JP4567446B2 - 白血球富化のための平行流濾過デバイスおよび方法 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮特許出願番号60/390,730(2002年6月19日出願、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される)に対して優先権を主張する。
白血球を富化された血液細胞集団は、しばしば、研究または治療における使用のために所望される。白血球の代表的な供給源としては、全末梢血、白血球搬出産物またはアフェレーシス産物、あるいは他のありふれていない供給源(例えば、臍帯血)が挙げられる。白血球の富化は、いくつかの様式でなされ得る。代表的な方法としては、密度段階勾配法(例えば、FICOLL−HYPAQUE(登録商標)、コロイドシリカなど)、溶出、遠心分離、低張ストックによる赤血球の溶解、およびこれらの方法の種々の組み合わせが挙げられる。これらの方法の各々に対する欠点が存在し、そのうちの1つは、富化工程が実施された後の、面倒な洗浄工程の必要性である。
本発明は、血液および血液製剤からの、白血球の分離に関する。特に、白血球を富化された細胞集団が、平行流濾過デバイスの使用によって調製される。富化された白血球集団および単球、CD34+造血幹細胞または前駆細胞が富化された細胞集団の調製のためのデバイスの使用のための方法が、提供される。本発明のデバイスおよび方法の使用によって得られる、白血球および/または単球などが富化された細胞集団は、免疫応答の誘導のために個体に投与するための、抗原提示細胞(例えば、抗原提示樹状細胞)の組成物を構成するため、上皮細胞、ニューロン細胞、内皮細胞、または肝細胞の形成の誘導のための、多能性幹細胞(例えば、f−マクロファージ(f−MΦ))の組成物を調製するため、富化された数の造血幹細胞または前駆細胞を含有する組成物を調整するためなどに使用され得る。
本発明は、血液構製成分の不均質な混合物を処理して、白血球の富化された集団を提供するためのデバイスおよび方法を提供する。本発明の1つの局面において、非白血球血液構成成分(例えば、血漿、血小板および/または赤血球など)の選択的な除去による、白血球の富化のためのデバイスおよび方法が提供される。別の局面において、混合物からの、非単球血液構成成分の選択的な除去(例えば、リンパ球、赤血球、血小板などの除去が挙げられる)による、単球の富化のためのデバイスおよび方法が提供される。
上に記載されたように白血球集団を付加した後に、これらの白血球は、必要に応じて、それらの生存性を維持するため、細胞の数を増加させるため、および/またはこれらの細胞を別の細胞型に分化させるために、培養され得る。適切な組織培養容器としては、例えば、組織培養フラスコ、バッグ、プレート、バイオリアクター(醗酵槽が挙げられる)などが挙げられる。
本発明の1つの実施形態は、除去器ユニット(1)および回収ユニット(2)を、平行流濾過デバイスのループ構成で有する構成を備える(図1A)。この除去器ユニットは、約1ミクロン〜約10ミクロンの孔サイズを有する細孔フィルタ(5)(直径142mm)によって分離される、2つのチャンバ(クロスフローチャンバ(3)および濾液チャンバ(4))を有するハウジングを備えた。クロスフローチャンバは、流体入口(6)および流体出口(7)を備えた。濾液チャンバは、濾液出口(8)を備えた。回収ユニットは、戻り入口(10)、戻り出口(11)、サンプル入口(12)、および溶液入口(13)を収容する、ハウジング(9)を備えた。特定の実施形態において、サンプル入口および溶液入口は、同じであるが、別々であり得る。サンプル(例えば、血液、血液製剤、または調製された白血球の集団)を、再循環ポンプ(14)の作動によって、サンプル入口(12)によって回収ユニットに導入し、そして戻り出口(11)を通して、除去器ユニットに引き抜いた。サンプルを、流体入口(6)を通して除去器ユニットに導入し、そして細孔膜(5)を横切って流し、その結果、流体の移動は、濾過の方向に対して接線方向に方向付けられた。流体入口(6)を、フィルタの半径に対してほぼ垂直に配置した。入口、濾過、および出口の相対的な速度は、渦を生じ、この渦の中心は、血液性剤中の構成成分を、フィルタを通過させずに、流体出口(7)に引き込み、そして回収ユニット(2)に戻した。回収ユニット除去器ユニットとの間の流体の流れを、再循環ポンプ(14)によって制御した。除去器ユニットからの濾液の除去を、濾液ポンプ(15)によって制御した。
この実施例において、実施例1に記載されるようなTFFデバイス(これは、直径142mmのポリエステル膜を収容した)を使用する、白血球の富化を実証した。白血球生成物のサンプルを、デバイス中でのTFFに、種々の条件下で供し、そして白血球の選択的保持を評価した。1セットの研究において、TFFを、10mlの白血球生成物に対して、3ミクロンのフィルタを使用して、15ml/分の濾液速度で(17分間)、そして種々の再循環(投入)速度(例えば、1680ml/分、1380ml/分、1080ml/分、870ml/分、および540ml/分)で実施した。大部分の白血球は、再循環速度が1080ml/分未満でない限り、一般に、濃縮物中に保持された(すなわち、濃縮物中約10%未満の白血球)(図2;注記:最大、10、9、8、7、および6で示される、対応する実際の再循環速度は、それぞれ、1680ml/分、1380ml/分、1080ml/分、870ml/分、および540ml/分であった)。
この実施例において、赤血球の選択的除去、ならびに実施例1のTFFデバイスを使用する分離効率に対する、再循環速度、濾過速度およびサンプル濃度の影響を、実証した。白血球生成物のサンプルを、実施例2で確立された条件下でTFFに供し、そして赤血球の選択的除去を評価した。実施例2においてのように、TFFを、10mlのリンパ球搬出生成物について、3ミクロンのフィルタを使用して、15ml/分の濾過速度で(17分間)、そして種々の再循環(投入)速度(例えば、1680ml/分、1380ml/分、1080ml/分、870ml/分、および540ml/分、)で実施した。一般に、細循環速度を減少させることによって、より多くの赤血球が濾液に入ることを促進することが実証された(図4;注記:最大、10、9、8、7、および6で示される、対応する実際の再循環速度は、それぞれ、1680ml/分、1380ml/分、1080ml/分、870ml/分、および540ml/分であった)。再循環速度を低下させることによって、濃縮物からの赤血球の除去は増加したが、1080ml/分未満の再循環速度においては、濃縮物中の白血球の流量が減少したことが見られ得る(図4)。
実施例1に記載されるTFFデバイスの実施形態が、スケールアップの際にも同様に機能することを確認するために、120mlの白血球搬出生成物(ユニット全体の1/2)のTFFを、4.5ミクロンに対して、3ミクロンの孔サイズを有するフィルタを備えるデバイスにおいて比較した。再循環(投入)速度は、1680ml/分であり、そして濾過速度は、15ml/分であった。図7を参照すると、4.5ミクロンのフィルタを使用して実施されるTFFについては、赤血球(「RBC」で示される;黒い影付きの棒)の約80%が濃縮物から除去され、一方で、投入された白血球(「WBC」で示される;明るい影付きの棒)の約62%、または投入された単球の約70%より多くが保持された。対照的に、3ミクロンのフィルタを使用すると、投入された白血球の約65%が、濃縮物中に保持されたが、赤血球のほんの3%が、除去された。
この実施例において、白血球搬出生成物のサンプルを、実施例1に記載されるデバイスでのTFFに、種々の条件下で供し、そして血小板および結晶の選択的除去を評価した。表1の実験1〜6を参照すると、45mlの白血球搬出生成物を、4.5ミクロンまたは8ミクロンのいずれかの孔サイズを有するフィルタを備えるTFFに供した。再循環速度(投入速度)は、1690ml/分または1880ml/分のいずれかであり、そして濾過速度は、15ml/分であった。濾過を、示されるように、60分間または90分間行った。TFFに続いて、濃縮物を、白血球、血小板、および血漿について評価した。全ての実験において、孔サイズ(4.5ミクロンまたは8ミクロン)、再循環(投入)速度(1690ml/分または1880ml/分)、および時間(60分または90分)とは無関係に、92%〜約100%の間の投入された血小板および約97%〜約99%の投入された血漿が、濃縮物から除去された。実験7について、白血球搬出生成物全体(250ml)を、4.5ミクロンの孔サイズ、1690ml/分の再循環(投入)速度、15ml/分の濾過速度、90分間の持続時間を使用するTFFに供した。TFFに続いて、濃縮物をアッセイし、そして投入された白血球の約84%を有するが、投入された血小板のほんの2%および投入された血漿の3%のみを有することを見出した。
TFFデバイスのこの実施形態が、より大きいサンプルサイズへのスケールアップの際に再現可能に機能することを確認するために、5倍のデバイスに設計されたTFFデバイスを、250mlの白血球搬出生成物(全ユニット)とともに、4.5ミクロンの孔サイズのフィルタ、1680ml/分の再循環速度、および15ml/分の濾過速度を使用して用い、そしてより低い投入体積と比較した。図9を参照すると、TFFを、90分間、3つの異なる白血球搬出生成物に対して、異なる比に実施した。80%と95%との間の赤血球が、濃縮物から除去され、一方で、投入された単球の約80から約100%が保持された。図9の実験1についてのTFFに続いて、濃縮物をまた評価し、そして投入された血小板の約2%のみ、および投入された血漿の3%を有することが見出された(表1に実験7と示される)。これらのデータは、TFFが、白血球を再現可能に富化し得、そして赤血球、血小板、および血漿を、濃縮物から優先的に除去し得ることを実証した。
白血球の富化に加えて、血液製剤からの単球の選択的富化を、TFF装置を使用して試験した。デバイスのこの特定の実施形態は、膜を横切る重力の方向を変化させることによって流動力学を変化させるように設計された、逆(「IV型」)構成を備えた(図1C)。235mlの白血球搬出生成物を、90分間、4.5ミクロンの孔サイズのフィルタ、1680ml/分の再循環(投入)速度、および15ml/分の濾過速度を使用して、TFFに供した。TFFの60分後、有効な濾液を増加させるために、急激の体積を、約120mlまで減少させた。投入物、濃縮物、および濾液を、各々、細胞計数についてアッセイした。投入物は、32%の単球および65%のリンパ球を有したが、濃縮物は、22%のリンパ球と比較して、約71%の単球を有することが見出された。濾液は、83%のリンパ球と比較して、1.5%の単球を含んだ(表2を参照のこと)。
この実施例において、TFFによって単離および精製された細胞集団を、単球樹状前駆細胞からの樹状細胞の成熟のための標準的な条件で培養した。TFFによって単離された細胞の集団は、約58.6%の単球、22%のリンパ球、および12.5%の顆粒球を含有した。この細胞の混合物を、X−Vivo15培地中で、それぞれ500UのIL−4およびGM−CSFと共に、組織培養バッグに導入した。5日後、これらの細胞の約50%を採取し、DCマーカーについて染色し、そしてフローサイトメトリーによって分析した。他方の約50%の細胞を、成熟因子(BCG(2.8×105pfu/ml)およびIFNγ(1000U/ml))に曝露した。24時間後、これらの細胞もまた採取し、そして同じ様式で分析した。表3は、これらの分析の結果を示す。提供される値は、樹状細胞のうちの陽性の細胞(すなわち、大きい細胞に対するゲーティング(gating)後)の百分率を表す。
白血球の富化された集団を、先の実施形態のいずれかに従うTFFによって単離する。TFFの間、緩衝液を、1%の熱不活性化自己由来血漿(結合媒体)を含むAIM−V培地(Gibco−Life Science)で置き換える。ガラスビーズ(20グラム)を、結合媒体中で2回洗浄することによって調製し、そして引き続いて、ビーズを保持するためのフリットを取り付けた60ミリリットルのシリンジに入れ、カラムベッドを形成する。(あるいは、Plastic Plusマイクロキャリアビーズ(SoloHill Engineering,Inc製の処理されたスチレンコポリマービーズ)またはHilleXマイクロキャリアビーズ(SoloHill Engineering,Inc製のスチレンコポリマービーズ)が使用され得る。)次いで、結合媒体を、重力流によって、カラムベッドから排出する。TFFからの白血球の富化された集団を、このカラムに適用し、そして任意のフロースルーを収集する。結合媒体を添加して、カラムベッドの上に、小さい液体の層を提供する。細胞を含むカラムを、37℃で30分間インキュベートする。
単球を、30mlのPBSで2回洗浄し、そして培養培地(1mlあたり500UのGM−CSFおよび500Uのインターロイキン4を含むX−VIVO 15(Biowhittaker Corp.))中に再懸濁させる。次いで、この細胞懸濁液の一部(2/3)を、ロータリーバイオリアクター(Synthecon)に移し、そして5%のCO2を含む湿潤環境中37℃で6日間培養する。培養後、この細胞集団は、細胞の大きさ、顆粒性および細胞表面マーカーに基づいて、約70%の未熟樹状細胞を含む。
単球を、先の実施例において記載されたように、前立腺癌患者から単離する。これらの単球を、組織培養バッグ中で、GM−CSFおよびインターロイキン4(各々500U/ml)を補充されたX−VIVO 15組織培養培地中で、37℃で6日間培養する。次いで、得られる未熟樹状細胞を、この培養培地に添加された前立腺特異抗原(PSMA)(米国特許第5,788,963号に記載されるように単離された)に曝露する。次いで、成熟因子を使用して、未熟樹状細胞を分化させて、成熟樹状細胞を形成する。成熟(活性化)樹状細胞を、T細胞増殖アッセイに添加する。T細胞培養物を、5%のCO2を補充した加湿した37℃のインキュベータ内で5日間インキュベートし、その後、マイクロタイタープレートの1つのウェルあたり1μCiの3H−チミジンを添加する。24時間のインキュベーション後、細胞を半自動細胞採取器(Skatron,Stevina,Va.)で採取し、そして収集した細胞の放射能を決定する。T細胞増殖を、3H−TdRの平均取り込みの測定によって評価する。
培養された成熟樹状細胞が、抗原を提示し、そして同じ患者由来の自己由来T細胞を刺激する能力を評価するために、T細胞増殖アッセイを、上記(実施例10)のように実施する。破傷風トキソイドを、これらの実験における代表的な抗原として選択して、患者の記憶T細胞がインビトロで活性化され得るか否かを決定する。患者の樹状細胞および破傷風トキソイドと共に培養される自己由来のT細胞は、バックグラウンドレベル(樹状細胞の非存在下)より有意に高いレベル、および破傷風トキソイドなしで成熟(活性化)樹状細胞)と培養される(すなわち、自己由来の混合リンパ球反応を示す)T細胞より有意に高いレベルで増殖する。従って、樹状細胞による破傷風トキソイドの提示は、T細胞増殖のために有用である。
前立腺癌に特異的な成熟(活性化)樹状細胞は、前立腺癌患者の自己由来のT細胞を刺激するために使用される。LNCaP細胞の粗製細胞溶解物である、転移性前立腺癌細胞株を、米国特許第5,788,963号(この開示は、本明細書中に参考として援用される)に一般的に記載されるようなT細胞増殖アッセイにおいて、代表的な前立腺癌抗原として使用する。成熟活性化樹状細胞とLNCaP溶解物との両方が、T細胞培養物中に含まれる場合、3HTdR取り込みの有意な増加が観察される。
細胞を、被験体からの白血球搬出によって調製する。T細胞を、成熟活性化樹状細胞と接触させる。これらの樹状細胞を、LNCaP細胞(転移性前立腺癌細胞株)の粗製細胞溶解物との接触後に成熟させる。接触後、活性化T細胞を、1用量あたり約107〜約5×109細胞の容量で、被験体に投与する。
末梢血中のCD34+細胞の百分率は、極端に低く、約0.01%〜約0.1%の範囲である。CD34+細胞は、造血機能の首尾よい移植のために必要な細胞型であると認識されている。単球を、上記デバイスおよび方法を使用して、末梢血から単離し得、1×109〜2×109個の単球を得ることが可能である。次いで、これらの細胞を、ウシ胎仔血清を含有する50ng/mlのM−CSF中で、培養して、CD34+細胞を駆動し得る。これらの培養は、非接着性環境(例えば、TEFLON(登録商標)培養バッグ)中で実施されなければならない。標準的なポリスチレン組織培養フラスコ中の培養物は、CD34+細胞に発育しない。培養物中の大きい細胞の分析は、CD34+細胞が、より大きいサイズ範囲で見出されることを明らかにした。
Claims (58)
- 白血球が富化された細胞集団を調製するための、平行流濾過デバイスであって、以下:
円筒形のクロスフローチャンバ、濾液チャンバおよびこれらの間に配置されたフィルタを有する除去器ユニットを備え、該フィルタは、該クロスフローチャンバおよび該濾液チャンバと流体連通しており;
該クロスフローチャンバは、入口および出口を有し、該入口は、白血球を含有する血液構成成分のサンプルを、該クロスフローチャンバに導入するように、かつ該フィルタの表面に対して平行に配置され;そして該出口は、該フィルタの中心に対向し、そして前記フィルタの表面に対して垂直に位置し;
該フィルタは、1〜10ミクロンの範囲の平均孔サイズを有し;その結果、該サンプルの、該フィルタを横切る流れが、該血液構成成分のサンプルの白血球を富化する、デバイス。 - さらに、以下:
予め決定された投入速度の前記サンプルを、前記クロスフローチャンバの前記入口に提供するための手段;
該フィルタを通って前記濾液チャンバ内への、濾液の濾過速度を制御するための手段、
を備え;そして
該濾過速度を制御する手段が、該濾過速度を、該フィルタについての対向しない濾過速度より低く制限する、請求項1に記載のデバイス。 - さらに、以下:
入口および出口を備える回収ユニットを備え、前記クロスフローチャンバおよび該回収ユニットが、ループの形態で相互接続されており、該クロスフローチャンバの入口は、該回収ユニットの出口と流体連通しており、そして該クロスフローチャンバの出口は、該回収ユニットの入口と流体連通している、請求項1または請求項2に記載のデバイス。 - 前記回収ユニットが、サンプル入口および洗浄液入口をさらに備える、請求項3に記載のデバイス。
- 前記洗浄液入口と流体連通した置換液体の源をさらに備える、請求項4に記載のデバイス。
- 前記置換液体が、等張性緩衝液または組織培養培地である、請求項5に記載のデバイス。
- 前記除去器ユニットと流体連通した細胞処理装置をさらに備える、請求項1〜6のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記細胞処理装置が、ビーズを備える、請求項7に記載のデバイス。
- 前記細胞処理装置が、白血球が富化された前記細胞集団を培養するための手段を備える、請求項7又は8に記載のデバイス。
- 前記培養するための手段が、以下:
第一のポートおよび第二のポートを有する容器;
単球樹状細胞前駆体接着基材であって、該第一のポートおよび該第二のポートと流体連通している、基材;
該基材を該容器内に保持するためのスクリーンであって、単球樹状細胞前駆体および樹状細胞の通過を可能にする孔サイズを有する、スクリーン;
該第一のポートと流体連通する排液ライン;ならびに
該第一のポートと流体連通する収集ライン、
を備える、請求項9に記載のデバイス。 - 前記第一のポートまたは前記第二のポートと流体連通する、複数の流体源をさらに備える、請求項10に記載のデバイス。
- 前記単球樹状細胞前駆体を無菌状態で受け取るように適合された、密封可能な組織培養容器をさらに備える、請求項10又は11に記載のデバイス。
- 前記密封可能な組織培養容器が、組織培養バッグ、フラスコまたはバイオリアクターである、請求項12に記載のデバイス。
- 前記流体源が、結合媒体、洗浄緩衝液、および溶出緩衝液を含む、請求項11〜13のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記複数の流体源および前記第一のポートと流体連通するポンプをさらに備える、請求項11〜14のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記基材を予め決定された温度に維持するための温度制御手段をさらに備える、請求項10〜15のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記温度制御手段が、ヒータである、請求項16に記載のデバイス。
- 前記フィルタの孔サイズが3ミクロン〜7ミクロン、又は3〜5.5ミクロンである、請求項1〜17のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記クロスフローチャンバの入口と流体連通している血液構成成分の供給源を更に備えている、請求項1〜18のいずれか1項に記載のデバイス。
- 血液構成成分の供給源が白血球搬出(leukopheresis)デバイスである、請求項19に記載のデバイス。
- 血液構成成分のサンプルの白血球を富化するための、平行流デバイスであって、以下:
フィルタ(5)によって分離された円筒形のクロスフローチャンバ(3)および濾液チャンバ(4)を備える、除去器ユニットであって、該クロスフローチャンバ(3)は、入口(6)および出口(7)を有し、該出口は、該フィルタの中心に対向し、そして前記フィルタの表面に対して垂直に位置し、そして該入口は、該フィルタの上方に配置され、そして流体を、該クロスフローチャンバに、該フィルタに対して実質的に平行に導入する、除去器ユニット;
該クロスフローチャンバの入口を通る、該サンプルの予め決定された投入速度(14)を提供するための手段;ならびに
該フィルタを通る濾過速度(15)を減少させるための手段、
を備え;
該フィルタが、3ミクロン〜7ミクロンの孔サイズを有し;そして
これによって、該サンプルが、該クロスフローチャンバ内の濃縮物中の白血球を富化される、デバイス。 - 予め決定された濾過速度が、予め決定された投入速度の5分の1〜100分の1であり、
サンプル中の血液細胞の予め決定された濃度を提供するための手段を更に備え、予め決定された濃度が、1ミリリットルあたり107個〜1010個の細胞である、請求項21に記載のデバイス。 - 被験体由来の血液構成成分のサンプルから白血球を分離するための方法であって、該サンプルは、白血球を含有し、以下:
(1)該サンプルを、除去器ユニットの入口を介して該除去器ユニットに導入する工程;
(2)該サンプルを、1〜10ミクロンの孔サイズを有するフィルタに対して実質的に平行なクロスフローに供する工程;
(3)該流体を、該フィルタを通す濾過に供する工程;および
(4)非白血球血液構成成分を該サンプルから選択的に除去して、白血球が富化された細胞集団を形成する工程、
を包含する、方法。 - 前記除去器ユニットへの導入のために、前記サンプルを、前記被験体から、白血球搬出法、密度遠心分離、鑑別溶解、濾過、またはバフィコートの調製によって調製する工程をさらに包含する、請求項23に記載の方法。
- 前記非白血球血液構成成分が、血漿、血小板、赤血球及び/又は単球を含有する、請求項23又は24に記載の方法。
- 工程(1)、(2)および(3)を少なくとも2回繰り返して、白血球が富化された細胞集団を形成する工程をさらに包含する、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記富化された細胞集団が、少なくとも20%、又は少なくとも60%の白血球を含有する、請求項23〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記クロスフローチャンバ内で、前記サンプルの渦運動を誘導する工程をさらに包含する、請求項23〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記白血球が富化された細胞集団を、洗浄溶液で洗浄する工程をさらに包含する、請求項23〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記白血球が富化された細胞集団から、単球樹状細胞を調製する工程をさらに包含する、請求項23〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記単球樹状細胞前駆体の単離が、以下:
単球樹状細胞前駆体接着基材を、前記白血球が富化された細胞集団と接触させる工程;
該細胞集団中の単球樹状細胞前駆体を、該基材への可逆的に接着させ、単球樹状細胞前駆体および基材を含む複合体を形成する工程;
該複合体を、接着していない白血球から分離して、単球樹状細胞前駆体を含む複合体を得る工程;ならびに
該単球樹状細胞前駆体を培養して、該前駆体を分化させ、未熟樹状細胞または成熟樹状細胞を形成する工程、
を包含する、請求項30に記載の方法。 - 前記単球樹状細胞前駆体が、培養の前に、前記基材から溶出されるか、又は前記基材上で培養される、請求項31に記載の方法。
- 前記基材が、ガラス、ポリスチレン、プラスチック、またはガラスをコーティングされたポリスチレンマイクロビーズを含む、請求項32に記載の方法。
- 血液構成成分のサンプルの白血球を富化するための方法であって、以下:
(1)該サンプルを、請求項1〜22のいずれか1項に記載の平行流濾過(TFF)デバイスに導入する工程;
(2)該サンプルを、予め決定された投入速度および予め決定された濾過速度で、該TFFユニットを通して再循環させる工程であって、該予め決定された投入速度が、該予め決定された濾過速度の少なくとも5倍であり、該予め決定された濾過速度が、該フィルタについての対向しない濾過速度より低い、工程;ならびに
(3)白血球が富化された細胞集団を単離する工程、
を包含する、方法。 - 前記富化された細胞集団が、非白血球血液構成成分を実質的に含まない、請求項34に記載の方法。
- 血液を被験体から収集し、そして前記サンプルを、該血液から、白血球搬出、密度遠心分離、鑑別溶解、濾過、またはバフィコートの調製によって調製する工程をさらに包含する、請求項34に記載の方法。
- 前記非白血球血液構成成分が、血漿、血小板、赤血球及び/又はリンパ球を含有する、請求項34〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記富化された細胞集団が、少なくとも20%、又は少なくとも60%の白血球を含有する、請求項34〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記クロスフローチャンバ内で、前記サンプルの渦運動を誘導する工程をさらに包含する、請求項34〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記白血球が富化された細胞集団を、洗浄溶液で洗浄する工程をさらに包含する、請求項34〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記白血球が富化された細胞集団から、単球樹状細胞を調製する工程をさらに包含する、請求項34〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記樹状細胞が、以下:
単球樹状細胞前駆体接着基材を、前記富化された細胞集団と接触させる工程;
該富化された細胞集団中の単球樹状細胞集団を、該基材に可逆的に接着させて、単球樹状細胞前駆体および基材を含む複合体を形成する工程;
該複合体を、接着していない白血球から分離して、単球樹状細胞前駆体を含む複合体を得る工程;ならびに
該単球樹状細胞前駆体を培養して、該前駆体を分化させ、未熟樹状細胞または成熟樹状細胞を形成する工程、
によって調製される、請求項41に記載の方法。 - 前記基材が、ガラス、ポリスチレン、プラスチック、またはガラスをコーティングされたポリスチレンマイクロビーズを含む、請求項42に記載の方法。
- 前記未熟樹状細胞または成熟樹状細胞を単離する工程をさらに包含する、請求項42又は43に記載の方法。
- 前記単球が、樹状細胞への単球の分化を促進するサイトカインと共に培養される、請求項37に記載の方法。
- 前記サイトカインが、GM−CSF、GM−CSFおよびIL−4である、請求項45に記載の方法。
- 前記樹状細胞が、成熟樹状細胞まで成熟される、請求項45又は46に記載の方法。
- 前記樹状細胞が、抗原と共に、該抗原のプロセシングを誘導する条件下で培養されて、抗原を取り込んだ樹状細胞を形成する、請求項45に記載の方法。
- 前記フィルタが、3〜5.5ミクロンの孔サイズを有する、請求項34〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記白血球が、CD34+細胞を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記血液構成成分のサンプルが、少なくとも1つの幹細胞動員剤で処理されたドナー由来である、請求項49又は50に記載の方法。
- 前記幹細胞動員剤が、G−CSFまたはシクロホスファミドである、請求項51に記載の方法。
- 前記白血球のCD34+細胞を富化する工程をさらに包含する、請求項50〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記白血球のCD34+細胞の富化が、磁気ビーズに結合した抗CD34抗体の使用を包含する、請求項53に記載の方法。
- 前記CD34+細胞をエキソビボで増殖させる工程をさらに包含する、請求項50〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 単球由来の多能性幹細胞を、前記白血球が富化された細胞集団から調製する工程をさらに包含する、請求項49〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 先祖細胞または幹細胞の分化を誘導する工程をさらに包含する、請求項56に記載の方法。
- 分化された細胞の分化形質転換を誘導する工程をさらに包含する、請求項49に記載の方法。
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