JP2006521290A

JP2006521290A - 病理組織学的染色剤、造影剤およびバイオマーカーとして有用なベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールおよびベンゾ［１，２，５］チアジアゾール

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Publication number: JP2006521290A
Application number: JP2005518689A
Authority: JP
Inventors: イヴ・オーベルソン; サムエル・ヒンターマン; カスパル・ツィンマーマン
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2003-04-04
Filing date: 2004-04-02
Publication date: 2006-09-21
Anticipated expiration: 2024-04-02
Also published as: EP1613610A1; WO2004087684A1; AU2004226216A1; MXPA05010710A; CN1768047A; CN100402512C; US20060093551A1; EP1613610B8; BRPI0409174A; CA2520278A1; ATE435218T1; DE602004021791D1; ES2329368T3; JP4486930B2; GB0307855D0; US7632851B2; EP1613610B1

Abstract

本発明は、式Ｉ
【式１】

［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ_１は、５−（２−フルオロ−エチルアミノ）−チアゾール−２−イル、５−（２−^１８Ｆ−エチルアミノ）−チアゾール−２−イルであるかまたは式（ａ）
【式２】

〔式中、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ_２は、ＮＨＣＨ_３、ＮＨ^１１ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）^１１ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（^１１ＣＨ_３）_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＦ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎＦ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＦ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＦまたはＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ（ｎはそれぞれ、２から４である）であり、Ｒ_３は、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、水素またはニトロである〕
で示される基である］
で示される、遊離型または酸付加塩形態の新規なベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールおよびベンゾ［１，２，５］チアジアゾール；
それらの製造、診断におけるマーカーとしてのそれらの使用、およびそれらを含む組成物、に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、新規なベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールおよびベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、それらの製造、マーカーとしてのそれらの使用およびそれらを含む組成物に関する。

より具体的には、本発明は、式Ｉ

［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ_１は、５−（２−フルオロ−エチルアミノ）−チアゾール−２−イル、５−（２−^１８Ｆ−エチルアミノ）−チアゾール−２−イルまたは式（ａ）

〔式中、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ_２は、ＮＨＣＨ_３、ＮＨ^１１ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）^１１ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（^１１ＣＨ_３）_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＦ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎＦ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＦ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＦまたはＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ（ｎはそれぞれ、２から４である）であり、Ｒ_３はヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、水素またはニトロである〕
で示される基である］
で示される、遊離型または酸付加塩形態の化合物を提供する。

本明細書に用いた用語（Ｃ１−４）アルコキシとは、１個（１個を含む）から４個（４個を含む）までのＣ原子を有するアルキル部分を含む、直鎖または分岐状のラジカルに関する；好ましくは（Ｃ１−４）アルコキシは、メトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシである。

天然に存在する炭素は、同位元素である^１２Ｃ（９８．９０％）、^１３Ｃ（１．１０％）および微量の^１４Ｃからなる。用語「^１１Ｃ」とは、ラジカルまたは部分におけるそれぞれの炭素原子が、天然に存在する炭素と比べてより高い割合で^１１Ｃ同位元素に相当することを示し、とりわけ、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の炭素原子が、^１１Ｃ同位元素であるラジカルまたは部分である。

^１１Ｃ同位元素は、それ自体公知の方法で調製され得る。半減期が短い（約２０分）ために、前記同位元素は、サイクロトロンを用いることにより試薬に使用する直前に新しく調製される必要がある。^１１Ｃ−ヨウ化メチルを用いるメチル化反応は、^１１Ｃ標識合成法に最も用いられる反応である。適当な方法は、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムで封入された^１１Ｃ−二酸化炭素を還元し、次に溶媒を除去することに基づく。ヨウ化水素酸を加え、形成した^１１Ｃ−ヨウ化メチルを、窒素ガス流下に反応フラスコに蒸留する。

天然に存在するフッ素は、同位元素^１９Ｆ（１００％）からなる。用語「^１８Ｆ」とは、ラジカルまたは部分におけるそれぞれのフッ素原子が、天然に存在するフッ素と比べてより高い割合で^１８Ｆ同位元素に相当することを示し、とりわけ、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％のフッ素原子が、^１８Ｆ同位元素であるラジカルまたは部分である。

^１８Ｆ同位元素は、それ自体公知の方法で調製され得る。半減期が短い（約１１０分）ため、前記同位元素は、サイクロトロンを用いることにより試薬に使用する直前に新しく調製される必要がある。^１８Ｆは、サイクロトロン中で、例えば^１８Ｏ−Ｈ_２Ｏを含む標的に陽子ビームを照射することにより得られる。この方法にて、^１８Ｆは、^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ核反応により得られ、例えば、引用により本特許出願に含まれる文献である、「Fundamentals of Positron Emission tomography and Applications in Preclinical Drug Development」、Simon R Cherry、J Clin Pharmacol 2001; 41:482−491、およびそこに引用される文献に記載の最終的な放射性マーカーを生成するために直ぐに用いられる。

診断目的のためには、式Ｉの化合物は、^１１Ｃまたは^１８Ｆを含むことが好ましい。
さらなる局面にて、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩を製造する方法であって、以下：

ａ）^１１Ｃまたは^１８Ｆ原子を含まない式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＩ

［式中、Ｘは上記のとおりであり、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである］
で示される化合物と、５−（２−フルオロ−エチルアミノ）チアゾリル−２−ボロン酸または式ＩＩＩ

［式中、ＹおよびＲ_３は上記のとおりであり、Ｒ’_２は、^１１Ｃまたは^１８Ｆ原子を含まない上記のとおりの基Ｒ_２である］
で示される化合物を反応させる工程、または、

ｂ）式Ｉ［式中、Ｒ_１は、５−（２−^１８Ｆ−エチルアミノ）−チアゾール−２−イルである］の化合物を製造するために、式Ｉ［式中、Ｒ_１は、５−（２−メシルオキシ−エチルアミノ）−チアゾール−２−イルまたは５−（２−トシルオキシ−エチルアミノ）−チアゾール−２−イルである］の化合物と^１８Ｆ⁻を反応させる工程、または、

ｃ）式Ｉ［式中、Ｒ_２はＮＨ^１１ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）^１１ＣＨ_３またはＮ（^１１ＣＨ_３）_２である］の化合物を製造するために、式Ｉ［式中、Ｒ_２は、ＮＨ_２またはＮＨＣＨ_３である］の化合物と^１１ＣＨ_３Ｉを反応させる工程、または、

ｄ）式Ｉ［式中、Ｒ_２は、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ ^１８ＦまたはＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆである］の化合物を製造するために、式Ｉ［式中、Ｒ_２はそれぞれ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓもしくはＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＭｓ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓもしくはＮ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＭｓ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓもしくはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＭｓであるか、またはＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓもしくはＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＭｓである］の化合物と^１８Ｆ⁻を反応させる工程、
および、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式Ｉの得られた化合物を回収する工程、を含む方法を提供する。

ａ）に記載の反応は、例えば実施例１に記載のような公知の方法により行われ得る。

工程ａ）の別法として、常套的な方法が、例えば実施例４、７および１３から２５に記載のように、^１１Ｃまたは^１８Ｆ原子を含まない式Ｉの化合物の製造に用いられ得る。

ｂ）、ｃ）およびｄ）に記載の反応は、常套的な方法により行うことができる。

反応混合物の後処理およびこうして得られた化合物の精製は、公知の方法により行われ得る。

酸付加塩は、公知の方法にて遊離塩基から製造され得、その逆も同様である。

本発明の薬剤は、β−アミロイド沈着、とりわけ細胞外β−アミロイド沈着に強い親和性を有し、物理的または化学的相互作用によりこれらの沈着と結合する。故に、本発明の薬剤は、アルツハイマー病などの、かかるβ−アミロイド沈着が観察される疾患の治療または診断に用いられ得る。好ましくは、本発明の物質は診断に用いられる。

具体的には、以後本発明の薬剤と呼ぶ、遊離型または酸付加塩形態の式Ｉの化合物は、病理組織学的染色剤、造影剤および／または以下に「マーカー」と記載されるバイオマーカーとして有用な特性を示す。

より具体的には、本発明の薬剤は、例えば、アルツハイマー病に罹患する患者の脳における、細胞外β−アミロイド沈着などの病理学的構造を標識するためのマーカーとして有用である（実施例２６を参照のこと）。

故に、本発明の薬剤は、アルツハイマー病の早期診断および予防、ならびにアルツハイマー病の治療的処置の有効性のモニタリングに有用である。

これらの構造を標識することの可能なマーカーを用いてインビボでかつ非侵襲的にアミロイド沈着を評価することの利点が、例えば、引用により本明細書に組み込まれるＷＯ００／１０６１４にて報告されている。

上記によれば、本発明は、本発明の物質を含む、インビボまたはインビトロで病理組織学的構造を標識するための組成物を提供する。

さらなる局面にて、本発明は、脳組織と本発明の物質を接触させることを含む、インビトロまたはインビボで病理組織学的構造を標識する方法を提供する。

該脳組織は、例えばβ−アミロイド沈着を含む。

脳組織と本発明の物質の接触は、例えば、患者、例えば、アルツハイマー病に罹患する患者に対して本発明の物質を投与することにより行われる。

本発明の方法は、本発明の物質が標的構造を標識したかどうかを決定することを目的とするさらなる工程を含み得る。

本発明の物質が式Ｉの非放射性化合物であるとき、該さらなる工程は、蛍光顕微鏡を用いて標的構造を観察することにより行われ得る。

本発明の物質が式Ｉの放射性化合物であるとき、該さらなる工程は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を用いて標的構造を観察することにより行われ得る。

インビトロでの病理組織学的構造の標識は、例えば、アルツハイマー病の病理組織学的特徴を検出するために行われる。

インビボでの病理組織学的構造の標識は、例えば、患者におけるアルツハイマー病の診断またはアルツハイマー病の治療的処置の効果のモニタリングのために行われる。

さらなる局面にて、本発明は、以下に関する：
・アルツハイマー病の処置または診断のための製剤を製造するための式Ｉの化合物の使用；
・式Ｉ[式中、Ｒ_２はＮＨ_２またはＮＨＣＨ_３である]で示される化合物と共に、出発物質と新しく調製した^１１ＣＨ_３Ｉを反応させることにより、式Ｉ［式中、Ｒ_２は、ＮＨ^１１ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）^１１ＣＨ_３またはＮ（^１１ＣＨ_３）_２である］の化合物を製造するための取扱説明書を含む、パッケージ；および、
・出発物質としての式Ｉ[式中、Ｒ_２は、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＭｓ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎＯＭｓ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＭｓ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓまたはＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＭｓであり、ここでＯＭｓがメシラートであり、ＯＴｓがトシレートである]で示される化合物と共に、出発物質と^１８Ｆ⁻の適当な反応カスケードにより、式Ｉ［式中、Ｒ_２は、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ ^１８ＦまたはＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆである］の化合物を製造するための取扱説明書を含む、パッケージ。

以下の実施例は、本発明を説明するものである。
略語
Ｂｏｃｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＡＰジメチルアミノピリジン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｑ. 当量
ＨＯＢｔ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ＮａＨＭＤＳナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＮＭＲ核磁気共鳴
ＯＭｓメシラート
ＯＴｓトシレート
ＴＨＦテトラヒドロフラン

実施例１：（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−ジメチル−アミン
５００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールおよび３１３ｍｇ（０．１当量）のテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムを、１０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中、室温で３０分間撹拌する。５３３ｍｇ（２当量）の炭酸ナトリウムを１．８ｍＬの水に溶解し、反応混合物を加え、続いて６６３ｍｇ（１．６当量）の４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸を加える。１８時間撹拌しながら還流後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、次にヘキサン／酢酸エチル８：１、次に５：１）し、所望の生成物を黄色固体として得る。MS(ES＋)：240(M＋1).
¹H−NMR (CDCl₃, 400 MHz)：delta (ppm)＝7.83 (d, H_arom)；7.82 (s, H_arom)；7.73 (d, H_arom)；7.58, 6.81 (2d, 2×2H_arom)； 3.05 (s, 2Me).

以下の実施例２から６の化合物を、同じ方法で製造することができる：

実施例２：（４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル−フェニル）−ジメチル−アミン
４−ヨード−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾールおよび４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸から開始する。橙色粉末。MS(ES+)：256 (M+1).

実施例３：（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル−フェニル）−ジメチル−アミン
４−クロロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールおよび４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸から開始する。橙色粉末。MS(ES+)：240 (M+1).

実施例４：（３−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−メチル−アミン
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールボロン酸および（３−ブロモ−フェニル）−メチル−アミンから開始する。黄色粉末。MS(ES+)：226 (M+1).

実施例５：５−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールボロン酸および１−ブロモ−４−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンゼンから開始する。黄色−ベージュ粉末。MS(ES+)：259 (M+1).

実施例６：（３−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−ジメチル−アミン
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールボロン酸および（３−ブロモ−フェニル）−ジメチル−アミンから開始する。橙色−黄色粉末。MS(ES+)：240 (M+1).

実施例７：（２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−ジメチル−アミン
５２３ｍｇ（１．６５当量）のビス（ピナコラート）ジボラン、５５２ｍｇ（４．５当量）の酢酸カリウムおよび５１ｍｇ（０．０１当量）のＰｄＣｌ（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２を、３７３ｍｇの５−ブロモ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールのＤＭＦ溶液８ｍＬに加え、６時間撹拌しながら８０℃まで加熱する。６６２ｍｇ（５当量）の炭酸ナトリウムの３．３ｍＬ水溶液を、５００ｍｇ（１当量）の２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよび５１ｍｇ（０．０１当量）のＰｄＣｌ（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２と共に反応混合物に加え、それを、８０℃でさらに１８時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン、次にヘキサン／酢酸エチル８：１）し、橙色樹脂状物質として所望の生成物を得る。MS(ES＋)：240 (M＋1).
¹H−NMR (CDCl₃, 400 MHz)：delta (ppm)＝7.77 (s, H_arom)；7.71, 7.69 (2d, 2H_arom)； 7.25, 7.03 (2m, 2×2H_arom)；2.53 (s, 2Me).

以下の実施例８から１２の化合物を、同様の方法で合成する：

実施例８：（２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−フェニル）−ジメチル−アミン
５−ブロモ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾールおよび２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンから開始する。橙色樹脂状物質。MS(ES+)：256 (M+1).

実施例９：（３−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル−フェニル）−メチル−アミン
５−クロロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールおよび（３−ブロモ−フェニル）−メチル−アミンから開始する。黄色粉末。MS(ES+)：226 (M+1).

前記出発物質を、以下のように得る：

（３−ブロモ−フェニル）−メチル−アミン
２ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の３−ブロモアニリンを１５ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温で２０時間撹拌しながら、７１６ｍｇ（１．１当量）のＫＯＨおよび０．７２２ｍＬ（１当量）のヨードメタンで処理する。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。前記残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル２：５）し、蒸発後に黄色油として所望の生成物を得る。

実施例１０：４−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール
４−クロロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールおよび１−ブロモ−４−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンゼンから開始する。黄色結晶。MS(ES+)：259 (M+1).

実施例１１：５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−ニコチンアミド
５−ブロモ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールおよび５−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−ニコチンアミドから開始する。ベージュ粉末。MS(ES−)：285 (M−1).

前記出発物質を、以下のように得る：

５−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−ニコチンアミド
２．０３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の５−ブロモニコチン酸、１ｇ（１当量）の２−フルオロエチルアミン、２．３１ｇ（１．２当量）のＥＤＣ．ＨＣｌ、１２３ｍｇ（０．１当量）のＤＭＡＰおよび５．６ｍＬ（４当量）のトリエチルアミンを、６０ｍＬのジクロロメタン中、室温で２０時間撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンおよび水で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、ジエチルエーテルおよびヘキサン中にて磨砕し、ろ過後に白色粉末として所望の生成物を得る。MS(ES+)：347および349 (M+1).

実施例１２：４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−ニコチンアミド
４−クロロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールおよび５−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−ニコチンアミドから開始する。ベージュ粉末。MS(ES−)：285 (M−1).

実施例１３：（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−メチル−アミン
５１０ｍｇ（１．５７当量）の（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０．１２６ｍＬ（１．０５当量）のトリフルオロ酢酸で処理し、そして室温で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル４：１、次に３：１）し、橙色固体として所望の生成物を得る。MS(ES＋)：226 (M＋1).
¹H−NMR (CDCl₃, 400 MHz)：delta (ppm)＝7.82 (d, H_arom)；7.81 (s, H_arom), 7.71 (d, H_arom)；7.54, 6.72 (2d, 2×2H_arom)；2.92 (s, Me).

出発物質を、実施例７記載の方法で、５−ブロモ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールおよび（４−ブロモ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、黄色粉末として得る。
¹H−NMR (CDCl₃, 400 MHz)：delta (ppm)＝7.84 (s, H_arom)；7.82, 7.63 (2d, 2H_arom)；7.54, 7.18 (2d, 2×2 H_arom)；3.26 (s, Me)；1.43 (s, tBu).

以下の実施例１４から１６の化合物を、同様の方法で製造する：

実施例１４：（４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−フェニル）−メチル−アミン
（４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから開始する。
MS(ES+)：242 (M+1).

出発化合物を、実施例７に記載の方法により、５−ブロモ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾールおよび（４−ブロモ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、黄色粉末として得る。
¹H−NMR (CDCl₃, 400 MHz)：delta (ppm)＝8.08 (s, H_arom)；7.98, 7.80 (2d, 2H_arom)；7.60, 7.33 (2d, 2×2 H_arom)；3.26 (s, Me)；1.43 (s, tBu).

前記出発物質を以下のように得る：

ａ）（４−ブロモ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．２６３ｍＬ（１．１当量）のヨードメタンを、１５ｍＬのＤＭＦ中１．１ｇ（４ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２ｇ（１．６当量）の炭酸セシウムの撹拌懸濁液に室温で滴下する。さらに１８時間撹拌後、反応混合物を水／酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させ、所望の生成物を無色油として得て、それをさらなる精製なしに用いる。

ｂ）（４−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｍＬ（１．２当量）のトリエチルアミンを、２ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のｐ−ブロモ−アニリンの２５ｍＬＴＨＦ溶液に加える。反応混合物を０℃まで冷却し、撹拌しながら２．６６ｇ（１．０５当量）のＢｏｃ_２Ｏで処理し、その後２０℃になるまで置いておき、さらに２０時間撹拌して、水／酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させる。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル７：１、次に４：１）し、ヘキサンから蒸発および再結晶化後、所望の生成物を白色粉末として得る。

実施例１５：（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−３−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから開始する。
¹H−NMR (CD₃OD, 400 MHz)：delta (ppm)＝7.78 (m, 3H_arom)；7.25 (d, H_arom)；6.38 (m, H_arom)；6.36 (m, H_arom)；3.83 (s, Me)；2.84 (s, Me).

前記出発化合物を、実施例７記載の方法により、５−ブロモ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールおよび（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、黄色粉末として得る。MS(ES＋)：378 (M＋23).

出発物質を、以下のように得る：

（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．５ｍＬ（１．１当量）のヨードメタンを、５０ｍＬのＤＭＦ中２ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−３−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３．２ｇ（１．５当量）の炭酸セシウムの撹拌懸濁液に室温で滴下する。さらに１７時間撹拌後、反応混合物を水／酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させ、所望の生成物を黄色油として得て、それをさらなる精製なしに用いる。

実施例１６：（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−３−メトキシ−フェニル）−（２−フルオロ−エチル）−アミン
（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−３−メトキシ−フェニル）−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから開始する。
¹H−NMR (CD₃OD, 400 MHz)：delta (ppm)＝7.78−7.84 (m, 3H_arom)；7.26 (d, H_arom)；6.44 (s, H_arom)；6.40 (d, H_arom)；4.68 (t, CH2_F)；4.58 (t, CH ₂F)；3.82 (s, Me)；3.55 (t, CH ₂N)；3.46 (t, CH ₂N).

出発化合物を、実施例７記載の方法により、５−ブロモ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールおよび（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、黄色ガラス状物質として得る。MS(ES＋)：410 (M＋23).
出発物質を、以下のように得る：

（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．６３ｍＬ（１．２５当量）の１−ブロモ−２−フルオロエタンを、５０ｍＬのＤＭＦ中２ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−３−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３．２ｇ（１．５当量）の炭酸セシウムの撹拌懸濁液に、室温で加える。５０から５５℃で１２時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、そして水／酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させ、所望の生成物を黄色油として得て、それをさらなる精製なしに用いる。

実施例１７：（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミン
２２０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−メチル−アミンを、５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１．９ｇ（６当量）の炭酸セシウム、３２０ｍｇ（２当量）のヨウ化カリウムおよび０．３６４ｍＬ（５当量）の１−ブロモ−２−フルオロエタンで処理し、そして５０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を水および酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させる。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）し、所望の生成物を橙色粉末として得る。
¹H−NMR (CDCl₃, 400 MHz)：delta (ppm)＝7.77 (d, H_arom)；7.75 (s, H_arom)；7.65 (d, H_arom)；7.51, 6.75 (2d, 2×2H_arom)；4.57, 3.67 (2m, 2CH₂)；3.04 (s, Me).

実施例１８：５−［３−（２−フルオロエトキシ）−フェニル］−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール
６００ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の３−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェノールを、１５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１．１５ｇ（１．２５当量）の炭酸セシウムおよび０．２６４ｍＬの１−ブロモ−２−フルオロエタンの存在下に室温で２０時間撹拌する。反応混合物を水および酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固する。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル３：２への勾配）し、所望の生成物を浅黄色粉末として得る。 MS(ES＋)：259 (M＋1).
¹H−NMR (CDCl₃, 400 MHz)：delta (ppm)＝7.95 (s, H_arom)；7.90 (d, H_arom)；7.70 (d, H_arom)；7.42 (m, H_arom)；7.27 (m, H_arom)； 7.22 (s, H_arom)；7.04 (m, H_arom)；4.80, 4.31 (2m, 2CH₂).

出発物質である３−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェノールを、実施例１に記載の方法により、５−ブロモ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールおよび３−ヒドロキシフェニルボロン酸から開始して、淡黄色粉末として得る。
¹H−NMR (CDCl₃, 400 MHz)：delta (ppm)＝7.94 (s, H_arom)；7.92, 7.68 (2d, 2 H_arom)；7.38 (t, H_arom)；7.24 (d, H_arom)；7.13 (s, H_arom)；6.94 (d, H_arom)；4.93 (OH).

実施例１９：（２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−チアゾール−５−イル）−（２−フルオロ−エチル）−アミン
５３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボン酸［（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミドおよび９７ｍｇ（１．２当量）のラウェソン試薬（Lawesson's reagent）を、２０ｍＬのトルエン中に懸濁し、１時間加熱還流する。室温まで冷却後、反応混合物を、２ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を含む氷水に注ぎ、その後酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル３：２）し、相当する画分を蒸発後に、所望の生成物を橙色粉末として得る。
MS (ES+)：265 (M+1).
¹H−NMR (CDCl₃, 400 MHz)：delta (ppm)＝8.12 (d, H_arom)；7.95 (s, H_arom)；7.82 (d, H_arom)；7.04 (s, H_het)；4.70, 3.53 (2m, 2CH₂).

出発物質を、以下のように得る：

ａ）ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボン酸［（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド
２２１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の［（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、１２０ｍｇ（１．２当量）の２−フルオロエチルアミン、１６２ｍｇ（１．２当量）のＨＯＢｔおよび２３０ｍｇ（１．２当量）のＥＤＣ．ＨＣｌを、１８ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして５℃まで冷却する。０．７ｍＬ（４当量）のヒューニッヒ塩基を、撹拌しながら加え、反応混合物を、室温でさらに３時間撹拌し、その後、水および酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥および蒸発させ、所望の生成物をベージュ固体として得る。
MS (ES+)：267 (M+1).

ｂ）［（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
５００ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の［（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステルを、室温で２時間、５０ｍＬのメタノール中で６ｍＬ（３当量）の１ＮＫＯＨ１０％水含有メタノール溶液で処理し、その後、５℃以下に冷却し、６ｍＬの１ＮＨＣｌ水溶液で中和する。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固し、所望の生成物をベージュ−薄ピンク色粉末として得る。
MS (ES−)：220 (M−1)

ｃ）［（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
４９２ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボン酸、３７６ｍｇ（１当量）のグリシンメチルエステル塩酸、４８６ｍｇ（１．２当量）のＨＯＢｔおよび６９０ｍｇ（１．２当量）のＥＤＣ．ＨＣｌを、アルゴン雰囲気下で２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、反応混合物に２ｍＬ（４当量）のヒューニッヒ塩基を加えた後、室温で９０分間撹拌する。反応混合物を、氷および塩水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、所望の生成物をベージュ粉末として得る。
MS (ES＋)：236 (M＋1).

実施例２０：（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−（２−フルオロ−エチル）−アミン
３９１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを、Ｐｄ／Ｃの存在下に水素化し、反応混合物をセライトに通してろ過し、蒸発乾固する。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル８：２）し、所望の生成物を黄色粉末として得る。MS(ES＋)：258 (M＋1).
¹H−NMR (CDCl₃, 400 MHz)：delta (ppm)＝7.82 (d, H_arom)；7.81 (s, H_arom)；7.70 (d, H_arom)；7.53 (m, 2H_arom)；6.75 (m, 2H_arom)；4.66, 3.51 (2m, 2CH₂).

出発物質を、実施例１に記載の方法により、５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールボロン酸および（４−ブロモ−フェニル）−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルから、淡茶色樹脂状物質として得る。MS(ES＋)：392 (M＋1).

出発化合物を、以下のように合成することができる：

ａ）（４−ブロモ−フェニル）−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
２．９ｇ（６ｍｍｏｌ）のトルエン−４−メタンスルホン酸−２−［ベンジルオキシカルボニル−（４−ブロモ−フェニル）−アミノ］−エチルエステルを、１００ｍＬのＴＨＦに溶解し、１Ｍのテトラブチル−フッ化アンモニウムのＴＨＦ溶液を添加後、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、ｔｅｒｔブチル−メチルエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル４：１）し、９２０ｍｇの所望の生成物を黄色樹脂状物質として得る。
MS(ES＋)：352 (M＋1).
ｂ）トルエン−４−メタンスルホン酸２−［ベンジルオキシカルボニル−（４−ブロモ−フェニル）−アミノ］−エチルエステル
１．３ｇ（６ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−エタノールを、１５０ｍＬのトルエンに溶解し、０．９３ｍＬ（１．１当量）の塩化ベンジルオキシカルボニルおよび６．３ｍＬ（１．０５当量）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、水相を分け、酢酸エチルおよび水で抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、その後蒸発乾固し、２．１ｇの粗（４−ブロモ−フェニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得、それを５ｍＬ（過剰量）のピリジンを添加した１００ｍＬのジクロロメタンに溶解することによりさらなる精製することなしに反応させ、５℃に冷却し、２０ｍＬのジクロロメタン中２．４５ｇのｐ−トルエンスルホン酸無水物を１０分間滴下する。反応混合物を、さらに２時間室温で撹拌し、そして氷に注ぎ、その後１０℃にてジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、さらなる精製なしに用いられる所望の生成物を淡茶色粉末として得る。

実施例２１：（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−２−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン
１４０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−メチル−アミンを、２ｍＬの濃硫酸中、０℃で撹拌し、その後、６６ｍｇ（１．０５当量）の硝酸カリウムで処理し、さらに４時間撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、沈殿を除去し、水で十分に洗浄し、高真空下で乾燥する。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル１：２でカラムクロマトグラフィーし、生成物を含む画分を蒸発させた後、所望の生成物を橙色固体として得る。
MS(ES−)：269 (M−1).
¹H−NMR (CDCl₃, 400 MHz)：delta (ppm)＝8.55 (s, H_arom)；8.22 (br.s, NH)；7.92 (d, H_arom)；7.91 (s, H_arom)；7.82 (d, H_arom)；7.72 (d, H_arom)；7.01 (d, H_arom)；3.13 (s, Me).

実施例２２：２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−５−メチルアミノ−フェノール
１００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンを、１．３ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中、−１０℃から０℃で撹拌し、その後、５分かけて１．３ｍＬのＡｌＢｒ_３（ＣＨ_２Ｂｒ_２の１．０Ｍ溶液、３当量）で処理し、室温まで温めながらさらに１７時間撹拌する。その後、混合物を塩水／酢酸エチルに注ぎ、そしてｐＨを、ＮａＨＣＯ_３を用いて６に合わせる。その後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン１：１でカラムクロマトグラフィーし、生成物を含む画分を蒸発させた後、所望の生成物を黄色固体として得る。
¹H−NMR (CD₃OD, 400 MHz)：delta (ppm)＝7.88−7.94 (m, 2H_arom)；7.79 (d, H_arom)；7.24 (d, H_arom)；6.29 (d, H_arom)；6.21 (m, H_arom)；2.81 (s, Me).

実施例２３：２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−５−（２−フルオロ−エチルアミノ）−フェノール
１０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−３−メトキシ−フェニル）−（２−フルオロ−エチル）−アミンを、０．３ｍＬの酢酸および０．３ｍＬの臭化水素酸（３３％酢酸）中に溶解し、そして８０℃で７２時間撹拌する。その後、溶媒を除去する。出発物質および所望の生成物の混合物を、ＨＰＬＣ（２０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（６時間）、１００％ＣＨ_３ＣＮ（１．５時間）、１００〜２０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．５時間）：生成物は、４．５時間後に溶出する）で分離することができる。MS(ES＋)：274 (M＋1).

実施例２４：（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−３−メトキシ−フェニル）−ジメチル−アミン
２００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンを、５ｍＬのＤＭＦ中にて０℃から５℃で撹拌し、その後、１分間かけて１ｍＬのＮａＨＭＤＳ溶液（１．０Ｍ、１．２５当量）で処理し、さらに数分撹拌する。その後、０．５ｍＬ（７．８ｍｍｏｌ、１０当量）のヨウ化メチルを加え、室温まで温めながら２分間撹拌する。その後、混合物を、酢酸エチル／ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。これにより、所望の生成物を赤黄色固体として得る。
¹H−NMR (CD₃OD, 400 MHz)：delta (ppm)＝7.80−7.84 (m, 2H_arom)；7.36 (d, H_arom)；6.50 (d, H_arom)；6.45 (m, H_arom)；3.90 (s, MeO)；3.08 (s, 2Me).

実施例２５：２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−５−ジメチルアミノ−フェノール
１４０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−３−メトキシ−フェニル）−ジメチル−アミンを、１．７ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中−１０℃から０℃で撹拌し、その後、５分間かけて１．７ｍＬのＡｌＢｒ_３（ＣＨ_２Ｂｒ_２の１．０Ｍ溶液、３．３当量）で処理し、そして室温まで温めながらさらに１９時間撹拌する。その後、混合物を塩水／酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン１：４でカラムクロマトグラフィーし、生成物を含む画分を蒸発後に、所望の生成物を赤色固体として得る。
¹H−NMR (CD₃OD, 400 MHz)：delta (ppm)＝7.90−7.94 (m, 2H_arom)；7.80 (d, H_arom)；6.43 (d, H_arom)；6.38 (m, H_arom)；4.00 (s, 2Me).

実施例２６：
本発明の薬剤またはチオフラビＳを用いたＡＰＰ２３マウスおよびヒトアルツハイマー病（ＡＤ）脳切片の染色：
２６月齢のＡＰＰ２３マウス由来の４マイクロメートル厚のパラフィン切片を、キシレン中で脱パラフィン処理し、再水和する。１０ｍｇの化合物を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、脱イオン水で１：１０希釈する。この染色溶液に、約２０分間切片を浸す。切片のバックグラウンドを、９５％エタノールで洗浄することにより除く。最後に切片を、９９％エタノールで脱水し、キシレン中できれいにし、ベクタシールド（Vectashield）（商標）でマウントする。切片を、以下のフィルターの組合せで蛍光顕微鏡を用いて調べる：励起４５０−４９０ｎｍ、放射５１０ｎｍ。ＡＤ大脳皮質由来の２０マイクロメートル厚のクリオトーム切片を、空気乾燥し、４％ＰＦＡ中で５分間固定する。水道水で洗浄後、切片をチオフラビンＳまたは前記化合物で５分間染色し、さらに上記のように処理する。化合物をＤＭＳＯに溶解し、５０％エタノールで終濃度０．０１％に希釈し、チオフラビンＳを５０％エタノール中に溶解し、終濃度を０．０１％とする。

結果：
（これらの結果は、蛍光性でない実施例４、５、１１、１２および２１の化合物には適応されない。）

１）ＡＰＰ２３マウス脳切片の染色：
本発明の物質は、ＡＰＰ２３マウスの脳切片におけるアミロイド沈着および管系への沈着を強力に染色する。
２）ヒトＡＤ大脳切片の染色：
ＡＤ患者の前頭皮質から採取した脳切片を、本発明の物質で染色し、結果をチオフラビンＳ染色と比較する。本発明の物質は、アミロイド沈着を強力かつ選択的に染色する。

Claims

式Ｉ

［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ_１は、５−（２−フルオロ−エチルアミノ）−チアゾール−２−イル、５−（２−^１８Ｆ−エチルアミノ）−チアゾール−２−イルまたは式（ａ）

〔式中、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ_２は、ＮＨＣＨ_３、ＮＨ^１１ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）^１１ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（^１１ＣＨ_３）_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＦ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎＦ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＦ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＦまたはＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ（ｎはそれぞれ、２から４である）であり、Ｒ_３は、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、水素またはニトロである〕
で示される基である］
で示される、遊離型または酸付加塩形態の化合物。
請求項１記載の式Ｉの化合物、およびその塩を製造する方法であって、以下：
ａ）^１１Ｃまたは^１８Ｆ原子を含まない式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＩ

［式中、Ｘは、請求項１に記載のとおりであり、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
で示される化合物と、５−（２−フルオロ−エチルアミノ）チアゾリル−２−ボロン酸または式ＩＩＩ

［式中、ＹおよびＲ_３は、上記のとおりであり、Ｒ’_２は、^１１Ｃまたは^１８Ｆ原子を含まない上記のとおりの基Ｒ_２である］
で示される化合物を反応させる工程、または、
ｂ）式Ｉ［式中、Ｒ_１は、５−（２−^１８Ｆ−エチルアミノ）−チアゾール−２−イルである］の化合物を製造するために、式Ｉ［式中、Ｒ_１は、５−（２−メシルオキシ−エチルアミノ）−チアゾール−２−イルまたは５−（２−トシルオキシ−エチルアミノ）−チアゾール−２−イルである］の化合物と^１８Ｆ⁻を反応させる工程、または、
ｃ）式Ｉ［式中、Ｒ_２は、ＮＨ^１１ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）^１１ＣＨ_３またはＮ（^１１ＣＨ_３）_２である］の化合物を製造するために、式Ｉ［式中、Ｒ_２はＮＨ_２またはＮＨＣＨ_３である］の化合物と^１１ＣＨ_３Ｉを反応させる工程、または、
ｄ）式Ｉ［式中、Ｒ_２は、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ ^１８ＦまたはＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆである］の化合物を製造するために、式Ｉ［式中、Ｒ_２はそれぞれ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓもしくはＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＭｓ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓもしくはＮ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＭｓ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓもしくはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＭｓであるか、またはＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓもしくはＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＭｓである］の化合物と^１８Ｆ⁻を反応させる工程、
および、遊離型または酸付加塩形態の得られた式Ｉの化合物を回収する工程、を含む方法。
遊離型または酸付加塩形態の請求項１記載の式Ｉの化合物を含む、インビトロまたはインビボで病理組織学的構造を標識するための組成物。
脳組織と遊離型または酸付加塩形態の請求項１記載の式Ｉの化合物を接触させることを含む、インビトロまたはインビボで病理組織学的構造を標識するための方法。
β−アミロイド沈着を標識するための、請求項４記載の方法。
患者に式Ｉの化合物を投与することを含む、請求項４または５記載の方法。
式Ｉの化合物が標的構造を標識したかどうかを決定するさらなる工程を含む、請求項４から６のいずれか一項記載の方法。
蛍光顕微鏡を用いて、式Ｉの非放射性化合物で標識した標的構造を観察することを含む、請求項７記載の方法。
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を用いて、式Ｉの放射性化合物で標識した標的構造を観察することを含む、請求項７記載の方法。
アルツハイマー病を診断するための、請求項４から７、および９のいずれか一項記載の方法。
アルツハイマー病の治療的処置の効果をモニタリングするための、請求項１０記載の方法。
アルツハイマー病の病理組織学的特徴を検出するための、請求項４、５、７および８のいずれか一項記載の方法。
アルツハイマー病の処置または診断のための製剤を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
式Ｉ［式中、Ｒ_２が、ＮＨ_２またはＮＨＣＨ_３である］の化合物と共に、出発物質と新しく調製された^１１ＣＨ_３Ｉを反応させることにより式Ｉ［式中、Ｒ_２が、ＮＨ^１１ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）^１１ＣＨ_３またはＮ（^１１ＣＨ_３）_２である］の化合物を製造するための取扱説明書を含む、パッケージ。
出発物質としての式Ｉ［式中、Ｒ_２が、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＭｓ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎＯＭｓ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＭｓ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＴｓまたはＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＭｓであり、ここでＯＭｓがメシラートであり、ＯＴｓがトシレートである］の化合物と共に、出発物質と^１８Ｆ⁻の適当な反応カスケードにより式Ｉ［式中、Ｒ_２が、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ ^１８ＦまたはＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆである］の化合物を製造するための取扱説明書を含む、パッケージ。