JP4486930B2 - 病理組織学的染色剤、造影剤およびバイオマーカーとして有用なベンゾ[1,2,5]オキサジアゾールおよびベンゾ[1,2,5]チアジアゾール - Google Patents
病理組織学的染色剤、造影剤およびバイオマーカーとして有用なベンゾ[1,2,5]オキサジアゾールおよびベンゾ[1,2,5]チアジアゾールInfo
- Publication number
- JP4486930B2 JP4486930B2 JP2005518689A JP2005518689A JP4486930B2 JP 4486930 B2 JP4486930 B2 JP 4486930B2 JP 2005518689 A JP2005518689 A JP 2005518689A JP 2005518689 A JP2005518689 A JP 2005518689A JP 4486930 B2 JP4486930 B2 JP 4486930B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzo
- formula
- compound
- phenyl
- oxadiazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title description 2
- -1 5-(2-fluoro-ethylamino)-thiazol-2-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZWDFFESFCIACQC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NON=C21 ZWDFFESFCIACQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHYMBQMSEFLESI-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazol-5-ylboronic acid Chemical compound C1=C(B(O)O)C=CC2=NON=C21 CHYMBQMSEFLESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- QQPVDULOAXCGFD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-n-methylaniline Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C1=CC2=NON=C2C=C1 QQPVDULOAXCGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLZVGPGMEGVBCU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-(2-fluoroethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound FCCNC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 OLZVGPGMEGVBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MUCSVQRHNPYUIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-bromophenyl)-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=CC=C(Br)C=C1 MUCSVQRHNPYUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanamine Chemical compound NCCF FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMMFWYHFVGEIGD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C2=CC3=NON=C3C=C2)=C1 BMMFWYHFVGEIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQPCCAXUJMRATE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-3-methoxy-n,n-dimethylaniline Chemical compound COC1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC2=NON=C2C=C1 FQPCCAXUJMRATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEFBHRDQYRKZAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-3-methoxy-n-methylaniline Chemical compound COC1=CC(NC)=CC=C1C1=CC2=NON=C2C=C1 BEFBHRDQYRKZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIIPFHVHLXPMHQ-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)phenyl]boronic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 RIIPFHVHLXPMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QEKZOPDRFBYLHJ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(4-bromophenyl)-n-(2-fluoroethyl)carbamate Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1N(CCF)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QEKZOPDRFBYLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DNNPGMNSPOGZFX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-n-methylcarbamate Chemical compound COC1=CC(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1Br DNNPGMNSPOGZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QENVMXJNGRCGQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-3-methoxyphenyl]-n-methylcarbamate Chemical compound COC1=CC(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=NON=C2C=C1 QENVMXJNGRCGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WFWQWTPAPNEOFE-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(O)=C1 WFWQWTPAPNEOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCLAOBJQOIIDP-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methoxyphenyl)-(2-fluoroethyl)carbamic acid Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(C(O)=O)CCF)OC UXCLAOBJQOIIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUFYJFTOVGJJT-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC2=NON=C21 WZUFYJFTOVGJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNVMWWOZANCSDK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-5-(2-fluoroethylamino)phenol Chemical compound N1=C2C(=NO1)C=C(C=C2)C1=C(C=C(C=C1)NCCF)O BNVMWWOZANCSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAMCERCJNHDJFF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-5-(dimethylamino)phenol Chemical compound CN(C)c1ccc(c(O)c1)-c1ccc2nonc2c1 QAMCERCJNHDJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLBRPXRYWAFSTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-5-(methylamino)phenol Chemical compound N1=C2C(=NO1)C=C(C=C2)C1=C(C=C(C=C1)NC)O VLBRPXRYWAFSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVSBQOJUQFFQN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC2=NON=C2C=C1 XZVSBQOJUQFFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVVVVRVSCLFEKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,1,3-benzoxadiazole-5-carbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)O)C=CC2=NON=C21 UVVVVRVSCLFEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYWMAZOWKOVMKS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromoanilino)ethanol Chemical compound OCCNC1=CC=C(Br)C=C1 GYWMAZOWKOVMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMSBNJJCUCYED-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1Br ONMSBNJJCUCYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRVXDKDPLSZHDR-UHFFFAOYSA-N 3-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(C=2C3=NON=C3C=CC=2)=C1 BRVXDKDPLSZHDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVKPOPKQCCIMKG-UHFFFAOYSA-N 3-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C2=CC3=NON=C3C=C2)=C1 HVKPOPKQCCIMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCIIUSJWCHABPS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(C2=CC3=NON=C3C=C2)=C1 PCIIUSJWCHABPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOSFZXROYRVJT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(Br)=C1 HKOSFZXROYRVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVRAYVZBCMAPGV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-n-methylaniline Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C1=CC2=NSN=C2C=C1 QVRAYVZBCMAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLKQJORCWNASM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=CC2=NON=C12 RGLKQJORCWNASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHZVYWFNEFXWFK-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC2=NON=C2C=C1 RHZVYWFNEFXWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWODAIAAWFBTG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-n-(2-fluoroethyl)-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(NCCF)=CC=C1C1=CC2=NON=C2C=C1 UZWODAIAAWFBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBLQBEIKYCCGOQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-n-(2-fluoroethyl)aniline Chemical compound C1=CC(NCCF)=CC=C1C1=CC2=NON=C2C=C1 SBLQBEIKYCCGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTLBCQTOKAPOG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-n-(2-fluoroethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound FCCNC(=O)C1=CN=CC=C1C1=CC2=NON=C2C=C1 DLTLBCQTOKAPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNEPTJRPOFOTGK-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-n-methyl-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC)=CC=C1C1=CC2=NON=C2C=C1 DNEPTJRPOFOTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEBWUGKYMZPQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound ClC1=CC=CC2=NON=C12 YLEBWUGKYMZPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BILHSNCZZFBOOH-UHFFFAOYSA-N 5-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-n-(2-fluoroethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound FCCNC(=O)C1=CN=CC(C2=CC3=NON=C3C=C2)=C1 BILHSNCZZFBOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJXMSSVNGDYAE-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(2-fluoroethoxy)phenyl]-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound FCCOC1=CC=CC(C2=CC3=NON=C3C=C2)=C1 HNJXMSSVNGDYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXARXAXDVYEJLP-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-fluoroethoxy)phenyl]-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC(OCCF)=CC=C1C1=CC2=NON=C2C=C1 DXARXAXDVYEJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLCRUZDFDGTAAN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NSN=C21 LLCRUZDFDGTAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGUUSPCQWWLRM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=NON=C21 DGGUUSPCQWWLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGXDZYPSAWGVTI-UHFFFAOYSA-N FCCNC(=O)CNC(=O)C1=CN=NO1 Chemical compound FCCNC(=O)CNC(=O)C1=CN=NO1 YGXDZYPSAWGVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCCGCRNYGYCSLH-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(4-bromophenyl)-n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1N(CCO)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OCCGCRNYGYCSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RPDYERNEZNUZHX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,1,3-benzoxadiazole-5-carbonylamino)acetate Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)OC)C=CC2=NON=C21 RPDYERNEZNUZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXBZSGOTAOBQS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-fluoroethylamino)-2-oxoethyl]-2,1,3-benzoxadiazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)NCCF)C=CC2=NON=C21 KDXBZSGOTAOBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGPDTPSKUUHKR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-bromophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 VLGPDTPSKUUHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOSFBVCAHNLLLS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)phenyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC(N(C(=O)OC(C)(C)C)C)=CC=C1C1=CC2=NON=C2C=C1 MOSFBVCAHNLLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6813—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin the drug being a peptidic cytokine, e.g. an interleukin or interferon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Stringed Musical Instruments (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
で示される基である]
で示される、遊離型または酸付加塩形態の化合物を提供する。
さらなる局面にて、本発明は、式Iの化合物およびその塩を製造する方法であって、以下:
で示される化合物と、5−(2−フルオロ−エチルアミノ)チアゾリル−2−ボロン酸または式III
で示される化合物を反応させる工程、または、
および、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式Iの得られた化合物を回収する工程、を含む方法を提供する。
・アルツハイマー病の処置または診断のための製剤を製造するための式Iの化合物の使用;
・式I[式中、R2はNH2またはNHCH3である]で示される化合物と共に、出発物質と新しく調製した11CH3Iを反応させることにより、式I[式中、R2は、NH11CH3、N(CH3)11CH3またはN(11CH3)2である]の化合物を製造するための取扱説明書を含む、パッケージ;および、
・出発物質としての式I[式中、R2は、NH(CH2)nOTs、NH(CH2)nOMs、N(CH3)−(CH2)nOTs、N(CH3)−(CH2)nOMs、O−(CH2)nOTs、O−(CH2)n−OMs、CONH(CH2)nOTsまたはONH(CH2)nOMsであり、ここでOMsがメシラートであり、OTsがトシレートである]で示される化合物と共に、出発物質と18F−の適当な反応カスケードにより、式I[式中、R2は、NH(CH2)n 18F、N(CH3)−(CH2)n 18F、O−(CH2)n 18FまたはCONH(CH2)n 18Fである]の化合物を製造するための取扱説明書を含む、パッケージ。
略語
Boc t−ブトキシカルボニル
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
Eq. 当量
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
NaHMDS ナトリウムヘキサメチルジシラザン
NMR 核磁気共鳴
OMs メシラート
OTs トシレート
THF テトラヒドロフラン
500mg(2.5mmol)の5−ブロモ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾールおよび313mg(0.1当量)のテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウムを、10mLの1,2−ジメトキシエタン中、室温で30分間撹拌する。533mg(2当量)の炭酸ナトリウムを1.8mLの水に溶解し、反応混合物を加え、続いて663mg(1.6当量)の4−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸を加える。18時間撹拌しながら還流後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン、次にヘキサン/酢酸エチル8:1、次に5:1)し、所望の生成物を黄色固体として得る。MS(ES+):240(M+1).
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz):delta (ppm)=7.83 (d, Harom);7.82 (s, Harom);7.73 (d, Harom);7.58, 6.81 (2d, 2×2Harom); 3.05 (s, 2Me).
4−ヨード−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾールおよび4−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸から開始する。橙色粉末。MS(ES+):256 (M+1).
4−クロロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾールおよび4−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸から開始する。橙色粉末。MS(ES+):240 (M+1).
5−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾールボロン酸および(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミンから開始する。黄色粉末。MS(ES+):226 (M+1).
5−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾールボロン酸および1−ブロモ−4−(2−フルオロ−エトキシ)−ベンゼンから開始する。黄色−ベージュ粉末。MS(ES+):259 (M+1).
5−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾールボロン酸および(3−ブロモ−フェニル)−ジメチル−アミンから開始する。橙色−黄色粉末。MS(ES+):240 (M+1).
523mg(1.65当量)のビス(ピナコラート)ジボラン、552mg(4.5当量)の酢酸カリウムおよび51mg(0.01当量)のPdCl(dppf)−CH2Cl2を、373mgの5−ブロモ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾールのDMF溶液8mLに加え、6時間撹拌しながら80℃まで加熱する。662mg(5当量)の炭酸ナトリウムの3.3mL水溶液を、500mg(1当量)の2−ブロモ−N,N−ジメチルアニリンおよび51mg(0.01当量)のPdCl(dppf)−CH2Cl2と共に反応混合物に加え、それを、80℃でさらに18時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン、次にヘキサン/酢酸エチル8:1)し、橙色樹脂状物質として所望の生成物を得る。MS(ES+):240 (M+1).
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz):delta (ppm)=7.77 (s, Harom);7.71, 7.69 (2d, 2Harom); 7.25, 7.03 (2m, 2×2Harom);2.53 (s, 2Me).
5−ブロモ−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾールおよび2−ブロモ−N,N−ジメチルアニリンから開始する。橙色樹脂状物質。MS(ES+):256 (M+1).
5−クロロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾールおよび(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミンから開始する。黄色粉末。MS(ES+):226 (M+1).
2g(11.6mmol)の3−ブロモアニリンを15mLのDMFに溶解し、室温で20時間撹拌しながら、716mg(1.1当量)のKOHおよび0.722mL(1当量)のヨードメタンで処理する。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。前記残渣を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル2:5)し、蒸発後に黄色油として所望の生成物を得る。
4−クロロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾールおよび1−ブロモ−4−(2−フルオロ−エトキシ)−ベンゼンから開始する。黄色結晶。MS(ES+):259 (M+1).
5−ブロモ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾールおよび5−ブロモ−N−(2−フルオロ−エチル)−ニコチンアミドから開始する。ベージュ粉末。MS(ES−):285 (M−1).
2.03g(10mmol)の5−ブロモニコチン酸、1g(1当量)の2−フルオロエチルアミン、2.31g(1.2当量)のEDC.HCl、123mg(0.1当量)のDMAPおよび5.6mL(4当量)のトリエチルアミンを、60mLのジクロロメタン中、室温で20時間撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンおよび水で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、ジエチルエーテルおよびヘキサン中にて磨砕し、ろ過後に白色粉末として所望の生成物を得る。MS(ES+):347および349 (M+1).
4−クロロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾールおよび5−ブロモ−N−(2−フルオロ−エチル)−ニコチンアミドから開始する。ベージュ粉末。MS(ES−):285 (M−1).
510mg(1.57当量)の(4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−フェニル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、10mLのジクロロメタンに溶解し、0.126mL(1.05当量)のトリフルオロ酢酸で処理し、そして室温で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン、ヘキサン/酢酸エチル4:1、次に3:1)し、橙色固体として所望の生成物を得る。MS(ES+):226 (M+1).
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz):delta (ppm)=7.82 (d, Harom);7.81 (s, Harom), 7.71 (d, Harom);7.54, 6.72 (2d, 2×2Harom);2.92 (s, Me).
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz):delta (ppm)=7.84 (s, Harom);7.82, 7.63 (2d, 2Harom);7.54, 7.18 (2d, 2×2 Harom);3.26 (s, Me);1.43 (s, tBu).
(4−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル−フェニル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから開始する。
MS(ES+):242 (M+1).
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz):delta (ppm)=8.08 (s, Harom);7.98, 7.80 (2d, 2Harom);7.60, 7.33 (2d, 2×2 Harom);3.26 (s, Me);1.43 (s, tBu).
0.263mL(1.1当量)のヨードメタンを、15mLのDMF中1.1g(4mmol)の(4−ブロモ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび2g(1.6当量)の炭酸セシウムの撹拌懸濁液に室温で滴下する。さらに18時間撹拌後、反応混合物を水/酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させ、所望の生成物を無色油として得て、それをさらなる精製なしに用いる。
2mL(1.2当量)のトリエチルアミンを、2g(11.6mmol)のp−ブロモ−アニリンの25mL THF溶液に加える。反応混合物を0℃まで冷却し、撹拌しながら2.66g(1.05当量)のBoc2Oで処理し、その後20℃になるまで置いておき、さらに20時間撹拌して、水/酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させる。残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン、ヘキサン/酢酸エチル7:1、次に4:1)し、ヘキサンから蒸発および再結晶化後、所望の生成物を白色粉末として得る。
(4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−3−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから開始する。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz):delta (ppm)=7.78 (m, 3Harom);7.25 (d, Harom);6.38 (m, Harom);6.36 (m, Harom);3.83 (s, Me);2.84 (s, Me).
0.5mL(1.1当量)のヨードメタンを、50mLのDMF中2g(6.6mmol)の(4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−3−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび3.2g(1.5当量)の炭酸セシウムの撹拌懸濁液に室温で滴下する。さらに17時間撹拌後、反応混合物を水/酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させ、所望の生成物を黄色油として得て、それをさらなる精製なしに用いる。
(4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−3−メトキシ−フェニル)−(2−フルオロ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから開始する。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz):delta (ppm)=7.78−7.84 (m, 3Harom);7.26 (d, Harom);6.44 (s, Harom);6.40 (d, Harom);4.68 (t, CH2F);4.58 (t, CH 2F);3.82 (s, Me);3.55 (t, CH 2N);3.46 (t, CH 2N).
出発物質を、以下のように得る:
0.63mL(1.25当量)の1−ブロモ−2−フルオロエタンを、50mLのDMF中2g(6.6mmol)の(4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−3−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび3.2g(1.5当量)の炭酸セシウムの撹拌懸濁液に、室温で加える。50から55℃で12時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、そして水/酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させ、所望の生成物を黄色油として得て、それをさらなる精製なしに用いる。
220mg(0.98mmol)の(4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−フェニル)−メチル−アミンを、5mLのDMFに溶解し、1.9g(6当量)の炭酸セシウム、320mg(2当量)のヨウ化カリウムおよび0.364mL(5当量)の1−ブロモ−2−フルオロエタンで処理し、そして50℃で20時間撹拌する。反応混合物を水および酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させる。残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)し、所望の生成物を橙色粉末として得る。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz):delta (ppm)=7.77 (d, Harom);7.75 (s, Harom);7.65 (d, Harom);7.51, 6.75 (2d, 2×2Harom);4.57, 3.67 (2m, 2CH2);3.04 (s, Me).
600mg(2.83mmol)の3−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−フェノールを、15mLのDMFに溶解し、1.15g(1.25当量)の炭酸セシウムおよび0.264mLの1−ブロモ−2−フルオロエタンの存在下に室温で20時間撹拌する。反応混合物を水および酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固する。残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン/酢酸エチル3:2への勾配)し、所望の生成物を浅黄色粉末として得る。 MS(ES+):259 (M+1).
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz):delta (ppm)=7.95 (s, Harom);7.90 (d, Harom);7.70 (d, Harom);7.42 (m, Harom);7.27 (m, Harom); 7.22 (s, Harom);7.04 (m, Harom);4.80, 4.31 (2m, 2CH2).
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz):delta (ppm)=7.94 (s, Harom);7.92, 7.68 (2d, 2 Harom);7.38 (t, Harom);7.24 (d, Harom);7.13 (s, Harom);6.94 (d, Harom);4.93 (OH).
53mg(0.2mmol)のベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−カルボン酸[(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−アミドおよび97mg(1.2当量)のラウェソン試薬(Lawesson's reagent)を、20mLのトルエン中に懸濁し、1時間加熱還流する。室温まで冷却後、反応混合物を、2mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液を含む氷水に注ぎ、その後酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル3:2)し、相当する画分を蒸発後に、所望の生成物を橙色粉末として得る。
MS (ES+):265 (M+1).
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz):delta (ppm)=8.12 (d, Harom);7.95 (s, Harom);7.82 (d, Harom);7.04 (s, Hhet);4.70, 3.53 (2m, 2CH2).
221mg(1mmol)の[(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−酢酸、120mg(1.2当量)の2−フルオロエチルアミン、162mg(1.2当量)のHOBtおよび230mg(1.2当量)のEDC.HClを、18mLのDMFに溶解し、そして5℃まで冷却する。0.7mL(4当量)のヒューニッヒ塩基を、撹拌しながら加え、反応混合物を、室温でさらに3時間撹拌し、その後、水および酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥および蒸発させ、所望の生成物をベージュ固体として得る。
MS (ES+):267 (M+1).
500mg(2.13mmol)の[(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−酢酸メチルエステルを、室温で2時間、50mLのメタノール中で6mL(3当量)の1N KOH10%水含有メタノール溶液で処理し、その後、5℃以下に冷却し、6mLの1N HCl水溶液で中和する。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固し、所望の生成物をベージュ−薄ピンク色粉末として得る。
MS (ES−):220 (M−1)
492mg(3mmol)のベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−カルボン酸、376mg(1当量)のグリシンメチルエステル塩酸、486mg(1.2当量)のHOBtおよび690mg(1.2当量)のEDC.HClを、アルゴン雰囲気下で20mLのDMFに溶解し、反応混合物に2mL(4当量)のヒューニッヒ塩基を加えた後、室温で90分間撹拌する。反応混合物を、氷および塩水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、所望の生成物をベージュ粉末として得る。
MS (ES+):236 (M+1).
391mg(1mmol)の(4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−フェニル)−(2−フルオロ−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステルを、Pd/Cの存在下に水素化し、反応混合物をセライトに通してろ過し、蒸発乾固する。残渣を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/石油エーテル8:2)し、所望の生成物を黄色粉末として得る。MS(ES+):258 (M+1).
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz):delta (ppm)=7.82 (d, Harom);7.81 (s, Harom);7.70 (d, Harom);7.53 (m, 2Harom);6.75 (m, 2Harom);4.66, 3.51 (2m, 2CH2).
2.9g(6mmol)のトルエン−4−メタンスルホン酸−2−[ベンジルオキシカルボニル−(4−ブロモ−フェニル)−アミノ]−エチルエステルを、100mLのTHFに溶解し、1Mのテトラブチル−フッ化アンモニウムのTHF溶液を添加後、室温で18時間撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、tertブチル−メチルエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル4:1)し、920mgの所望の生成物を黄色樹脂状物質として得る。
MS(ES+):352 (M+1).
b)トルエン−4−メタンスルホン酸2−[ベンジルオキシカルボニル−(4−ブロモ−フェニル)−アミノ]−エチルエステル
1.3g(6mmol)の2−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−エタノールを、150mLのトルエンに溶解し、0.93mL(1.1当量)の塩化ベンジルオキシカルボニルおよび6.3mL(1.05当量)の1N水酸化ナトリウム水溶液で処理する。反応混合物を室温で18時間撹拌し、その後、水相を分け、酢酸エチルおよび水で抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、その後蒸発乾固し、2.1gの粗(4−ブロモ−フェニル)−(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステルを得、それを5mL(過剰量)のピリジンを添加した100mLのジクロロメタンに溶解することによりさらなる精製することなしに反応させ、5℃に冷却し、20mLのジクロロメタン中2.45gのp−トルエンスルホン酸無水物を10分間滴下する。反応混合物を、さらに2時間室温で撹拌し、そして氷に注ぎ、その後10℃にてジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、さらなる精製なしに用いられる所望の生成物を淡茶色粉末として得る。
140mg(0.62mmol)の(4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−フェニル)−メチル−アミンを、2mLの濃硫酸中、0℃で撹拌し、その後、66mg(1.05当量)の硝酸カリウムで処理し、さらに4時間撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、沈殿を除去し、水で十分に洗浄し、高真空下で乾燥する。粗生成物を、酢酸エチル/石油エーテル1:2でカラムクロマトグラフィーし、生成物を含む画分を蒸発させた後、所望の生成物を橙色固体として得る。
MS(ES−):269 (M−1).
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz):delta (ppm)=8.55 (s, Harom);8.22 (br.s, NH);7.92 (d, Harom);7.91 (s, Harom);7.82 (d, Harom);7.72 (d, Harom);7.01 (d, Harom);3.13 (s, Me).
100mg(0.4mmol)の(4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−3−メトキシ−フェニル)−メチル−アミンを、1.3mLのCH2Cl2中、−10℃から0℃で撹拌し、その後、5分かけて1.3mLのAlBr3(CH2Br2の1.0M溶液、3当量)で処理し、室温まで温めながらさらに17時間撹拌する。その後、混合物を塩水/酢酸エチルに注ぎ、そしてpHを、NaHCO3を用いて6に合わせる。その後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン1:1でカラムクロマトグラフィーし、生成物を含む画分を蒸発させた後、所望の生成物を黄色固体として得る。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz):delta (ppm)=7.88−7.94 (m, 2Harom);7.79 (d, Harom);7.24 (d, Harom);6.29 (d, Harom);6.21 (m, Harom);2.81 (s, Me).
10mg(0.03mmol)の(4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−3−メトキシ−フェニル)−(2−フルオロ−エチル)−アミンを、0.3mLの酢酸および0.3mLの臭化水素酸(33%酢酸)中に溶解し、そして80℃で72時間撹拌する。その後、溶媒を除去する。出発物質および所望の生成物の混合物を、HPLC(20〜100%CH3CN/H2O(6時間)、100%CH3CN(1.5時間)、100〜20%CH3CN/H2O(0.5時間):生成物は、4.5時間後に溶出する)で分離することができる。MS(ES+):274 (M+1).
200mg(0.8mmol)の(4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−3−メトキシ−フェニル)−メチル−アミンを、5mLのDMF中にて0℃から5℃で撹拌し、その後、1分間かけて1mLのNaHMDS溶液(1.0M、1.25当量)で処理し、さらに数分撹拌する。その後、0.5mL(7.8mmol、10当量)のヨウ化メチルを加え、室温まで温めながら2分間撹拌する。その後、混合物を、酢酸エチル/NaHCO3水溶液で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。これにより、所望の生成物を赤黄色固体として得る。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz):delta (ppm)=7.80−7.84 (m, 2Harom);7.36 (d, Harom);6.50 (d, Harom);6.45 (m, Harom);3.90 (s, MeO);3.08 (s, 2Me).
140mg(0.52mmol)の(4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−3−メトキシ−フェニル)−ジメチル−アミンを、1.7mLのCH2Cl2中−10℃から0℃で撹拌し、その後、5分間かけて1.7mLのAlBr3(CH2Br2の1.0M溶液、3.3当量)で処理し、そして室温まで温めながらさらに19時間撹拌する。その後、混合物を塩水/酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン1:4でカラムクロマトグラフィーし、生成物を含む画分を蒸発後に、所望の生成物を赤色固体として得る。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz):delta (ppm)=7.90−7.94 (m, 2Harom);7.80 (d, Harom);6.43 (d, Harom);6.38 (m, Harom);4.00 (s, 2Me).
本発明の薬剤またはチオフラビンSを用いたAPP23マウスおよびヒトアルツハイマー病(AD)脳切片の染色:
26月齢のAPP23マウス由来の4マイクロメートル厚のパラフィン切片を、キシレン中で脱パラフィン処理し、再水和する。10mgの化合物を1mLのDMSOに溶解し、脱イオン水で1:10希釈する。この染色溶液に、約20分間切片を浸す。切片のバックグラウンドを、95%エタノールで洗浄することにより除く。最後に切片を、99%エタノールで脱水し、キシレン中できれいにし、ベクタシールド(Vectashield)(商標)でマウントする。切片を、以下のフィルターの組合せで蛍光顕微鏡を用いて調べる:励起450−490nm、放射510nm。AD大脳皮質由来の20マイクロメートル厚のクリオトーム切片を、空気乾燥し、4%PFA中で5分間固定する。水道水で洗浄後、切片をチオフラビンSまたは前記化合物で5分間染色し、さらに上記のように処理する。化合物をDMSOに溶解し、50%エタノールで終濃度0.01%に希釈し、チオフラビンSを50%エタノール中に溶解し、終濃度を0.01%とする。
(これらの結果は、蛍光性でない実施例4、5、11、12および21の化合物には適応されない。)
本発明の物質は、APP23マウスの脳切片におけるアミロイド沈着および管系への沈着を強力に染色する。
2)ヒトAD大脳切片の染色:
AD患者の前頭皮質から採取した脳切片を、本発明の物質で染色し、結果をチオフラビンS染色と比較する。本発明の物質は、アミロイド沈着を強力かつ選択的に染色する。
Claims (5)
- 式I
で示される基である]
で示される、遊離形または酸付加塩形の化合物。 - 遊離形または酸付加塩形の、請求項1記載の式Iの化合物を製造する方法であって、
式I[式中、R1は、5−(2−18F−エチルアミノ)−チアゾール−2−イルである]の化合物を製造するために、式I[式中、R1は、5−(2−メシルオキシ−エチルアミノ)−チアゾール−2−イルまたは5−(2−トシルオキシ−エチルアミノ)−チアゾール−2−イルである]の化合物と18F−を反応させることを特徴とする方法。 - 遊離形または酸付加塩形の、請求項1記載の式Iの化合物を製造する方法であって、
式I[式中、R2は、NH11CH3、N(CH3)11CH3またはN(11CH3)2である]の化合物を製造するために、式I[式中、R2はNH2またはNHCH3である]の化合物と11CH3Iを反応させることを特徴とする方法。 - 遊離形または酸付加塩形の、請求項1記載の式Iの化合物を製造する方法であって、
式I[式中、R2は、NH(CH2)n 18F、N(CH3)−(CH2)n 18F、O−(CH2)n 18FまたはCONH(CH2)n 18Fである]の化合物を製造するために、式I[式中、R2はそれぞれ、NH(CH2)nOTsもしくはNH(CH2)nOMs、N(CH3)−(CH2)nOTsもしくはN(CH3)−(CH2)n−OMs、O−(CH2)nOTsもしくはO−(CH2)n−OMsであるか、またはCONH(CH2)nOTsもしくはONH(CH2)nOMsである]の化合物と18F−を反応させることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0307855.7A GB0307855D0 (en) | 2003-04-04 | 2003-04-04 | Organic compounds |
PCT/EP2004/003517 WO2004087684A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-04-02 | Benzo[1,2,5]oxadiazoles and benzo [1,2,5]thiadiazoles useful as histopathological staining agents, imaging agents and biomarkers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006521290A JP2006521290A (ja) | 2006-09-21 |
JP4486930B2 true JP4486930B2 (ja) | 2010-06-23 |
Family
ID=9956218
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005518689A Expired - Fee Related JP4486930B2 (ja) | 2003-04-04 | 2004-04-02 | 病理組織学的染色剤、造影剤およびバイオマーカーとして有用なベンゾ[1,2,5]オキサジアゾールおよびベンゾ[1,2,5]チアジアゾール |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7632851B2 (ja) |
EP (1) | EP1613610B8 (ja) |
JP (1) | JP4486930B2 (ja) |
CN (1) | CN100402512C (ja) |
AT (1) | ATE435218T1 (ja) |
AU (1) | AU2004226216A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0409174A (ja) |
CA (1) | CA2520278A1 (ja) |
DE (1) | DE602004021791D1 (ja) |
ES (1) | ES2329368T3 (ja) |
GB (1) | GB0307855D0 (ja) |
MX (1) | MXPA05010710A (ja) |
WO (1) | WO2004087684A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006014381A2 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | University Of Pittsburgh | Use of thioflavin radiolabeled derivatives in amyloid imaging gor assessing anti-amyloid therapies |
JP2006241111A (ja) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Univ Nihon | 新規ベンゾフロキサン及びその合成法 |
WO2008076524A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-06-26 | Life Technologies Corporation | Fluorogenic ph sensitive dyes and their method of use |
FR2919287B1 (fr) * | 2007-07-26 | 2012-10-12 | Pf Medicament | Nouveaux derives fluorescents de polyamines, leur procede de preparation et leurs applications en tant qu'outils de diagnostic dans le traitement des tumeurs cancereuses. |
JP7193071B2 (ja) * | 2017-02-08 | 2022-12-20 | 国立大学法人東海国立大学機構 | 蛍光発光材料および紫外線吸収剤 |
JP7045752B2 (ja) * | 2017-08-07 | 2022-04-01 | 信一郎 礒部 | 蛍光色素 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6168776B1 (en) * | 1994-07-19 | 2001-01-02 | University Of Pittsburgh | Alkyl, alkenyl and alkynyl Chrysamine G derivatives for the antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition |
EP1110945A3 (en) | 1995-05-01 | 2003-05-07 | University Of Pittsburgh | Azocompounds for the antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition |
JPH11228550A (ja) * | 1998-02-19 | 1999-08-24 | Doujin Kagaku Kenkyusho:Kk | イソチオシアネート化合物 |
WO2000010614A1 (en) | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Regents Of The University Of California | METHODS FOR LABELING β-AMYLOID PLAQUES AND NEUROFIBRILLARY TANGLES |
PT2264018E (pt) * | 2000-08-24 | 2015-06-03 | Univ Pittsburgh | Derivados de tioflavina para uso no diagnóstico da doença de alzheimer |
WO2002085903A2 (en) * | 2001-04-23 | 2002-10-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Amyloid plaque aggregation inhibitors and diagnostic imaging agents |
-
2003
- 2003-04-04 GB GBGB0307855.7A patent/GB0307855D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-04-02 AT AT04725341T patent/ATE435218T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-04-02 CA CA002520278A patent/CA2520278A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-02 DE DE602004021791T patent/DE602004021791D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-02 JP JP2005518689A patent/JP4486930B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-02 ES ES04725341T patent/ES2329368T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-02 US US10/549,248 patent/US7632851B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-02 BR BRPI0409174-4A patent/BRPI0409174A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-02 WO PCT/EP2004/003517 patent/WO2004087684A1/en active Application Filing
- 2004-04-02 AU AU2004226216A patent/AU2004226216A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-02 MX MXPA05010710A patent/MXPA05010710A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-02 EP EP04725341A patent/EP1613610B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-02 CN CNB2004800087067A patent/CN100402512C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE602004021791D1 (de) | 2009-08-13 |
US20060093551A1 (en) | 2006-05-04 |
JP2006521290A (ja) | 2006-09-21 |
ES2329368T3 (es) | 2009-11-25 |
MXPA05010710A (es) | 2005-12-12 |
US7632851B2 (en) | 2009-12-15 |
CN1768047A (zh) | 2006-05-03 |
CN100402512C (zh) | 2008-07-16 |
EP1613610B1 (en) | 2009-07-01 |
GB0307855D0 (en) | 2003-05-14 |
ATE435218T1 (de) | 2009-07-15 |
EP1613610A1 (en) | 2006-01-11 |
WO2004087684A1 (en) | 2004-10-14 |
AU2004226216A1 (en) | 2004-10-14 |
CA2520278A1 (en) | 2004-10-14 |
EP1613610B8 (en) | 2009-12-16 |
BRPI0409174A (pt) | 2006-04-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107412788B (zh) | 用于对脑内所蓄积的Tau蛋白质进行成像的新的化合物 | |
US20050169837A1 (en) | Coumarines useful as biomarkers | |
JP5705434B2 (ja) | キレート剤 | |
JP2014519489A (ja) | 画像診断のための放射性標識アミノ酸 | |
JP4486930B2 (ja) | 病理組織学的染色剤、造影剤およびバイオマーカーとして有用なベンゾ[1,2,5]オキサジアゾールおよびベンゾ[1,2,5]チアジアゾール | |
SK4772003A3 (en) | Estrogen receptor modulators | |
JP3213327B2 (ja) | ベンゾチアゾロン誘導体 | |
JP2010539091A (ja) | 放射性フッ素化方法 | |
JP2012511526A (ja) | アミロイドベータを検出するためのベンゾチアゾールアミド | |
JP2018512424A (ja) | エステル化のための試薬及び方法 | |
JP2010505776A (ja) | 放射性弗素化 | |
JP2012502070A (ja) | アミロイド斑結合及び造影のためのピペラジン誘導体及びそれらの使用 | |
WO2002053523A1 (fr) | Derive de tropolone | |
JP5829625B2 (ja) | 超原子価放射性アスタチン又はヨウ素化合物及びその調製方法 | |
WO2001000621A1 (fr) | Derives d'ammonium quaternaire, leur procede de preparation et leur usage en pharmacie | |
WO2011073137A2 (en) | Compounds for imaging apoptotic cell death | |
WO2012121285A1 (ja) | 標識前駆体化合物、放射性標識化合物、及びそれらの製造方法 | |
JP4097527B2 (ja) | ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン誘導体 | |
JP5840128B2 (ja) | Mmpインヒビターとしてのシュードジペプチド | |
WO2007111179A1 (ja) | 神経難病の画像診断薬 | |
JP7303532B2 (ja) | 新規蛍光プローブ | |
JP2009067762A (ja) | 神経難病の画像診断薬 | |
US20110200536A1 (en) | Chelators, paramagnetic chelates thereof and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging (mri) | |
OA10563A (en) | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
WO2004067495A1 (fr) | Composes d'alanine, leur procede de preparation et leur utilisation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090602 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090901 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090908 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091201 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100323 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100329 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130402 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |