DE69904282T2

DE69904282T2 - Verwendung von Chromane und/oder Chromene Derivaten zur Vermeidung von freien Radikalen induzierten oxidativen Reaktionen

Info

Publication number: DE69904282T2
Application number: DE69904282T
Authority: DE
Inventors: Raquel Delgado Gonzalez; Antonio Parente Duena; Fernando Pons Lambiez
Original assignee: Lipotec SA
Current assignee: Lipotec SA
Priority date: 1998-09-16
Filing date: 1999-09-10
Publication date: 2003-11-06
Anticipated expiration: 2019-09-11
Also published as: DK1002533T3; EP1002533A1; ATE228836T1; JP2000095684A; DE69904282D1; ES2154560B1; ES2154560A1; PT1002533E; JP4723705B2; ES2189372T3; EP1002533B1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Antioxidantien und insbesondere die Verwendung Chromanen und Chromenen in oralen oder topischen Zubereitungen zur chemischen Reduzierung oxidativer und durch freie Radikale induzierter Reaktionen.

Stand der Technik

Die Bedeutung, oxidativer oder durch freie Radikalen induzierter Reaktionen ist allgemein bekannt. Verschiedene Industriezweige wie beispielsweise die Kosmetikindustrie oder die Nahrungsmittelindustrie sowie die Pharmaindustrie stellen fortwährend Untersuchungen der besagten Prozesse zur Begrenzung der von ihnen verursachten Schadenswirkungen an.
Aus einem kosmetischen Blickwinkel heraus betrachtet unterliegt Haut, die einem ständigen Luftkontakt, fortwährender ultravioletter Strahlung und somit unvermeidlichen Umwelteinflüssen ausgesetzt ist, einem fortschreitenden Abbauprozess, der zu dermatologischen Problemen und beschleunigter Alterung führen kann.
Die Nahrungsmittel- und Pharmaindustrie gehen in ihrer Zielsetzung über das Stabilisieren der Grundmaterialien hinaus. Das Hauptziel liegt in der Reduzierung biologischer oxidativer Prozesse wie beispielsweise in der Reduzierung destabilisierender Prozesse der biologischen Membranen, die durch Peroxidation ihrer Lipidbestandteile oder/beispielsweise durch Peroxinitrite induzierte Prozesse ausgelöst werden, wobei die Peroxinitrite in vivo in der Makrophage oder in neutrophilen Zellen erzeugt werden. In der Tat reagieren Peroxinitrite mit einer Vielzahl von Biomolekülen wie nitrierten Basen der DNA und Aminosäureresten der Proteine. Ferner verursachen sie eine Lipidperoxidation in zellularen Membranen und wurden in Zusammenhang mit Arteriosklerose, zerebraler Ischämie, Lungenödemen, Apoplexie, der Alzheimerkrankheit und der Entstehung von Tumoren gebracht.
Die Autoren der Erfindung haben bereits die von einer Reihe von 2,2- dimethylchromanen und Chromenen der allgemeinen Formel A und B (siehe Fig. 1) entfaltete Wirkung als Inhibitoren der Lipidperoxidationsreaktionen nachgewiesen, welche durch die Anti- Tumordroge Doxorubicin ausgelöst wurden (US-Patent 5,605,703). Auf ähnliche Weise führte der Einschluss von Chroman-6 in Liposomen, welche die besagte Droge beinhalteten, zu einer signifikanten Herabsetzung der Toxizität bei der i.v. und i.p. Verabreichung von gekapseltem Doxorubicin gegenüber nicht Chroman-6 enthaltenden Liposomen.
Anschließende Studien haben überraschenderweise ergeben, dass diese Reihe von 2,2-Dimethylchromanen und Chromenen eine große Wirkung als Inhibitoren der durch Peroxinitrite induzierten Nitrierungsreaktionen entfalten.

Zusammenfassung der Erfindung

Mit Blick auf den Stand der Technik besteht die grundsätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, orale oder topische Zusammensetzungen bereitzustellen, die eine Reihe von 2,2- Dimethylchromanen und Chromenen enthalten, um oxidative oder durch freie Radikale induzierte Reaktionen auf chemischem Wege zu reduzieren und die durch diese verursachten Schadenswirkungen zu verringern. Die Erfindung stellt daher eine Zusammensetzung in Form eines Gels, einer Emulsion, einer Creme, einer Lotion, eines Tonikums oder einer Suspension bereit, die topisch appliziert oder oral verabreicht werden kann und die einen wirksamen Anteil einer Verbindung der allgemeinen Formel A oder B enthält:
, wobei R1 und R2 identisch oder verschieden und unabhängig voneinander aus der aus -OH, -CH&sub3;, -CF&sub3;CH&sub2;O- und CH&sub3;O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und die ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel umfasst.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zu pharmazeutischen Zwecken verwendet werden.
Vorteilhafterweise weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen zwischen 0,05% und 20% liegenden Anteil an der besagten Verbindung mit der Formel A oder B bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung auf.
Die aktiven Verbindungen der Formel A oder B können in der Endzusammensetzung entweder unmittelbar oder mittelbar beispielsweise in Liposomen oder Mikrokapseln gekapselt eingesetzt werden.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist daher ein Verfahren zum wirksamen Einbringen der besagten Verbindungen in orale oder topische Zubereitungen bereitzustellen.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung wird anschließend mit Bezug auf die beigefügten Figuren beschrieben, wobei
Fig. 1 die Formeln der die Erfindung betreffenden Chromene (1-4) und Chromane verdeutlicht,
Fig. 2 die Zunahme der Lipidperoxidation der Liposomen von UVC- Licht ausgesetztem Sojabohnenlecithin unter Anwesenheit verschiedener anti-oxidativer Wirkstoffe als Funktion der Zeit zeigt,
Fig. 3 die Wirksamkeit von Chroman-6 bei der Inhibierung der von Peroxinitrit induzierten 3-Nitrotyrosinbildung zeigt.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden zunächst Untersuchungen durchgeführt, welche die Wirkung von 2,2- Dimethylchromanen und Chromenen freisetzen, so dass die oxidativen und durch freie Radikale induzierten Reaktionen als auch die durch diese verursachten Schadenswirkungen auf chemischem Wege verringert werden.
In einer ersten im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschriebenen Untersuchung, Beispiel 1, wurde die Fähigkeit dieser Verbindungen, eine durch UV-Strahlung ausgelöste Lipidperoxidation zu verhindern, mit Hilfe eines einfachen aber sicheren in vitro Verfahrens untersucht. Auf Grund ihrer Ähnlichkeit zu aus zwei Phosholipidschichten zusammengesetzten biologischen Membranen wurde eine Lösung von Phosphatidylcholin-Liposomen als Kontrolle der Peroxidation verwendet. Trotz der mangelnden Beeinflussung von Lebewesen erzeugt UVC-Strahlung eine Wirkung, die derjenigen der UVE- Strahlung analog ist, jedoch in einer kürzeren Zeitspanne. Sie wird daher bei in vitro Untersuchungen routinemäßig eingesetzt. Während der Bestrahlung mit UV-Licht werden aliquote Teile entnommen, die es ermöglichen, die induzierte Peroxidation an Hand der bei 532 nm vorgenommenen spektroskopischen Bestimmung des Anstiegs der mit Thiobarbitursäure reagierenden Verbindung zu bestimmen.
Die zweite zur Stützung der vorliegenden Erfindung durchgeführte Untersuchung wird in Beispiel 2 beschrieben und umfasst die durch Peroxinitrit induzierten Nitrierungsreaktionen. Peroxinitrite werden in vivo durch eine diffusionskontrollierte Reaktion zwischen dem NO· Radikal, einem biologisch sehr bedeutendem Molekül, das als Vasodilator, Neurotransmitter und Immunregulator wirkt, und dem Superoxidradikalanion O&sub2;·&supmin; gemäß der folgend Gleichung erzeugt:
NO· + O&sub2;·&supmin; → ONOO&supmin;
Peroxinitrite und peroxisalpetrige Säure stehen miteinander auf eine solche Weise im Gleichgewicht (pKa = 6,8), dass in stark basischer Umgebung das Peroxinitrit als relativ stabile Verbindung vorherrschend ist, während bei physiologischen pH-Werten das Gleichgewicht auf der Seiten der peroxisalpetrigen Säure liegt. Diese Säure ist hoch reaktiv und kann zwei sehr schnellen Abbauprozesse folgen: Isomerisation zur Salpersäure, die vollständig dissoziiert als Nitrat und Proton vorliegt, und Bildung eines Radikals mit hoher Oxidationskraft und Nitriervermögen, durch das schwere Schädigungen der biologischen Matrix hervorgerufen werden können. Die wirksame Inhibierung der Reaktion zwischen Tyrosin und Peroxinitrit ermöglicht die Beurteilung möglicher Kandidaten als Blocker des Peroxinitrits. Diese bei pH 7,4 durchgeführte Reaktion führt zu 3-Nitrotyrosin als Hauptprodukt. Der Nachweis von 3- Nitrotyrosin in Zellen und biologischen Flüssigkeiten wurde kürzlich als Biomarker für die Bildung von Peroxinitriten in vivo (FEBS Letters, 1997, 411, 157-160) eingesetzt.
Im Einklang mit der allgemeinen Aufgabe der Erfindung wurden Untersuchungen betreffend Hautreizungen und akute orale Toxizität entwickelt, um die Unbedenklichkeit von 2,2-Dimethylchromanen und Chromenen zu verdeutlichen, Beispiele 3 und 4.
Schließlich werden in den Beispielen 5 bis 8 Löslichkeitsstudien und unterschiedliche Verfahren beschrieben, mit denen 2,2- Dimethylchromane und Chromene in Endprodukte eingebracht werden, die zur topischen oder oralen Verabreichung vorgesehen sind.
Die nachfolgend vorgestellten Beispiele werden zur Stütze bestimmter Aspekte der Erfindung beschrieben und sollen den Erfindungsbereich in keiner Weise begrenzen.

BEISPIEL 1

Bewertung der Lipidperoxidation unter Verwendung von Liposomen als Membranmodell

Dem von Pelle et al.,: Annals of the New York Academy of Sciences (1989) 570, 491-494) vorgeschlagenen Modell mit geringfügigen Abweichungen folgend wurden 27 mg Sojabohnenlecithin ausgewogen und 1,5 ml Phosphatpuffer pH 7,4 (PBS) zugesetzt. Die als Protektoren der Lipidperoxidation untersuchten Verbindungen wurden gelöst in Ethanol in einer so großen Menge zugesetzt, dass verschiedene prozentuale Anteile bezüglich des vorliegenden Lecithins eingestellt wurden. Durch eine einminütige mechanische Agitation wurden jeweils mehrschichtige Liposomen erhalten.
Sowohl die Antioxidantien enthaltenden Liposome als auch die erhaltenen Liposome, die diese nicht enthielten, wurden anschließend einer UVC-Strahlung (254 nm) ausgesetzt. Eine nicht der Strahlung ausgesetzte Probe ohne anti-Oxidantien wurde als Kontrolle zubereitet. UVC-Strahlung wurde eingesetzt, da diese solchen von UVB ähnliche Wirkungen in einer wesentlich kürzeren Zeitdauer entfaltet. Beispielsweise würde eine einstündige UVC-Strahlung ähnliche Wirkungen hervorrufen wie eine UVB-Strahlung mit einer Dauer von 7 Stunden.
Während der Bestrahlung wurden zu verschiedenen Zeiten aliquote Teile zur Bestimmung der Lipidperoxidation entnommen.
Die TBARS test. Lipidperoxidation wurde durchgeführt, indem der Anstieg der Produktion von Wirkstoffen spektroskopisch bestimmt wurde, die mit Thiobarbitursäure (TBARS) reagieren. Kurz gesagt wurden 0,2 ml einer Liposomensuspension, 3 ml 20%ige Trichloressigsäure und 1 ml 1%ige Thiobarbitursäure bei 100ºC 25 Minuten lang inkubiert, anschließend bei 2000 upm 1 Minute lang zentrifugiert und die Adsorption bei 532 nm gemessen.
Wie in Fig. 2 gezeigt fand bei den bestrahlten Liposomen eine stärkere Lipidperoxidationsreaktion statt als bei der entsprechenden Kontrolle, die keiner UVC-Strahlung ausgesetzt war. Unter Verwendung dieses Models wurde die von Chroman-6 induzierte Schutzfähigkeit gegen die Lipidperoxidation mit α-Tocopherol und γ- Tocopherol verglichen, die als lypophile Antioxidantien bekannt sind. Das Ergebnis zeigte, dass das Inhibierungspotential von Chroman-6 bei den untersuchten Konzentrationen zehnmal größer war als bei α-Tocopherol und in der gleichen Größenordnung lag wie dasjenige des γ-Tocopherols.

BEISPIEL 2

Wirksamkeit von Chroman-6 bei der Inhibierung der 3- Nitrotyrosinbildung

Die Reaktivität von Peroxinitrit (1 mM) mit Tyrosin (1 mM) wurde in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen von Chroman-6 wie in Fig. 3 gezeigt bestimmt.
Genauer gesagt wurden Inkubationen von 2 ml einer bei 37ºC gehaltenen Mischung von 0,05 M Kaliumphosphatpuffer (pH = 7,4): Methanol 3 : 1 v/v angesetzt und kräftig geschüttelt. Zu jeder 1 mM Tyrosin und ansteigende Mengen Chroman-6 enhaltenden Lösung wurde eine Peroxinitritlösung gegeben, bis dessen Endkonzentration 1 mM betrug. Nach 10 Minuten wurde eine 4- Chlorophenylalaninlösung (2 mM) als interner Standard zugesetzt und eine Extraktion mit Hexan durchgeführt. Die wässerige Phase dieser Extraktion wurde zur Bestimmung des in der Reaktion verbrauchten Tyrosins einer HPLC-Analyse unterzogen.

BEISPIEL 3

Hautreizungsuntersuchunpen

Die Bestimmung des ersten Reizungsindexes dorsaler Applizierung wurde gemäß dem in dem "Journal Officiel de la Republique Française of the 21th of February 1982" beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Genauer gesagt wurde die Untersuchung mit drei Gruppen von neuseeländischen Albinokaninchen mit einem Gewicht zwischen 1900 und 2000 g durchgeführt. Die Applizierung wurde durch die Verabreichung von 0,5 ml einer 0,5%igen Chroman-6 enthaltenden Creme auf den Rücken des Tieres unmittelbar nach dessen Rasur durchgeführt. Die aus der Beobachtung des behandelten Tieres abgeleiteten Ergebnissen sind in Tabelle 1 dargestellt.
Daher wurde gemäß den experimentellen Daten ein IIC-Wert von 0 erhalten und der Einsatz von Chroman-6 unter den beschriebenen Bedingungen als NICHT-REIZEND eingestuft. TABELLE 1

BEISPIEL 4

Untersuchung der akuten Toxizität nach oraler Verabreichung

Für diesen Versuch wurden 5 Albinomäuse mit einem Gewicht von ungefähr 20 g verwendet, wobei die Menge an verabreichtem in Polysorbat 80 gelöstem Chroman-6 einer Dosis von 5000 mg/kg des Körpergewichts entsprach. Die Tiere wurden in sogenannter "standard-establuation" gehalten und eine Bewertung durch Beobachtung der Tiere über einen Zeitraum von 14 Tagen im Anschluss an die Verabreichung durchgeführt. Es konnte weder eine Änderung des Verhaltens der Tiere noch ein Sterbeverlust in der Gruppe festgestellt werden. Es konnte daher gefolgert werden, dass die orale Verabreichung von Chroman-6 mit einer Dosis von 5000 mg/kg Körpergewicht keine Toxizität zeigt.

BEISPIEL 5

Untersuchung der Löslichkeit von Chroman-6

Die Untersuchung der Löslichkeit von Chroman-6 wurde unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel als Hilfe für die spätere Applizierung der Erfindung in Zubereitungen des Erzeugnisses zur topischen und oralen Verabreichung durchgeführt. Es wurden zwei Konzentrationen von Chromen-6 (2 und 5%) unter Agitation bei 65ºC in Lösungsmitteln untersucht, die in Tabelle 2 verdeutlicht sind. Nachdem ausreichend Zeit verstrichen und die Mischung 25ºC erreicht hatte, wurde beobachtet, ob ein nicht gelöstes Erzeugnis vorlag oder nicht. TABELLE 2
n.a.- nicht analysiert

BEISPIEL 6

Verwendung von Chroman-6 in Zubereitungen zur topischen Anwendung

a) Creme (w/o) mit Schutz gegen UVB-Licht

Für die Zubereitung von 1000 g Creme wurden Ausgangsmaterialien zur Ausbildung der in Tabelle 3 gezeigten relativen prozentualen Anteile ausgewogen. TABELLE 3
Die Verbindungen von A und B wurden getrennt bei 70ºC vermischt.
Nach Erhalt zweier homogener Lösungen wurde Teil B langsam unter Turbinenrühren Teil A zugeführt. Nach 10 Minuten wird die Mischung unter langsamen Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt und das Parfüm zugesetzt.

b) Sonneöl mit Schutz gegen UVB-Licht

Für die Zubereitung von 1000 g des Öls wurden die notwendigen Ausgangsmaterialien zum Erhalt der in Tabelle 4 gezeigten relativen prozentualen Anteile ausgewogen.

TABELLE 4

Vorhandene Menge in Prozent
Eusolex 6300TM 2,000
Isopropylmyristat 10,000
Chroman-6 0,100
Octylcocoat 20,000
Parfüm 0,100
Niedrig viskoses Parrafinöl s.q. für 100%
Eusolex 6300TM wurde mit dem Isopropylmyristat und unabhängig davon Chroman-6 mit Octylcocoat gelöst. Die so erhaltenen Mischungen und das Parfüm wurden langsam unter leichtem Rühren dem Paraffinöl zugegeben.

c) Hydroalkoholgel mit UVB-Schutz

Für die Zubereitung von 1000 g des Gels wurden die notwendigen Ausgangsmaterialien zum Erhalt der in Tabelle 5 gezeigten relativen prozentualen Anteile ausgewogen. TABELLE 5
Für die Zubereitung des Gels wird das gesamte EusolexTM in Wasser unter Zugabe von Triethanolamin gelöst. Anschließend wird das Alantoin in dem CarbopolTM dispergiert. Nach der Hydratisierung des Carbomers wird die Lösung B zugesetzt und erforderlichenfalls der pH-Wert eingestellt.

BEISPIEL 7

Verwendung von Chroman-6 in Zubereitungen zur oralen Anwendung

a) Energiegetränk mir anti-radikalischen Eigenschaften

Für die Zubereitung von 1000 ml des Getränks wurden die notwendigen Ausgangsmaterialien zum Erhalt der in Tabelle 6 gezeigten relativen prozentualen Anteile ausgewogen.

TABELLE 6

Menge in Prozent
Sojalecithin 1,000
Sojaöl 4,000
Na&sub2;HPO&sub4; 1,150
Na&sub2;H&sub2;PO&sub4;·2H&sub2;O 0,280
NaCl 0,280
Natriumbenzoat 0,100
Natriumsorbat 0,100
Chroman-6 0,500
Glukose 1,000
Wasser s.q. für 100%
NaOH s.q. für pH 7,4
Für die Zubereitung des Getränks wird Chroman-6 in Sojaöl getost. In der erhaltenen Mischung wird das Lecithin gelöst und die Mischung anschließend zu der von den restlichen Komponenten erhaltenen und auf pH 7,4 eingestellten Lösung unter kräftigem Rühren gegeben. Schließlich wird die Suspension einem Mikrofluidationsprozess zum Erhalt einer homogenen Zubereitung mit kleiner Partikelgröße ausgesetzt.

b) Zubereitung von Millikapseln mit anti-radikalischen Eigenschaften

Bei der Zubereitung eines Getränks gemäß dem spanischen Patent P9602470 werden zunächst Millikapseln erhalten, deren relative Zusammensetzungen in Tabelle 6 gezeigt sind.

TABELLE 7

Menge in Prozent
Sojabohnenöl 10,000
Chroman-6 1,000
Agar-agar 1,000
Natriumglutinat 0,600
Natriumbenzoat 0,300
Titanoxid 0,100
Glycerin 5,000
Wasser s.q. für 100
Für die Zubereitung der Millikapseln werden das Natriumglutinat und das Agar-agar gelöst und das System auf 95ºC erhitzt. Chroman in Sojabohnenöl gelöst wird der zuvor erhaltenen Lösung zugesetzt, wobei das Benzoat als Konservierungsmittel und das Titanoxid als in Glycerin dispergierter Farbstoff zugesetzt wird.
Die erhaltene Lösung wird tröpfchenweise durch eine 0,5 mm große Öffnung einer 0,3%ige Lösung von Ca&sub2;Cl in Wasser zugesetzt. Die erhaltenen Millikügelchen werden durch Filtration wiedergewonnen und das Ca&sub2;Cl mit destilliertem Wasser ausgewaschen.
Zum Erhalt des Getränks mit anti-radikalischen Eigenschaften werden die notwendigen Ausgangsmaterialien in den folgenden in Tabelle 8 angegebenen prozentualen Anteilen ausgewogen. TABELLE 8
Folgendes Verfahren wird in einer passenden Aufnahme durchgeführt:
1. Die Mischungen des Inhaltsstoffes A werden in entmineralisiertem Wasser dispergiert und kräftig gerührt.
2. Die Lösung des 1. Schrittes wird bis zum Kochen erhitzt.
3. Diese Lösung wird auf 50ºC abgekühlt, wodurch die sogenannte Carrageenatlösung erhalten wird.
4. Die Carrageenatlösung wird mit dem konzentrierten Getränkesirup gemischt und die erhaltene Lösung auf 20ºC gekühlt.
5. Die zuvor erhaltenen Milliküglechen werden zum Erhalt des fertigen Getränks zugesetzt und dispergiert.

c) Zubereitung lyophilisierter Liposomenkapseln, die Chroman- 6 enthalten

Gemäß dem spanischen Patent P9700073 wird eine Mischung aus 1244,2 mg hydriertem Eilecithin, 499,7 mg Cholesterin und 175 mg Chroman-6 in 200 ml Chloroform/Methanol (75 : 25) gelöst. Die organischen Lösungsmittel werden anschließend durch Rotationsverdampfen entfernt und die verbliebenen Lösungsmittelreste mittels Durchleiten von N&sub2; durch das Gemisch oder mittels Lyophilisation beseitigt. Der auf diese Weise erhaltene Lipidfilm wurde mit 50 ml einer 0,9%igen NaCl-Lösung unter Rühren in einem Vibrationsmischer in 30 Sekundenintervallen gefolgt von einem Stehen lassen des Bades bei 60ºC über die gleiche Zeitdauer hinweg bis eine effektive Rührzeit von 10 Minuten erreicht ist hydratisiert. Auf diese Weise wurde eine lyposomale Suspension erhalten.
Die erhaltene lyposomale Suspension wurde gefroren oder lyophilisiert, um eine lyophilisiertes Pulver zu erhalten, das in harte Gelantinekapseln eingebracht wurde (50 mg des Lyophilats in jede Gelantinekapsel). Die erhaltenen Kapseln wurden mit einem gastro- Schutz (EUDRAGIT-LTM) durch wiederholtes Eintauchen in eine Isopropanollösung des gastro-Schutz-Polymers und anschließendem Trocknen unter einem Luftstrom beschichtet.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel A oder B:

wobei R1 und R2 identisch oder verschieden sind und unabhängig voneinander aus der aus -OH, -CH&sub3;, -CF&sub3;CH&sub2;O- und CH&sub3;O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die orale oder lokale Behandlung von mit oxidativen Reaktionen oder durch freie Radikale induzierten Reaktionen zusammenhängenden Krankheiten.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Verbindungen der allgemeinen Formel A oder B in Konzentrationen vorliegen, die zwischen 0,05% und 20% bezogen auf das Gesamtgewicht liegen.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel A oder B entweder direkt oder halb verarbeitet verwendet werden.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel A oder B in Liposomen oder in Mikrokapseln eingekapselt sind.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung zur fokalen Behandlung ein Gel, eine Emulsion, eine Creme, eine Lotion, ein Tonikum oder eine Suspension ist.