JP5829625B2 - 超原子価放射性アスタチン又はヨウ素化合物及びその調製方法 - Google Patents
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Description
[式中、
Xは、125I、123I、124I、131I、及び211Atからなる群より選択される放射性同位元素であり;
R1及びR’1は、互いに独立して、電子求引基及びアルキル基からなる群より選択され、好ましくは、R1及びR’1の少なくとも1つが電子求引基であるか、又はR1及びR’1が、それらが有する隣接炭素原子と一緒になって、C=O基を形成してもよく;
R2は、H、アルキル基、ベクターに結合することが可能な官能基、及び本発明の化合物をベクターそのものにする標的化特性を有する官能基からなる群より選択され;
R8及びR9は、互いに独立して、H、OH、NH2、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アミン基、アミド基、及びエステル基からなる群より選択され;
Zは、ヘテロ原子であり、特に、O及びNHからなる群より選択され、
R5は、Hであるか、又はYが、Zと同じ定義を有するヘテロ原子である場合、Y及びXと一緒になって、5員複素環を形成する−C(R6)(R7)−基であり、R6及びR7は、R1及びR’1について上記で定義されるとおりであり;そして
Yは、電子求引基、特に、Br、Cl、F、もしくはOAcであるか、又はYは、X及び基−C(R6)(R7)−であるR5と一緒になって、5員複素環を形成するヘテロ原子Zである]
を有する化合物に関する。
[式中、X、Y、Z、R’1、R1、R2、R5、R8及びR9は、上記式(I)で定義されるとおりであり、R1及びR’1は、好ましくは、同一である]
を有する。
[式中、X、Y、Z、R’1、R1及びR2は、上記式(I)で定義されるとおりであり、R1及びR’1は、好ましくは、同一である]
を有する化合物に関する。
[式中、X、Y、R’1、R1及びR2は、上記式(I)で定義されるとおりであり、R1及びR’1は、好ましくは、同一であり、そして、Xは、好ましくは、125I又は211Atである]
を有する化合物に関する。
[式中、X及びYは、上記式(I)で定義されるとおりであり、そして
R’2は、上記で定義されるアルキル基である]
の1つを有する化合物からなる。
[式中、
Z、R1、R’1、R8及びR9は、上記式(I)で定義されるとおりであり;
R’’1は、H及び保護基から選択され;
R’5は、Hであるか、又は−C(R6)(R7)(ZR10)基であり、R6及びR7は、上記式(I)で定義されるとおりであり、Zは、上記で定義されるとおりであり、そして、R10は、H及び保護基から選択され;そして
R2は、H、アルキル基、ベクターに結合することが可能な官能基、及び本発明の化合物をベクターそのものにする標的化特性を有する官能基からなる群より選択され;
R4、R’4及びR’’4は、互いに独立して、アルキル基及びアリール基からなる群より選択される]
を有する化合物に関する。
[式中、R3、R4、R’4、R’’4、R1、R’1、R’’1、Z、R6、R7及びR10は、上記で定義されるとおりである]
を有する化合物に関する。
[式中、Z、X、R1、R’1、R2、R8及びR9は、上記式(I)で定義されるとおりであり、そして
R’’5は、Hであるか、又は−C(R6)(R7)(ZH)基であり、R6及びR7は、上記式(I)で定義されるとおりである]
を有する化合物に関する。
に関して、既にAmey RL, Martin JC (1979) J. Org. Chem. 44; 1779-1784に記載されている公知の酸化方法を、放射性条件、即ち、少量(50〜500μL)ならびに非常に希薄な溶液で実施される高速反応に適するように適合した。
スキーム2−化合物2及び4の合成
(i)クロロベンゼン、(CF3)2CO・1,5H2O、100℃、5時間;(ii)水、NaNO2、H2SO4、0℃、30分間;(iii)KI、80℃、30分間;(iv)N,N−ジイソプロピルエチルアミン、MOMCl、室温、一晩;(v)THF、n−BuLi、−78℃、30分間;(vi)Me3SnCl、−78℃〜室温。
スキーム3−放射性アリールアルコキシヨージナン合成の調製
(i)MeOH/AcOH、Na125I、NCS、100℃、2時間;(ii)プロパン−2−オール、NBS、30分間、60℃(iii)HCl、NaOCl、30分間、60℃。
スキーム4−放射性アリールアルコキシアスタチナン(astatinane)合成の調製
(i)MeOH/AcOH、211At、NCS、100℃、30分間;(ii)プロパン−2−オール、NBS、30分間、60℃(iii)HCl、NaOCl、30分間、60℃
1.化合物1の調製(上記スキーム1参照)
2−(2−アミノ−5−メチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1)
パラトルイジン(14.6g、136mmol)のクロロベンゼン(25mL)溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物(395mg、2.05mmol)を加えた。反応混合物を100℃で加熱し、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロアセトンセスキ水和物(41.4g、219mmol)を滴下漏斗により45分間かけて滴下した。混合物を100℃で5時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をクロロホルム(300mL)に溶解させ、−20℃で一晩置いた。生じた結晶を濾過し、冷クロロホルムで洗浄して、真空下で一晩乾燥させた後、白色の針状結晶28.2g(103.4mmol、収率76%)を得た。
1H (CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 7.93 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 7.93 Hz), 7.39 (s, 1H)
13C (CDCl3) δ 21.0 (s), 79.9 (セプテット, 2JC-F = 30 Hz), 122.8 (s), 123.4 (q, 1JC-F = 286 Hz), 127.2 (s), 128.9 (セプテット, 3JC-F = 2 Hz), 131.1 (s), 135.1 (s), 138.6 (s)
MS (ES+) m/z 274.0 [M+H]+, 256.0 [M+H-H2O]+
mp:110℃
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2−ヨード−5−メチルフェニル)プロパン−2−オール(2)
氷浴で冷却した化合物1(2g、7.32mmol)の蒸留水(20mL)懸濁液に、硫酸(0,5mL)を加えた。水(2.5mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(505mg、7.32mmol)を滴下し、さらに硫酸0.5mLを加えた。懸濁液が完全に溶解するまで混合物を0℃で撹拌した(約30分間)。蒸留水(5mL)に溶解させた氷冷のヨウ化カリウム(1.46g、8.78mmol)に溶液を30分間かけて滴下した。次に、窒素の生成が停止するまで反応混合物を80℃で加熱した(約30分間)。室温に戻した後、赤色の懸濁液を濾過し、水で洗浄して、ジエチルエーテル(50mL)に溶解させた。これを水(20mL)及び1N塩酸(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘプタン/クロロホルム(1/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、黄色の油状物1.98g(5.16mmol、収率71%)を得て、これを4℃で一晩固化した。
1H (CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 6.93 (d, 1H, J = 8.24 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.24 Hz)
13C (CDCl3) δ 21.1 (s), 78.7 (セプテット, 2JC-F = 30 Hz), 86.4 (s), 122.6 (q, 1JC-F = 289 Hz), 129.5 (s), 130.7 (s), 132.5 (s), 138.3 (s), 144.3 (s)
MS (ES-) m/z 382.8 [M-H]-
mp:38〜39℃
2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−1−ヨード−4−メチルベンゼン(3)
化合物2(4g、10.42mmol)を、水素化カルシウムで新たに蒸留したN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、20mL)に溶解させた。溶液を氷浴で冷却し、クロロメチルメチルエーテル(4.75mL、62.5mmol)を加えた。白色の沈殿物が瞬時に生じた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空下でDIPEAを除去した後、残渣を、ヘプタン/アセトン(97/3)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付して、淡黄色の固体4.23g(9.89mmol、収率95%)を得た。
1H (CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 7.93 Hz), 7.40 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 7.93 Hz)
13C (CDCl3) δ 21.2 (s), 57.1 (s), 83.5 (セプテット, 2JC-F = 29 Hz), 88.7 (s), 95.0 (s), 122.6 (q, 1JC-F = 291 Hz), 126.9 (s), 129.5 (s), 132.4 (s), 132.5 (s), 138.3 (s), 145.0 (s)
mp:41℃
(2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−メチルフェニル)トリメチルスタンナン(4)
化合物3(2.044g、4.77mmol)を、窒素下、新たに蒸留したTHF(35mL)に溶解させた。アセトン/ドライアイス浴で混合物を−78℃に冷却し、1.6Mn−BuLi−ヘキサン(4.45mL、7.16mmol)を加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、トリメチルスズクロリド(1.427g、7.16mmol)のTHF(15mL)溶液を加えた。反応混合物を放置して、3時間かけて室温に温めた。THFを真空下で除去し、残渣を、ヘプタン/ジクロロメタン(95/5)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付して、白色の固体879mg(1.89mmol、収率40%)を得た。
1H (CDCl3) δ 0.31 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 7.6 Hz)
13C (CDCl3) δ -5,1 (s), 21.4 (s), 57.4 (s), 94.9 (s), 122.8 (q, 1JC-F = 288 Hz), 129.2 (s), 130.1 (s), 134.1 (s), 137.7 (s) 137.9 (s), 140.8 (s)
mp:38℃
1−ブロモ−1,3−ジヒドロ−5−メチル−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,2−ベンゾヨードキソール
化合物2(100mg、0.26mmol)をプロパン−2−オール5mLに溶解させ、N−ブロモスクシンイミド(48.7mg、0.273mmol)を加えた。反応混合物を50℃で30分間加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を、溶離液としてジクロロメタンを使用したシリカゲルカラムで精製して、黄色の固体111mg(0.26mmol、収率92%)を得た。
1H (CDCl3) δ 2.56 (s, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz)
13C (CDCl3) δ 20.9 (s), 84 (m), 106.3 (s), 122.8 (d, 1JC-F = 288 Hz), 129.5 (s), 130.2 (s), 132.4 (s), 132.5 (s), 134.6 (s), 142.9 (s)
MS (ES-) m/z 460.4/462.4 [M-H]-, 382.3 [M-Br]-
mp:189〜190℃
1−クロロ−1,3−ジヒドロ−5−メチル−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,2−ベンゾヨードキソール
化合物2(60mg、156μmol)をプロパン−2−オール2mLに溶解させ、塩酸(37%)10μL及び次亜塩素酸ナトリウム溶液(10〜15%水溶液)50μLを加えた。白色の沈殿物が瞬時に生じた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離液としてジクロロメタンを使用したシリカゲルカラムで精製して、白色の固体50mg(119μmol、収率76%)を得た。
1H (CDCl3) δ 2.56 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.85 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.85 Hz)
MS (ES+) m/z 384.8 [M+H]+
mp:181〜182℃
[125I]−1−ブロモ−1,3−ジヒドロ−5−メチル−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,2−ベンゾヨードキソール(7a)
化合物4(237nmol、MeOH/AcOH(95/5)100μL中)、N−クロロスクシンイミド(2.02μmol、MeOH/AcOH(95/5)100μL中)及びヨウ化[125I]ナトリウム(3.7MBq、0.048N NaOH1μL中)を100℃で2時間加熱した。反応混合物100μLに、N−ブロモスクシンイミド(847μmol、プロパン−2−オール100μL中)を加えた。50℃で30分間加熱した後、溶離液としてヘプタン/アセトン(3/2)を使用したTLCプレートから、定量的な放射化学収率が示された。
[125I]−1−クロロ−1,3−ジヒドロ−5−メチル−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,2−ベンゾヨードキソール(7b)
化合物4(237nmol、MeOH/AcOH(95/5)100μL中)、N−クロロスクシンイミド(2.02μmol、MeOH/AcOH(95/5)100μL中)及びヨウ化[125I]ナトリウム(3.7MBq、0.048N NaOH1μL中)を100℃で2時間加熱した。反応混合物25μLに、37%塩酸2μL及び10〜15%次亜塩素酸ナトリウム2μLを加えた。50℃で30分間加熱した後、溶離液としてヘプタン/アセトン(3/2)を使用したTLCプレートから、定量的な放射化学収率が示された。
[211At]−1−ブロモ−1,3−ジヒドロ−5−メチル−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,2−ベンゾアスタトキソール(benzastatoxole)(8a)
化合物4(10nmol、MeOH/AcOH(95/5)4μL中)、N−クロロスクシンイミド(60nmol、MeOH/AcOH(95/5)3μL中)及びアスタチン−211放射能(0.5〜5MBq、MeOH50μL中)を100℃で30分間加熱した。反応混合物25μLに、N−ブロモスクシンイミド(212μmol、プロパン−2−オール25μL中)を加えた。50℃で30分間加熱した後、溶離液としてヘプタン/アセトン(3/2)を使用したTLCプレートから、定量的な放射化学収率が示された。
[211At]−1−クロロ−1,3−ジヒドロ−5−メチル−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,2−ベンゾアスタトキソール(8b)
化合物4(10nmol、MeOH/AcOH(95/5)4μL中)、N−クロロスクシンイミド(60nmol、MeOH/AcOH(95/5)3μL中)及びアスタチン−211放射能(0.5〜5MBq、MeOH50μL中)を100℃で30分間加熱した。反応混合物25μLに、37%塩酸2μL及び10〜15%次亜塩素酸ナトリウム2μLを加えた。50℃で30分間加熱した後、溶離液としてヘプタン/アセトン(3/2)を使用したTLCプレートから、定量的な放射化学収率が示された。
1.化合物5の調製(上記スキーム参照)
4−(ブロモメチル)−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−1−ヨードベンゼン(5)
化合物3(2.51g、5.86mmol)、過酸化ベンゾイル(57mg、256μmol)及びN−ブロモスクシンイミド(1.038g、8.79mmol)を四塩化炭素25mLに溶解させた。溶液を脱気し、窒素雰囲気下に置いて、78℃で15時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を濾過し、固体を四塩化炭素で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて残渣を得て、これを、溶離液としてヘプタン/アセトンを使用したシリカゲルで精製して、白色の固体2.27g(4.48mmol、収率76%)を得た。
1H (CDCl3) δ 3.57 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7.58 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz)
mp:93℃
N−アリル−N−(3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−ヨードベンジル)プロパ−2−エン−1−アミン(6)
化合物5(1.07g、2.11mmol)を、窒素雰囲気下、無水アセトニトリル(20mL)に溶解させた。炭酸カリウム(583mg、4.22mmol)、ヨウ化カリウム(350mg、2.11mmol)及びジアリルアミン(2.6mL、21.1mmol)を加え、反応混合物を80℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、塩を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘプタン/アセトン(9/1)を使用したシリカゲルで精製して、帯黄色の油状物936mg(1.79mmol、収率85%)を得た。
1H (CDCl3) δ 3.07 (d, 4H, J = 6.4 Hz), 3.57 (s, 5H), 5.03 (s, 2H), 5.13-5.22 (m, 4H), 5.76-5.92 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.65 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, 8.2 Hz)
MS (ES+) m/z 524.0 [M+H]+
N−アリル−N−(3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−(トリブチルスタンニル)ベンジル)プロパ−2−エン−1−アミン(7)
化合物7(533mg、1.02mmol)を、窒素雰囲気下、新たに蒸留したTHF(5mL)に溶解させ、−78℃に冷却した。次に、n−ブチルリチウム1.6Mのヘキサン溶液(955μL、1.53mmol)を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。トリブチルスズクロリド(497mg、1.53mmol)のTHF(3mL)溶液を加え、混合物を放置して、一晩かけて室温に温めた。0.1M塩化アンモニウム溶液(5mL)を反応混合物に加えた。有機層を単離し、水層をジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を、溶離液としてヘプタン/アセトン(98/2)を用いたシリカゲルで精製して、無色の油状物662mg(0.96mmol、収率95%)を得た。
1H (CDCl3) δ 0.89 (t, 9H, J = 7.0 Hz), 1.08 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.28-1.47 (m, 12H), 3.08 (d, 4H, J = 6.1 Hz), 3.52 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.13-5.23 (m, 4H), 5.78-5.95 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.63 (s, 1H)
MS (ES+) m/z688.2 [M+H]+, 398.2 [M+2H-SnBu3]+
(3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−(トリブチルスタンニル)フェニル)メタンアミン(8)
化合物7(622mg、906μmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、15分間かけて窒素をバブリングして溶液を脱気した。次に、溶液を、窒素雰囲気下、N,N−ジメチルバルビツル酸(849mg、5.44mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21mg、18.1μmol)を入れた2口フラスコに加え、得られた混合物を35℃で4時間温めた。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル(20mL)に溶解させて、0.1M炭酸ナトリウム溶液(3×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(95/5)を使用したシリカゲルで精製して、帯黄色の油状物423mg(698μmol、収率77%)を得た。
1H (CDCl3) δ 0.89 (t 9H, J = 7.0 Hz), 1.08 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.28-1.50 (m, 12H), 1.98 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 6.7Hz), 7.56-7.60 (m, 2H)
13C (CDCl3) δ 12.9, 13.6, 27.4, 29.0, 57.2, 83.0 (m), 122.7 (q, 1JC-F = 290 Hz), 127.9, 128.1, 134.7, 138.8, 144.2
MS (ES+) m/z 608.1 [M+H]+
4−(3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−(トリブチルスタンニル)ベンジルアミノ)−4−オキソブタン酸(9)
化合物8(401mg、661μmol)を、窒素雰囲気下、新たに蒸留したTHF(5mL)に溶解させ、無水コハク酸(165mg、1.65mmol)を加えた。20℃で20時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、n−ヘキサンに溶解させた。白色の沈殿物を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(9/1)によりシリカゲルで精製して、白色の固体461mg(661μmol、収率99%)を得た。
1H (CDCl3) δ 0.89 (t, 9H, J = 7.0 Hz), 1.09 (t, 6H, J = 8.2 Hz), 1.28-1.50 (m, 12H), 2.57 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.52 (s, 3H), 4.48 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.88 (s, 2H), 6.07 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz)
MS (ES+) m/z 708.1 [M+H]+, 730.1 [M+Na]+, 746.1 [M+K]+
4−(3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−(トリブチルスタンニル)ベンジルアミノ)−4−オキソブタン酸2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(10)
化合物9(66mg、93μmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解させ、N−ヒドロキシスクシンイミド(21.5mg、187μmol)及びEDCI(36mg、187μmol)を加えて、混合物を20℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離液としてジクロロメタン/AcOEt(4/1)を使用したシリカゲルで精製して、無色の油状物45mg(93μmol、収率60%)を得た。
1H (CDCl3) δ 0.88 (t, 9H, J = 7.0 Hz), 1.07 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.23-1.49 (m, 12H), 2.66 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.73 (s, 4H), 3.03 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.51 (s, 3H), 4.47 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.87 (s, 2H), 6.02 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.58 (s, 1H, J = 7.6 Hz)
MS (ES+) m/z 827.2 [M+Na]+, 1629.2 [2M+Na]+
1.化合物12の調製(上記スキーム参照)
N−(3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−ヨード−ベンジル)−N−メチルプロパ−2−エン−1−アミン(12)
化合物5(500mg、986μmol)を、窒素下、無水アセトニトリル(5mL)に溶解させた。炭酸カリウム(273mg、1.97mmol)、ヨウ化カリウム(164mg、986μmol)及びN−アリルメチルアミン(188μL、1.97mmol)を加えて、混合物を40℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で除去して、残渣を、溶離液としてクロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付して、無色の油状物265mg(490μmol、収率54%)を得た。
1H (CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 3.02 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.50 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.15-5.24 (m, 2H), 5.79-5.24 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 8.0 Hz)
MS (ES+) m/z497.9 [M+H]+
N−(3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−(トリブチル−スタンニル)ベンジル)−N−メチルプロパ−2−エン−1−アミン(13)
化合物12(470mg、945μmol)を、窒素雰囲気下、新たに蒸留したTHF(5mL)に溶解させ、−78℃に冷却した。次に、n−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(886μL、1.42mmol)を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。トリブチルスズクロリド(462mg、1.42mmol)のTHF(2mL)溶液を加え、混合物を放置して、一晩かけて室温に温めた。0.1M塩化アンモニウム溶液(5mL)を反応混合物に加えた。有機層を単離し、水層をジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を、溶離液としてヘプタン/アセトン(98/2)を用いたシリカゲルで精製して、帯黄色の油状物524mg(794μmol、収率84%)を得た。
1H (CDCl3) δ 0.89 (t, 9H, J = 7.0 Hz), 1.08 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.28-1.47 (m, 12H), 2.22 (s, 3H), 3.04 (d, 2H, 6.4 Hz), 3.52 (s, 3H), 3.54, (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.16-5.25 (m, 2H), 5.83-5.97 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.55-7.58 (m, 2H)
MS (ES+) m/z662,3 [M+H]+
(3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−(トリブチル−スタンニル)フェニル)−N−メチルメタンアミン(14)
化合物13(270mg、409μmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、15分間かけて窒素をバブリングして溶液を脱気した。次に、溶液を、窒素雰囲気下、N,N−ジメチルバルビツル酸(191mg、1.23mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg、16.4μmol)を入れた2口フラスコに加え、得られた混合物を35℃で4時間温めた。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル(10mL)に溶解させて、0.1M炭酸ナトリウム溶液(2×5mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、クロロホルム/メタノール(9/1)を使用したシリカゲルで精製して、帯黄色の油状物199mg(321μmol、収率78%)を得た。
1H (CDCl3) δ 0.89 (t, 9H, J = 7.0 Hz), 1.08 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.28-1.47 (m, 12H), 2.46 (s, 3 H), 3.52 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.55-7.59 (m, 2H)
13C (CDCl3) δ 12.9, 13.6, 27.4, 29.0, 33.9, 54.0, 57.3, 94.5, 129.2, 129.3, 134.7, 139.0
MS (ES+) m/z622.2 [M+H]+
4−((3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−(トリブチル−スタンニル)ベンジル)(メチル)アミノ)−4−オキソブタン酸(15)
化合物14(114mg、184μmol)を、窒素雰囲気下、新たに蒸留したTHF(3mL)に溶解させ、無水コハク酸(37mg、368μmol)を加えた。20℃で一晩置いた後、溶媒を減圧下で除去して、n−ヘキサンに溶解させた。白色の沈殿物を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(95/5)によりシリカゲルで精製して、無色の油状物119mg(165μmol、収率90%)を得た。
1H (CDCl3) δ 0.89 (t, 9H, J = 7.2 Hz), 1.08 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.30-1.47 (m, 12H), 2.68-2.77 (m, 4H), 2.97 (s, 1.86H), 2.98 (s, 1.14H), 3.51 (s, 1.86H), 3.52 (s, 1.14H), 4.58 (s, 0.76H), 4.62 (s, 1.24H), 4.89 (s, 1.24H), 4.92 (s, 0.76H), 7.21 (d, 0.38H, J = 7.6 Hz), 7.26 (d, 0.62H, J = 7.6 Hz), 7.39 (s, 0.38H), 7.43 (s, 0.62H), 7.58 (d, 0.62, J = 7.6 Hz),7.64 (d, 0.38H, J = 7.6 Hz)
MS (ES+) m/z744.2 [M+Na]+ , (ES-) m/z719.8 [M-H]-
4−((3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−(トリブチルスタンニル)ベンジル)(メチル)アミノ)−4−オキソブタン酸2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(16)
化合物15(170mg、236μmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、N−ヒドロキシスクシンイミド(54mg、472μmol)及びEDCI(90mg、472μmol)を加えて、混合物を20℃で6時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離液としてジクロロメタン/アセトン(1/1)を使用したシリカゲルで精製して、無色の油状物155mg(190μmol、収率80%)を得た。
1H (CDCl3) δ 0.89 (t, 9H, J = 7.2 Hz), 1.08 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.31-1.45 (m, 12H), 2.79-2.85 (m, 7H), 2.94+2.97 (2s, 1,86+1.14H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.51+3.52 (2s, 1.86+1.14H), 4.56+4.62 (2s, 0.76+1.24H), 4.89+4.91 (2s, 1.24+0.76H), 7.20+7.25 (2d, 0.38+0.62H, J = 7.6 Hz), 7.39+7.42 (2d, 0.38+0.62H), 7.57+7.63 (2d, 0.62+0.38H, J = 7.6 Hz)
13C (CDCl3) δ 12.8, 13.6, 25.3, 27.4, 29.0, 34.7, 50.9, 57.2, 94.4, 126.7, 128.4, 136.5, 138.7, 142.4, 168.5, 169.0, 170.3
MS (ES+) m/z819.2 [M+H]+, 841.3 [M+Na]+, 857.3 [M+K]+, 1655.4 [2M+Na]+
3−(2,5−ジオキソ−2H−ピロール−1(5H)−イル)−N−(3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシ−メトキシ)プロパン−2−イル)−4−(トリブチルスタンニル)ベンジル)−N−メチルプロパンアミド(11)
化合物14(86mg、138μmol)を無水アセトニトリル(2mL)に溶解させ、3−(マレイミド)プロピオン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(44mg、166μmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を、溶離液としてクロロホルム/メタノール(98/2)を使用したシリカゲルで精製して、無色の油状物86mg(111μmol、収率81%)を得た。
1H (CDCl3) δ 0,89 (t, 9H, J = 7.3 Hz), 1.08 (t, 6H, J = 78.5 Hz), 1.30-1.48 ( m, 12H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.83 (s, 1.95H), 2.90 (s, 1.05H), 3.52 (s, 3H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.51 (s, 0.7H), 4.58 (s, 1.3H), 6.68-6.74 (m, 2H), 7.18 (d, 0.35H, J = 7.6 Hz), 7.27 (d, 0.65H, J = 7.6 Hz), 7.37 (s, 0.35H), 7.42 (s, J = 0.65H), 7.55 (d, 0.35H, J = 7.6 Hz), 7.62 (d, 0.65H, J = 7.6 Hz)
MS (ES+) m/z 773.4 [M+H]+, 795.4 [M+Na]+
N−(3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−(トリブチル−スタンニル)ベンジル)ビオチンアミド(17)
化合物8(111mg、183μmol)を、窒素雰囲気下、無水DMF(2mL)に溶解させ、ビオチンN−ヒドロキシスクシンイミジルエステル(66mg、192μmol)を加えた。混合物を20℃で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を、溶離液としてジクロロメタン/メタノール(95/5)を使用したシリカゲルで精製して、無色の油状物97mg(117μmol、収率64%)を得た。
1H (CDCl3) δ 0,89 (t, 9H, J = 7.0 Hz), 1,07 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.27-1.48 (m, 12H), 1.70 (m, 6H), 2.27 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.67 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.45-4.47 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 6.28-6.32 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 7.6 Hz)
MS (ES+) m/z1687.4 [2M+Na]+
1.化合物18の調製:
[125I]−N−(4−ヨード−3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)−N−(3−マレイミドプロピオニル)−N−メチルアミド
化合物11(実施例10)(237nmol、MeOH/AcOH(95/5)100μL中)、N−クロロスクシンイミド(2.02μmol、MeOH/AcOH(95/5)100μL中)及びヨウ化[125I]ナトリウム(3.7MBq、0.048N NaOH1μL中)を100℃で2時間加熱した。溶離液としてクロロホルム/メタノール(95/5)を使用したTLCプレートから、80〜85%の放射化学収率が示された。
[125I]−N−((1−ブロモ−1,3−ジヒドロ−5−メチル−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,2−ベンゾヨードキソール)−N−(3−マレイミドプロピオニル)−N−メチルアミド
化合物18を含有する反応混合物100μLに、N−ブロモスクシンイミド(847μmol、プロパン−2−オール100μL中)を加えた。50℃で30分間加熱した後、溶離液としてクロロホルム/メタノール(95/5)を使用したTLCプレートから、90〜95%の放射化学収率が示された。
[211At]−N−(4−アスタト−3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)−N−(3−マレイミドプロピオニル)−N−メチルアミド
化合物11(10nmol、MeOH/AcOH(95/5)4μL中)、N−クロロスクシンイミド(60nmol、MeOH/AcOH(95/5)3μL中)及びアスタチン−211放射能(0.5〜5MBq、MeOH50μL中)を100℃で30分間加熱した。溶離液としてクロロホルム/メタノール(95/5)を使用したTLCプレートから、95〜99%の放射化学収率が示された。
[211At]−N−((1−ブロモ−1,3−ジヒドロ−5−メチル−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,2−ベンゾアスタトキソール)−N−(3−マレイミドプロピオニル)−N−メチルアミド
化合物20を含有する反応混合物25μLに、N−ブロモスクシンイミド(212μmol、プロパン−2−オール25μL中)を加えた。50℃で30分間加熱した後、溶離液としてクロロホルム/メタノール(95/5)を使用したTLCプレートから、95〜100%の放射化学収率が示された。
化合物20を含有する反応混合物50μLに、1M硫化ナトリウム(5μL)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、溶媒を穏やかな窒素流下で蒸発させた。次に、還元したBSA溶液100μLを加え、混合物を37℃で1時間インキュベートした。10%トリクロロ酢酸で溶離させたITLC−SG分析から、96%のカップリング収率が示された。粗生成物をPD−10カラムで溶離させて、放射性標識BSAを純度>99%で得た。
化合物21を含有する反応混合物100μLを、穏やかな窒素流下で蒸発させた。次に、還元したBSA溶液100μLを加え、混合物を37℃で1時間インキュベートした。10%トリクロロ酢酸で溶離させたITLC−SG分析から、81%のカップリング収率が示された。粗生成物をPD−10カラムで溶離させて、放射性標識BSAを純度>99%で得た。
Claims (17)
- 式(I):
[式中、
Xは、125I、123I、124I、131I、及び211Atからなる群より選択される放射性同位元素であり;
R1及びR’1は、互いに独立して、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、Br、Cl、F、OAc及びアルキル基からなる群より選択されるか、又はR1及びR’1が、それらが有する隣接炭素原子と一緒になって、C=O基を形成してもよく;
R2は、H、アルキル基、マレイミド、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、テトラフルオロフェニルエステル、イソチオシアネート、イソシアネート、無水物、アルキン、及びアジド基からなる群より選択されるベクターに結合することが可能な官能基、並びにビオチン、ハプテン、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、薬物、及びナノキャリアからなる群より選択される本発明の化合物をベクターそのものにする標的化特性を有する官能基からなる群より選択され;
R8及びR9は、互いに独立して、H、OH、NH2、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アミン基、アミド基、及びエステル基からなる群より選択され;
Zは、Oであり、
R5は、Hであるか、又はYが、Zと同じ定義を有するヘテロ原子である場合、Y及びXと一緒になって、5員複素環を形成する−C(R6)(R7)−基であり、R6及びR7は、R1及びR’1について上記で定義されるとおりであり;そして
Yは、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、Br、Cl、F、及びOAcからなる群より選択される電子求引基であるか、又はYは、X及び基−C(R6)(R7)−であるR5と一緒になって、5員複素環を形成するヘテロ原子Zである]
を有する化合物。 - Yが、Br、Cl、F、及びOAcからなる群より選択される電子求引基である、請求項1に記載の化合物。
- R 2 が、ビオチン基である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR’1が、−CF3又は−CF2−CF3−などのフッ素化アルキル基、−CCl3、−OH、−NH2、及び−NO2からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、125Iである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、211Atである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(II):
[式中、
Z、R1、R’1、R8及びR9は、請求項1に定義されるとおりであり;
R’’1は、−CH 2 OCH 3 であり;
R’5は、Hであるか、又は−C(R6)(R7)(ZR10)基であり、R6及びR7は、上記式(I)で定義されるとおりであり、Zは、上記で定義されるとおりであり、そして、R10は、H、並びに置換メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、置換エチルエーテル、シリルエーテル、環状アセタール、ケタール、環状オルトエステル、環状炭酸エステル、及び環状ボロン酸エステルからなる群より選択される保護基から選択され;そして
R3は、H、アルキル基、並びに以下:
からなる群より選択されるベクターに結合することが可能な官能基からなる群より選択され;そして
R4、R’4及びR’’4は、互いに独立して、アルキル基及びアリール基からなる群より選択される]
を有する化合物。 - ハロゲン化試薬と請求項10に記載の式(III)で表される化合物の反応を含む、請求項1に記載の式(I)を有する化合物の調製方法。
- N−ブロモスクシンイミド、Br2、CBr4、及びPBr3から選択される臭素化試薬と請求項10に記載の式(III)で表される化合物の反応を含む、請求項4に記載の式(I−1)を有する化合物の調製方法。
- Cl2、tBuOCl、SO2Cl2、PCl5及び塩酸と次亜塩素酸ナトリウムの混合物から選択される塩素化試薬と請求項10に記載の式(III)で表される化合物の反応を含む、請求項5に記載の式(I−2)を有する化合物の調製方法。
- 式(III)を有する化合物が、請求項9に記載の式(II)で表される化合物のハロ脱スズ化及び放射性標識により調製される、請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 式(III)を有する化合物が、請求項9に記載の式(II)で表される化合物のハロ脱スズ化及び放射性アスタチン化により調製される、請求項10に記載の化合物を調製するための請求項14に記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、前記化合物が、必要に応じて、生体分子及びナノキャリア化合物から選択されるベクターに結合している、医薬組成物。
- 腫瘍の処置又は局在のための使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
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