성성분의 조성물에 관한 것이며, 리포솜내에 히드로퀴논 및 코지산을 포함하는 제약 조성물, 특히 피부-탈색 또는 항염 활성을 갖는 피부과 조성물 혹은 화장제 조성물에 관한 것이다.

실질적인 피부-탈색 활성을 갖는 조성물로서 거론될 수 있는 것은 비타민 A산 또는 트레티노인, 히드로퀴논 및 덱사메타손으로 이루어진 스테로이드의 조합물을 기제로하는 클리그만 트리오이다. 하지만 그러한 조성물은 비타민 과다증 A로 인한 바람직하지 못한 영향 및 그의 자극적 특성으로 유명한 비타민 A산의 존재로 말미암은 상당한 자극적 특색때문에 그 사용이 제한되어 왔다("피부병학 연구탑지"제73권 제5호, I부, 354-358 페이지, 특히 357 페이지의 전면-최후단락, 1979년 간행).

더나아가, 수화된 지질 층판 상(相) 또는 리포솜의 사용은 각종 활성 성분들이 들어있는 제약 조성물 또는 화장제 조성물 내에서 이미 알려져 있다(프랑스 특허 서류 A-2 540 381).

이제, 그중 적어도 한가지가 수화지질 층판상 또는 리포솜속에 합체되어 있는 코지산 또는 그의 유도체, 특히 그의 염이나 에스테르 및 히드로퀴논의 조합물은, 특히 유익한 화장제 조성물 혹은 제약 조성물, 특히 피부-탈색 또는 항염 활성을 갖는 피부과(dermatological) 조성물의 제조를 가능하게 해준다는 것이 완전히 놀랍고도 예기치 않게 발견되었다. 이러한 활성은 상승적 효과에 의한 것임을 의심할바 없다.

또한 그러한 상승효과는, 코지산 또는 그 유도체, 특히 그 염이나 에스테르 및 히드로퀴논 조합물의 적어도 일부분이 수화지질 층판상 또는 리포솜속에 합체되는 경우 특히 개선된 방식으로 얻어질 수도 있다.

따라서 본 발명의 목적은 제약 조성물의 제조를 가능케해주는 히드로퀴논이 함유된 신규 배합물, 특히 피부-탈색 또는 항염활성을 갖는 피부과 조성물 혹은 향상된 효율의 화장제 조성물을 제공하는 것으로 구성된 신규한 기술적 문제를 해결하고자 하는 것이다.

본 발명은 산업적 규모로 실시하기에 매우 용이한 특히 간단한 방법으로 이런 신규한 기술적 문제를 처음으로 만족스럽게 해결해 준다.

그러므로 본 발명의 첫번째 특색에 따라서, 히드로퀴논을 함유하고 또한 코지산 혹은 그 유도체, 특히 그 염이나 에스테르도 함유하되, 히드로퀴논 및 코지산 혹은 그 유도체, 특히 그 염이나 에스테르중 적어도 한 가지 물질은 적어도 부분적으로 수화지질층판상 또는 리포솜속에 합체된 형태로 있는, 제약 혹은 화장제 조성물 제조용 활성 성분들의 조성물이 제공된다.

본 발명의 두번째 특색에 따라서, 본 발명은 코지산 또는 그 유도체, 특히 그 염이나 에스테르 및 히드로퀴논을 포함하되, 히드로퀴논 및 코지산 또는 그 유도체, 특히 그 염이나 에스테르중 적어도 한가지 물질은 적어도 부분적으로 수화지질 층판상이나 리포솜속에 합체된 형태로 있는, 제약 조성물, 특히 피부-탈색 또는 항염활성을 갖는 피부과 조성물 또는 화장제 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는, 히드로퀴논 및 코지산 또는 그 유도체, 특허 그 염이나 에스테르의 적어도 일부분이 수화 지질층판상 또는 리포솜속으로 합체된다.

바람직하게는, 코지산 또는 그 유도체, 특히 그 염이나 에스테르가 조성물의 좀 중량에 대하여 0.5-4 중량% 보다 바람직하게는 0.5-2 중량%, 가장 바람직하게는 약 1중량%를 차지한다.

본 발명의 또 다른 특색에 따르면, 히드로퀴논이 조성물의 총중량에 대하여 0.5-6 중량%, 보다 바람직하게는 0.5-4 중량%, 가장 바람직하게는 약 2중량%를 차지한다. 더나아가 본 발명은 코지산 또는 그 유도체, 특히 그 염이나 에스테르와 혼합된 히드로퀴논을 활성성분으로서 합체시키고, 히드로퀴논과 코지산 또는 그 유도체, 특히 그 염이나 에스테르중 적어도 한가지 물질을 적어도 부분적으로 수화지질 층판상 또는 리포솜속에 합체시킴으로써 전술한 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서 및 특허청구의 범위에서 "지질층판 상"이라는 표현내의 "지질"이라는 용어는 일반적으로 5개보다 많은 수의 탄소원자를 갖는 소위 지방탄소쇄를 포함한 모든 물질을 뜻한다.

본 발명에 따라, 양친매성 지질, 즉, 이온성 또는 비 이온성일 수 있는 친수성기 및 친유성기를 갖는 분자로 구성된 지질이 사용된다. 이들 양친매성 지질은 수성상의 존재하에 지질층판 상을 형성할 수 있다. 이들 지질중 특히 거론될 만한 것은 다음에 열거된 것들이다.

인지질, 포스포아미노지질, 당지질, 폴리에톡실화 지방 알콜 및 임의로 폴리에톡실화 폴리올 에스테르.

그러한 물질들은, 예컨대 계란 또는 대두레시틴, 포스파티딜세린, 스핀고마이엘린, 세레브로시드 또는 에톡실화 폴리글리세롤 스테아레이트로 구정된다.

그외의 목적, 특색 및 장점들은 참고로 몇가지 예시적 실시예를 제공한 하기의 설명적 기재를 읽어봄으로써 자명해질 것이다. 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 다른 지시가 없는한, 실시예에서의 백분율은 중량을 기준으로 한 것이다.

[본 발명에 따른 실시예 1]

[리포솜내에 히드로퀴논 및 코지산을 함유하는 활성성분 조성물의(조성물 Ⅰ1이라 부른다) 제조]

1g의 코지산과 2g의 히드로퀴논을 취하여 30㎖의 염화메틸렌 속에 용해시키고, 여기에다. 적절하다면 친유성 항산화제, 예컨대 알파-토코페롤 0.06g 존재하에 2g의 수소화 대두레시틴을 첨가한다.

얻어진 용액을 처리하여, 용매를 증발시킨 후 물이나 적절한 수용액을 첨가함으로써 회전 증발기의 둥근 바닥 플라스크속에 지질층을 부착시키는 것으로 이루어진, 공지된 회전 용기내에서의 증발공정에 의해서 리포솜 현탁액을 얻는다.

또한 프랑스 특허 서류 A-2 399 242에 기재된 소위 반전 상(相) 기술을 사용할 수도 있다.

그러나 생성된 용액을 프랑스 특허 서류 A-2 521 565에 기재된 방식으로 65℃ 이하에 미분시킴으로써, 약 pH7.5로 완충된 200㎖의 수용액 속에 분산시킨 미세분말을 생성시키는 것이 바람직하다. 일반적으로, 사용된 용액은 0.8%의 NaCl 및 1.5%의 NaH₂PO₄- 소위 "인산염 완충액"-를 함유하고 아스코르빈산 같은 항산화 안정화제가 0.05%의 농도로 첨가되어진 용액이다.

이로써, 예컨대 프랑스 특허 서류 A-2 534 487에 기재된 공정에 의해 가압하의 균등기내에서 혹은 초음파에 의하여 균질화 시킨후 상기 리포솜 현탁액이 제공된다. 이때 현탁액 내에서 코지산, 히드로퀴논 및 레시틴의 농도는 각기 1%, 2% 및 1%이다.

예컨데 만일 균질화가 10분간 초음파로 처리함으로써 실시된다면, 약 112㎜의 평균리포솜 크기가 얻어 진다.

초기에 코지산이나 히드로퀴논의 양을 개조함으로써, 혹은 분산용액의 부피를 증가시킴으로써(여러가지 농도의 활성물질(들)을 제조하기에 용이한 공정)여러가지 희석액들을 제조할 수 있음을 알게될 것이다.

이 현탁액은, 예컨대, 특히 카르보폴

940이라는 상표하에 시판되는 비닐 중합체 같은 겔화제 1%를 첨가함으로써 겔로 전환시킨다.

[비교 실시예 2]

[히드로퀴논 및 코지산을 함유하는 활성성분 조성물(조성물 A1이라 부른다)의 제조]

1g의 코지산을 휘저어 섞으면서 40℃하에 10분간 가열함으로써 14g의 증류수 속에 용해시킨다.

별도의 작업에서, 2g의 히드로퀴논을 29g의 95°에탄올 내에 0.5g의 아스코르빈산과 0.4g의 아황산나트륨이 함유된 용액속에 용해시킨다.

코지산의 수용액과 히드로퀴논의 알콜용액을 혼합한다.

이 혼합물속에 53.1g의 카르복시비닐 중합체겔(카르보폴

940)을 첨가한다.

이러한 겔을 통상적인 방법으로 제조하기 위하여, 5g의 카르보폴

940을 방부제와 킬레이트제의 존재하에 100g의 물속에 분산시키고. 팽윤후 트리에탄올아민을 사용하여 분산액을 pH7.5로 중화시킨다.

이로써 2중량%의 히드로퀴논과 1중량%의 코지산을 함유하는 겔화된 조성물(Ⅰ1)이 얻어진다.

[비교 실시예 3(A2라고 불리우는 조성물)]

[코지산을 함유하는 리포솜 조성물.]

히드로퀴논 없이 코지산 1g을 첨가한다는 것만을 제외하고는 실시예 1의 과정을 따른다.

[비교 실시예 4(A3라고 불리우는 조성물)]

[히드로퀴논을 함유하는 리포솜 조성물.]

코지산 없이 히드로퀴논 2g을 첨가한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 과정을 따른다.

[비교 실시예 5(A4라고 불리우는 조성물)]

[히드로퀴논을 함유하는 조성물.]

2중량%의 히드로퀴논만을 합체시켜 실시예 2에서와 동일한 겔을 가지고 겔 형태의 비교 조성물을 제조한다.

[본 발명에 따른 실시예 6]

[수성상내에 코지산과 히드로퀴논을 함유하는 리포솜 조성물의 제조.]

하기 조성을 갖는 수성 완충용액을 제조한다.

·코지산 1g

·히드로퀴논 2g

·아스코르빈산 0.5g

·아황산나트륨 0.4g

·pH7.5의 인산염 완충액(실시예 2) 44.1g

용해가 완료될때까지 성분들을 보통 온도하에 휘저어 섞는다. 그런다음 2g의 분말 미분화된 수소화 레시틴을 실시예 1에 기재된 방법에 의하여 상기 용액속에 분산시킨다. 분색액을 실온하에 15분간 휘저어섞여서, 히드로퀴논 및 코지산의 일부가 피봉되어있는 리포솜의 현탁액을 얻는다. 이 현탁액을 10분간 100W의 전력하에서 초음파에 의해 균질화시킨다. 끝으로, 실시예 2의 지침에 따라 제조된 50g의 카르보폴

940을 첨가한다.

[본 발명에 다른 실시예 7]

코지산을 리포솜속에 합체시키기 위하여 실시예 3의 과정을 따른다. 그런다음, 아스코르빈산 같은 황산화제가 0.05%의 농도로 함유된 완충수용액(pH7.5)내의 히드로퀴논 2g을 리포솜 조성물속에 첨가하여 총 부피가 200㎖이 되도록 해준다. 필요에 따라서는, 현탁액을 실시예 1에 기재된 방식에 의하여 겔로 전환시킨다.

[본 발명에 따른 실시예 8]

활성성분의 양은 그대로 둔채 히드로퀴논 및 코지산을 바꾼다는 것을 제외하고는 실시예 7의 과정을 따라 한다.

[제약 또는 화장제 조성물의 제조를 위한 실시예 1-5에 따른 조성물의 사용]

다음과 같은 생체내 실험을 수행함으로써, 제약 조성물, 특히 피부과 조성물 또는 화장제 조성물로서 사용되는 본 발명에 따른 실시예 1의 조성물의 활성을 실시예 2-5의 조성물과 비교하여 시험한다.

[피부-탈색 활성의 입증]

첫번째 대안으로서, 착색된 꼬리를 갖는 털없는 생쥐를 사용하여 본 발명에 따른 조성물의 피부-탈색 활성을 연구한다. 사용된 생쥐들은, 먼저 흑색 암컷 C 57 생쥐를 수컷 BL 6-HRO 또는 eb-HRO 생쥐(구입처 :오흘랑스소재 CNRS의 실험실용 생쥐의 선택과 번식을 위한 센터, CSEAL)와 이종교배하고, 뒤이어 한배새끼의 수컷들을 다시금 흑색 암컷 C57 생쥐와 이종교배함으로써 실시된 2회 연속 이종교배에 의해 생긴 한배 새끼(litter)내에서 90%의 비율로 얻어진 것이다.

두번째 대안은 착색된 귀와 흑색 눈을 가진 털없는 생쥐, Skh : HR-2(구입처 : 필라델피아소재 건강과학 템플 대학, 중앙 동물 설비)를 사용하는 것이다.

실험을 수행하기 위하여, 실시예 1-5에서 얻어진 겔 형태의 생성물을 6주동안 1주일에 5일 적용한다. 그런다음, 생성물이 적용된 지역에서 생검에 의해 표피의 단편을 꼬리 또는 귀에서 제거해내고, 이들 단편을 2시간동안 NaBr 속에 집어넣는다. 표피 샘플들을 두 석영 슬라이드사이에 집어넣는다. 이들을 건조시킨후 무게를 잰다. 건조시킨후 무게를 잰 이 표피 단편을 37℃에서 48시간동안 트립신에 의한 소화작용을 받게한다. 뒤이어, 여과를 하고 3000rpm에서 30분간 원심분리시킨다.

흑색소을 갖는 잔사를 회수하여 증류수 속에 현탁시킨다. 400㎚에서 통상적인 방법으로 광학밀도를 측정 한다. 기록된 값은 제거된 표피 100㎎의 무게에 상응되도록 조절한다.

-O.D.T.는 미처리 대조 그룹에서 얻어진 평균값이고, -O.D.K.는 양성 대조로서 선택된 "클리그만 트리오"로 처리된 그룹에서 얻어진 평균값이고, -O.D.A.는 본 발명에 따른 활성 생성물(Ⅰ1)로 처리되거나 비교용 활성 생성물(A1, A2, A3, A4 또는 A5="클리그만트리오")로 처리된 그룹에서 얻어진 평균값이다. 클리그만 트리오와 비교한 활성 백분율은 다음과 같이 계산한다 :

실시예 1-5의 각 조성물을 사용하여 얻어 값은 하기 표I에 나와있다. 다음과 같은 사실이 밝혀졌다.

-리포솜의 형태로 있을지라도, 1%의 코지산은 실질적으로 활성을 갖지 않는다(A2); -통상적인 겔 형태의 히드로퀴논 2% 역시 실질적으로 활성을 갖지 않는다(A4); -통상적인 겔 형태의 히드로퀴논 2% 및 코지산 1%의 조합물은 다소 하찮은 활성을 갖는다(A1); -리포솜형태의 히드로퀴논 2% 및 코지산 1%의 조합물(Ⅰ1)은 예기치 않던 실질적인 활성을 가지며, 그 활성은 클리그만 트리오보다 거의 3배에 달하므로 매우 흥미가 있다.

더나아가, 본 발명에 따른 조성물은 부작용을 갖지 않으며, 특히 0.05%의 비타민 A산+항염성 스테로이드로서의 덱사메타손+5%의 히드로퀴논의 조합물(비교 조성물 A5)을 기제로 하는 클리그만 트리오의 사용에 언제나 상당한 제한을 가해오던 비타민 A산의 자극적 영향을 갖지 않는다.

피부용 조성물 및 피부-화장제 조성물의 여러가지 예가 다음에 나와있다.

[본 발명에 다른 실시예 10]

[착색 오점을 탈색시키기 위한 리포솜 형태의 화장제제.]

실시예 6, 7 또는 8의 과정을 따르고, 시토스테롤은 미분화 이전에 염화메틸렌내의 레시틴으로 용해시킨다. 생성된 리포솜 현탁액은 빛과 열로부터 차단시켜야 한다.

[표 I]

[피부-탈색 활성 시험의 결과]

H.Q.=히드로퀴논

K.A.=코지산

Claims

히드로퀴논과, 코지산, 코지산염 및 코지산에스테르로부터 선택되는 코지산 화합물을 함유하며, 상기 히드로퀴논 및 코지산 화합물중 적어도 하나가 수화지질 층판상 또는 리포솜속에 합체된 조성물.
히드로퀴논과, 코지산, 코지산염 및 코지산 에스테르로부터 선택되는 코지산 화합물을 함유하며, 상기 히드로퀴논 및 코지산화합물중 적어도 하나가 수화지질 층판상 또는 리포솜속에 합체된 것으로서, 피부 탈색 또는 항염활성을 가지는 것을 특징으로 하는 제약 또는 화장제 조성물.
제2항에 있어서, 상기 히드로퀴논 및 코지산화합물 모두가 수화지질 층판상 또는 리포솜속에 합체된 상기 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 코지산 화합물이 상기 조성물의 전체 중량에 대해 0.5 내지 4중량%를 차지하는 상기 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 히드로퀴논이 상기 조성물의 전체 중량에 대해서 0.5 내지 6중량%를 차지하는 상기 조성물.