JP4580928B2 - ソマトスタチンペプチドの製造 - Google Patents
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Description
R1は−C2−6アルキレン−NR3R4、−C2−6アルキレン−グアニジンまたは−C2−6アルキレン−COOHであり、ここで、R3およびR4の各々は独立してH、C1−4アルキル、ω−ヒドロキシ−C2−4アルキレンまたはアシルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一体となって、さらなるヘテロ原子を含み得るヘテロ環式基を形成し、そして
R2はZ1−CH2−R5、−CH2−CO−O−CH2−R5
である。〕
の環状ソマトスタチンアナログ、またはその塩の製造法を提供する。
R11およびR12の各々は独立してアミノ保護基であり、
それにより、R1が末端NH2を有するとき、この末端NH2もまたアミノ保護基で保護される。〕
の直鎖状ソマトスタチンアナログを環化し、そして
必要であれば、保護基(複数もある)を除去し、そして
このようにして得た遊離形または塩形の式Iの化合物を回収することを含む、方法を提供する。
H−Lys(Boc)−D−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−D−Trp(Boc)−OH
H−Lys(Boc)−D−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−D−Trp−OH
H−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−D−Trp(Boc)−Lys(Boc)−Tyr(Bzl)−Phe−OH
H−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−DPhg−DTrp(Boc)−Lys(Boc)−OH
H−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−DTrp−Lys(Boc)−OH
H−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−D−Trp(Boc)Lys(Boc)−OH
である。
a)Z−D−Trp−Lys(BOC)−OMe
4−(クロロ(ジフェニル)メチル)ベンゾイルアミノメチルポリスチレン樹脂の製造
樹脂に結合した直鎖状ヘキサペプチドを、窒素下、焼結ガラスフリットを備えた撹拌回分反応器中での反復カップリング反応により、手動でC−からN方向で組み立てる。4−(クロロ(ジフェニル)メチル)ベンゾイルアミノメチルポリスチレン樹脂を出発物質として使用し、Nα−脱保護(20%v/v ジエチルアミン(DAEM)のDMF溶液)、DMFおよびIPK交互の反復洗浄、およびカップリング(DIPCI/HOBT、DIEPAおよびDMF)のRTでの反復サイクルから成る標準プロトコールを行う。このカップリングの微細な修飾として、このアミノ酸のカップリングを0°で行うことにより、フェニルグリシンのラセミ化を最小にすることを特に注意する。完全に組み立てられた保護された直鎖状ペプチドのその樹脂支持体からの開裂前に、Nα−Fmoc保護を除去する。
トルエンで前処理した4−(クロロ(ジフェニル)メチル)ベンゾイルアミノメチルポリスチレン樹脂(20g、19.4mmol)を4時間、塩化アセチル(7.6g、97mmol)のトルエン溶液で、RTで処理する。濾過後、この工程を一晩繰り返し、その後、樹脂を濾過し、トルエンおよびジクロロメタンで洗浄する。カップリングを、Fmoc−Lys(Boc)−OH(18.2g、38.8mmol;2当量)およびN−メチルモルホリン(3.94g、38.8mmol、2当量)の混合物で4時間、RTで行う。濾過後、樹脂をDMFおよびIPAで交互に3回洗浄し、真空で乾燥させて、0.566mmol/g(Fmoc−法で測定)のキャパシティーの26.5gの黄色がかったFmoc−Lys(Boc)−O−樹脂を得る。(文献Fmoc−法:Meienhofer, J.;Waki, M;Heimer, E.P.;Lambros, T.J.;Makofske, R.C.;Chang, C. D. Int. J. Pep. Prot. Res. 1979, 13, 35)
Fmoc−Lys(Boc)−O−樹脂(28.0g、19.96mmol)をDMFに懸濁し、DAEMのDMF溶液(20%v/v)で10分、RTで処理する。濾過した後、この工程を繰り返し、次いでDMFおよびIPAで交互に3回洗浄し、続いてDMFで3回洗浄する。このNα−Fmoc−脱保護および洗浄の工程を、各カップリング段階の後に繰り返す。
Fmoc−D−Trp(Boc)−OH(16.81g、31.92mmol、2当量)、DIF(100ml)、HOBT(4.93g、32.24mmol、2.02当量)、DICI(5.35g、42.45mmol、2.66当量)。
Fmoc−Phg−OH(11.92g、31.92mmol、2当量)、THF(70ml)、HOBT(4.93g、32.24mmol、2.02当量)、DICI(5.35g、42.45mmol、2.66当量)。のアミノ酸のカップリングを0℃で行うことにより、フェニルグリシンのラセミ化を最小にすることを特に注意する。
Fmoc−(2S,4R)4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−OH(17.26g、31.92mmol、2当量)、DIF(100ml)、HOBT(4.93g、32.24mmol、2.02当量)、DICI(5.35g、42.45mmol、2.66当量)。
Fmoc−Phe−OH(12.36g、31.92mmol、2当量)、DIF(100ml)、HOBT(4.93g、32.24mmol、2.02当量)、DICI(5.35g、42.45mmol、2.66当量)。
Fmoc−Tyr(Bzl)−OH(15.75g、31.92mmol、2当量)、DIF(100ml)、HOBT(4.93g、32.24mmol、2.02当量)、DICI(5.35g、42.45mmol、2.66当量)。
(本樹脂の真空で40℃の乾燥により、黄色がかった樹脂を得る)。
H−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−D−Trp(Boc)Lys(Boc)−OH
Ca)AcOH/CH2Cl2/H2O 45/45/5v/v/vでの方法
完全に組み立てられた保護された直鎖状ペプチド樹脂−O−Lys(Boc)−D−Trp(Boc)−Phg−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phe−Tyr(Bzl)−H(24.5g)をAcOH/CH2Cl2/H2O 45/45/5v/v/v(150ml)の混合物に懸濁し、1時間、RTで撹拌し、濾過し、CH2Cl2で洗浄する。濾液を蒸発乾固し、残渣を1時間TBMEおよびヘプタン7/3v/vの混合物と撹拌し、濾過し、真空で乾燥させる。黄色がかった固体を得る;含有量:93.5%HPLC g/g;純度91.6%(F)−HPLCおよび2.5%(F)−HPLC D−Phg−エピマー。
本樹脂(4−(クロロ(ジフェニル)メチル)ベンゾイルアミノメチルポリスチレン樹脂)を3回メタノールで洗浄し、乾燥させ、再使用できるであろう。
完全に組み立てられた保護された直鎖状ペプチド樹脂−O−Lys(Boc)−D−Trp(Boc)−Phg−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phe−Tyr(Bzl)−H(6.2g)をCH2Cl2/MeOH 1/1v/v(115ml)の混合物に懸濁し、3日間、RTで撹拌し、濾過し、CH2Cl2で洗浄する。濾液を蒸発乾固し、残渣を1時間TBMEおよびヘプタン7/3v/v(60ml)の混合物と撹拌し、濾過し、真空で乾燥させる。含有量:93.5%HPLC g/g;純度92.6%(F)−HPLCおよび1.1%(F)−HPLC D−Phg−エピマー。
本樹脂(4−(クロロ(ジフェニル)メチル)ベンゾイルアミノメチルポリスチレン樹脂)を3回メタノールで洗浄し、乾燥させ、再使用できるであろう。
完全に組み立てられた保護された直鎖状ペプチド樹脂−O−Lys(Boc)−D−Trp(Boc)−Phg−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phe−Tyr(Bzl)−H(4.0g)をジエチルメチルケトン1/1v/v(24ml)の混合物に撹拌し、15時間、50℃で撹拌し、濾過し、MeOHで洗浄する。濾液を蒸発乾固し、残渣を1時間TBMEおよびヘプタン7/3v/v(60ml)の混合物と撹拌し、濾過し、真空で乾燥させる。含有量:88.1%HPLC g/g;純度95.2%(F)−HPLCおよび1.8%(F)−HPLC D−Phg−エピマー。
本樹脂(4−(クロロ(ジフェニル)メチル)ベンゾイルアミノメチルポリスチレン樹脂)を3回メタノールで洗浄し、乾燥させ、再使用できるであろう。
分析目的で、直鎖状ペプチドをRPクロマトグラフィーで精製した。
RPクロマトグラフィーで精製した分析サンプルの構造を、FAB−MS、LC−MSおよびNMR−データで確認する(DMSOでppm, 1.16, 1.34, 1.55, 1.61(3H), 1.66, 2.05, 2.20, 2.51, 2.83(2H),2.91, 2.96, 2.98, 3.02, 3.41, 3.78, 4.13, 4.61, 5.13, 5.51, 6.74, 6.83, 6.88(2H), 7.01(2H), 7.11(2H), 7.38, 7.42(2H), 7.49, 7.72, 8.01, 8.29, 8.48, 8.62, 8.75.)
構造のさらなる証明は、充分に特徴付けられた環状ペプチドへの直鎖状ペプチドの変換である。
H−Lys(Boc)−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−D−Trp(Boc)−OH;
H−Lys(Boc)−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−D−Trp−OH;
H−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−D−Trp(Boc)−Lys(Boc)−Tyr(Bzl)−Phe−OH;
H−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Phg−D−Trp(Boc)−Lys(Boc)−Try(Bzl)−OH;
H−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−DPhg−DTrp(Boc)−Lys(Boc)−OH
シクロ[(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−D−Trp(Boc)−Lys(Boc)−Tyr(Bzl)−Phe−]
アジド法
環化のために、直鎖状断片(2.5g、1.83mmol)をDMF(391ml)に溶解し、−5°に冷却し、EDIPA(0.47g、3.66mmol、2当量)およびDPPA(0.75g、2.75mmol、1.5当量)で処理し、その温度で終了まで撹拌する(約20時間)。水(391ml)を反応混合物に滴下し、沈殿を濾過し、水でアジドが検出できなくなるまで洗浄する。4.9gの水で湿った白色固体(HPLCのRfは参考物質と同じ)を得て、それを脱保護反応にさらに精製することなく使用する。本化合物を、HPLCにより、参考化合物との直接比較により特徴付けする。
a)HBTU方法a
環化のために、直鎖状断片(6.0g、3.5mmol)をDMF(780ml)に溶解し、−5°に冷却し、EDIPA(1.13g、8.75mmol、2.5当量)、HOBT(1.18g、8.75mmol、2.5当量)、HBTU(3.3g、8.78mmol、2.5当量)で処理し、その温度で終了まで撹拌する(約2時間)。水(391ml)を反応混合物にRTで滴下し、沈殿を濾過し、水およびヘプタンで洗浄し、一晩真空で乾燥させる。5.4g白黄色固体を得る。本化合物を、HPLCにより、参考化合物との直接比較により特徴付けする。含有量 55%w/w HPLC、純度78(A%)−HPLC。
環化のために、直鎖状断片(6.0g、4.16mmol)をDMF(60ml)に溶解し、HOBT(4.15g、10.4mmol、2.5当量)、HBTU(4.15g、10.4mmol、2.5当量)およびEDIPA(1.41g、10.4mmol、2.5当量)の混合物のDMF(135ml)溶液に−5°で添加して、その温度で終了まで撹拌する(約2時間)。水(559ml)を反応混合物にRTで滴下し、沈殿を濾過し、水およびヘプタンで洗浄し、一晩真空で乾燥させる。白色、黄色固体が得られる。本化合物を、HPLCにより、参考化合物との直接比較により特徴付けする。含有量 77%w/w HPLC、純度84(A%)−HPLC。
H−Lys(Boc)−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−D−Trp(Boc)−OH
H−Lys(Boc)−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−D−Trp−OH
H−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−D−Trp(Boc)−Lys(Boc)−Tyr(Bzl)−Phe−OH
H−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Phg−D−Trp(Boc)−Lys(Boc)−Try(Bzl)−OH
H−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−DPhg−DTrp(Boc)−Lys(Boc)−OH
Claims (10)
- 式I
R1は−C2−6アルキレン−NR3R4、−C2−6アルキレン−グアニジンまたは−C2−6アルキレン−COOHであり、ここで、R3およびR4の各々は独立してH、C1−4アルキル、ω−ヒドロキシ−C2−4アルキレンまたはアシルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一体となって、さらなるヘテロ原子を含み得るヘテロ環式基を形成し、そして
R2はZ1−CH2−R5、−CH2−CO−O−CH2−R5、
である。〕
の化合物、またはその塩の製造法であって、
式II
R11およびR12の各々は独立してアミノ保護基であり、
ここで、R1が末端NH2を有するとき、この末端NH2もまたアミノ保護基で保護される。〕
の直鎖状ソマトスタチンアナログを環化し、そして
必要であれば、保護基(複数もある)を除去し、そして
このようにして得た遊離形または塩形の式Iの化合物を回収することを含む、方法。 - 直鎖状ソマトスタチンアナログの環化を、インサイチュ(in situ)カルボキシ活性化剤の存在下で行う、請求項1または2記載の方法。
- インサイチュカルボキシ活性化剤がアミニウム−またはホスホニウム−ベースの誘導体である、請求項3記載の方法。
- 直鎖状ソマトスタチンアナログの環化を、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HOBT)およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)の存在下で行う、請求項1または2に記載の方法。
- R1が−CH2−CH2−NR3R4であり、R2が4−ベンジルオキシ−フェニルであり、そしてR11およびR12の各々が独立してアミノ保護基であり、
ここで、R1が末端NH2を有するとき、この末端NH2もまたアミノ保護基で保護されるものである、請求項6記載の式IIの化合物、またはその塩。 - H−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−DPhg−DTrp(Boc)−Lys(Boc)−OH、
H−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−DTrp−Lys(Boc)−OHおよび
H−Tyr(Bzl)−Phe−(2S,4R)−4−(Boc−NH−CH2−CH2−NH−CO−O)−Pro−Phg−D−Trp(Boc)Lys(Boc)−OHから選択される、請求項6記載の式IIの化合物、またはその塩。 - 請求項6記載の式IIの化合物の製造法であり、各々が少なくとも1個のアミノ酸を保護されたまたは保護されていない形で含む2個のペプチド単位をアミド結合により連結させ、ここで、アミド結合は、式IIで定義の所望のアミノ酸配列が得られるこのような結合であり、そして
必要であれば少なくとも1個の保護基を除去し、そして
このようにして得た遊離形または塩形の式IIの化合物を回収することを含む、方法。 - 式Iの化合物がシクロ[{(4−NH 2 −C 2 H 4 −NH−CO−O)−Pro}−Phg−DTrp−Lys−Tyr(4−ベンジル)−Phe]である、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
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