JP4559216B2 - 液体中の夾雑物からアルブミンを分離する方法、使用及びキット - Google Patents
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Description
(a)ベースマトリックスに結合したアニオン交換リガンドからなる分離媒体を準備する工程、及び
(b)上記液体を分離媒体と接触させてリガンドにrHSAを吸着させる工程、
を含む方法に関する。
図1では、発酵槽で増殖させた酵母細胞の細胞培養上清からのrHSAの精製に用いられる下流精製プロセスをまとめた表1を示す。具体的には、表1には、高耐塩性の吸着材を用いて実施し得る陽イオン交換クロマトグラフィー工程、次いで疎水性相互作用クロマトグラフィー工程、最後に本発明による陰イオン交換クロマトグラフィー工程が規定されている。この順序の工程で、純度99%超のような高純度の精製rHSA画分が得られる。
(1):清澄化した細胞培養上清(CCS);(2):工程1の非結合画分;(3):工程1の結合画分(rHSAを含む);(4)工程2の非結合画分(rHSAを含む);(5)工程2の結合画分;(6):工程3の非結合画分;(7)工程3の結合画分(rHSAを含む);(8)精製血漿HSA(対照)。
以下の実施例は、例示のみを目的とするものであり、特許請求の範囲によって規定すべき本発明を限定するものではない。本明細書で引用する文献の開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
1:1.アリルグリシジルエーテルを用いたSepharose(商標)6FFの活性化
これは、アリルグリシジルエーテルをアルカリ条件下でSepharose(商標)6FFと反応させることによって実施する。
典型的手順では、100mLの生成物Iと4gの酢酸ナトリウムと100mLの脱イオン水の撹拌懸濁液に、持続的な黄色が得られるまで臭素水を添加した。過剰臭素の低減は、黄色味が消失するまでギ酸ナトリウムを懸濁液に添加することによって達成した。反応混合物を濾過して、アリル誘導体化ゲルを500mLの脱イオン水で洗浄した。
活性化ゲル(生成物I)を、反応容器に移し、次いで50mLのN−ブチルアミンを添加した。懸濁液を60℃で18時間撹拌した後、濾過した。ゲルを500mLの脱イオン水で洗浄し、そのアミン基含量を滴定で決定した。その結果、約0.2mmol/mlゲルというブチルアミン基の置換度が得られた。
以下に示す実施例では、rHSAを含む細胞培養上清(CCS)を以下のクロマトグラフィー工程に付す3段階精製プロセスを開示する。
(a)バイモーダル高耐塩性マトリックスでの陽イオン交換、
(b)疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)、及び
(c)本発明による陰イオン交換クロマトグラフィー。
rHSAを含む細胞培養上清(CCS)は、遺伝子改変P.pastoris細胞を2週間以上発酵した後、濾過で細胞を分離して調製した。CCSは緑色であり、これを約200mlのアリコートに分けて、使用時まで−20℃で保存した。CCSの品質は、Superdex(商標)200HR10/30(Amersham Biosciences(スウェーデン、ウプサラ))の分析カラムでのゲル濾過で確認した。この分析で、CCS中の高分子量(HMW)不純物と低分子量(LMW)不純物の相対量、並びに単量体型rHSAの大まかな含有量を得た。
クロマトグラフィー実験は、UNICORN(商標)(Version3.1)ソフトウェアで制御したAKTA(商標)Explorer 100システム(Amersham Biosciences(スウェーデン、ウプサラ))を用いて室温(約23℃)で実施した。工程(b)で用いた分離マトリックスは、Amersham Biosciences(スウェーデン、ウプサラ)の定番商品であるPhenyl Sepharose(商標)6Fast Flow(high sub)である。工程(c)では、市販DEAE Sepharose(商標)Fast Flow(Amersham Biosciences(スウェーデン、ウプサラ))又は改質マトリックスのいずれかを用いた。この改質マトリックスは、Butyl Sepharose(商標)6 Fast Flow(Amersham Biosciences(スウェーデン、ウプサラ))を、市販品(20〜40μmol/mlゲル)よりも高いリガンド密度(バッチ番号U238025:160μmol/ml)で製造したものである。この改質マトリックスを、本明細書では「改質Butyl−Sepharose」という。さらに、工程(a)では、高耐塩性型のプロトタイプ陽イオン交換体を用いた。この媒体を20%エタノール中の濃厚懸濁液としてXK26/20ガラスカラムに充填して、40mlのベッド体積を得た。300cm/hの線流速を用いた。充填カラムを約2ベッド体積の脱イオン水を用いて洗浄して、大半のエタノールを溶出し、次いでサンプル添加前に適当な緩衝液で平衡化した。
緩衝液A:25mM酢酸ナトリウム、pH4.5
25mLの1M酢酸ナトリウムと40mLの1M酢酸を混合し、脱イオン水で1Lに希釈。伝導率:室温(RT)で約2mS/cm。
155mLの0.2M Na2HPO4と95mLの0.2M NaH2PO4と5.8gのNaClと1.66gのカプリル酸ナトリウムを混合し、脱イオン水で1Lに希釈。伝導率:RTで約16mS/cm。
212mLの0.2M NaH2PO4と38mLの0.2M Na2HPO4と5.8gのNaClを混合し、脱イオン水で1Lに希釈。伝導率:RTで14mS/cm。
212mLの0.2M NaH2PO4と38mLの0.2M Na2HPO4と11.7gのNaClを混合し、脱イオン水で1Lに希釈。伝導率:RTで22mS/cm。
30%イソプロパノールを1M NaOH溶液に溶解
細胞培養上清(CCS)の熱処理
陽イオン交換クロマトグラフィー工程の前に、まずP.pastorisの発酵時に産生したタンパク分解性酵素を不活性化すべくCCSを熱処理した。これは以下の通り実施した。
陽イオン交換媒体を、XK16/20カラム(充填ベッド体積20mL)に充填し、平衡化のため2カラム体積(CV)の緩衝液Aで洗浄した。熱処理CCSを、150mL Superloop(商標)(Amersham Biosciences(スウェーデン、ウプサラ))によって流速300mL/h(150cm/h)でカラムにかけた。rHSAの添加量は約1g(すなわち、50mg rHSA/ml充填ゲル)であった。サンプル添加後、非結合物を3CVの緩衝液Aで溶出した後、5CVの緩衝液Bで結合rHSAを溶出した。両画分を別々にプールし、1MのNaOH溶液で結合画分のpHを6.0に調整した。この溶液を次いで上述の通り加熱し、室温に冷却し、さらに後述の通りHICカラムで精製した。プールした各画分の1mLアリコートは、分析用(すなわち、タンパク量、A350/A280比の測定及び電気泳動分析のため)保存した。
上記工程で得たrHSA含有画分を、150mLのSuperloop(商標)に移し、Phenyl Sepharose(商標)Fast Flow(high sub)を充填したXK26/20カラム(充填ベッド体積40mL)にかけた。カラムは予め3CVの緩衝液Cで平衡化しておいた。サンプル添加後、カラムを2CVの緩衝液Cで洗浄し、rHSAを含む非結合物を溶出させた。結合物(主にrHSAの45kDa分解物を含む)は2CVの脱イオン水で溶出させた。
前段のHIC工程で得た2つの画分をプールして各々の1mLアリコートを分析用(上記参照)に保存した。カラム(XK26/20)にDEAE Sepharose(商標)Fast Flow又は又は本発明の弱陰イオン交換体(高度に置換したButyl Sepharose 6 Fast Flow)を充填して、40mLの充填ベッド体積を得た。各充填媒体を2CVの脱イオン水で洗浄し、次いで約5CVの緩衝液Cで平衡化した。HIC工程で得られた非結合画分を150mLのSuperloopに移して、上記の2つのカラムのいずれかに加えた。非結合画分は6CVの緩衝液Cで(DEAE Sepharose Fast Flowカラムから)、又は改質Butyl−Sepharoseカラムから2CVで溶出した。結合画分は、DEAEカラムでは2CVの2M NaCl溶液で、又は本発明の弱陰イオン交換体を充填したカラムでは5CVの緩衝液Dで溶出した。流速は、全体を通して90cm/hに維持した。
得られたクロマトグラフィー溶出プロフィールを図1に示す。この実験(工程3)で得られた各画分のPhastGel(商標)グラジエント電気泳動分析の結果を図2に示す。この結果から、本発明の弱陰イオン交換体を使用すると、非結合画分中に一群として溶出するLMW不純物が効率的に除去されることが分かる。さらに、このIEC媒体を用いて得られた精製画分(図1の画分1B参照)のA350/A280比は、DEAE Sepharose(商標) Fast Flow媒体を用いて得られたものよりも低かった。
Claims (11)
- 液体中の低分子量夾雑物から組換えヒト血清アルブミン(rHSA)を分離する方法であって、当該方法が、
(a)ベースマトリックスに結合したアニオン交換リガンドからなる分離媒体を準備する工程、及び
(b)上記液体を分離媒体と接触させてリガンドにrHSAを吸着させる工程、
を含んでおり、上記分離媒体のリガンド密度が160μmol/ml媒体以上であり、上記リガンドが式−O−CH 2 −CH(OH)−CH 2 −O−CH 2 −CH(OH)−CH 2 −N−(CH 2 ) n-1 CH 3 (ただし、nは1〜8の整数である)のものである、方法。 - 前記リガンドの官能基が、弱陰イオン交換基である、請求項1記載の方法。
- 前記リガンドが次式の構造のものである、請求項1記載の方法。
- 工程(b)で、0.15Mの塩濃度を有する緩衝液を用いる、請求項1記載の方法。
- 前記ベースマトリックスが多孔性の球状の多糖類粒子からなる、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法。
- 前記低分子量夾雑物がHSA分解生成物である、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法。
- 前記低分子量夾雑物が分子量67kDa未満の夾雑物である、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の方法。
- リガンドからrHSAを解離させる溶液の添加によって分離媒体からrHSAを溶出する後工程を含む、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の方法。
- 吸着工程と溶出工程の間に、緩衝液で媒体を洗浄する中間工程を含む、請求項8記載の方法。
- 前記液体が培養ブロスである、請求項1乃至請求項9のいずれか1項記載の方法。
- 組換えヒト血清アルブミン(rHSA)を含む培養ブロスを脱色する方法であって、請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の方法の工程を含む方法。
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