JP4097527B2 - ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なジカルバ−クロゾ−ドデカボラン誘導体に関するものである。また、本発明は、上記ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン誘導体を有効成分として含む医薬に関する。
背景技術
ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン(以下、本明細書において「カルボラン」の略称を用いる。)は2個の炭素原子と10個のホウ素原子を含む20面体のクラスター化合物であり、両原子は6配位である。カルボランにはクラスター中の炭素原子の配置により3種の異性体、すなわち1,2−ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン(オルト−カルボラン)、1,7−ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン(メタ−カルボラン)、1,12−ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン(パラ−カルボラン)が存在する。これらの構造はホウ素化合物の中でも特異であり、熱的に極めて安定で、炭化水素と比較しうる程度の疎水性を有するという特徴がある。
現在までのカルボランを構成要素とする化合物の用途として主たるものは、10B−中性子捕捉療法(BNCT)への応用である。10B−中性子捕捉療法は、主としてグリオーマやメラノーマに対する療法として発展しつつある。10B原子に熱中性子(低速中性子)を照射すると、2.4MeVのエネルギーをもつα線を放出して7Liと4Heに分解する。そのα線の到達距離は約10μmであり、これは細胞の径に相当する。従って、10B原子を取り込んだ細胞のみを破壊し、他の細胞に障害を与えないという効果が期待できる。BNCTの発展には、癌細胞に中性子照射で細胞を破壊しうる濃度の10B原子をいかに選択的に取り込ませるかが重要である。その目的のために、低毒性で、10B原子含有量が多く、合成の容易なオルト−カルボラン骨格が用いられている。また、オルト−カルボランを含む核酸前駆体、アミノ酸、ポルフィリン等が合成され、試用されている。
最近、カルボラン骨格をファーマコフォアとして有する生理活性化合物が報告された(国際公開WO 00/43016)。この化合物はレチノイド作用や抗エストロゲン作用などの生理活性を有しており、白血病の治療などに有用である。
発明の開示
本発明者はカルボラン骨格をファーマコフォアとして有する生理活性化合物を提供すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式(I)で表されるジカルバ−クロゾ−ドデカボラン構造を有する化合物がビタミンD様の作用を有しているか、あるいはそれ自体ではビタミンD様の作用を有しないもののビタミンDの作用を顕著に増強できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、下記の一般式(I):
〔式中、R1はヒドロキシ置換アルキル基、ヒドロキシ置換アルケニル基、ヒドロキシ置換アリールアルキル基(該アリールアルキル基はアリール環上に置換基を有していてもよい)、又はヒドロキシ置換アリールアルケニル基(該アリールアルケニル基はアリール環上に置換基を有していてもよい)を示し;Xはジカルバ−クロゾ−ドデカボラン−ジイル基を示し;R2はヒドロキシ置換アルキル基又はヒドロキシ置換アルコキシアルキル基を示す〕で表される化合物又はその塩を提供するものである。
この発明の好ましい態様によれば、R1が示すヒドロキシ置換アルケニル基が下記の式(a):
で表される基である上記の化合物又はその塩が提供される。
別の観点からは、上記の式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が本発明により提供される。この医薬は、ビタミンD作用剤又はビタミンD作用増強剤として用いることができる。さらに本発明により、上記の医薬の製造のための上記の式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用、及びビタミンD欠乏症などビタミンDが関与する疾患の予防及び/又は治療方法であって、上記の式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。また、本発明により、ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン構造を含む化合物を含むビタミンD作用剤又はビタミンD作用増強剤が提供される。ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン構造を含む化合物としては上記の式(I)で表される化合物が好ましい。
発明を実施するための最良の形態
1,2−ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン(オルト−カルボラン)は下記の構造式の上側に記載された化合物である。水素原子を有する10個のホウ素原子(式中、「B」で示す)と、水素原子を有する2個の炭素原子(式中、「C」で示す)を有している。1,2−ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン−1,2−ジイル基は、式中のカルボラン環上の2個の炭素原子上の水素原子を除いた残基に相当する基である。ジカルバ−クロゾ−ドデカボランとして、1,7−ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン(メタ−カルボラン)、1,12−ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン(パラ−カルボラン)も知られている。これらは、オルト−カルボランと同様に、1,7−ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン−1、7−ジイル基、及び1,12−ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン−1,12−ジイル基を形成することができる。また、ホウ素原子上にもR1及びR2が置換可能である。
本明細書において用いられる「ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン−ジイル基」という用語は、ジカルバ−クロゾ−ドデカボランの3種の異性体の残基を包含するものとして用いる。R1及びR2が結合しない炭素原子及びホウ素原子は、それぞれ独立に置換基を有していてもよい。その一例として、下記に示す構造式の下側には、10個のホウ素原子のすべてにメチル基が置換した1,12−ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン(パラ−カルボラン)を示した(1位及び12位にそれぞれR1及びR2が結合する)。
本明細書において、ヒドロキシ置換アルキル基、ヒドロキシ置換アルケニル基、ヒドロキシ置換アリールアルキル基、ヒドロキシ置換アリールアルケニル基、又はヒドロキシ置換アルコキシアルキル基の主鎖を構成するアルキル基、アルケニル基、又はアルコキシアルキル基は、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよい。炭素数は1〜16個、好ましくは1〜12個、より好ましくは1〜8個程度である。アルケニル基に含まれる二重結合の数は特に限定されない。アルケニル基は非共役又は共役の二重結合を2個以上含んでいてもよい。好ましくは共役した二重結合を2個含んでいてもよい。アルコキシアルキル基はさらに1個又は2個の酸素原子を主鎖中に含んでいてもよく、アルコキシアルコキシアルキル基又はアルコキシアルコキシアルコキシアルキル基を包含する概念として用いる。
ヒドロキシ置換アルキル基、ヒドロキシ置換アルケニル基、ヒドロキシ置換アリールアルキル基、ヒドロキシ置換アリールアルケニル基、又はヒドロキシ置換アルコキシアルキル基に存在するヒドロキシル基の個数及び置換位置は特に限定されない。例えば、上記の基は1個又は2個のヒドロキシル基を有していることが好ましい。1個のヒドロキシル基を有する場合には2級又は3級のヒドロキシル基であることが好ましい。2個のヒドロキシル基を有する場合には、1つ又は2つのヒドロキシル基が2級のヒドロキシル基であることが好ましい。2級のヒドロキシル基及び3級のヒドロキシル基の組み合わせも好ましい。
ヒドロキシ置換アリールアルキル基又はヒドロキシ置換アリールアルケニル基を構成するアリール基の種類は特に限定されないが、例えばフェニル基、ナフチル基などが好ましい。アリール基の環上には1又は2個以上の置換基が存在していてもよいが、そのような置換基の種類、置換位置、個数は特に限定されない。置換基としてはヒドロキシル基、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい)、アルキル基、アルコキシ基などを挙げることができる。R1としては上記の式(a)で表される基又はモノヒドロキシアルキル基が好ましく、さらに好ましいのは下記の式(b):
で表される基である。R2としてはモノヒドロキシアルキル基又はジヒドロキシアルコキシアルキル基などが好ましい。
ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン−ジイル基はR1及びR2以外の置換基を有していなくてもよいが、R1及びR2以外の置換基を1個又は2個以上有していてもよい。このような場合には、置換基の存在位置は特に限定されず、カルボラン環上の1個の炭素原子、及び/又はホウ素原子の一部若しくは全部に存在していてもよい。例えば、低級アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、水酸基、低級ヒドロキシアルキル基、モノ若しくはジ低級アルキルカルバモイル置換アルキル基、低級アルカノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、及び置換基を有していてもよい低級アラルキル基からなる群から選ばれる置換基などを例示することができる。例えば、全てのホウ素原子がアルキル化、例えばメチル化されているカルボラン環などを用いてもよい。
本発明の化合物の代表的化合物を以下に示すが、本発明の範囲は下記の例に限定されることはない。表中、Meはメチル基、Etはエチル基、Prはプロピル基、Buはブチル基、Phはフェニル基を示し、式の中央部にはジカルバ−クロゾ−ドデカボラン−ジイル基を模式的に示した。
式(I)で表される化合物は、1個又は2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、不斉炭素に基づく任意の光学活性体、ジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、式(I)の化合物は置換基の種類によっては酸付加塩又は塩基付加塩として存在する場合があるが、それらも本発明の範囲に包含される。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩を挙げることができ、塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩などの有機アミン塩などを挙げることができる。これらのほか、グリシン塩などのアミノ酸塩や、分子内塩(ツビッタイオン)も本発明の範囲に包含される。さらに、本発明の化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物を形成する場合があるが、これらもすべて本発明の範囲に包含される。
式(I)に包含される代表的な化合物の製造方法を本明細書の実施例に詳細かつ具体的に示した。当業者は、実施例に記載された具体的製造方法を参照しつつ、原料化合物、反応条件、試薬などを適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、一般式(1)に包含される化合物をいずれも製造することが可能である。なお、ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン−イル基を有する種々の化合物の製造方法が国際公開WO 00/43016に記載されており、この刊行物を参照として本明細書の開示に含める。また、J.Chem.Soc.Dalton Trans.,pp.401−411,1998;Zh.Obshch.Khim.,41,pp.1516−20,1971;J.Chem.Soc.Dalton Trans.,pp.401−411,1998などの文献にもジカルバ−クロゾ−ドデカボラン−イル基を有する種々の化合物が開示されており、それらの刊行物も参照として本明細書の開示に含める。
式(I)で表される化合物は、それ自体でビタミンD様の作用を有するか、あるいはそれ自体はビタミンD様作用を実質的に有しないが、ビタミンDの生理作用を増強する作用を有している。従って、式(I)で表される本発明の化合物を有効成分として含む医薬は、ビタミンD作用剤またはビタミンD作用増強剤として有用であり、例えば、くる病、骨軟化症、骨粗鬆症、腎臓障害に基づく骨疾患や副甲状腺機能低下症、乾癬などの皮膚疾患、癌(白血病、乳癌、前立腺癌など)などの疾患の予防及び/又は治療のための医薬として用いることができる。
本発明の医薬の有効成分としては、上記式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩、それらの水和物又はそれらの溶媒和物を用いることができる。本発明の医薬としては、上記有効成分をそのまま投与してもよいが、一般的には、上記有効成分と1種又は2種以上の製剤用添加物を含む医薬組成物を調剤して投与することが望ましい。本発明の医薬の投与経路は特に限定されず。経口又は非経口的に投与することが可能である。
経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができ、医薬組成物の形態に応じて適宜のものを選択して使用することが可能である。本発明の医薬の投与量は特に限定されず、有効成分である化合物の種類、予防又は治療の目的、適用すべき疾患の種類、患者の年齢や症状、投与経路などの条件に応じて適宜の投与最を選択することができる。
実施例
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。実施例中の化合物番号はスキーム中の化合物番号に対応している。また、実施例中、1,7−ジカルバ−クロゾ−ドデカボランをm−カルボラン、1,12−ジカルバ−クロゾ−ドデカボランをp−カルボランと記載した。
例1:化合物1及び13の合成
p−カルボラン(I−1、1g)を無水テトラヒドロフラン(THF)30mlに溶かした溶液にメチルリチウム(1.14Mエーテル溶液、9.1ml)を0°C、アルゴン気流下でゆっくりと滴下し、その後、室温にて5時間撹拌した。反応液を再び0°Cに冷やし、1−ブロモ−3−メチル−3−トリエチルシリルオキシブタン(2.0g)のTHF(5ml)溶液をゆっくりと加えた。室温にて24時間撹拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製して化合物I−2及びI−3を得た。
化合物I−2:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.62(1H,s),2.76−1.50(10H,br m),1.73(2H,m),1.24(2H,m),1.08(6H,s),0.90(9H,t,J=7.9Hz),0.51(6H,q,J=7.9Hz)
化合物I−3:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.50−2.80(10H,br m),1.72(4H,m),1.23(4H,m),1.07(12H,s),0.90(18H,t,J=7.9Hz),0.51(12H,q,J=7.9Hz).
化合物I−2(300mg)を無水ベンゼン(2ml)及び無水エーテル(1ml)の混合溶液に溶かし、n−BuLi(1.60Mヘキサン溶液、1.1ml,)を0°C、アルゴン気流下でゆっくりと滴下し、その後、室温にて1時間撹拌した。反応液を再び0°Cに冷やし、パラホルムアルデヒド(55.6mg,1.74mmol)を加え、0°C〜10°Cで5時間撹拌した。反応液に2N HClを加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:4)で精製して化合物I−4(297mg、37% p−カルボランより)を得た。
化合物I−4:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.49(2H,d,J=7.9Hz),2.80−1.50(10H,br m),1.75(2H,m),1.50(1H,t,J=7.3Hz),1.24(2H,m),1.08(6H,s),0.91(9H,t,J=8.0Hz),0.51(6H,q,J=7.9Hz).
化合物I−4(297mg,0.792mmol)をピリジニウムジクロメート(608mg,1.58mmol)の無水塩化メチレン(5ml)懸濁液に加え、54時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:10)で精製して化合物I−5(152mg、51%)を得た。
化合物I−5:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.82(1H,s),2.93−1.50(10H,br m),1.77(2H,m),1.24(2H,m),1.09(6H,s),0.91(9H,t,J=7.9Hz),0.52(6H,q,J=7.9Hz).
化合物I−6(280mg,0.49mmol)をTHF(4ml)に溶かし、n−BuLi(1.60Mヘキサン溶液、0.29ml)を−78°C、アルゴン気流下でゆっくりと滴下し、15分撹拌した。反応液に化合物I−5(152mg、0.408mmol)の無水THF(1ml)溶液を滴下した。1時間、−78°Cで撹拌した後、室温にて5時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:4)で精製して化合物I−7(143mg、49%)を得た。
化合物I−7:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.20(1H,dd,J=10.8,14.8Hz),5.63(1H,d,J=11.4Hz),5.29(1H,d,J=15.0Hz),4.09(1H,m),3.99(1H,m),2.90−1.60(10H,br m),2.32(2H,m),2.15(1H,m),2.03(1H,m),1.79(1H,m),1.73(2H,m),1.60(1H,m),1.23(2H,m),1.07(6H,s),0.91(9H,t,J=7.9Hz),0.86(9H,s),0.85(9H,s),0.51(6H,q,J=7.9Hz),0.06(3H,s),0.05(3H,s),0.02(6H,s).
化合物I−7(143mg,0.198mmol)をメタノール(4ml)及びTHF(3ml)の混合溶媒に溶かし、2N塩酸(1ml)を加えて、室温で30分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=4:1)で精製して化合物1(69mg、91%)を得た。
化合物1:無色プリズム晶(CH2Cl2−n−hexane);mp 154−155℃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.24(1H,dd,J=11.1,14.9Hz),5.74(1H,d,J=11.4Hz),5.36(1H,d,J=14.8Hz),4.09(2H,m),2.90−1.60(10H,br m),2.61(1H,dd,J=3.5,13.4Hz),2.41(1H,dd,J=3.5,13.6Hz),2.21(1H,dd,J=7.6,13.8Hz),2.14(1H,dd,J=6.7,13.6Hz),1.90(1H,m),1.84(1H,m),1.74(2H,m),1.30(2H,m),1.11(6H,s).
化合物I−3(369mg,0.676mmol)をメタノール(2ml)及びTHF(4ml)の混合溶媒に溶かし、2N塩酸(1ml)を加えて、室温で30分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:2)で精製して化合物13(166mg、78%)を得た。
化合物13:無色フレーク(CH2Cl2−n−hexane);mp 130−131℃;Anal.calcd.for C12B10H32O2:C,45.54;H,10.19.Found:C.45.50;H,9.95
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.80−1.50(10H,br m),1.73(4H,m),1.29(4H,m),1.10(12H,s),0.99(2H,s).
例2:化合物2及び14の合成
p−カルボラン(I−1)と1−ブロモ−4−メチル−4−トリエチルシリルオキシペンタンを出発原料として例1の方法に従って合成した。
化合物2:無色粉末(AcOEt−n−hexane);mp 162−163℃;Anal.calcd.for C17B10H36O3:C,51.49;H,9.15.Found:C.51.24;H,8.95.
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.23(1H,dd,J=11.0,14.7Hz),5.74(1H,d,J=10.8Hz),5.36(1H,d,J=14.7Hz),4.10(2H,m),2.90−1.60(10H,br m),2.61(1H,dd,J=3.8,13.1Hz),2.41(1H,dd,J=3.5,13.6Hz),2.21(1H,dd,J=7.7,13.0Hz),2.13(1H,dd,J=6.8,13.6Hz),1.91(1H,m),1.82(1H,m),1.61(2H,m),1.44(1H,d,J=4.9Hz),1.38(1H,d,J=4.9Hz),1.22(4H,m),1.16(6H,s),1.12(1H,s).
化合物14:無色綿状物質(CH2Cl2−n−hexane);mp 89−90℃;Anal.calcd.for C14B10H36O2:C,48.80;H,10.53.Found:C,49.09;H,10.29.
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.90−1.50(10H,br m),1.92(4H,m),1.43(4H,m),1.35(4H,m),1.21(12H,s),1.16(2H,br s).
例3:化合物3の合成
p−カルボラン(I−1)と1−ブロモ−5−メチル−5−トリエチルシリルオキシヘキサンを出発原料として例1の方法に従って合成した。
化合物3:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.24(1H,dd,J=11.1,14.9Hz),5.74(1H,d,J=11.0Hz),5.36(1H,d,J=14.8Hz),4.09(2H,m),2.60(1H,dd,J=3.9,13.5Hz),2.40(1H,dd,J=3.8,13.4Hz),2.21(1H,dd,J=7.8,13.3Hz),2.13(1H,dd,J=6.7,13.3Hz),1.89(1H,m),1.81(1H,m),1.36(2H,m),1.16(6H,m),1.16(6H,s).
例4:化合物4の合成
p−カルボラン(I−1、5.0g)を無水ベンゼン(100ml)及び無水エーテル(50ml)の混合溶液に溶かし、n−BuLi(1.60Mヘキサン溶液、48.6ml,)を0°C、アルゴン気流下でゆっくりと滴下し、その後、室温にて1時間撹拌した。反応液を再び0°Cに冷やし、パラホルムアルデヒド(2.44g,76.4mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に2N HClを加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:20)で精製して化合物II−1(2.91g,41%)を得た。
化合物II−1:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.51(4H,d,J=7.3Hz),1.60−2.90(10H,br s),1.55(2H,t,J=7.3Hz).
化合物II−1(2.7g,13.2mmol)を無水塩化メチレン(25ml)及びピリジン(10ml)に溶かし、アルゴン気流下で安息香酸クロライド(1.52ml,13.2mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に2N HClを加え、塩化メチレンで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:5)で精製して化合物II−2(2.0g,49%)を得た。
化合物II−2:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.99(2H,d,J=8.3Hz),7.59(1H,t,J=7.4Hz),7.45(2H,t,J=7.7Hz),4.22(2H,s),3.51(2H,d,J=7.3Hz),1.64(1H,t,J=7.4Hz).
化合物II−2(1.0g,3.24mmol)をピリジウムジクロメート(2.49g,6.49mmol)の無水塩化メチレン(15ml)懸濁液に加え、24時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:5)で精製して化合物II−3(584mg、59%)を得た。
化合物II−3:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.82(1H,s),7.99(2H,d,J=8.5Hz),7.60(1H,t,J=7.4Hz),7.46(2H,t,J=7.7Hz),4.23(2H,s).
化合物I−6(1.58mg,2.77mmol)をTHF(15ml)に溶かし、n−BuLi(1.60Mヘキサン溶液、1.74ml)を−78°C、アルゴン気流下でゆっくりと滴下し、15分撹拌した。反応液に化合物II−3(772mg,2.52mmol)の無水THF(10ml)溶液を滴下した。4時間、−78°Cで撹拌した後、室温にて1時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:n−hexane=1:10→AcOEt:n−hexane=1:50→AcOEt:n−hexane=1:10)で精製して化合物II−4(383mg,23%)を得た。
化合物II−4:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.00(2H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,t,J=7.4Hz),7.45(2H,t,J=7.6Hz),6.21(1H,dd,J=11.0,15.0Hz),5.64(1H,d,J=10.8Hz),5.30(1H,d,J=15.0Hz),4.21(2H,s),4.10(1H,m),3.99(1H,m),2.32(2H,m),2.15(1H,d,J=10.8Hz),2.04(1H,dd,J=8.8,13.2Hz),1.78(1H,m),1.62(1H,m),0.86(9H,s),0.85(9H,s),0.06(3H,s),0.05(3H,s),0.02(6H,s).
化合物II−4(383mg,0.581mmol)をメタノール(6ml)及びTHF(4ml)の混合溶媒に溶かし、1N水酸化カリウム(2ml)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:10)で精製して化合物II−5(275mg,85%)を得た。
化合物II−5:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.21(1H,dd,J=11.1,14.9Hz),5.64(1H,d,J=10.8Hz),5.30(1H,d,J=14.7Hz),4.10(1H,m),3.99(1H,m),3.50(2H,d,J=7.5Hz),2.32(2H,m),2.16(1H,m),2.04(1H,dd,J=8.7,12.2Hz),1.80(1H,m),1.62(1H,m),0.86(9H,s),0.85(9H,s),0.06(3H,s),0.05(3H,s),0.02(6H,s).
化合物II−5(59mg,0.106mmol)、炭酸セシウム(173mg,0.530mmol)及び1−ブロモ−3−メチル−3−トリエチルシリルオキシブタン(54mg,0.192mmol)を無水DMF(2ml)に溶かし、アルゴン気流下、80°Cで24時間加熱した。更に炭酸セシウム(173mg,0.530mmol)を加え、30時間加熱した。反応液を冷却し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:40→1:10)で精製して化合物II−6(13mg,17%)及び原料のII−5(25mg,42%)を得た。
化合物II−6:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.19(1H,dd,J=11.0,14.8Hz),5.63(1H,d,J=11.2Hz),5.29(1H,d,J=14.8Hz),4.09(1H,m),3.99(1H,m),3.41(2H,t,J=7.0Hz),3.27(2H,s),2.32(2H,m),2.15(1H,d,J=13.0Hz),2.04(1H,m),1.78(1H,m),1.63(2H,t,J=7.0Hz),1.62(1H,m),1.19(6H,s).
化合物II−6をメタノール(1ml)及びTHF(1ml)の混合溶媒に溶かし、2N塩酸(0.5ml)を加えて、室温で30分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:1→4:1→5:1)で精製して化合物4(7.8mg,61%)を得た。
化合物4:HRMS Calcd.for C17H36O4 10B2 11B8,412.3617;Found 412.3623(+0.7mmu)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.22(1H,dd,J=11.1,14.9Hz),5.73(1H,d,J=11.0Hz),5.35(1H,d,J=14.8Hz),4.09(2H,m),3.52(2H,t,J=5.9Hz),3.31(2H,s),2.60(1H,dd,J=3.5,13.4Hz),2.40(1H,dd,J=3.5,13.4Hz),2.21(1H,dd,J=7.9,13.4Hz),2.13(1H,dd,J=6.5,13.3Hz),1.90(1H,m),1.82(1H,ddd,J=3.8,7.8,13.3Hz),1.70(2H,t,J=5.9Hz),1.21(6H,s).
例5:化合物5の合成
化合物II−5と1−ブロモ−4−メチル−4−トリエチルシリルオキシペンタンから例4の方法に従って合成した。
化合物5:HRMS Calcd.for C18H38O4 10B2 11B8,426.3773;Found 426.3753(−2.0mmu)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.23(1H,dd,J=11.1,14.9Hz),5.73(1H,d,J=10.8Hz),5.36(1H,d,J=15.0Hz),4.09(2H,m),3.32(2H,t,J=6.1Hz),3.30(2H,s),2.60(1H,dd,J=3.8,13.4Hz),2.40(1H,dd,J=3.8,13.5Hz),2.21(1H,dd,J=7.7,13.4Hz),2.13(1H,dd,J=6.6,13.6Hz),1.90(1H,m),1.82(1H,ddd,J=3.3,7.9,13.4Hz),1.60(2H,m),1.26(2H,m),1.21(6H,s).
例6:化合物6の合成
化合物II−5と1−ブロモ−5−メチル−5−トリエチルシリルオキシヘキサンから例4の方法に従って合成した。
化合物6:HRMS Calcd.for C19H40O4 10B2 11B8,440.3930;Found 440.3948(+1.8mmu)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.23(1H,dd,J=11.1,14.9Hz),5.73(1H,d,J=11.0Hz),5.36(1H,d,J=14.8Hz),4.08(2H,m),3.30(2H,t,J=6.3Hz),3.29(2H,s),2.60(1H,dd,J=3.8,13.6Hz),2.40(1H,dd,J=3.8,13.5Hz),2.21(1H,dd,J=7.7,13.2Hz),2.13(1H,dd,J=6.6,13.4Hz),1.90(1H,m),1.81(1H,ddd,J=3.3,7.9,12.7Hz),1.51−1.33(6H,m),1.21(6H,s).
例7:化合物7及び9の合成
化合物II−5(55mg,0.099mmol)、炭酸セシウム(161mg,0.500mmol)及び1−ブロモ−2−ブタノン(0.02ml,0.176mmol)を無水DMF(2ml)に溶かし、アルゴン気流下、室温で5時間撹拌した。更に炭酸セシウム(161mg,0.500mmol)及び1−ブロモ−2−ブタノン(0.02ml,0.176mmol)を加え、19時間、50°Cで6時間撹拌した。反応液を冷却し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:20→1:10)で精製して化合物III−1(24mg,38%)及び原料のII−5(22mg,39%)を得た。
化合物III−1:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.20(1H,dd,J=11.0,15.0Hz),5.63(1H,d,J=11.0Hz),5.30(1H,d,J=14.8Hz),4.09(1H,m),3.99(1H,m),3.89(2H,s),3.38(2H,s),2.32(2H,m),2.15(1H,d,J=11.2Hz),2.03(1H,dd,J=8.5,12.5Hz),1.80(1H,m),1.62(1H,m),0.86(9H,s),0.85(9H,s),0.06(3H,s),0.05(3H,s),0.02(6H,s).
化合物III−1をメタノール(1ml)及びTHF(0.5ml)の混合溶媒に溶かし、2N塩酸(0.5ml)を加えて、室温で30分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:1→4:1)で精製して化合物III−2(14mg,92%)を得た。
化合物III−2:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.24(1H,dd,J=11.1,14.9Hz),5.74(1H,d,J=10.8Hz),5.36(1H,d,J=14.8Hz),4.09(2H,m),3.89(2H,s),3.38(2H,s),2.61(1H,dd,J=3.8,13.3Hz),2.45(2H,q,J=7.3Hz),2.41(1H,dd,J=3.7,13.6Hz),2.21(1H,dd,J=7.6,13.3Hz),2.13(1H,dd,J=6.5,13.5Hz),1.91(1H,m),1.82(1H,ddd,J=3.7,7.9,13.5Hz),1.04(3H,t,J=7.3Hz).
化合物III−2(14mg,0.035mmol)をメタノール(1ml)に溶かし、0°CでNaBH4(2.6mg,0.069mmol)を加えて1時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=4:1)で精製して化合物7(7.9mg,57%)を得た。
化合物7:HRMS Calcd.for C16H34O4 10B2 11B8,398.3460;Found 398.3445(−1.5mmu)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.23(1H,dd,J=11.0,14.8Hz),5.75(1H,d,J=11.4Hz),5.36(1H,d,J=14.8Hz),4.09(2H,m),3.61(1H,m),3.37(1H,d,J=10.8Hz),3.34(1H,dd,J=3.0,9.3Hz),3.33(1H,d,J=10.6Hz),3.16(1H,dd,J=7.5,9.3Hz),2.59(1H,dd,J=3.8,13.4Hz),2.40(1H,dd,J=3.7,13.4Hz),2.21(1H,dd,J=7.7,13.4Hz),2.13(1H,dd,J=6.5,13.5Hz),1.90(1H,m),1.81(1H,ddd,J=3.7,7.9,13.0Hz),1.43(2H,m),0.93(3H,t,J=7.5Hz).
化合物III−1(20mg,0.031mmol)をTHF(1ml)に溶かし、アルゴン気流下、0°CでEtMgBr(1.0M THF溶液、0.04ml)を滴下した。反応液を室温下、21時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:10)で精製して化合物III−3(21mg,quant)を得た。
化合物III−3:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.20(1H,dd,J=11.0,15.0Hz),5.63(1H,d,J=11.2Hz),5.29(1H,d,J=14.8Hz),4.09(1H,m),3.99(1H,m),3.32(2H,s),3.15(2H,s),2.32(2H,m),2.15(1H,d,J=10.6Hz),2.03(1H,dd,J=8.3,12.7Hz),1.79(1H,m),1.60(1H,m),1.48(2H,dq,J=7.4,14.0Hz),1.43(2H,dq,J=7.2,14.4Hz),0.86(9H,s),0.85(9H,s),0.83(6H,t,J=7.5Hz),0.06(3H,s),0.05(3H,s),0.02(6H,s).
化合物III−3(21mg,0.032mmol)をメタノール(1ml)及びTHF(0.51ml)の混合溶媒に溶かし、2N塩酸(0.5ml)を加えて、室温で30分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=4:1)で精製して化合物9(11mg,77%)を得た。
化合物9:HRMS Calcd.for C18H38O4 10B2 11B8 426.3773;Found 426.3787(+1.4mmu)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.24(1H,dd,J=11.1,14.9Hz),5.74(1H,d,J=10.8Hz),5.36(1H,d,J=14.8Hz),4.09(2H,m),3.33(2H,s),3.15(2H,s),2.60(1H,dd,J=3.5,13.2Hz),2.40(1H,dd,J=3.5,13.6Hz),2.21(1H,dd,J=7.8,13.3Hz),2.13(1H,dd,J=6.6,13.6Hz),1.91(1H,m),1.81(1H,ddd,J=3.6,8.0,12.9Hz),1.48(2H,dq,J=7.5,14.0Hz),1.44(2H,dq,J=7.5,14.0Hz),0.83(6H,t,J=7.5Hz).
例8:化合物8の合成
化合物II−1(1.05g,5.12mmol)、炭酸セシウム(8.34g,25.6mmol)及び1−クロロピナコリン(0.70ml,5.14mmol)を無水DMF(100ml)に溶かし、アルゴン気流下、60°Cで24時間加熱した。反応液を冷却し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:4)で精製して化合物IV−1(423mg,278%)及び原料のII−1(322mg,31%)を得た。
化合物IV−1:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.21(2H,s),3.49(2H,d,J=7.3Hz),3.40(2H,s),1.55(1H,t,J=7.4Hz),1.12(9H,s).
化合物IV−1(200mg,0.661mmol)をピリジニウムジクロマート(381mg,0.992mmol)の無水塩化メチレン(5ml)懸濁液に加え、54時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:6)で精製して化合物IV−2(127mg、64%)を得た。
化合物IV−2:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.81(1H,s),4.22(2H,s),3.40(2H,s),1.12(9H,s).
化合物I−6(266mg,0.466mmol)をTHF(4ml)に溶かし、n−BuLi(1.60Mヘキサン溶液、0.29ml)を−78°C、アルゴン気流下でゆっくりと滴下し、15分撹拌した。反応液に化合物IV−2(127mg、0.424mmol)の無水THF(1ml)溶液を滴下した。1時間、−78°Cで撹拌した後、室温にて5時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:20)で精製して化合物IV−3を得た。この粗生成物をメタノール(2ml)及びTHF(1.5ml)の混合溶媒に溶かし、2N塩酸(1ml)を加えて、室温で30分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:1→4:1)で精製して化合物IV−4(30mg,17% from IV−2)を得た。
化合物IV−4:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.23(1H,dd,J=11.0,14.8Hz),5.73(1H,d,J=11.0Hz),5.35(1H,d,J=14.8H),4.21(2H,s),4.09(2H,m),3.39(2H,s),2.60(1H,dd,J=3.9,13.5Hz),2.40(1H,dd,J=3.7,13.6Hz),2.21(1H,dd,J=8.0,13.5Hz),2.13(1H,dd,J=6.4,13.6Hz),1.90(1H,m),1.81(1H,m),1.11(9H,s).
化合物IV−4(30mg,0.070mmol)をメタノール(2ml)に溶かし、0°CでNaBH4を加えて1時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートして化合物8(31mg,quant)を得た。
化合物8:HRMS Calcd.for C18H38O4 10B2 11B8,426.3773;Found 426.3809(+3.6mmu)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.24(1H,dd,J=11.0,14.8Hz),5.73(1H,d,J=10.8Hz),5.35(1H,d,J=15.0Hz),4.09(2H,m),3.44(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),3.37(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),3.37(1H,d,J=11.2Hz),3.33(1H,d,J=10.8Hz),3.19(1H,t,J=8.9Hz),2.60(1H,dd,J=3.8,13.5Hz),2.40(1H,dd,J=3.5,13.6Hz),2.21(1H,dd,J=7.9,13.4Hz),2.13(1H,dd,J=6.5,13.5Hz),1.90(1H,m),1.81(1H,m),0.88(9H,s).
例9:化合物10の合成
化合物II−5(114.5mg,0.206mmol)、炭酸セシウム(336mg,1.03mmol)及びブロモ酢酸エチル(0.03ml,0.258mmol)を無水DMF(3ml)に溶かし、アルゴン気流下、80℃で22時間加熱した。更に炭酸セシウム(336mg,1.03mmol)及びブロモ酢酸エチル(0.03ml,0.258mmol)を加え、24時間加熱した。反応液を冷却し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:10)で精製して化合物V−1(51mg,38%)及び原料のII−5(14mg,12%)を得た。化合物V−1:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.20(1H,dd,J=10.8,15.0Hz),5.63(1H,d,J=11.0Hz),5.29(1H,d,J=15.0Hz),4.17(2H,q,J=7.2Hz),4.09(1H,m),3.99(1H,m),3.96(2H,s),3.46(2H,s),2.32(2H,m),2.15(1H,d,J=13.2Hz),2.03(1H,dd,J=9.0,13.2Hz),1.80(1H,m),1.61(1H,m),1.26(3H,t,J=7.1Hz),0.86(9H,s),0.85(9H,s),0.06(3H,s),0.05(3H,s),0.02(6H,s).
化合物V−1(28mg,0.043mmol)を無水THF(1ml)に溶かし、アルゴン気流下、0℃でi−PrMgBr(0.75M THF溶液、0.13ml)を加えた。24時間後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:20)で精製して化合物V−2(4.5mg,15%)を得た。
化合物V−2:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.19(1H,dd,J=11.0,15.0Hz),5.63(1H,d,J=10.8Hz),5.29(1H,d,J=14.8Hz),4.09(1H,m),3.99(1H,m),3.26(2H,s),3.20(2H,s),2.32(2H,m),2.14(1H,d,J=14.7Hz),2.03(1H,dd,J=8.5,13.1Hz),1.92(2H,m),1.79(1H,m),1.61(1H,m),0.91(6H,d,J=7.0Hz),0.87(6H,d,J=7.0Hz),0.86(9H,s),0.85(9H,s),0.06(3H,s),0.05(3H,s),0.02(6H,s).
化合物V−2(4.5mg,0.007mmol)をメタノール(1ml)及びTHF(0.5ml)の混合溶媒に溶かし、2N塩酸(0.5ml)を加えて、室温で30分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=4:1)で精製して化合物10(4mg,quant)を得た。
化合物10:HRMS Calcd.for C20H42O4 10B2 11B8,454.4086;Found 454.4056(−3.0mmu)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.23(1H,dd,J=11.0,14.8Hz),5.73(1H,d,J=11.0Hz),5.36(1H,d,J=15.0Hz),4.10(2H,m),3.65(1H,s),3.26(2H,s),3.20(2H,s),2.61(1H,dd,J=3.9,13.5Hz),2.40(1H,dd,J=3.8,13.7Hz),2.21(1H,dd,J=7.5,13.2Hz),2.11(1H,m),1.92(1H,m),1.91(2H,m),1.81(1H,ddd,J=3.6,8.1 13.3Hz),0.91(6H,d,J=6.8Hz),0.87(6H,d,J=7.0Hz).
例10:化合物11の合成
化合物V−1とn−BuLiから例9の方法に従って合成した。
化合物11:HRMS Calcd.for C22H46O4 10B2 11B8,482.4399;Found 482.4392(−0.8mmu)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.23(1H,dd,J=11.0,15.0Hz),5.73(1H,d,J=11.0Hz),5.36(1H,d,J=15.0Hz),4.10(2H,m),3.32(2H,s),3.14(2H,s),2.61(1H,dd,J=3.8,13.4Hz),2.40(1H,dd,J=3.3,13.2Hz),2.21(1H,dd,J=7.7,13.2Hz),2.13(1H,dd,J=6.6,13.9Hz),1.91(1H,m),1.82(1H,ddd,J=3.4,8.0 13.3Hz),1.41(4H,m),1.25(8H,m),0.91(6H,t,J=7.1Hz).
例11:化合物12の合成
化合物V−1とPhLiから例9の方法に従って合成した。
化合物12:HRMS Calcd.for C26H38O4 10B2 11B8,522.3773;Found 522.3788(−3.5mmu)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.35−7.22(10H,m),6.21(1H,dd,J=11.0,15.0Hz),5.73(1H,d,J=10.6Hz),5.34(1H,d,J=15.0Hz),4.10(2H,m),3.84(2H,s),3.41(2H,s),3.17(1H,s),2.59(1H,dd,J=3.9,13.5Hz),2.40(1H,dd,J=3.7,13.4Hz),2.20(1H,dd,J=8.2,13.1Hz),2.13(1H,dd,J=6.4,13.6Hz),1.90(1H,m),1.80(1H,ddd,J=3.4,7.6,13.6Hz).
例12:化合物15の合成
NaH(12mg,0.310mmol)を無水DMF(2ml)に懸濁し、アルゴン気流下、0°Cで、化合物I−10(100mg,0.257mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に、glycidol(0.02ml,0.301mmol)を加えた後、70°Cで20時間加熱した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:2→1:1)で精製して化合物VI−1(56mg,47%)を得た。
化合物VI−1:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.77(1H,m),3.68(1H,ddd,J=4.0,7.1,11.4Hz),3.61(1H,dt,J=5.3,11.4Hz),3.42(2H,m),3.36(1H,d,J=10.8Hz),3.34(1H,d,J=10.7Hz),2.90−1.60(10H,br m),2.41(1H,d,J=5.5Hz),1.93(1H,br t,J=6.1Hz),1.58(2H,m),1.5−1.2(4H,m),1.13(6H,s),0.93(9H,t,J=7.9Hz),0.53(6H,q,J=7.9Hz).
化合物VI−1(56mg,0.120mmol)をメタノール(4ml)に溶かし、2N塩酸(1ml)を加えて、室温で30分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=2:1)で精製して化合物15(37mg,88%)を得た。
化合物15:無色リーフレット(AcOEt−n−hexane);mp 83−84°C;Anal.Calcd for C12B10H32O4:C,41.36;H,9.26.Found:C,41.27;H,8.99
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.77(1H,m),3.68(1H,ddd,J=4.0,7.1,11.4Hz),3.61(1H,dt,J=5.3,11.4Hz),3.42(2H,m),3.37(1H,d,J=10.6Hz),3.34(1H,d,J=10.6Hz),2.90−1.60(10H,br m),2.41(1H,d,J=5.5Hz),1.92(1H,dd,J=5.3,7.0Hz),1.62(2H,m),1.24(4H,m),1.16(6H,s),1.11(1H,s).
例13:化合物16及び17の合成
m−カルボラン(VII−1、1.0g)を無水THF30mlに溶かした溶液にメチルリチウム(1.14Mエーテル溶液、9.1ml)を0°C、アルゴン気流下でゆっくりと滴下し、その後、室温にて5時間撹拌した。反応液を再び0°Cに冷やし、1−ブロモ−3−メチル−3−トリエチルシリルオキシブタン(2.0g)のTHF(5ml)溶液をゆっくりと加えた。室温にて24時間撹拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製して化合物VII−2(710mg,30%)及びVII−3(910mg,24%)を得た。
化合物VII−2:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.90(1H,s),2.90−1.50(10H,br m),2.06(2H,m),1.46(2H,m),1.15(6H,s),0.93(9H,t,J=7.9Hz),0.55(6H,q,J=7.9Hz)
化合物VII−3:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.90−1.50(10H,br m),2.04(4H,m),1.45(4H,m),1.15(12H,s),0.93(18H,t,J=7.9Hz),0.55(12H,q,J=7.9Hz).
化合物VII−2(710mg)を無水ベンゼン(4ml)及び無水エーテル(2ml)の混合溶液に溶かし、n−BuLi(1.60Mヘキサン溶液、1.4ml,)を0°C、アルゴン気流下でゆっくりと滴下し、その後、室温にて1時間撹拌した。反応液を再び0°Cに冷やし、パラホルムアルデヒド(99mg,3.09mmol)を加え、0°C〜10°Cで5時間撹拌した。反応液に2N HClを加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:4)で精製して化合物VII−4(662mg、86%)を得た。
化合物VII−4:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.80(2H,d,J=7.3Hz),2.80−1.50(10H,br m),2.06(2H,m),1.81(1H,t,J=7.3Hz),1.46(2H,m),1.15(6H,s),0.93(9H,t,J=7.9Hz),0.55(6H,q,J=7.9Hz).
化合物VII−4(307mg,0.82mmol)をピリジニウムジクロマート(630mg,1.64mmol)の無水塩化メチレン(6ml)懸濁液に加え、54時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:10)で精製して化合物VII−5(137mg、45%)を得た。
化合物VII−5:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:9.04(1H,s),2.93−1.50(10H,br m),2.10(2H,m),1.47(2H,m),1.16(6H,s),0.93(9H,t,J=7.9Hz),0.55(6H,q,J=7.9Hz).
化合物I−6(251mg,0.44mmol)をTHF(4ml)に溶かし、n−BuLi(1.60Mヘキサン溶液、0.26ml)を−78°C、アルゴン気流下でゆっくりと滴下し、15分撹拌した。反応液に化合物VII−5(137mg、0.367mmol)の無水THF(1ml)溶液を滴下した。1時間、−78°Cで撹拌した後、室温にて5時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:4)で精製して化合物VII−7を得た。この粗生成物をメタノール(4ml)及びTHF(3ml)の混合溶媒に溶かし、2N塩酸(1ml)を加えて、室温で30分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=4:1)で精製して化合物16(48mg、34% from VII−6)を得た。
化合物16:1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.49(1H,dd,J=11.5,15.1Hz),5.84(1H,d,J=11.0Hz),5.60(1H,d,J=15.0Hz),4.13(2H,m),2.66(1H,dd,J=3.7,13.4Hz),2.45(1H,dd,J=3.6,13.1Hz),2.26(1H,dd,J=8.0,13.5Hz),2.18(1H,dd,J=6.8,13.2Hz),2.07(2H,m),1.54(2H,m),1.94(1H,m),1.85(1H,m),1.18(6H,s).
化合物VII−3(910mg,1.67mmol)をメタノール(4ml)及びTHF(6ml)の混合溶媒に溶かし、2N塩酸(2ml)を加えて、室温で30分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、MgSO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:2)で精製して化合物17(482mg、91%)を得た。
化合物17:無色プリズム晶(CH2Cl2−n−hexane);mp 110−111℃;Anal.calcd.for C12B10H32O2:C,45.54;H,10.19.Found:C.45.52;H,9.96.
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.90−1.50(10H,br m),2.05(4H,m),1.51(4H,m),1.18(12H,s),1.07(2H,s).
例14:化合物18の合成
NaH(60%,0.2242g,5.6mmol)をn−hexaneで洗い、DMF(10mL)に懸濁させた。そこへ化合物VIII−1(1.0112g,5.0mmol)のDMF(6mL)溶液を0℃で加えた後、室温にて1時間撹拌した。この反応液に化合物VIII−2(1.4079g,4.9mmol)のDMF(4mL)溶液を加えて90℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下、留去して、残査を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗い、Na2SO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:5)で精製して化合物VIII−3(0.5146g,33%)を得た。
化合物VIII−3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.09−4.16(1H,m),4.00(1H,dd,J=8.4,6.4Hz),3.73(1H,dd,J=8.3,6.3Hz),3.49(2H,d,J=7.3Hz),3.41(1H,dd,J=10,5.0Hz),3.39(2H,s),3.35(1H,dd,J=10,5.7Hz),1.50−3.00(10H,brm),1.57(1H,t,J=7.3Hz),1.39(3H,s),1.34(3H,s).
NaH(60%,0.0406g,1.0mmol)をn−hexaneで洗い、DMF(2mL)に懸濁させた。そこへ化合物VIII−3(0.2256g,0.71mmol)のDMF(3mL)溶液を0℃で加えた後、室温にて1時間撹拌した。この反応液にブロモ酢酸エチル(0.5mL,4.5mmol)を加えて50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下、留去して、残査を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗い、Na2SO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:7)で精製して化合物VIII−4(0.1736g、61%)を得た。
化合物VIII−4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.10−4.16(1H,m),4.00(1H,dd,J=8.2,6.4Hz),3.95(2H,s),3.72(1H,dd,J=8.2,6.2Hz),3.44(2H,s),3.41(1H,dd,J=10,4.9Hz),3.37(2H,s),3.35(1H,dd,J=10,5.7Hz),1.50−3.00(10H,brm),1.38(3H,s),1.33(3H,s),1.26(3H,t,J=7.1Hz).
化合物VIII−4(0.0960g,0.24mmol)をTHF(10mL)に溶かし、0℃でエチルマグネシウムブロマイドのTHF溶液(0.89M,1.5mL,1.3mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液を2N HCl水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:3)で精製して化合物VIII−5(0.0316g,32%)を得た。
化合物VIII−5:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.10−4.16(1H,m),4.00(1H,dd,J=8.3,6.3Hz),3.73(1H,dd,J=8.3,6.3Hz),3.40(1H,dd,J=10,4.9Hz),3.37(2H,s),3.35(1H,dd,J=10,5.8Hz),3.31(2H,s),3.15(2H,s),1.50−3.00(10H,brm),1.87(1H,s),1.46(4H,m),1.38(3H,s),1.33(3H,s),0.83(6H,t,J=7.5Hz).
化合物VIII−5(0.0304g,0.073mmol)をメタノール(5mL)に溶かし、濃塩酸(3滴)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を水にあけ、メチレンクロライドで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt)で精製して化合物18(0.0234g,85%)を得た。
化合物18:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.78(1H,m),3.67(1H,dd,J=11,3.9Hz),3.59(1H,dd,J=11,5.2Hz),3.41(2H,m),3.36(2H,dd,J=8.1,2.6Hz),3.32(2H,s),3.15(2H,s),1.50−3.00(13H,brm),1.46(4H,m),0.83(6H,t,J=7.5Hz).
例15:化合物19の合成
NaH(60%,0.2981g,7.5mmol)をn−hexaneで洗い、DMF(8mL)に懸濁させた。そこへ化合物IX−1(0.2256g,0.71mmol)のDMF(4mL)溶液を0℃で加えた後、室温にて1時間撹拌した。この反応液にブロモ酢酸エチル(2mL,18mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去して、残査を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:7)で精製して化合物IX−2(0.9415g、64%)を得た。
化合物IX−2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.17(2H,q,J=7.1Hz),3.96(2H,s),3.43(2H,s),1.50−3.00(11H,brm),1.26(3H,t,J=7.1Hz).
化合物IX−2(0.5242g,2.0mmol)をTHF(30mL)に溶かし、0℃でエチルマグネシウムブロマイドのTHF溶液(0.89M,7.0mL,6.2mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を2N HCl水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:6)で精製して化合物IX−3(0.3881g,70%)を得た。
化合物IX−3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.30(2H,s),3.15(2H,s),1.50−3.00(11H,brm),1.46(4H,m),0.83(6H,t,J=7.5Hz).
化合物IX−3(0.4171g,1.5mmol)を1,2−ジクロロエタン(5mL)に溶かし、0℃で2,6−ルチジン(0.3232g,3.0mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルエステル(0.4873g,1.8mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を2N HCl水溶液にあけ、メチレンクロライドで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−hexane)で精製して化合物IX−4(0.3876g,66%)を得た。
化合物IX−4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.24(2H,s),3.10(2H,s),1.50−3.00(11H,brm),1.45(4H,m),0.91(9H,t,J=7.9Hz),0.80(6H,t,J=7.4Hz),0.53(6H,q,J=7.9Hz)
化合物IX−4(0.3866g,1.00mmol)のベンゼン−エーテル(2:1)溶液(6mL)にアルゴン雰囲気下、n−Buli(1.59M in hexane,0.8mL,1.27mmol)を0℃で加え、室温で1時間半撹拌した。paraformaldehyde(94%,0.0518g,1.62mmol)を加えて室温で4晩撹拌した。反応液に2N HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、Na2SO4で脱水した。濾過、エバポレートして化合物IX−5(0.4152g,quant)を得た。
化合物IX−5:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.49(2H,s),3.27(2H,s),3.11(2H,s),1.50−3.00(11H,brm),1.45(4H,m),0.91(9H,t,J=8.0Hz),0.80(6H,t,J=7.4Hz),0.53(6H,q,J=7.9Hz).
NaH(60%,0.0196g,0.49mmol)をn−hexaneで洗い、DMF(1mL)に懸濁させた。そこへ化合物IX−5(0.1009g,0.24mmol)のDMF(2mL)溶液を0℃で加えた後、室温にて1時間撹拌した。この反応液に化合物IX−6(0.0753g,0.24mmol)のDMF(2mL)溶液を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去して、残査を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗い、Na2SO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n−hexane=1:7)で精製して化合物IX−7(0.0723g、54%)を得た。
化合物IX−7:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.06(1H,m),4.03(1H,dd,J=7.5,5.9Hz),3.50(1H,t,J=7.2Hz),3.31(2H,m),3.28(2H,s),3.26(2H,s),3.10(2H,s),1.50−3.00(10H,brm),1.59(2H,m),1.46(4H,m),1.40(3H,s),1.35(3H,s),0.91(9H,t,J=7.9Hz),0.79(6H,t,J=7.5Hz),0.53(6H,q,J=7.9Hz).
化合物IX−7(0.0723g,0.13mmol)をメタノール(4mL)に溶かし、2N HCl水溶液(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、Na2SO4で脱水した。濾過、エバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt)で精製して化合物19(0.0403g,77%)を得た。
化合物19:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.69(1H,m),3.63(1H,m),3.44(1H,m),3.34(2H,m),3.32(2H,s),3.30(2H,s),3.15(2H,s),1.50−3.00(10H,brm),2.43(1H,d,J=4.0Hz),1.90(1H,dd,J=6.6,4.9Hz),1.87(1H,s),1.62(2H,m),1.46(4H,m),0.83(6H,t,J=7.5Hz).
試験例1:HL−60細胞における細胞分化誘導検定
実施例で得られた各化合物について単独及び、1×10−8Mの1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(VD3)と共存した場合での細胞分化誘導作用を検討した。特開昭61−76440号公報に記載された方法に準じて、前骨髄球性白血病細胞株HL−60を用いて、顆粒球系への分化を形態変化及びニトロブルーテトラゾリウム(NBT)の還元能測定により判定した。表中の数値は分化した細胞の割合(%)をNBT還元能から算出したものであり、VD3はビタミンD3についての結果を示す。
産業上の利用可能性
上記式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬はビタミンD作用剤またはビタミンD作用増強剤として有用である。
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