JP4562989B2

JP4562989B2 - ５−ベンジル−３−フルフリルアルコールの製造方法

Info

Publication number: JP4562989B2
Application number: JP2002587421A
Authority: JP
Inventors: ボロザッタ・ヴァレリオ; ブランカレオニ・ダリオ; ロシニ・ゴッフレド; ダーダモ・ルチッラ
Original assignee: Endura SpA
Current assignee: Endura SpA
Priority date: 2001-05-04
Filing date: 2002-04-25
Publication date: 2010-10-13
Anticipated expiration: 2022-04-25
Also published as: WO2002090341A1; CN1507439A; JP2004529941A; EP1404661A1; US20040127728A1; US7019154B2; DE60226027D1; ATE391717T1; DE60226027T2; EP1404661B1; ITMI20010914A0; CN1247560C; ITMI20010914A1

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ベンジル−３−フルフリルアルコールの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ベンジル−３−フルフリルアルコールの合成方法は当技術で広く知られ、それ自体レスメスリンの商用名によって知られているピレスロイド・タイプの殺虫剤の合成による中間体で、また例えば、英国特許第１，１６８，７９７号に記述されている。例えば、米国特許第３，４６６，３０４号は、シアン化ベンジルとコハク酸ジアルキルのクライゼン縮合、それによる加水分解、エステル化、ケトン基の保護、ホルキル化、５−ベンジル−３−フルフリルエステルへの環化、及び水素化アルミニウムリチウムを備えたアルコールに続く還元を経た５−ベンジル−３−フルフリルアルコールの合成を請求している。
【０００３】
この方法は特に困難で、それは無水溶剤を必要とし、かつ取り扱いに多くの用心が求められる水素化アルミニウムリチウムを使用する。欧州特許第１８７３４５号は、イソブチレンジアセテート及び適切なアルドオキシムから得られた、置換されたイソオキサゾリジンによる置換されたフランの合成のための方法を請求している。従って、この方法は、ジクロロイソブチレンから得られたイソブチレンジアセテート、あるいは調製や見つけ出すのが難しいジヒドロキシイソブチレンの使用をもくろんでいる（西独国特許第３，２４３，５４３号及び西独国特許第３，４１５，３３６号）。
【０００４】
ソヴィエト連邦特許第１７６８６０１号は、水素化アルミニウムリチウムを有する類似のエステルの還元を経た５−ベンジル−３−フルフリルアルコールの合成を請求している。フランエステルは、２００−２５０℃のオートクレーブ内で、プロピオル酸のアルキルエステルを有する２−ベンジルフランの凝縮によって得られる。
【０００５】
方法例で記述された条件は要求が厳しく、あるいはほとんどそういうものとして工業規模プラントで利用されない。
【特許文献１】
英国特許第１，１６８，７９７号明細書
【特許文献２】
米国特許第３，４６６，３０４号明細書
【特許文献３】
欧州特許第１８７３４５号明細書
【特許文献４】
西独国特許第３，２４３，５４３号明細書
【特許文献５】
西独国特許第３，４１５，３３６号明細書
【特許文献６】
ソヴィエト連邦特許第１７６８６０１号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、この必要性により高収率、工業規模まで大規模にするのが容易で、市販の入手可能な試薬の使用により、純度の高い中間体を有することで特徴づけられる反応を備えた合成の新方法の実現を感じていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
当技術での公知方法の典型的な欠点を克服することができる、５−ベンジル−３−フルフリルアルコールの新しい合成方法は今見出された。
【０００８】
出願人は予期せず、また驚くほどの５−ベンジル−３−フルフリルアルコールの新しい合成方法を見出し、以下を含む：
ａ．３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−５−カルボキシアルキルイソオキサゾリンを与える次亜塩素酸ナトリウム水溶液の存在下で、ホルムアルデヒド、フェニルアセトアルデヒドオキシムとアルキルホスホン酸塩のウィッティッヒ−ホルナータイプ反応によって得られるアルキルα−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステルとの縮合反応。
【０００９】
ｂ．３−ベンジル−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾリンを与える水素化ホウ素ナトリウム又はジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウムを有する３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−５−カルボキシアルキルイソオキサゾリンの還元反応。
【００１０】
ｃ．５−ベンジル−３−フルフリルアルコールを与える３−ベンジル−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾリンの水素化及びそれによる転位反応。
【００１１】
検討中の方法は、容易に工業利用可能性のある少数のステップ及び高収率、市場で容易に見つけられる試薬から開始することによって特徴づけられ、公知技術中で指摘された原料、特に、見つけ出すのが困難で、そして高価なジクロロあるいはジヒドロキシ・イソブチレンと比較して合理的なコストでかつ取り扱うのに安全である（ＯｒａｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ７５巻、８９−９７頁、１９９７年）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
次のステップを含む５−ベンジル−３−フルフリルアルコールの合成方法は本発明の目的である：
ａ）３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−５−カルボキシアルキルイソオキサゾリンを与える次亜塩素ナトリウム（ＮａＣｌＯ）存在下で、フェニルアセトアルデヒドオキシムとアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルファ−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステルとの縮合反応；
ｂ）３−ベンジル−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾリンを与える３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−５−カルボキシアルキルイソオキサゾリンの水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）あるいはジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム（ＮａＡｌＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）_２）を用いる還元反応；
ｃ）５−ベンジル−３−フルフリルアルコールを与える３−ベンジル−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾリンの接触水素化反応及びそれによる転位反応。
【００１３】
本発明の合成方法によれば、ステップａ）の縮合反応は、好ましくは芳香族又は脂肪族のハロゲン化溶剤中で行なわれる。
【００１４】
脂肪族ハロゲン化溶剤、特に炭素原子１〜２つの塩素化されたものは最も好ましい。塩化メチレンが特に好ましい。その技術は−１０℃〜８０℃の間の温度で行われ；−１０℃〜５０℃の間の範囲が好ましく；−１０℃〜３０℃の間の温度が特に好ましい。
【００１５】
ステップａ）の縮合反応は、５〜１０％ｗ／ｗの活性な塩素滴定濃度を有する次亜塩素酸ナトリウム水溶液存在下で行なわれる。８〜１０％ｗ／ｗ滴定濃度が好ましい。１０％ｗ／ｗ滴定濃度が特に好ましい。
【００１６】
水素化ホウ素ナトリウムを有するステップｂ）の還元反応は、Ｃ_１−Ｃ_４の脂肪族アルコール又はそれの混合物中で行われ、メチルアルコールが特に好ましい；ジヒドロビス−（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウムが使用される時、その反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン又はそれの混合物から成る群から選ばれた芳香族又は脂肪族の溶剤中で行われる。トルエンが特に好ましい。
【００１７】
ステップｂ）の還元反応の温度は−１５℃〜３０℃の間であり、好ましくは−１０℃〜２５℃の範囲である。
【００１８】
還元反応は、メタノール中での水素化ホウ素ナトリウム粒剤（１０−４０メッシュ）又はトルエン中でのジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウムが好ましく実行され、後者の場合、７０％ｗ／ｗトルエン溶液中、ジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム｛登録商標：シンヒドリド（Ｓｙｎｈｙｄｒｉｄ）｝が特に好ましい。
【００１９】
ステップｃ）の水素化反応は、０．５〜４０ｂａｒの間の水素圧力で行われ；１〜２０ｂａｒの間の範囲が好ましく；１〜１０ｂａｒの間の範囲が特に好ましい。
【００２０】
水素化温度は１５℃〜１００℃の間であり；２０℃〜６０℃の間の範囲が好ましい。
【００２１】
水素化反応中で使用される触媒は、接触水素化のために一般に使用されるものであり、そのようなもの又は適切な不活発な母材上で支持される。触媒の代表な例は、ＰｔＯ_２、ＰｔＯ、ラネーＮｉ、炭素を加えたＰｔ、炭素を加えたＰｄ、ＢａＳＯ_４を加えたＰｄ、Ａｌ_２Ｏ_３を加えたＰｄ、Ａｌ_２Ｏ_３を加えたＰｔ、炭素を加えたＲｕである。炭素を加えたＰｄ、ＰｔＯ_２及びラネーＮｉが好ましい。ラネーＮｉが特に好ましい。ステップｃ）の水素化反応は、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコール溶剤又はそれの混合物中、あるいは前記Ｃ_１−Ｃ_４のアルコールのヒドロアルコールな混合物中で行われ、前記混合物の水量は溶液の７〜５０％ｖ／ｖに及ぶ。
【００２２】
メタノールがアルコールとして好ましい。
【００２３】
メタノール／水混合物は、１０〜３０％ｖ／ｖの水量が好ましい。メタノール／水混合物は、１５％〜２０％ｖ／ｖの水を含んでいるのが特に好ましい。
【００２４】
ステップｃ）の水素化反応は、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ホウ酸のような弱い有機酸又は無機プロトン酸の存在下で行われる。
【００２５】
酢酸とホウ酸が特に好ましい。
【００２６】
ステップｃ）の水素化反応の終了に際して、残留物は欧州特許第１８７３４５号に記述されるような強い無機酸の水溶液で処理される。
【００２７】
ＨＣｌの１０％（ｗ／ｖ）の溶液が好ましい。
【００２８】
本発明の目的の、合成方法の補足利点は、低級アルキル、炭素原子１〜４つ、アルファ−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステル、好ましくはメチル、エチル又はプロピルのアルファ−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステル、より好ましくはエチルアルファ−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステルのような塩基性の試薬、及び市場で容易に利用可能な又は入手可能なフェニルアセトアルデヒドオキシムの使用であり、ＶｉｌｌｉｅｒａｓＪ．共著ＲａｍｂａｕｄＭ．、ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ６６、２２０−２２４頁、１９８８年、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３００−３０１頁、（４）、１９８３年、の記述によるエチルアルファ−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステルの合成を経た、又はＪ．ＭａｒａｃｈＡｄｏｖａｎｃｅｄＯｒａｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙに記述されようなフェニルアセトアルデヒドオキシムの合成を経た、に基づく。
【００２９】
本発明の目的の、高収率を有し、かつ次亜塩素酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムのような標準試薬、水素及び触媒を有して容易に実現可能な反応を含む、その段階が方法を特徴づける。特に、優れた収率を達成するのに有能だけれどＬｉＡＩＨ_４のような文献に記述された他の還元体より危険の少ない試薬、水素化ホウ素ナトリウム又はＶＩＴＲＩＤＥとして広く知られたジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウム塩（ＮａＡｌＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＯＨ_３）_２）のような還元剤の使用による；エチルアルファ−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステル及びフェニルアセトアルデヒドオキシムのように、全体を化合させる低コストかつ容易に利用可能である塩基性試薬の使用による。
【００３０】
出願人によって行なわれた試験によれば、本発明の方法の目的は、７０％以上と９０％以上の範囲の収率であり、市販の入手可能な溶剤及び試薬を有し、穏やかで容易に反応状態を制御可能であり、市販の入手可能なエチルアルファ−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステル及びフェニルアセトアルデヒドオキシムのような塩基性の試薬から開始する、で特徴づけられた一連の容易に行われる中間反応による５−ベンジル−３−フルフリルアルコールの獲得を可能にし、あるいは当技術で有名な反応によって合成することができ、下記に報告された例に記述されたもののような高収率によって特徴づけられる。
【００３１】
反応生成物と中間体は、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、ＧＣ及びＮＭＲ：^１Ｈ及び^１３Ｈの分析技術によって特徴づけられる。
【００３２】
いくらかの実例だが、本発明の制限しない例は次に記述される。
【実施例１】
【００３３】
エチルα−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステルの合成
１リットル容量リアクター内に、ｐ−ホルムアルデヒド９６ｇ（３．２モル）、１Ｎオルトリン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）８ｍｌ及びＨ_２Ｏ２２０ｍｌを添加した。１時間３０分にわたり９０℃に加熱させた。終了時に溶液は透明である。そして室温に冷却させ、そして強攪拌下で、トリエチルホスホン酸アセテート６０．８６ｇ（０．２７モル）、水４０．５６ｍｌ内の炭酸カリウム４１．０４ｇ（０．４４モル）の順に添加させた。最初の１０ｍｌを１０分、その後残りを４０分、で添加し、３５℃の温度下を維持する。
【００３４】
一旦添加が完了すれば、溶液は５分間４０℃で攪拌させたままにして、その後素速く室温に冷却する間に順にエチルエーテル２００ｍｌと食塩水（塩化ナトリウム過飽和溶液）１５０ｍｌを添加した。
【００３５】
２つの相は分離して：水相は、各回エチルエーテルを含む１５０ｍｌ容量で、３回再抽出され、有機相は濃縮され、そして各回食塩水を含む１５０ｍｌ容量で、２度洗われ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。
【００３６】
溶剤の蒸発後に、未精製のエチルα（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステル４１．５５ｇが得られ、それは蒸留され（７０−７２℃／１ｍｍＨｇ）、無色の液体の生成物３０．８９ｇに至る。
【実施例２】
【００３７】
フェニルアセトアルデヒドオキシムの合成
機械攪拌機、２つの滴下漏斗及び温度計を具備した１リットルフラスコ内に、１：２のエタノール／水混合物６９ｍｌに溶解させたヒドロキシルアミン塩酸塩３３．３５ｇ（０．４８モル）を添加した。攪拌下で１時間、１０−１５℃の間の温度を維持して、エタノール５６ｍｌに溶解させたフェニルアセトアルデヒド４８ｇ（０．４モル）、水９３ｍｌに溶解させた炭酸ナトリウム２５．４４ｇ（０．２４モル）を同時滴下方法で添加した。添加を始めた５分後に白い沈殿物の化成に気づいた。
【００３８】
一旦添加が完了すれば、温度は室温まで上昇させ、そして溶液は１５時間反応させたままにしておく。得られた沈殿は濾過され、水で数回洗われた。それは室温で４８時間真空乾燥させた。
【００３９】
フェニルアセトアルデヒドオキシム４９．６３ｇは、８４−８６℃の融点を備えた白い結晶性固体として得られた。生成物２．０５ｇは母液から再生された。
【実施例３】
【００４０】
３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−５−カルボキシエチルイソオキサゾリンの合成
機械攪拌機、温度計及び２つの滴下漏斗を具備した１リットルフラスコ内に、塩化メチレン１１５ｍｌ内のエチルアルファ（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステル３９．０ｇ（０．３モル）を添加した。溶液は−５℃まで冷却させ、そして４時間かけて塩化メチレン３５０ｍｌで溶解させた、実施例２から得られた未精製のフェニルアセトアルデヒドオキシム４２．０ｇ、ＮａＣｌＯ０．４８モルと等価な１０％の活性な塩素滴定濃度（使用の前に滴定された）を有する次亜塩素酸ナトリウム溶液３４３ｍｌ（０．３ｍｏｌ）を同時滴下方法で添加した。反応はわずかに発熱を伴い：約５℃の温度上昇に気づく；その後、温度が−５℃に下がるまで滴下方法の添加は中断させた。反応はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によってチェックすることができる。一旦次亜塩素酸塩とオキシンの添加が完了すれば、溶液は室温で２時間攪拌させたままにする。成形した２つの相は分離して：水相は、各回塩化メチレンを含む１５０ｍｌ容量で、５回再抽出させた。有機相は濃縮され、そして最初に水２００ｍｌで洗われ、その後２度、各回食塩水を有する２００ｍｌ容量で洗われる。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤の蒸発後に、次ステップ中でそういうものとして使用される未精製の３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−５−カルボキシエチルイソオキサゾリン７１．５５ｇが得られた（９５．５％純粋、未校正ＧＣ分析による）。
【実施例４】
【００４１】
ＮａＢＨ_４を有する３−ベンジル−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾリンの合成
窒素雰囲気中で温度計及び機械攪拌機を具備した１リットルフラスコ内に、実施例３に由来する未精製の３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−５−カルボキシエチルイソオキサゾリン７１．５５ｇ（０．２７２モル）及びメタノール５５３ｍｌを添加した。溶液は−１０℃まで冷却させ、そして１時間時期でＮａＢＨ_４粒剤（１０−４０メッシュ）１０．２９ｇ（０．２７２モル）を添加した。一旦添加が完了すれば、温度は室温まで上昇させ、そして溶液は１時間３０分攪拌させたままにする。その後、飽和した塩化アンモニウム溶液２５０ｍｌを添加して、おおよそ２０℃の温度を維持する。溶剤は真空下（２５℃で２４ｍｂａｒ）で蒸発した。残留物は塩化メチレン１５０ｍｌに吸収させ、また蒸発後に成形された残留物は最低量の水に溶解した。得られた２つの相は分離して、そして水のものは、各回塩化メチレンを有する１００ｍｌ容量で、３回再抽出させた。有機相は濃縮され、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。それはろ過され、そして溶剤の蒸発後に、未精製のオレンジ油生成物５９．８５ｇが得られた。未精製の生成物は、酢酸エチル１５０ｍｌ及びヘキサン１４０ｍｌで結晶化した。３−ベンジル−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾリン３９．９１ｇが青白い黄色の固形物として得られた。別の生成物４．１６ｇは母液から再生させた。
【００４２】
[実施例４−ｂ] ジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウム塩（ＮａＡｌＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）_２）を有する３−ベンジル−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾリンの合成
実施例４に記述された同じ方法に従い、メタノール５５０ｍｌに溶解させた未精製の３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−５−カルボキシルイソオキサゾリン（滴定濃度９５．５％）７１．５５ｇ（０．２７２モル）は、ジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウム塩の７０％（ｗ／ｗ）トルエン溶液８０ｇ（０．２７２モル）と−１０℃で反応させた。反応は実施例４における記述によって実行され、４３．３ｇ生成物が得られた。
【実施例５】
【００４３】
５−ベンジル−２−ヒドロキシメチルフランの合成
１０００ｍｌのオートクレーブ内に、実施例４又は実施例４−ｂに由来する３−ベンジル−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾリン５０．５ｇ（０．２２５モル）、オルトホウ酸（Ｈ_３ＢＯ_４）３．０ｇ（０．０５モル）、５５０ｍ１／１１０ｍｌの比率のメタノール／水のヒドロアルコール溶液及びラネーＮｉ５．０ｇを添加した。混合物は４ｂａｒの水素で加圧され、８時間この圧力のままにしておいた。
【００４４】
混合物は濾過され、また真空下（２５℃／２４ｍｂａｒ）で蒸発させた。残留物はジクロロメタン及び１０％ＨＣｌで処理された。有機相は分離して、水及び食塩水溶液で洗われ、そしてその後硫酸ナトリウム上で乾燥させた。それは濾過され、そして有機相は真空下で蒸発して蒸留（１２５−１２８℃／０．４ｍｂａｒ）を経て精製させた油を得る。５−ベンジル−２−ヒドロキシメチルフラン３５．０ｇが得られた（収率８３％）。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】５−ベンジル−２−ヒドロキシメチルフランアルコールの合成スキームである。

Claims

次のステップを含む５−ベンジル−３−フルフリルアルコールの合成方法：
ａ）３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−５−カルボキシアルキルイソオキサゾリンを与える次亜塩素ナトリウム（ＮａＣｌＯ）存在下で、フェニルアセトアルデヒドオキシムとＣ₁−Ｃ_４のアルキルアルファ−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステルとの縮合反応；
ｂ）３−ベンジル−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾリンを与える３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−５−カルボキシアルキルイソオキサゾリンの水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）あるいはジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム（ＮａＡｌＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）_２）を用いる還元反応；
ｃ）５−ベンジル−３−フルフリルアルコールを与える３−ベンジル−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾリンの接触水素化反応及びそれによる転位反応。
ステップａ）の縮合反応でアルキルアルファ−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステルが、メチル、エチル又はプロピルのアルファ−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステルから成る群より選ばれる請求項１による方法。
アルキルアルファ−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステルがエチルアルファ−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エステルである請求項２による方法。
ステップａ）の縮合反応が芳香族又は脂肪族のハロゲン化溶剤中で行なわれる請求項１による方法。
溶剤が脂肪族ハロゲン化溶剤である請求項４による方法。
溶剤が炭素原子１〜２の脂肪族ハロゲン化溶剤である請求項５による方法。
溶剤が塩化メチレンである請求項６による方法。
ステップａ）の縮合反応が−１０℃〜８０℃の間の温度で行なわれる請求項１による方法。
反応が−１０℃〜５０℃の間の温度で行なわれる請求項８による方法。
反応が−１０℃〜３０℃の間の温度で行なわれる請求項９による方法。
ステップａ）の縮合反応が５〜１０％ｗ／ｗの間の活性な塩素滴定濃度を有する次亜塩素酸ナトリウム水溶液の存在下で行なわれる請求項１による方法。
次亜塩素酸ナトリウム水溶液が８〜１０％ｗ／ｗの間の活性な塩素滴定濃度を有している請求項１１による方法。
次亜塩素酸ナトリウム水溶液が１０％ｗ／ｗの活性な塩素滴定濃度を有している請求項１２による方法。
ステップｂ）の還元反応が、Ｃ_１−Ｃ_４の脂肪族アルコール又はそれらの混合物、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン又はそれの混合物から成る群から選ばれる脂肪族又は芳香族の溶剤中で行われる請求項１による方法。
アルコールがメチルアルコールである請求項１４による方法。
芳香族溶剤がトルエンである請求項１４による方法。
ステップｂ）の還元反応が−１５℃〜３０℃の間で行われる請求項１による方法。
ステップｂ）の還元反応が、メタノール中での水素化ホウ素ナトリウム粒剤（１０−４０メッシュ）又はトルエン中でのジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウムで行われる請求項１による方法。
ステップｂ）の還元反応が、ジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウムの７０％ｗ／ｗトルエン溶液で行われる請求項１８による方法。
ステップｃ）の水素化反応が０．５〜４０ｂａｒの間の水素圧力で行われる請求項１による方法。
水素圧力が１〜２０ｂａｒの間である請求項２０による方法。
水素圧力が１〜１０ｂａｒの間である請求項２１による方法。
ステップｃ）の水素化温度が１５℃〜１００℃の間である請求項１による方法。
ステップｃ）の水素化反応中で使用される触媒が、ＰｔＯ_２、ＰｔＯ、ラネーＮｉ、炭素を加えたＰｔ、炭素を加えたＰｄ、ＢａＳＯ_４を加えたＰｄ、Ａｌ_２Ｏ_３を加えたＰｄ、Ａｌ_２Ｏ_３を加えたＰｔ、炭素を加えたＲｕから成る群から選ばれる請求項１による方法。
触媒が、炭素を加えたＰｄ、ＰｔＯ_２及びラネーＮｉから成る群から選ばれる請求項１による方法。
触媒がラネーＮｉである請求項２５による方法。
ステップｃ）の水素化反応が、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコール溶剤又はそれの混合物中、あるいは前記Ｃ_１−Ｃ_４のアルコールのヒドロアルコール混合物中で行われ、前記混合物の水量は溶液の７〜５０％ｖ／ｖに及ぶ請求項１による方法。
アルコール溶剤がメタノールである請求項２７による方法。
溶剤が１０〜３０％ｖ／ｖの水量を有するメタノール／水混合物である請求項２７による方法。
メタノール／水混合物が１５％〜２０％ｖ／ｖの水容量を有している請求項２９による方法。
ステップｃ）の水素化反応が、弱い有機酸又は無機プロトン酸の存在下で行われる請求項１による方法。
酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ホウ酸から成る群より選択される請求項３１による方法。
酸が酢酸又はホウ酸から選択される請求項３２による方法。
更に、ステップｃ）で水素化反応の終わりに得られた残留物を強い無機酸の水溶液で処理する工程を含む請求項１による方法。
水溶液が１０％（ｗ／ｖ）ＨＣｌ溶液である請求項３４による方法。