JP4459813B2 - エストロゲン受容体(er)配位子としての置換4−(インダゾール−3−イル)フェノール及び炎症疾患治療におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
サイトカン、ケモカイン、接着分子及び炎症酵素の減少をもたらす炎症性遺伝子発現を阻害するエストロゲン受容体の配位子はアテローム性動脈硬化、心筋梗塞(MI)、鬱血性心不全(CHF)、炎症性大腸炎及び関節炎などの疾病の炎症要因を治療するための手段を提供することができる。このような分子種に関してその他の治療適用の可能性としては、2型糖尿病(Cefalu,J Womens Health& Gender−based Med.2001、10、241&Yuan et al.,Science、2001、293、1673)、変形性関節症(Pelletier et al.,Arthr&Rheum.,2001,44:1237及びFelson et al.,Curr Opinion Rheum,1998、10、269)、喘息(Chin−Chi Lin et al.,Immunol.Lett.,2000、73、57)、アルツハイマー病(Roth,A.et al..,;J.Neurosci.Res.,1999、57、399)及び多発性硬化や関節リウマチなどの自己免疫疾患が挙げられる。
本発明は一般式Iにより表される置換4−(1H−インダゾール−3−イル)フェノール及び式IIにより表される置換4−(2H−インダゾール−3−イル)フェノールを提供するものであり、疾病の炎症要因の治療に有用であり、特にアテローム性動脈硬化、心筋梗塞、鬱血性心不全、炎症性大腸炎、関節炎、2型糖尿病、及び多発性硬化や関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に有用である。
が4〜8のシクロアルケニル。
(A)R1が炭素原子1〜6のアルキル、炭素原子2〜7のアルケニル、炭素原子3〜8のシクロアルキル、炭素原子4〜8のシクロアルケニルまたは原子数4〜14の飽和、不飽和または部分不飽和複素環または環系であって、N、O及びSから選択される1〜4のヘテロ原子を含むもの;R2が水素、炭素原子1〜6のアルキル、炭素原子2〜7のアルケニル、ヒドロキシ、炭素原子1〜6のアルコキシ、またはハロゲン;R7及びR9がそれぞれ独立して、水素、炭素原子1〜6のアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2R11、炭素原子6〜20のアリール、炭素原子7〜26のアリールアルキル、または原子数4〜14の飽和、不飽和または部分不飽和複素環または環系であって、N、O及びSから選択される1〜4のヘテロ原子を含むもの;ここで残りの置換基は上述の通り。
(B)R1が炭素原子1〜6のアルキル、炭素原子2〜7のアルケニル、炭素原子3〜8のシクロアルキル、炭素原子4〜8のシクロアルケニル;R2が水素、炭素原子1〜6のアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ;R9が炭素原子1〜6のアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2R11、炭素原子6〜20のアリール、炭素原子7〜26のアリールアルキル、または原子数4〜14の飽和、不飽和または部分不飽和複素環または環系であって、N、O及びSから選択される1〜4のヘテロ原子を含むもの;R10が水素;ここで残りの置換基は上述の通り。
(C)R1が炭素原子1〜6のアルキルまたは炭素原子2〜7のアルケニル;R9が炭素原子1〜6のアルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチル;ここで残りの置換基は上述の通り。
b)式XIまたは式XIIの化合物をアシル化する工程
c)上に定義する式XIまたはXIIの化合物と式HOCO(CH2)nCH(NHR12)CO2R11の化合物を反応させる工程であって、ここでn、R11及びR12はカップリングまたは活性化剤の存在下、R10が−CO(CH2)nCH(NHR12)CO2R11である式IまたはIIの化合物を与えるものとしてここで定義され;または
d)上に定義する式XIまたはXIIの化合物と式R11NCOの化合物を反応させる工程であって、ここでR11はR10が−CONHR11である式IまたはIIの化合物を与えるものとしてここで定義され;または
e)上に定義する式XIまたはXIIの化合物と式R11O−P(=O)Cl2のジクロロホスフェートを反応させる工程であって、ここでR11はR10が−P(=O)(OH)OR11である式IまたはIIの化合物を与えるものとしてここで定義され;または
f)式VIIの化合物とR1NHNH2のヒドラジン塩とを反応させる工程であって、
g)式IまたはIIの塩基性化合物を薬学的に許容し得る塩に変換する工程、またはその逆を行う工程;または
h)式IまたはIIの酸性化合物を薬学的に許容し得る塩に変換する工程、またはその逆を行う工程。
細胞
100%融合(confluent)HAECT−1細胞(不死化ヒト大動脈内皮細胞)の入ったT−175フラスコを8mlのHBSS(HEPES緩衝生理食塩溶液)で洗浄し、0.25%のウシ血清アルブミン(EBM−BSA)を含むフェノールレッドフリー内皮細胞用基礎培地(Clonetics、サンディエゴ、カリフォルニア州、カタログ番号CC−3129)中で6mlの1:10希釈Ad5−wt−hERαウイルス(ヒトERαのCMVプロモーター運動(driven)発現を媒介するアデノウイルス・トランスフェクションベクター)を用いて4時間感染させた。4時間後、細胞をEBM−BSAで洗浄し、同じ培地中で一晩中培養した。一晩培養した後、細胞をEBM−BSAで洗浄し、EBM−BSA中で6mlの1:10希釈Ad5−3×(NFκB)Lucウイルス(MHC NFκb位置5’からチミジンキナーゼプロモーターの繰り返し3回により働くアデノウイルス・ルシフェラーゼ発現ベクター)に2時間感染させた。2時間後、細胞を洗浄し、34℃で1時間培養した。それから細胞を洗浄し、トリプシナイズして、計算し、及び95%FBS/5%ジメチルスルフォキシド中、濃度4×106細胞/mlで再懸濁し、凍結バイアル中に1または5mlのアリコートとして凍結させ、−150℃で保存した。対照細胞(ER感染なし)をAd5−wt−hERαウイルス感染なしで上述の通り処理した。
ERα感染HAECT−1細胞または対照細胞を解凍し、温EBM−BSA中で42倍に希釈し、0.1ml/ウェルで96ウェルプレート内に加え、34℃で4時間培養した。試験化合物を2ng/ml IL−1β(R&D Systems)を含むEBM−BSA中で2倍ストックとして細胞に加え、プレートを培養器(34℃)に戻した。15〜20時間後、100μlアリコートの培地を細胞から除去し、バイオソース(Biosource)ヒトIL−6 ELISAキットを用いてIL−6含量について分析した。続いて、細胞を300μlのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、50μlの細胞溶解剤(CCLR)(Promega)中で溶解させた。ルシフェラーゼを10μlの溶解物を用いて、100μlのPromegaルシフェラーゼ分析試薬と混合しながらWallac Victor2 ルミノメーター(Gaithersburg,MD)で測定した。細胞溶解物の残留への100μlのCK分析試薬(Sigma,cat.No47−10)添加に従うA340の増加率からクレアチンキナーゼを測定した。
IC50及びEC50の計算のため、平均IL−6、ルシフェラーゼまたはCK値対化合物濃度のlog10を4つのパラメーターロジスティック方程式に当てはめた。IC50/EC50値、“傾き(Hill slope)”、曲線の上限及び下限を繰り返し測定した。
卵巣摘出C57BL/6マウス(16〜20g)(Taconic)を8グループに分けた。5〜7日間の安静後、マウスにコントロール食または高脂肪食(15.75%脂肪、1.25%コレステロール及び0.5%コール酸ナトリウム)(Purina diet番号21539)を与えた。EEまたは試験化合物を1日1回、メチルセルロース/tween賦形剤に混ぜて5週間、強制経口投与した(マウス当たり0.1ml)。実験終了後に肝臓を回収し、子宮の湿重量を記録した。
肝臓トータルRNAをTrizol試薬(BRL)を用いて調製した。エストロゲン及びNF−κB標的遺伝子の化合物調節を製造元手順(Applied Biosystems)に従って、ABI PRISM 7700配列検出システムを用い、リアルタイムRT−PCRにより検証した。データは配列検出器v1.7ソフトウェア(Applied Biosystems)を用いて分析し、Applied Biosystemsプライマーセットを用いてGAPDHに標準化した。
中間体1−15
方法A:置換(2−フルオロ−フェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン
工程A 置換−N−メトキシ−N−メチル−2−フルオロベンズアミド
乾燥CH2Cl2中の置換安息香酸(1等量)及び塩化オキサリル(1等量)の混合物を触媒量のDMFを用いて処理した。反応混合物をガス発生が止まるまで攪拌した。溶液を冷却するために、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2等量)を一部加えた。ピリジン(0.24mL/mmol)を一滴ずつ添加し、混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc及び1N HClを用いて分離した。有機相を飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、適度に純粋な中間体置換−N−メトキシ−N−メチル−2−フルオロベンズアミドを得た。
置換−N−メトキシ−N−メチル−2−フルオロベンズアミド(1等量)のTHF(0.5モル)溶液を1.2等量の置換−4−メトキシフェニルマグネシウム臭化物(0.5M)を用いて処理した。混合物を50℃で一晩中加熱した。反応混合物をEtOAc及び1N HClを用いて分離した。有機相を塩水で洗浄して乾燥させた(Na2SO4)。真空中で濃縮して得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して表題の化合物を得た。
(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン
工程1:2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−フルオロ−3−トリフルオロメチル安息香酸(5.0g、24mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.4g、35mmol)、塩化オキサリル(2.18mL、25mmol)及び6mLのピリジンから方法A工程Aに従って調製し、表題の化合物(6.0g)を油分として得た。そのまま次の調製に使用した。
工程2:(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン
2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(2.5g、10mmol)及び4−メトキシフェニルマグネシウム臭化物(20mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、表題の化合物を2.1gの白色固体として得た。
中間体2
(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−(4−メトキシフェニル)−メタノン
工程1:3−クロロ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
3−クロロ−2−フルオロ安息香酸(3.0g、17.2mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.34g、24mmol)、塩化オキサリル(1.5mL、17.2mmol)及び5mLのピリジンから方法A工程Aに従って調製し、表題の化合物(3.3g)を油分として得た。そのまま次の調製に使用した。
3−クロロ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(2.5g、11.5mmol)及び4−メトキシフェニルマグネシウム臭化物(25mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、表題の化合物を0.3gの白色固体として得た。
中間体3
(2,3−ジフルオロフェニル)−(4−メトキシフェニル)−メタノン
工程1:2,3−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
2,3−ジフルオロ安息香酸(4.0g、25mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩化物(3.4g、35mmol)、塩化オキサリル(2.2mL、25mmol)及び6mLのピリジンから方法A工程Aに従って調製し、表題の化合物(4.7g)を油分として得た。そのまま次の調製に使用した。
2,3−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(3.0g、15mmol)及び4−メトキシフェニルマグネシウム臭化物(35mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、表題の化合物を1.44gの白色固体として得た。
(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン
工程1:2−フルオロ−N−メトキシ−N,3−ジメチルベンズアミド
2−フルオロ−3−メチル安息香酸(5.0g、32.5mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩化物(8.4g、87mmol)、塩化オキサリル(2.83mL、32.5mmol)及び8mLのピリジンから方法A工程Aに従って調製し、表題の化合物(4.8g)を油分として得た。そのまま次の調製に使用した。
2−フルオロ−N−メトキシ−N,3−ジメチルベンズアミド(4.8g、24mmol)及び4−メトキシフェニルマグネシウム臭化物(50mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、表題の化合物を3.7gの白色固体として得た。
中間体5
(2,3−ジフルオロフェニル)−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−メタノン
2,3−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(2.5g、12.4mmol)及び4−メトキシ−3−メチル−フェニルマグネシウム臭化物(26mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、表題の化合物を0.97gの白色固体として得た。
中間体6
(2,3−ジフルオロフェニル)(4−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノン
2,3−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(3.77g、18.7mmol)及び4−メトキシ−2−メチル−フェニルマグネシウム臭化物(49mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、表題の化合物を1.45gの白色固体として得た。
解析計算、C15H12F2O2:C:68.70 H:4.61、結果C:68.83 H:4.65。
(3−クロロ−2−フルオロフェニル)(4−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノン
2−フルオロ−3−クロロメチル−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(2.78g、12.8mmol)及び4−メトキシ−2−メチル−フェニルマグネシウム臭化物(33mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、表題の化合物を1.07gの白色固体として得た。
解析計算C15H12ClFO2・0.25H2O:C:63.61 H:4.45、結果C:63.73 H:4.08。
(2−フルオロ−3−メチルフェニル)(4−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノン
2−フルオロ−3−メチル−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(3.10g、15.7mmol)及び4−メトキシ−2−メチル−フェニルマグネシウム臭化物(40mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、表題の化合物を1.17gの白色固体として得た。
解析計算C16H15FO2・0.25H2O:C:73.13 H:5.95、結果C:72.88 H:5.92。
[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](4−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノン
2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(4.05g、16.1mmol)及び2−メチル−4−メトキシフェニルマグネシウム臭化物(42mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、表題の化合物を1.76gの白色固体として得た。
中間体10
(2,4−ジメトキシフェニル)(2−フルオロ−3−メチルフェニル)メタノン
2−フルオロ−3−メチル−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(2.84g、14.4mmol)及び2,4−ジメトキシフェニルマグネシウム臭化物(26mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、表題の化合物を1.13gの白色固体として得た。
解析計算C16H15FO3:C:70.06 H:5.51、結果C:68.61 H:5.93。
(2,4−ジメトキシフェニル)[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(4.42g、17.6mmol)及び2,4−ジメトキシフェニルマグネシウム臭化物(32mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、表題の化合物を1.67gの白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ3.56(s、3H)、3.86(s、3H)、6.64−6.69(m、2H)、7.48(t、1H)、7.65(t、1H)、7.82(t、1H)、7.94(t、1H)。
MS(ESI)m/z:679.16(2M+H)+;
解析計算C16H12F4O3:C:58.54 H:3.68、結果C:58.45 H:4.05。
(3−クロロ−2−フルオロフェニル)(2,4−ジメトキシフェニル)メタノン
2−フルオロ−3−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(2.44g、11.2mmol)及び2,4−ジメトキシフェニルマグネシウム臭化物(20mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、表題の化合物を0.95gの白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ3.59(s、3H)、3.85(s、3H)、6.65(s、2H)、7.30(t、1H)、7.42(t、1H)、7.59(d、1H)、7.73(t、1H)。
解析計算C15H12ClFO3:C:61.13 H:4.10、結果C:61.25 H:4.25。
(2,3−ジフルオロフェニル)(2,4−ジメトキシフェニル)メタノン
2,3−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(3.22g、16.0mmol)及び2,4−ジメトキシフェニルマグネシウム臭化物(29mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、表題の化合物を1.21gの白色固体として得た。
C解析計算15H12F2O3:C:64.75 H:4.35、結果C:64.51 H:4.20。
(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)(4−メトキシフェニル)メタノン
2−フルオロ−3−ブロモ−N−メトキシ−N,3−ジメチルベンズアミド(8.00g、30.5mmol)及び4−メトキシフェニルマグネシウム臭化物(65mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、表題の化合物を3.12gの白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ3.85(s、3H)、7.09(d、1H)、7.31(t、1H)、7.50−7.53(m、1H)、7.74(d、2H)、7.91−7.94(m、1H)。
中間体15
(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)(4−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノン
工程1:3−ブロモ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
2−フルオロ−3−ブロモメチル安息香酸(16.0g、73.0mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.4g、35mmol)、塩化オキサリル(6.69mL、76.7mmol)及び25mLのピリジンから方法A工程Aに従って調製し、表題の化合物(8.0g)を油分として得た。そのまま次の工程に使用した。
3−ブロモ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(8g、31mmol)及び2−メチル−4−メトキシフェニルマグネシウム臭化物(70mL、0.5M THF溶液)から方法A工程Bに従って調製し、3.58gの表題の化合物を得た。
実施例1−29
方法B:4−(1−置換−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
置換ヒドラジン塩(1〜2等量)、酢酸ナトリウム(1〜4等量)、及び2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(1等量)のメタノール溶液(0.2モル溶液)を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc及びH2Oを用いて分離した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、中間体ヒドラゾンを得た。残留物を一晩中190℃で加熱した。生成残留物をそれから、メチル−t−ブチルエーテル/ヘキサン(1:3、v/v)を用いて10mL/分でシリカゲルカラム150×12mm(Biotage)に通してHPLCクロマトグラフィーにより精製し、4−(1−置換−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオールを得た。
4−(6−ヒドロキシ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.123g、0.5mmol)、酢酸ナトリウム(0.164g、2mmol)、及びプロピルヒドラジンオキサレート(0.164g、1.0mmol)から方法Bに従って調製し、ピンク色の固体として0.075gの生成物を得た。
実施例2
4−(1−ブチル−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.123g、0.5mmol)、酢酸ナトリウム(0.164g、2mmol)、及びブチルヒドラジンオキサレート(0.178g、1.0mmol)から方法Bに従って調製し、ピンク色の固体として0.058gの生成物を得た。
実施例3
4−[6−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.123g、0.5mmol)、酢酸ナトリウム(0.164g、2mmol)、及び2−ヒドロキシエチルヒドラジン(0.085g、1.0mmol)から方法Bに従って調製し、白色固体として0.020gの生成物を得た。
実施例4
4−(1−シクロヘキシル−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.123g、0.5mmol)、酢酸ナトリウム(0.164g、2mmol)、及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(0.150g、1.0mmol)から方法Bに従って調製し、白色固体として0.040gの生成物を得た。
実施例5
4−[6−ヒドロキシ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.123g、0.5mmol)、酢酸ナトリウム(0.164g、2mmol)、及び2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジン(0.088mL、1.0mmol)から方法Bに従って調製し、黄色固体として0.028gの生成物を得た。
実施例6
4−[1−(3−クロロフェニル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(2.46g、10mmol)、酢酸ナトリウム(0.82g、10mmol)、及び3−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.97mL、11mmol)から方法Bに従って調製し、黄褐色固体として3.1gの生成物を得た。EtOAc/ヘキサンから結晶化して黄色がかった白色固体1.4gを得た(融点228−230℃)。
解析計算、C19H13ClN2O3・H2O:C:61.55 H:4.08、N:7.55 結果C:61.74 H:3.57 N:7.79。
4−[1−(4−ブロモフェニル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(2.46g、10mmol)、酢酸ナトリウム(0.82g、10mmol)、及び4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(2.25mL、10mmol)から方法Bに従って調製し、黄褐色固体として2.1gの生成物を得た。EtOAc/ヘキサンから結晶化して黄色がかった白色固体1.3gを得た(融点246℃)。
解析計算、C19H13BrN2O3・0.39C4H8O2:C:57.22 H:3.76、N:6.49 結果C:56.71 H:3.50 N:6.11。
4−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.4g、1.6mmol)、酢酸ナトリウム(0.27g、3mmol)、及び2,5−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.45mL、2.5mmol)から方法Bに従って調製し、ベージュ色固体として0.127gの生成物を得た(融点78−80℃)。
解析計算、C19H12Cl2N2O3:C:58.94 H:3.12、N:7.23 結果C:58.62 H:3.92 N:6.42。
4−[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.4g、1.6mmol)、酢酸ナトリウム(0.27g、3mmol)、及び2,5−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.45mL、3mmol)から方法Bに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.107gの生成物を得た(融点88−91℃);
1H NMR(DMSO−d6):δ6.42(m、2H)、6.68(s、1H)、6.81(dd、1H)、7.41(m、1H)、7.63(m、3H)、7.87(d、1H)、9.6508(s、1H)、9.986(s、1H)、10.1486(s、1H)。
解析計算C19H12F2N2O3:C:64.41 H:3.41、N:7.91 結果C:63.46 H:3.34 N:6.99。
4−[1−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.5g、2mmol)、酢酸ナトリウム(0.25g、3mmol)、及び5−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(0.440mL、2.4mmol)から方法Bに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.082gの生成物を得た(融点88−91℃);
1H NMR(DMSO−d6):δ2.081(s、3H)、6.41(m、2H)、6.49(s、1H)、6.85(dd、1H)、7.46(d、1H)、7.65(dd、1H)、7.69(dd、2H)、7.94(d、1H)、9.11(s、1H)、9.63(s、1H)、10.357(s、1H)。
解析計算C20H15BrN2O3:C:58.41 H:3.68、N:6.81 結果C:58.31 H:4.11 N:5.81。
4−[6−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.123g、0.5mmol)、酢酸ナトリウム(0.041g、0.5mmol)、及び4−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(0.087mL、0.5mmol)から方法Bに従って調製し、黄褐色固体として0.013gの生成物を得た。
2H)、6.93(s、1H)、7.14(d、2H)、7.61(d、2H)、7.93(m、2H)、9.61(ブロードs、1H)、9.934(ブロードs、1H)、10.460(s、1H)。
実施例12
4−[6−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.123g、0.5mmol)、酢酸ナトリウム(0.041g、0.5mmol)、及び2−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(0.087mL、0.5mmol)から方法Bに従って調製し、黄褐色固体として0.010gの生成物を得た。
2H)、6.77(dd、1H)、6.799(m、1H)、6.93(s、1H)、7.14(t、1H)、7.32(dd、1H)、7.49(m、2H)、7.75(d、1H)、7.95(d、1H)、9.62(s、1H)、9.824(s、1H)、10.63(s、1H)。
実施例13
4−{6−ヒドロキシ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.123g、0.5mmol)、酢酸ナトリウム(0.041g、0.5mmol)、及び4−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(0.114g、0.5mmol)から方法Bに従って調製し、黄褐色固体として0.045gの生成物を得た。
実施例14
4−[1−(3−ブロモフェニル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.123g、0.5mmol)、酢酸ナトリウム(0.041g、0.5mmol)、及び3−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(0.112g、0.5mmol)から方法Bに従って調製し、黄褐色固体として0.016gの生成物を得た。
実施例15
4−[3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−1−イル]ベンゾニトリル
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.123g、0.5mmol)、酢酸ナトリウム(0.041g、0.5mmol)、及び4−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩(0.085g、0.5mmol)から方法Bに従って調製し、黄色固体として0.012gの生成物を得た。
4−[1−(2−クロロフェニル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.246g、1.0mmol)、塩化アンモニウム(0.16g、3mmol)及び2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.535g、3mmol)の混合物の10mL水溶液を4時間還流しながら加熱した。反応混合物を冷却し、生じた固体を水で洗浄しながらろ過し、乾燥させた。0.296mgの中間体ヒドラゾンを得た。ヒドラゾンをアルゴン中、200℃に2時間加熱した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc、2:1)により精製し、黄褐色固体として0.055gの生成物を得た。
実施例17
4−(1−エチル−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.123g、0.5mmol)、酢酸ナトリウム(0.164g、2.0mmol)及びエチルヒドラジンオキサレート(0.30g、2.0mmol)の混合物の2mL水溶液を90℃で一晩中加熱した。冷却反応混合物をEtOAc及び1N HClを用いて分離した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残留物を10mL/分でメチル−t−ブチルエーテル/ヘキサン(1:3、v/v)を用いたシリカゲルカラム150×12mm(Biotage)を用い、HPLCクロマトグラフィーにより精製し、黄色がかった白色固体として0.025gの生成物を得た。
実施例18
4−(1−ベンジル−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.123g、0.5mmol)、酢酸ナトリウム(0.164g、2.0mmol)及びベンジルヒドラジン2塩酸塩(0.39g、2.0mmol)の混合物の2mL水溶液を90℃で一晩中加熱した。冷却反応混合物をEtOAc及び1N HClを用いて分離した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残留物を10mL/分でメチル−t−ブチルエーテル/ヘキサン(1:3、v/v)を用いたシリカゲルカラム150×12mm(Biotage)を用い、HPLCクロマトグラフィーにより精製し、琥珀色固体として0.062gの生成物を得た。
実施例19
4−[6−ヒドロキシ−1−(3−ヘドロキシベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.123g、0.5mmol)、酢酸ナトリウム(0.164g、2.0mmol)及び3−ヒドロキシベンジルヒドラジン2塩酸塩(0.422g、1.0mmol)の混合物の2mL水溶液を90℃で一晩中加熱した。冷却反応混合物をEtOAc及び1N HClを用いて分離した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残留物を10mL/分でメチル−t−ブチルエーテル/ヘキサン(1:3、v/v)を用いたシリカゲルカラム150×12mm(Biotage)を用い、HPLCクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として0.042gの生成物を得た。
実施例20
4−[6−ヒドロキシ−1−(4−メチルフェニル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.400g、1.60mmol)、酢酸ナトリウム(0.267g、3.3mmol)、及び4−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(0.390g、2.5mmol)から方法Bに従って調製し、ピンク色固体として0.018gの生成物を得た、融点160−162℃。
解析計算、C20H16N2O3・0.50H2O:C:70.37 H:5.02、N:8.21 結果C:70.03 H:5.28 N:7.69。
4−[1−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.400g、1.60mmol)、酢酸ナトリウム(0.267g、3.3mmol)、及び3−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.400g、2.5mmol)から方法Bに従って調製し、ピンク色固体として0.017gの生成物を得た。
MS(APCI)m/z337([M+H] +);
解析計算、C19H13FN2O3・0.50H2O:C:66.08 H:4.09、N:8.11 結果C:66.39 H:3.72 N:8.06。
4−[1−(2−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.400g、1.60mmol)、酢酸ナトリウム(0.267g、3.3mmol)、及び2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.400g、2.5mmol)から方法Bに従って調製し、ピンク色固体として0.050gの生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ6.41−6.43(m、2H)、6.63−6.64(m、1H)、6.81(dd、1H、J=1.95及び8.79Hz)、7.41−7.44(m、1H)、7.54−7.57(m、2H)、7.66−7.68(m、1H)、7.9(d、1H)、9.65(ブロードs、1H)、9.96(ブロードs、1H)、10.30(ブロードs、1H)。
解析計算、C19H13FN2O3・0.10C6H14・0.10H2O:C:67.89 H:4.24、N:8.08 結果C:67.71 H:3.83 N:7.87。
4−[6−ヒドロキシ−1−(3−メチルフェニル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.400g、1.60mmol)、酢酸ナトリウム(0.267g、3.3mmol)、及び3−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(0.390g、2.5mmol)から方法Bに従って調製し、黄褐色固体として0.178gの生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ2.42(s、3H)、6.41−6.43(m、2H)、6.80(dd、1H、J=1.95及び8.79Hz)、7.07(s、1H)、7.47−7.67(m、3H)、7.68(d、1H)、9.64(ブロードs、1H)、9.96(ブロードs、1H)、10.40(ブロードs、1H)。
4−[1−(3−クロロ−4−フロオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.400g、1.60mmol)、酢酸ナトリウム(0.267g、3.3mmol)、及び3−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.392g、2.5mmol)から方法Bに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.027gの生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ6.39−6.43(m、1H)、6.81(dd、1H)、7.05(s、1H)、7.59−7.64(m、2H)、7.74−7.78(m、1H)、7.84−7.86(d、1H)、7.91−7.97(m、1H)、9.64(ブロードs、1H)、10.10(ブロードs、1H)、10.11(ブロードs、1H)。
解析計算、C19H12ClFN2O3・0.25H2O:C:60.81 H:3.36、N:7.46 結果C:59.72 H:2.59 N:7.25。
4−[6−ヒドロキシ−1−(3−ニトロフェニル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.400g、1.60mmol)、酢酸ナトリウム(0.267g、3.3mmol)、及び3−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.463g、2.5mmol)から方法Bに従って調製し、黄土色固体として0.149gの生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ6.41(dd、1H、J=2.44及び8.30Hz)、6.44(s、1H)、6.84(dd、1H、1.95及び9.03Hz)、7.20(s、1H)、7.56(d、1H)、7.83−7.89(m、2H)、8.18(d、1H)、8.24(d、1H)、8.50(s、1H)、9.65(ブロードs、1H)、10.02(ブロードs、1H)、10.98(ブロードs、1H)。
解析計算、C19H13N3O5・1.25H2O:C:59.14 H:4.05、N:10.89 結果C:58.94 H:3.66 N:10.79。
4−{6−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.400g、1.60mmol)、酢酸ナトリウム(0.267g、3.3mmol)、及び3−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン塩酸塩(0.430g、2.5mmol)から方法Bに従って調製し、黄褐色固体として0.209gの生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ6.40−6.45(m、2H)、6.82(dd、1H、J=1.71及び8.79)、7.13(s、1H)、7.58(d、1H)、7.73(m、1H)、7.81−7.86(m、2H)、8.03(s、1H)、8.07−8.09(m、1H)、9.65(ブロードs、1H)、10.04−10.07(ブロードs、2H)。
解析計算、C20H13F3N2O3・1.25H2O:C:58.76 H:3.82、N:6.85 結果C:58.71 H:3.03 N:6.89。
4−[6−ヒドロキシ−1−(4−イソプロピルフェニル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.400g、1.60mmol)、酢酸ナトリウム(0.267g、3.3mmol)、及び4−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩(0.455g、2.5mmol)から方法Bに従って調製し、黄褐色固体として0.141gの生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ1.26(d、6H)、2.95−3.02(m、1H)、6.80(dd、1H、J=1.95及び9.03Hz)、7.03(s、1H)、7.45(d、2H)、7.61(d、2H)、7.67(d、1H)、7.92(d、1H)、9.64(ブロードs、1H)、9.93(ブロードs、1H)、10.45(ブロードs、1H)。
解析計算、C22H20F3N2O3・0.50H2O:C:71.53 H:5.73、N:7.58 結果C:72.83 H:5.61 N:7.50。
4−{6−ヒドロキシ−1−[4−(メチルスルフォニル)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.400g、1.60mmol)、酢酸ナトリウム(0.267g、3.3mmol)、及び(4−メタンスルフォニル)フェニルヒドラジン塩酸塩(0.454g、2.5mmol)から方法Bに従って調製し、黄褐色固体として0.378gの生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ3.28(s、3H)、6.41(dd、1H、2.44及び8.54Hz)、6.45(s、1H)、6.63(d、1H)、6.85(dd、1H、J=1.95及び8.78Hz)、7.24(s、H)、7.48(dd、1H、J=1.95及び6.83Hz)、7.58(d、1H)、7.84(d、1H)、8.03(dd、1H、J=2.20及び4.15Hz)、8.12(d、1H)、9.67(ブロードs、1H)、10.09(ブロードs、2H)。
解析計算、C20H16N2O5S・1.50H2O:C:56.73 H:4.52、N:6.62 結果C:56.75 H:4.00 N:6.73。
4−[6−ヒドロキシ−1−(4−ニトロフォニル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン(0.400g、1.60mmol)、酢酸ナトリウム(0.267g、3.3mmol)、及び4−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.463g、2.5mmol)から方法Bに従って調製し、ピンク色固体として0.101gの生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ6.41(d、1H)、6.46(s、1H)、6.87(dd、1H、J=1.71及び8.79Hz)、7.29(s、1H)、7.55(d、1H)、7.83(d、1H)、8.04(d、2H)、8.41(d、2H)、9.68(ブロードs、1H)、10.01(ブロードs、1H)、10.14(ブロードs、1H)。
解析計算、C19H13N3O5・H2O:C:59.84 H:3.96、N:11.02 結果C:60.33 H:3.46 N:10.86。
方法C:4−(1,7−2基置換−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程A:(2−フルオロ−3−置換−フェニル)(4−メトキシ−2−置換−フェニル)−メタノン(1等量)、1−置換ヒドラジン(1等量)及びDMAP(1等量)のピリジン溶液を100℃で数時間加熱した。冷却反応混合物をEtOAc及び1N HClを用いて分離した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
4−(7−クロロ−1−シクロヘキシル−1H−インダゾール)フェノール
工程1:7−クロロ−1−シクロヘキシル−3−(4−メトキシフェニル)1H−インダゾール
(3−クロロ−2フルオロフェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(0.55g、1.85mmol)、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(0.42g、2.7mmol)及びDMAP(0.225g、1.85mmol)から方法C工程Aに従って調製して、黄色油分として生成物(0.58g)を得た。
工程2:4−(7−クロロ−1−シクロヘキシル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
7−クロロ−1−シクロヘキシル−3−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インダゾール(0.55g、1.61mmol)、三臭化ホウ素(0.61mL、6.5mmol)及び1.0mLのシクロヘキセンから方法C工程Bに従って調製して、黄色がかった白色固体として生成物(0.26g)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ1.24(m、1H)、1.46(m、2H)、1.70(d、1H)、1.87(d、2H)、1.96(m、2H)、2.03(d、2H)、5.23(m、1H)、6.90(dd、2H)、7.15(t、1H)、7.47(d、1H)、7.71(d、2H)、7.94(d、1H)、9.655(s、1H)。
解析計算、C19H19ClN2O:C:69.83 H:5.86、N:8.57 結果C:69.47 H:5.87 N:8.36。
4−[1−(4−ブロモフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル]フェノール
工程1:1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール
(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(0.149g、0.5mmol)、4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(0.134g、0.6mmol)及びDMAP(0.061g、0.5mmol)から方法C工程Aに従って調製して、表題の化合物を得た。
工程2:4−[1−(4−ブロモフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル]フェノール
1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(0.5mmol)、三臭化ホウ素(0.188mL、2.0mmol)及び0.2mLのシクロヘキセンから方法C工程Bに従って調製して、黄色がかった白色固体として生成物(0.025g)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ6.93(dd、2H)、7.51(m、3H)、7.76(m、4H)、7.90(d、1H)、8.41(d、1H)、9.79(s、1H)。
実施例32
4−[1−シクロヘキシル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル]フェノール
工程1:1−シクロヘキシル−3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール
(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(0.149g、0.5mmol)、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(0.90g、0.6mmol)及びDMAP(0.061g、0.5mmol)から方法C工程Aに従って調製して、表題の化合物を得た。
工程2:4−[1−シクロヘキシル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル]フェノール
1−シクロヘキシル−3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(0.5mmol)、三臭化ホウ素(0.188mL、2.0mmol)及び0.2mLのシクロヘキセンから方法C工程Bに従って調製して、黄褐色固体として生成物(0.028g)を得た。
実施例33
4−(1−シクロヘキシル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:1−シクロヘキシル−7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール
(2,3−ジフルオロフェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(0.150g、0.6mmol)、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(0.90g、0.6mmol)及びDMAP(0.073g、0.6mmol)から方法C工程Aに従って調製して、0.09gの表題の化合物を得た。
工程2:4−[1−シクロヘキシル−7−(フルオロ)−1H−インダゾール−3−イル]フェノール
1−シクロヘキシル−7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.9g、0.5mmol)、三臭化ホウ素(0.094mL、1.0mmol)及び0.5mLのシクロヘキセンから方法C工程Bに従って調製して、黄褐色固体として生成物(0.040g)を得た。
方法D:4−(1,7−二置換−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程A:(2−フルオロ−3−置換−フェニル)(4−メトキシ−2−置換−フェニル)−メタノン(1等量)、ヒドラジン水和物(10等量)及びDMAP(1等量)のピリジン溶液を100℃で24〜48時間加熱した。冷却反応混合物をEtOAc及び1N HClを用いて分離した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体3−(4−メトキシフェニル)−7−置換−1−1H−インダゾールを得た。
中間体16
3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1H−インダゾール
(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−(4−メトキシフェニル)−メタノン(3.6g、14.7mmol)、ヒドラジン水和物(4.3mL、140mmol)、及びDMAP(1.8g、14.7mmol)から方法D工程Aに従って調製し、黄色固体として1.7gの生成物を得た。
中間体17
3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール
(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−(4−メトキシフェニル)−メタノン(3.6g、14.7mmol)、ヒドラジン水和物(4.3mL、140mmol)、及びDMAP(1.8g、14.7mmol)から方法D工程Aに従って調製し、黄色固体として1.7gの生成物を得た。
中間体18
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール
(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−(4−メトキシフェニル)−メタノン(0.84g、3.2mmol)、ヒドラジン水和物(1.0mL、32mmol)、及びDMAP(0.39g、3.2mmol)から方法D工程Aに従って調製し、白色固体として0.75gの生成物を得た。
中間体19
7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール
(2,3−ジフルオロフェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(1.1g、4.4mmol)、ヒドラジン水和物(1.37mL、44mmol)、及びDMAP(0.54g、4.4mmol)から方法D工程Aに従って調製し、白色固体として0.85gの生成物を得た。
中間体20
7−フルオロ−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−インダゾール
(2,3−ジフルオロフェニル)−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−メタノン(0.9g、3.45mmol)、ヒドラジン水和物(1.06mL、34mmol)、及びDMAP(0.42g、3.45mmol)から方法D工程Aに従って調製し、黄色固体として0.80gの生成物を得た。
中間体21
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
(2,4−ジメトキシフェニル)[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン(1.50g、5.17mmol)、ヒドラジン水和物(1.61mL、51.7mmol)、及びDMAP(0.632g、5.17mmol)から方法D工程Aに従って調製し、黄色固体として0.619gの生成物を得た。
解析計算、C16H13F3N2O2:C:59.63 H:4.07、N:8.69 結果C:59.91 H:4.08 N:7.95。
3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](4−メトキシ−2−メチルフェニル)−メタノン(1.34g、4.90mmol)、ヒドラジン水和物(1.61mL、51.7mmol)、及びDMAP(0.632g、5.17mmol)から方法D工程Aに従って調製し、黄色固体として0.620gの生成物を得た。
中間体23
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール
(2,4−ジメトキシフェニル)[2,3−ジフルオロフェニル]メタノン(1.60g、5.8mmol)、ヒドラジン水和物(1.791mL、57.02mmol)、及びDMAP(0.632g、57.5mmol)から方法D工程Aに従って調製し、黄色固体として1.66gの生成物を得た。
中間体24
7−フルオロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール
[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](4−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノン(1.34g、4.90mmol)、ヒドラジン水和物(1.61mL、51.7mmol)、及びDMAP(0.632g、5.17mmol)から方法D工程Aに従って調製し、黄色固体として0.620gの生成物を得た。
中間体25
7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール
[2−フルオロ−3−クロロフェニル](4−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノン(1.26g、4.52mmol)、ヒドラジン水和物(1.61mL、51.7mmol)、及びDMAP(0.632g、5.17mmol)から方法D工程Aに従って調製し、黄色固体として0.613gの生成物を得た。
中間体26
7−クロロ−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1H−インダゾール
(2,4−ジメトキシフェニル)[2−フルオロ−3−クロロフェニル]メタノン(1.20g、4.1mmol)、ヒドラジン水和物(1.61mL、51.7mmol)、及びDMAP(0.632g、5.17mmol)から方法D工程Aに従って調製し、黄色固体として0.618gの生成物を得た。
中間体27
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール
(2,4−ジメトキシフェニル)[2−フルオロ−3−クロロフェニル]メタノン(1.20g、4.1mmol)、ヒドラジン水和物(1.60mL、57.5mmol)、及びDMAP(0.702g、5.75mmol)から方法D工程Aに従って調製し、黒っぽい油分として1.50gの生成物を得た。
実施例34−123
実施例34
4−(7−メチル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1H−インダゾール(0.10g、0.42mmol)、三臭化ホウ素(0.159mL、1.68mmol)、及び0.5mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色っぽい白色固体として生成物(0.070g)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ2.51(s、3H)、6.88(d、2H)、7.05(t、1H)、7.13(d、1H)、7.78(m、1H)、9.57(ブロードs、1H)、13.06(ブロードs、1H)。
解析計算、C14H12N2O・H2O:C:69.41 H:5.82、N:11.56 結果C:69.82 H:5.08 N:11.60。
4−(7−メチル−1−ペンチル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1−ペンチル−1H−インダゾール
3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1H−インダゾール(0.23g、1.0mmol)、水素化ナトリウム(0.048g、1.2mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨードペンタン(0.26g、2.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の生成物(0.105g)を得た。
工程2:4−(7−メチル−1−ペンチル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1−ペンチル−1H−インダゾール(0.105g、0.34mmol)、三臭化ホウ素(0.094mL、1.0mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.043gの生成物を得た。
実施例36
4−[7−メチル−2−ペンチル−2H−インダゾール−3−イル]フェノール
工程1:3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−2−ペンチル−2H−インダゾール
3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1H−インダゾール(0.23g、1.0mmol)、水素化ナトリウム(0.048g、1.2mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨードペンタン(0.26g、2.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、表題の生成物(0.014g)を得た。そのまま次の工程に使用する。
3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−2−ペンチル−2H−インダゾール(0.014g、0.045mmol)、三臭化ホウ素(0.050mL、1.0mmol)、及び0.2mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、0.006gの生成物を得た。
RT−7.06分
実施例37
4−(7−メチル−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1−プロピル−1H−インダゾール
3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1H−インダゾール(0.115g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨードプロパン(0.098g、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.070g)を得た。
工程2:4−(7−メチル−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1−プロピル−1H−インダゾール(0.07g、0.25mmol)、三臭化ホウ素(0.094mL、1.0mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.033gの生成物を得た。
解析計算、C17H18N2O・0.25H2O:C:75.39 H:6.8
8、N:10.34 結果C:75.10 H:6.77 N:9.98。
4−[7−メチル−2−プロピル−2H−インダゾール−3−イル]フェノール
工程1:3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−2−プロピル−2H−インダゾール
3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1H−インダゾール(0.115g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨードプロパン(0.098g、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、表題の化合物(0.014g)を得た。そのまま次の工程に使用した。
3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−2−プロピル−2H−インダゾール(0.014g、0.05mmol)、三臭化ホウ素(0.050mL、1.0mmol)、及び0.2mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、生成物(0.007g)を得た。
RT=6.02分
実施例39
4−(1−イソプロピル−7−メチル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:1−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1H−インダゾール
3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1H−インダゾール(0.115g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.10g、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.057g)を得た。
工程2:4−(1−イソプロピル−7−メチル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
1−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1H−インダゾール(0.057g、0.20mmol)、三臭化ホウ素(0.094mL、1.0mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.027gの生成物を得た。
実施例40
4−[2−イソプロピル−7−メチル−2H−インダゾール−3−イル]フェノール
工程1:2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−2H−インダゾール
3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1H−インダゾール(0.115g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.10mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.01g)を得た。そのまま次の工程に使用した。
2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1H−インダゾール(0.010g、0.035mmol)、三臭化ホウ素(0.05mL、0.5mmol)、及び0.2mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、生成物(0.007g)を得た。
RT=6.32分
実施例41
4−(7−クロロ−1−ペンチル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−ペンチル−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.129g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨードペンタン(0.130mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.072g)を得た。
工程2:4−(7−クロロ−1−ペンチル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−ペンチル−1H−インダゾール(0.070g、0.23mmol)、三臭化ホウ素(0.094mL、1.0mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.047gの生成物を得た。
4−[7−クロロ−2−ペンチル−2H−インダゾール−3−イル]フェノール
工程1:7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−2−ペンチル−2H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.129g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨードペンタン(0.130mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、表題の化合物(0.015g)を得た。
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−2−ペンチル−2H−インダゾール(0.015g、0.045mmol)、三臭化ホウ素(0.05mL、0.5mmol)、及び0.2mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、生成物(0.007g)を得た。
RT=7.3分
実施例43
4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.129g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨードプロパン(0.098mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.081g)を得た。
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール(0.081g、0.26mmol)、三臭化ホウ素(0.094mL、1.0mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.057gの生成物を得た。
4−[7−クロロ−2−プロピル−2H−インダゾール−3−イル]フェノール
工程1:7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−2−プロピル−2H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.129g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨードプロパン(0.098mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、表題の化合物(0.013g)を得た。
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−2−プロピル−2H−インダゾール(0.013g、0.043mmol)、三臭化ホウ素(0.05mL、0.5mmol)、及び0.2mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、生成物(0.007g)を得た。
解析計算、C16H15ClN2O:C:67.02 H:5.270、N:9.77 結果C:66.47 H:5.21 N:9.20。
4−(7−クロロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:7−クロロ−1−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.129g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.10mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.043g)を得た。
7−クロロ−1−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.093g、0.30mmol)、三臭化ホウ素(0.094mL、1.0mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.025gの生成物を得た。
4−(7−クロロ−2−イソプロピル−2H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:7−クロロ−2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)2H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.129g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.10mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、表題の化合物(0.016g)を得た。
7−クロロ−2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−2H−インダゾール(0.016g、0.05mmol)、三臭化ホウ素(0.050mL、0.5mmol)、及び0.2mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、生成物(0.006g)を得た。
RT=6.5分
実施例47
4−[1−ペンチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル]フェノール
工程1:3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1−ペンチル−1H−インダゾール
3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(0.146g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨードペンタン(0.130mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.068g)を得た。
3−(4−メトキシフェニル)−1−ペンチル−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(0.068g、0.19mmol)、三臭化ホウ素(0.094mL、1.0mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.032gの生成物を得た。
4−[1−プロピル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル]フェノール
工程1:3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1−プロピル−1H−インダゾール
3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(0.146g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨードプロパン(0.098mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.058g)を得た。
3−(4−メトキシフェニル)−1−プロピル−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(0.058g、0.17mmol)、三臭化ホウ素(0.094mL、1.0mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として生成物(0.047g)を得た。
実施例49
4−[1−イソプロピル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル]フェノール
工程1:3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1−イソプロピル−1H−インダゾール
3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(0.146g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.10mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.043g)を得た。
3−(4−メトキシフェニル)−1−イソプロピル−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(0.043g、0.13mmol)、三臭化ホウ素(0.094mL、1.0mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.032gの生成物を得た。融点156−157℃。
4−(1−アリル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:1−アリル−7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール
7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.108g、0.44mmol)、水素化ナトリウム(0.018g、0.45mmol、60%油性溶液)、及び臭化アリル(0.043mL、0.5mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.085g)を得た。
1−アリル−3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(0.070g、0.25mmol)、三臭化ホウ素(0.094mL、1.0mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄褐色固体として生成物(0.055g)を得た。
実施例51
4−(7−クロロ−1−シクロペンチル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:7−クロロ−1−シクロペンチル−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.129g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及びシクロペンチルブロマイド(0.107mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.080g)を得た。
7−クロロ−1−シクロペンチル−3−(4−メトキシフェニル)−メチル−1H−インダゾール(0.063g、0.19mmol)、三臭化ホウ素(0.10mL、1.05mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.048gの生成物を得た。
4−(7−クロロ−2−シクロペンチル−2H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:7−クロロ−2−シクロペンチル−3−(4−メトキシフェニル)−2H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.129g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及びシクロペンチルブロマイド(0.107mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、表題の化合物(0.004g)を得た。
7−クロロ−2−シクロペンチル−3−(4−メトキシフェニル)−メチル−2H−インダゾール(0.004g、0.012mmol)、三臭化ホウ素(0.10mL、1.05mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、生成物(0.004g)を得た。
実施例53
4−(7−フルオロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.121g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨードプロパン(0.096mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.074g)を得た。
1−プロピル−7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−メチル−1H−インダゾール(0.051g、0.197mmol)、三臭化ホウ素(0.10mL、1.05mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.051gの生成物を得た。
4−(7−フルオロ−2−プロピル−2H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−2−プロピル−2H−インダゾール
7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.121g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨードプロパン(0.096mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、表題の化合物(0.006g)を得た。
2−プロピル−7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−メチル−2H−インダゾール(0.006g、0.021mmol)、三臭化ホウ素(0.05mL、0.5mmol)、及び0.2mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、生成物(0.0006g)を得た。
4−(7−フルオロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:7−フルオロ−1−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール
7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.121g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.10mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.088g)を得た。
7−フルオロ−1−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−メチル−1H−インダゾール(0.065g、0.23mmol)、三臭化ホウ素(0.10mL、1.05mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.047gの生成物を得た。
4−(7−フルオロ−2−イソプロピル−2H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:7−フルオロ−2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−2H−インダゾール
7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.121g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.10mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、表題の化合物(0.007g)を得た。
7−フルオロ−2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−メチル−2H−インダゾール(0.007g、0.025mmol)、三臭化ホウ素(0.05mL、0.5mmol)、及び0.2mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、生成物(0.0006g)を得た。
4−(1−アリル−7−メチル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:1−アリル−3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1H−インダゾール
7−メチル−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.112g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び臭化アリル(0.086mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.027g)を得た。さらにキャラクタリゼーションすることなくそのまま用いる。
1−アリル−3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1H−インダゾール(0.027g、0.23mmol)、三臭化ホウ素(0.10mL、1.05mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄褐色固体として0.020gの生成物を得た。
4−[1−アリル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル]フェノール
工程1:1−アリル−3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1H−インダゾール
3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(0.146g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び臭化アリル(0.086mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.027g)を得た。さらにキャラクタリゼーションすることなくそのまま用いる。
1−アリル−3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(0.027g、0.08mmol)、三臭化ホウ素(0.10mL、1.05mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、灰色固体として0.024gの生成物を得た。
4−[2−アリル−7−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−3−イル]フェノール
工程1:2−アリル−3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−2H−インダゾール
3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(0.146g、0.5mmol)、水素化ナトリウム(0.024g、0.6mmol、60%油性溶液)、及び臭化アリル(0.086mL、1.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.007g)を得た。
2−アリル−3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−2H−インダゾール(0.007g、0.02mmol)、三臭化ホウ素(0.10mL、1.05mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、0.007gの生成物を得た。
実施例60
4−(1−シクロペンチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:1−シクロペンチル−7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール
7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.94g、3.8mmol)、水素化ナトリウム(0.148g、3.7mmol、60%油性溶液)、及びシクロペンチルブロマイド(0.43mL、4.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.80g)を得た。融点70−71℃。
1−シクロペンチル−7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.57g、1.83mmol)、三臭化ホウ素(0.70mL、7.35mmol)、及び3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.25gの生成物を得た。融点131℃。
4−(2−シクロペンチル−7−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:2−シクロペンチル−7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−2H−インダゾール
7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.75g、3.1mmol)、水素化ナトリウム(0.124g、3.1mmol、60%油性溶液)、及びシクロペンチルブロマイド(0.36mL、3.3mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.055g)を得た。
2−シクロペンチル−7−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−2H−インダゾール(0.055g、0.177mmol)、三臭化ホウ素(0.70mL、0.74mmol)、及び0.3mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、琥珀色固体として0.03gの生成物を得た。
4−(7−フルオロ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.108g、0.4mmol)、水素化ナトリウム(0.016g、0.4mmol、60%油性溶液)、及びヨウ化3,3,3−トリフルオロプロピル(0.047mL、0.4mmol)から方法D工程Bに従って調製し、表題の化合物(0.008g)を得た。
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−インダゾール(0.008g、0.022mmol)、三臭化ホウ素(0.05mL、0.5mmol)、及び0.2mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、生成物(0.004g)を得た。
4−(1−シクロペンチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチルフェノール
工程1:1−シクロペンチル−7−フルオロ−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−インダゾール
7−フルオロ−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.76g、0.4mmol)、水素化ナトリウム(0.120g、3.0mmol、60%油性溶液)、及びシクロペンチルブロマイド(0.321mL、3.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、表題の化合物(0.75g)を得た。
1−シクロペンチル−7−フルオロ−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.70g、2.16mmol)、三臭化ホウ素(0.82mL、8.6mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.15gの生成物を得た。融点107℃。
4−[1−アリル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:1−アリル−3−(2,4−ジトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
3−(2,−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(0.52g、1.6mmol)、水素化ナトリウム(0.065、1.6mmol、60%油性溶液)、及び臭化アリル(0.138mL、1.6mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.26g)を得た。
1−アリル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.065g、0.18mmol)、三臭化ホウ素(0.136mL、1.4mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.066gの生成物を得た。
4−[1−イソプロピル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−イソプロピル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(1.50g、4.65mmol)、水素化ナトリウム(0.195g、4.88mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.47mL、4.88mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.55g)を得た。融点128−129℃;
1H NMR(DMSO−d6):δ1.52(d、6H、J=6.4Hz)、3.77(s、3H)、3.84(s、3H)、4.99(m、1H)、6.67(dd、1H、J=8.4及び2.2Hz)、6.75(d、1H、J=2.2Hz)、7.25(t、1H、7.8Hz)、7.39(d、1H、J=8.4Hz)、7.82(d、1H、J=7.3Hz)、7.88(d、1H、J=8.1Hz)。
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−イソプロピル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.442g、1.2mmol)、三臭化ホウ素(0.688mL、7.27mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.268gの生成物を得た。融点61−63℃
1H NMR(DMSO−d6):δ1.52(d、6H、J=6.3Hz)、4.99(m、1H)、6.39(dd、1H、J=8.3及び2.3Hz)、6.46(d、1H、J=2.1Hz)、7.28(t、1H、7.8Hz)、7.40(d、1H、J=8.4Hz)、7.85(d、1H、J=7.5Hz)、8.15(d、1H、J=8.1Hz)、9.58(s、1H)、9.88(s、1H)。
4−[1−シクロペンチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル] ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:1−シクロペンチル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(2.00g、6.20mmol)、水素化ナトリウム(0.297g、7.44mmol、60%油性溶液)、及びシクロペンチルブロマイド(1.00mL、9.30mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.68g)を得た。融点79−80℃。
解析計算、C21H21F3N2O2:C:64.61 H:5.42、N:7.18 結果C:64.55 H:5.34 N:7.20。
1−シクロペンチル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.465g、1.2mmol)、三臭化ホウ素(0.67mL、7.1mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.424gの生成物を得た。融点159−160℃。
4−[1−(シクロへキシルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル] ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:1−シクロへキシルメチル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(1.82g、5.64mmol)、水素化ナトリウム(0.451g、11.28mmol、60%油性溶液)、及び(ブロモメチル)シクロヘキサン(4.00g、22.5mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.804g)を得た。
1−シクロへキシルメチル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.841g、2.0mmol)、三臭化ホウ素(1.14mL、12mmol)、及び0.5mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.567gの生成物を得た。融点117−118℃。
4−[1−イソブチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル] ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:1−イソブチル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(2.00g、6.20mmol)、水素化ナトリウム(0.297g、7.44mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨード−2−メチルプロパン(1.07mL、9.30mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.708g)を得た。
解析計算、C20H21F3N2O2:C:63.48 H:5.59、N:7.40 結果C:63.35 H:5.56 N:7.20。
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−イソブチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.675、1.2mmol)、三臭化ホウ素(1.01mL、10.7mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.208gの生成物を得た。融点91−92℃。
4−[1−(2−エチルブチル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル] ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−(2−エチルブチル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(2.00g、6.20mmol)、水素化ナトリウム(0.496g、12.4mmol、60%油性溶液)、及び1−ブロモ−2−エチルブタン(3.07g、18.6mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.748g)を得た。
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−(2−エチルブチル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.720g、1.77mmol)、三臭化ホウ素(1.01mL、10.7mmol)、及び0.5mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.222gの生成物を得た。融点89−90℃。
4−[1−シクロブチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル] ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:1−シクロブチル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(2.38g、7.40mmol)、水素化ナトリウム(0.592g、14.8mmol、60%油性溶液)、及びブロモシクロブタン(3.00g、22.2mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.643g)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ1.87(m、2H)、2.45(m、2H)、2.77(m、2H)、3.77(s、3H)、3.85(s、3H)、5.25(m、1H)、6.68(dd、1H、J=8.4及び2.3Hz)、6.76(d、1H、J=2.1Hz)、7.27(t、1H、7.8Hz)、7.43(d、1H、J=8.4Hz)、7.83(d、1H、J=7.3Hz)、7.87(d、1H、J=8.1Hz)。
1−シクロブチル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.575、1.5mmol)、三臭化ホウ素(0.866mL、9.1mmol)、及び0.5mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.214gの生成物を得た。融点124−125℃。
4−[1−(1−エチルプロピル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル] ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−(1−エチルプロピル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(2.50g、7.75mmol)、水素化ナトリウム(0.62g、15.5mmol、60%油性溶液)、及び3−ブロモペンタン(3.51mL、23mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.866g)を得た。
解析計算、C21H23F3N2O2:C:64.28 H:5.91、N:7.14 結果C:64.21 H:5.78 N:7.10。
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−(1−エチルプロピル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.557、1.42mmol)、三臭化ホウ素(0.81mL、8.51mmol)、及び0.5mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、黄色がかった白色固体として0.367gの生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.67(t、6H、J=7.5Hz)、1.91(m、2H)、1.98(m、2H)、4.51(m、2H)、6.39(dd、1H、J=8.4及び2.3Hz)、6.46(d、1H、J=2.3Hz)、7.28(t、1H、J=7.6Hz)、7.42(d、1H、J=8.4Hz)、7.85(d、1H、J=7.3Hz)、8.18(d、1H、J=8.1Hz)、9.60(s、1H)、9.92(s、1H)。
4−[2−アリル−7−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−メチルフェノール
工程1:2−アリル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール
3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.150g、0.49mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及び臭化アリル(0.07g、0.74mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.055g)を得た。
2−アリル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール(0.043g、0.124mmol)、三臭化ホウ素(0.05mL、0.52mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.033gの生成物を得た。
4−[1−ペンチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル] ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−ペンチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.150g、0.49mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨードペンタン(0.07mL、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.069g)を得た。
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−ペンチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.055、0.14mmol)、三臭化ホウ素(0.136mL、1.4mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.048gの生成物を得た。
4−[1−アリル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−メチルフェノール
工程1:1−アリル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.150g、0.49mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及び臭化アリル(0.07g、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.090g)を得た。
1−アリル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.075g、0.22mmol)、三臭化ホウ素(0.082mL、0.87mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.086gの生成物を得た。
4−[2−アリル−7−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−3−イル]−1,3−ベンゼンジオール
工程1:2−アリル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.150g、0.49mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及び臭化アリル(0.07g、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.062g)を得た。
2−アリル−3−(4−ジメトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール(0.05g、0.14mmol)、三臭化ホウ素(0.104mL、1.1mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.019gの生成物を得た。
3−メチル−4−[1−プロピル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル] フェノール
工程1:3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1−プロピル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.150g、0.49mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及びヨードプロパン(0.07mL、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.098g)を得た。
3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1−プロピル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.087、0.25mmol)、三臭化ホウ素(0.136mL、1.4mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.091gの生成物を得た。
4−(7−クロロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルフェノール
工程1:7−クロロ−1−イソプロピル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.150g、0.52mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.07g、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.100g)を得た。
7−クロロ−1−イソプロピル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.090g、0.3mmol)、三臭化ホウ素(0.104mL、1.1mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.048gの生成物を得た。
4−(2−アリル−7−クロロ−2H−インダゾール−3−イル)−3−メチルフェノール
工程1:2−アリル−7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.150g、0.52mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及び2−アリルブロマイド(0.07g、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.068g)を得た。
2−アリル−7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2H−インダゾール(0.068g、0.2mmol)、三臭化ホウ素(0.20mL、2.10mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.065gの生成物を得た。
4−(7−クロロ−2−プロピル−2H−インダゾール−3−イル)−3−メチルフェノール
工程1:7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−プロピル−2H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.150g、0.52mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨウ化プロピル(0.150g、0.52mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.056g)を得た。
7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−プロピル−−2H−インダゾール(0.04g、0.13mmol)、三臭化ホウ素(0.20mL、2.10mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.023gの生成物を得た。
4−(7−クロロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:7−クロロ−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.150g、0.46mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.07g、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.132g)を得た。
7−クロロ−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール(0.132g、0.4mmol)、三臭化ホウ素(0.377mL、4.0mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.090gの生成物を得た。
4−(7−クロロ−2−イソプロピル−2H−インダゾール−3−イル)−3−メチルフェノール
工程1:7−クロロ−2−イソプロピル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.150g、0.52mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.07g、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.059g)を得た。
7−クロロ−2−イソプロピル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2H−インダゾール(0.05g、0.16mmol)、三臭化ホウ素(0.19mL、2.0mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.016gの生成物を得た。
4−(1−アリル−7−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルフェノール
工程1:1−アリル−7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.150g、0.52mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及びアリルブロマイド(0.07g、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.102g)を得た。
MS(ESI)m/z313[M+H] +。
7−クロロ−1−シクロペンチル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.102g、0.33mmol)、三臭化ホウ素(0.19mL、2.0mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.099gの生成物を得た。
4−[1−イソプロピル−7−(トリフロオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−メチルフェノール
工程1:1−イソプロピル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.150g、0.52mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及び臭化アリル(0.07g、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.072g)を得た。
1−イソプロピル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(トリフロオロメチル)−1H−インダゾール(0.062g、0.2mmol)、三臭化ホウ素(0.067mL、0.7mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.093gの生成物を得た。
4−(7−クロロ−1−シクロペンチル−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルフェノール
工程1:7−クロロ−2−シクロペンチル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.150g、0.52mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及びシクロペンチルブロマイド(0.075g、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.090g)を得た。
7−クロロ−1−シクロペンチル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.090g、0.26mmol)、三臭化ホウ素(0.100mL、1.0mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.035gの生成物を得た。
4−(1−アリル−7−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:1−アリル−7−クロロ−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(0.150g、0.46mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及び臭化アリル(0.07g、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.101g)を得た。
MS(ESI)m/z329[M+H] +。
1−アリル−7−クロロ−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.101g、0.30mmol)、三臭化ホウ素(0.226mL、2.4mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.048gの生成物を得た。
4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルフェノール
工程1:7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.150g、0.52mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.07g、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.100g)を得た。
7−クロロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール(0.90g、0.3mmol)、三臭化ホウ素(0.113mL、1.20mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.073gの生成物を得た。
4−(7−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール
7−フルオロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.300g、1.1mmol)、水素化ナトリウム(0.058g、1.44mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.20g、2.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.232g)を得た。
MS(ESI)m/z315[M+H] +。
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール(0.213g、0.68mmol)、三臭化ホウ素(0.513mL、5.0mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.160gの生成物を得た。
4−(1−シクロペンチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:1−シクロペンチル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール(0.150g、0.55mmol)、水素化ナトリウム(0.058g、0.66mmol、60%油性溶液)、及びシクロペンチルブロマイド(0.214g、2.0mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.234g)を得た。
1−シクロペンチル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール(0.225g、0.6mmol)、三臭化ホウ素(0.5mL、5mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.147gの生成物を得た。
4−(7−フルオロ−2−イソプロピル−2H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−2−イソプロピル−2H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール(0.300g、1.10mmol)、水素化ナトリウム(0.058g、1.50mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.20g、2.00mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.080g)を得た。
MS(ESI)m/z315[M+H] +。
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−2−イソプロピル−2H−インダゾール(0.07g、0.22mmol)、三臭化ホウ素(0.12mL、1.2mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.023gの生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.64(d、3H)、0.76(d、3H)、2.19−2.23(m、1H)、3.89−3.93(m、1H)、4.06−4.12(m、1H)、6.53(dd、1H、J=2.29−8.24Hz)、6.60(s、1H)、6.88−6.92(m、1H)、6.97−7.01(m、1H)、7.10−7.13(m、2H)、9.95(ブロードs、1H)。
4−(2−シクロペンチル−7−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:2−シクロペンチル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−2H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール(0.300g、1.10mmol)、水素化ナトリウム(0.058g、1.50mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.20g、2.00mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.073g)を得た。
2−シクロペンチル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−2H−インダゾール(0.062g、0.18mmol)、三臭化ホウ素(0.12mL、1.2mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.025gの生成物を得た。
4−(7−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルフェノール
工程1:7−フルオロ−1−イソプロピル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール
7−フルオロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.150g、0.52mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.075mL、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.161g)を得た。
MS(ESI)m/z297[M+H] +。
7−フルオロ−1−イソプロピル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.151g、0.500mmol)、三臭化ホウ素(0.118mL、1.25mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.144gの生成物を得た。
4−(7−フルオロ−2−プロピル−2H−インダゾール−3−イル)−3−メチルフェノール
工程1:7−フルオロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−プロピル−2H−インダゾール
7−フルオロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.150g、0.52mmol)、水素化ナトリウム(0.025g、1.04mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨードプロパン(0.075mL、0.7mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.071g)を得た。
MS(ESI)m/z299[M+H] +。
7−フルオロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−プロピル−2H−インダゾール(0.059g、0.20mmol)、三臭化ホウ素(0.05mL、0.5mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.052gの生成物を得た。
4−(7−フルオロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルフェノール
工程1:7−フルオロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1−プロピル−−1H−インダゾール
7−フルオロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.300g、1.10mmol)、水素化ナトリウム(0.058g、1.50mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.20mL、2.00mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.279g)を得た。
MS(ESI)m/z297[M−H] −。
7−フルオロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール(0.268g、0.90mmol)、三臭化ホウ素(0.275mL、2.90mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.252gの生成物を得た。
4−(7−フルオロ−1−イソブチル−1H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1−イソブチル−1H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール(0.300g、1.10mmol)、水素化ナトリウム(0.058g、1.50mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨード−2−メチルプロパン(0.23mL、2.00mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.187g)を得た。
MS(ESI)m/z329[M+H] +。
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1−イソブチル−1H−インダゾール(0.177g、0.5mmol)、三臭化ホウ素(0.275mL、2.90mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.085gの生成物を得た。
4−(7−フルオロ−2−イソブチル−2H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−2−イソブチル−2H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール(0.300g、1.10mmol)、水素化ナトリウム(0.058g、1.50mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨード−2−メチルプロパン(0.23mL、2.00mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.046g)を得た。
MS(ESI)m/z329[M+H] +。
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−2−イソブチル−2H−インダゾール(0.036g、0.1mmol)、三臭化ホウ素(0.083mL、0.9mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.024gの生成物を得た。
4−(7−フルオロ−1−イソブチル−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルフェノール
工程1:7−フルオロ−1−イソブチル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール
7−フルオロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.300g、1.20mmol)、水素化ナトリウム(0.058g、1.50mmol、60%油性溶液)、及び1−ヨード−2−メチルプロパン(0.23mL、2.00mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.374)を得た。
MS(ESI)m/z313[M+H] +。
7−フルオロ−1−イソブチル−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール(0.364g、1.2mmol)、三臭化ホウ素(0.450mL、4.6mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.344gの生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.87(d、6H)、1.98−2.07(m、1H)、2.23(s、1H)、4.30(d、2H)、6.71(dd、1H、J=2.59及び8.24Hz)、6.76(s、1H)、7.06−7.10(m、1H)、7.20−7.24(m、1H)、7.25(d、1H)、7.37(d、1H)、9.54(s、1H)。
4−(2−アリル−7−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:2−アリル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−2H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール(0.300g、1.10mmol)、水素化ナトリウム(0.058g、1.50mmol、60%油性溶液)、及び臭化アリル(0.173mL、2.00mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.067g)を得た。
MS(ESI)m/z313[M+H] +。
2−アリル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−2H−インダゾール(0.057g、0.2mmol)、三臭化ホウ素(0.150mL、1.6mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.023gの生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ4.81(dd、1H、J=1.68及び6.87Hz)、4.90−5.01(m、2H)、5.03−5.14(m、1H)、5.93−6.02(m、1H)、6.38−6.45(m、2H)、6.91−7.07(m、3H)、7.17(d、1H)、9.71(s、1H)、9.88(s、1H)。
4−(1−アリル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
工程1:1−アリル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール(0.300g、1.10mmol)、水素化ナトリウム(0.058g、1.50mmol、60%油性溶液)、及び臭化アリル(0.173mL、2.00mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.198g)を得た。
MS(ESI)m/z313[M+H] +。
1−アリル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール(0.187g、0.6mmol)、三臭化ホウ素(0.362mL、3.80mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.157gの生成物を得た。
4−(7−フルオロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオールル
工程1:3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1−プロピル−1H−インダゾール
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール(0.300g、1.10mmol)、水素化ナトリウム(0.058g、1.50mmol、60%油性溶液)、及びヨードプロパン(0.195mL、2.00mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.343g)を得た。
MS(ESI)m/z315[M+H] +。
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−フルオロ−1−プロピル−1H−インダゾール(0.332g、1.1mmol)、三臭化ホウ素(0.830mL、8.8mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として0.303gの生成物を得た。
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−チエン−3−イル−1H−インダゾール
クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール(1.0g、3.93mmol)、3−チエニルボロン酸(thienylboronic)(1.0g、7.8mmol)、無水酢酸銅(II)(0.71g、3.9mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.36mL、7.8mmol)の混合物を含む50mL CH2Cl2溶液を室温で一晩中攪拌した。反応混合物をシリカゲル上で前もって吸収させ、吸収固体をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン、EtOAc:3:1)により精製し、白色固体として生成物(0.15g)を得た。融点111℃。
MS(ESI)m/z341[M+H] +。
4−(7−クロロ−1−チエン−3−イル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−チエン−3−イル−1H−インダゾール(0.19g、0.56mmol)、三臭化ホウ素(0.021mL、2.25mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、白色固体として生成物(0.045g)を得た。
メチル3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−イソプロピル−2H−インダゾール−7−カルボキシレート
工程1:2−イソプロピル3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−2H−インダゾール
3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾール(1.0g、3.4mmol)、水素化ナトリウム(0.136g、3.4mmol、60%油性溶液)、及び2−ヨードプロパン(0.34mL、3.4mmol)から方法D工程Bに従って調製し、白色固体として表題の化合物(0.27g)を得た。
工程2:メチル3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−イソプロピル−2H−インダゾール−7−カルボキシレート
2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−7−トリフルオロメチル−2H−インダゾール(0.27g、0.81mmol)、三臭化ホウ素(0.31mL、3.2mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製した。反応混合物をメタノールで冷却し、室温で一晩中放置した。反応混合物をシリカゲル上に前もって吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc、2:1)により精製し、鈍黄色固体として生成物(0.13g)を得た。
MS(APCI)m/z311[M+H] +。
4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール−7−イル]フェノール
工程1:7−(4−メトキシフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール(0.10g、0.33mmol)の無水ジオキサン(3mL)攪拌溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.004g、0.0043mmol)及び1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン HCl(0.0035g、0.0099mmol)を加えた。4−メトキシフェニルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中、1.2mL、0.5M)を加え、反応混合物を脱気した。反応は18時間、80℃に加熱した。反応混合物を1N HCl及び酢酸エチルを用いて分離した。有機相を水及び塩水を用いて洗浄した。乾燥(Na2SO4)後、有機相を真空中で濃縮し、表題の粗生成物を得た。油分をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、5:1)により精製して、白色固体として表題の化合物を得た(0.028g)。
7−(4−メトキシフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール(0.04g、0.11mmol)、三臭化ホウ素(0.04mL、0.43mmol)、及び1.0mLのシクロヘキセンから方法D工程Cに従って調製し、淡黄色固体として生成物(0.029g)を得た。
4−[7−(4−フルオロフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル]フェノール
工程1:7−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール(0.247g、0.82mmol)の無水ジオキサン(6mL)攪拌溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.015g、0.016mmol)及び1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン HCl(0.014g、0.033mmol)を加えた。4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中、0.74mL、1.48mmol、2M)を加え、反応は18時間、80℃に加熱した。その後、さらに50%の試薬を追加し、さらに18時間加熱して反応させた。反応混合物を1N 塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を水及び飽和食塩水を用いて洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、有機相をろ過し、ろ過物を真空中で蒸発させ、表題の粗生成物を得た。油分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル、(5/1)を流しながら精製し、白色固体として表題の化合物を得た(0.139g、0.39mmol、47%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.49(t、3H、J=7.3Hz)、1.42(q、2H、J=14.6、7.4Hz)、3.82(s、3H)、3.86(t、3H、J=7.3Hz)、7.08(d、2H、J=8.2Hz)、7.20−7.27(m、2H)、7.55(d、2H、J=6.0Hz)、7.36(t、2H、J=8.5Hz)、7.86(d、2H、J=8.4Hz)、8.02(d、1H、J=8.4Hz)。
7−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール(0.125g、0.35mmol)、BBr3(0.066mL、0.7mmol)から方法D工程Cに従って調製し白色固体として表題の化合物を得た(0.087g、0.25mmol、72%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.49(t、3H、J=7.4Hz)、1.42(m、2H、J=14.9、7.4Hz)、3.85(t、3H、J=7.5Hz)、6.90(d、2H、J=8.6Hz)、7.18−7.25(m、2H)、7.34(t、2H、J=8.4Hz)、7.53−7.56(m、2H)、7.86(d、2H、J=8.6Hz)、8.00(q、1H、J=8.0、1.0Hz)。
4−(7−モルホリン−4−イル−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:3−(4−メトキシフェニル)−7−モルホリン−4−イル−1−プロピル−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール(0.218g、0.73mmol)の無水脱気ジメトキシエタン(3mL)攪拌溶液にモルホリン(0.076g、0.84mmol)及びナトリウムt−ブトキシド(0.098g、1.02mmol)を加えた。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.010g、0.011mmol)及び2−シクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.09g、0.23mmol)を加え、90分還流して反応させた。反応物を室温まで冷やして水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水及び飽和食塩水を用いて洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、有機相をろ過し、ろ過物を真空中で蒸発させ、表題の粗生成物を得た。油分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル、(5/1〜3/1)を流しながら精製し、白色固体として表題の化合物を得た(0.157g、0.45mmol、63%)。分析用サンプルをヘキサンから結晶化させた。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.86(t、3H、J=7.3Hz)、1.82(m、2H、J=14.5、7.2Hz)、2.93−3.03(m、4H)、3.70−3.74(m、2H)、3.81(s、3H)、3.91−3.93(m、2H)、4.63(t、2H、J=7.1Hz)、7.06(d、2H、J=8.1Hz)、7.18−7.25(m、2H)、7.72(d、1H、J=8.1Hz)、7.82(t、2H、J=8.1Hz)。
3−(4−メトキシフェニル)−7−モルホリン−4−イル−1−プロピル−1H−インダゾール(0.140g、0.4mmol)、BBr3(0.076mL、0.8mmol)から方法D工程Cに従って調製し白色固体として表題の化合物を得、酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化させた(0.05g、0.15mmol、37%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.86(t、3H、J=7.4Hz)、1.78−1.85(m、2H)、2.92−3.02(m、4H)、3.72(t、2H、J=10.6Hz)、3.91(d、2H、J=10.7Hz)、4.61(t、2H、J=7.3Hz)、6.88(d、2H、J=8.7Hz)、7.12(t、1H、J=7.7Hz)、7.17(t、1H、J=6.9Hz)7.70(m、3H)、9.60(bd、1H)。
2−クロロ−4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:(3−クロロ−2−フルオロフェニル)(3−クロロ−4−メトキシフェニル)メタノン
3−クロロ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(3.7g、17.0mmol)及びブロモ(3−クロロ−4−メトキシフェニル)マグネシウム(ジエチルエーテル中、100mL、2M)から方法A工程Bに従って調製した。白色固体として表題の化合物を得た(2.3g、7.69mmol、45%)。
(3−クロロ−2−フルオロフェニル)(3−クロロ−4−メトキシフェニル)メタノン(2.04g、6.82mmol)、ヒドラジン水和物(2.5mL)、ジメチルアミノピリジン(0.97g)及びピリジン(12.5mL)から方法D工程Aに従って調製した。白色固体として表題の化合物が得られ、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化した(1.74g、5.94mmol、87%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ3.93(s、3H)、7.21(t、1H、J=7.8Hz)、7.30(d、1H、J=8.6Hz)、7.50(d、1H、J=7.3Hz)、7.92(dd、1H、J=8.6、2.1Hz)、7.96(d、1H、J=1.7Hz)、8.00(d、1H、J=8.2Hz)。
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(1.0g、3.4mmol)、水素化ナトリウム(油分中、0.15g、60%)からDMF中、その後臭化プロピル(0.4mL)中で方法D工程Bに従って調製した。油分として表題の化合物が得られた(0.94g、2.8mmol、82%)。
MS(ESI)m/z335[M+H] +。
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール(0.39g、1.18mmol)、BBr3(0.11mL、1.17mmol)から方法D工程Cに従って調製し、白色固体として表題の化合物が得られた(0.24g、0.75mmol、64%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.88(t、3H、J=7.4Hz)、1.88(m、2H)、4.70(t、2H、J=7.3Hz)、7.11(d、1H、J=8.4Hz)、7.19(dd、1H、J=8.2、7.5Hz)、7.51(dd、1H、J=7.3Hz及び0.9Hz)、7.71(dd、1H、J=8.4及び2.1Hz)、7.81(t、1H、J=1.1Hz)、7.96(dd、1H、J=8.1Hz及び0.8Hz)、10.48(bd、1H)。
4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロフェニル3,3−ジメチルブタノエート
工程1:(3−クロロ−2−フルオロフェニル)(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)メタノン
3−クロロ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(4.0g、18.4mmol)及びブロモ(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)マグネシウム(ジエチルエーテル中、100mL、2M)から方法A工程Bに従って調製した。白色固体として表題の化合物を得た(1.65g、5.85mmol、32%)。
解析計算、C14H9ClF2O2:C:59.49 H:3.21、N:0.00 結果C:59.12 H:2.93 N:0.04。
(3−クロロ−2−フルオロフェニル)(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)メタノン(0.80g、2.83mmol)、ヒドラジン水和物(1mL)、ジメチルアミノピリジン(0.390g)及びピリジン(5mL)から方法D工程Aに従って調製した。この段階で反応混合物と前のバッチとを混合し、白色固体として表題の化合物が得られ、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化した(1.30g、4.79mmol、83%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ3.91(s、3H)、7.20(t、1H、J=7.9Hz)、7.31(t、1H、J=8.9Hz)、7.50(d、1H、J=7.3Hz)、7.75(m、2H)、8.00(d、1H、J=8.1Hz)、13.71(s、1H)。
7−クロロ−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(1.0g、3.6mmol)、水素化ナトリウム(油分中、0.16g、60%)からDMF中、その後臭化プロピル(0.42mL)中で方法D工程Bに従って調製した。油分として表題の化合物が得られた(0.86g、2.7mmol、75%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.89(t、3H、J=7.9Hz)、1.88(m、2H)、3.90(s、3H)、4.71(t、2H、J=7.2Hz)、7.20(t、1H、J=7.8Hz)、7.31(t、1H、J=8.9Hz)、7.52(d、1H、J=7.5Hz)、7.70(m、2H)、8.01(d、1H、J=8.1Hz)。
−78℃の4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロフェノール(0.10g、0.33mmol)溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.70mL、0.41mmol)、3,3−ジメチルブタノイルクロライド(0.05mL、0.35mmol)及び触媒量の4−(メチルアミノ)ピリジンを加えた。反応物をこの温度で30分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相は1n 塩酸溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、有機相をろ過し、ろ過物を真空中で蒸発させ、表題の粗生成物を得た。油分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル、(5/1)を流しながら精製し、白色固体として表題の化合物を得た(0.11g、0.27mmol、83%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ1.10(s、9H)、4.74(t、2H、J=7.2Hz)、7.23(t、1H、J=7.9Hz)、7.42(t、1H、J=8.2Hz)、7.55(d、1H、J=7.5Hz)、7.80(d、1H、J=8.4Hz)、7.85(dd、1H、J=11.4、1.8Hz)、8.07(d、1H、J=8.1Hz)。
(7−クロロ−1−シクロペンチル−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロフェノール
工程1:7−クロロ−1−シクロペンチル−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.17g、0.61mmol)及び水素化ナトリウム(油分中、0.03g、60%)からDMF中、続いてシクロプロピルブロマイド(0.07mL)中で方法D工程Bに従って調製した。白色固体として表題の化合物を得た(0.13g、0.38mmol、63%)。当該物質を工程2にそのまま用いた。
7−クロロ−1−シクロペンチル−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール(0.13g、0.38mmol)、及びBBr3(0.07mL、0.76mmol)から方法D工程Cに従って調製し、白色固体として表題の化合物を得た(0.072g、0.22mmol、58%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ1.70(m、2H)、1.90(m、2H)、2.31(m、4H)、5.82(dd、1H、J=13.7、6.8Hz)、7.10(m、1H)、7.18(t、1H、J=7.9Hz)、7.49(dd、1H、J=7.4、0.7Hz)、7.56(dd、1H、J=8.3、1.3Hz)、7.61(dd、1H、J=12.3、1.9Hz)、7.99(d、1H、J=7.8Hz)、10.11(s、1H)。
2−フルオロ−4−(1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−フェニル−1−プロピル−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール(0.38g、1.18mmol)の無水ジオキサン(6mL)攪拌溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.022g、0.024mmol)及び1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン HCl(0.02g、0.047mmol)を加えた。フェニルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中、0.71mL、1.40mmol、2M)を加え、反応物を18時間、80℃に加熱した。反応混合物を1N 塩酸溶液で処理し、及び酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を水及び飽和食塩水を用いて洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、有機相を真空中でろ過し、ろ過物を真空中で蒸発させ、表題の粗生成物を得た。油分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル、(3/1)を流しながら精製し、白色固体として表題の化合物を得た(0.28g、0.78mmol、66%)。この物質を工程2に直接用いた。
3−(3−フロオロ−4−メトキシフェニル)−7−フェニル−1−プロピル−1H−インダゾール(0.28g、0.78mmol)、BBr3(0.073mL、0.78mmol)から方法D工程Cに従って調製し、白色固体として表題の化合物を得た(0.156g、0.45mmol、58%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.45(t、3H、J=7.4Hz)、1.41(m、2H)、3.85(t、2H、J=7.5Hz)、7.10(t、1H、J=8.9Hz)、7.18(t、1H、J=7.9Hz)、7.48−7.52(m、5H)、7.54−7.65(m、2H)、8.02(dd、1H、J=7.9、0.9Hz)、10.05(bd、1H)。
4−(7−フェニル−2−プロピル−2H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:3−(4−メトキシフェニル)−7−フェニル−2−プロピル−2H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−2−プロピル−2H−インダゾール(0.200g、0.66mmol)の無水ジオキサン(6mL)攪拌溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0128g、0.013mmol)及び1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン.HCl(0.011g、0.07mmol)を加えた。フェニルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中、0.4mL、1.20mmol、3M)を加え、反応物を3時間、80℃に加熱した。その後、追加等量の試薬を加え、反応物をさらに18時間加熱した。反応混合物を1N 塩酸溶液で処理し、及び酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を水及び飽和食塩水を用いて洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、有機相をろ過し、ろ過物を真空中で蒸発させ、表題の粗生成物を得た。油分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル、(5/1)を流しながら精製し、白色固体として表題の化合物を得た(0.178g、0.52mmol、78%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ1H NMR(DMSO−d6):δ0.77(t、3H、J=7.4Hz)、1.86(q、2H、J=7.3Hz)、3.86(s、3H)、4.36(t、2H、J=7.6Hz)、7.13(t、1H、J=6.9Hz)、7.17(d、2H、J=6.8Hz)、7.37(t、1H、J=7.3Hz)、7.50(m、6H)、8.09(d、2H、J=7.8Hz)。
3−(4−メトキシフェニル)−7−フェニル−2−プロピル−2H−インダゾール(0.140g、0.865mmol)のCH2Cl2(5mL)攪拌溶液にBBr3(0.081mL、0.013mmol)を−78℃で加えた。当該溶液を15分間攪拌し、冷蔵庫内に一晩中放置した。反応をNH4OH(10mL)を用いて静め、CH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。反応物をフラッシュクロマトグラフィー(5/1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、白色固体として表題の化合物を得た(0.066g、0.15mmol、34%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.78(t、3H、J=7.3Hz)、1.86(q、2H、J=7.3Hz)、4.35(t、2H、J=7.2Hz)、6.99(d、2H、J=8.7Hz)、7.12(t、1H、J=7.6Hz)、7.45(m、7H)、8.09(d、2H、J=7.9Hz)、9.90(s、1H)。
4−(7−フェニル−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール
工程1:3−(4−メトキシフェニル)−7−フェニル−1−プロピル−1H−インダゾール
7−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール(0.600g、0.198mmol)の無水ジオキサン(8mL)攪拌溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.036g、0.04mmol)及び1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン.HCl(0.036g、0.08mmol)を加えた。フェニルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中、1.18mL、3.56mmol、3M)を加え、反応物を3時間、80℃に加熱した。その後、追加等量の試薬を加え、反応物をさらに18時間加熱した。反応混合物を1N 塩酸溶液で処理し、及び酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を水及び飽和食塩水を用いて洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、有機相をろ過し、ろ過物を真空中で蒸発させ、表題の粗生成物を得た。油分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル、(5/1)を流しながら精製し、白色固体として表題の化合物を得た(0.405g、1.18mmol、59%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.45(t、3H、J=7.3Hz)、1.40(q、2H、J=7.3Hz)、3.82(m、5H)、7.09(d、2H、J=8.8Hz)、7.22(m、2H)、7.51(m、5H)、7.86(d、2H、J=8.7Hz)、8.01(d、1H、J=7.5Hz)。
3−(4−メトキシフェニル)−7−フェニル−1−プロピル−1H−インダゾール(0.375g、1.09mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液にBBr3(0.207mL、2.19mmol)を−78℃で加えた。当該溶液を15分間攪拌し、冷蔵庫内に一晩中放置した。反応をNH4OH(20mL)を用いて静め、CH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。反応物をフラッシュクロマトグラフィー(5/1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、白色固体として表題の化合物を得た(0.147g、0.45mmol、41%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.45(t、3H、J=7.3Hz)、1.40(q、2H、J=7.3Hz)、3.83(t、2H、J=7.5Hz)、6.91(d、2H、J=8.7Hz)、7.20(m、2H)、7.51(m、5H)、7.74(d、2H、J=8.7Hz)、7.99(d、1H、J=7.5Hz)、9.63(s、1H)。
一般方法E 4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノールエステル
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(1等量)及びジイソプロピルエチルアミン(1等量)のCH2Cl2(0.2モル)攪拌溶液に1等量の酸塩化物を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を追加のCH2Cl2を用いて希釈し、1N HClで洗浄した。有機相をシリカゲルプラグを通してろ過し、油分に濃縮した。適当な溶媒を用いて結晶エステルを得た。
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニルピバレート
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(0.30g、1.0mmol)、ピバロイルクロライド(0.148mL、1.2mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.2mmol)から方法Eに従って調製し、白色固体として0.31gの表題の化合物を得た。
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル3,3−ジメチルブタノエート
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(0.30g、1.0mmol)、3,3−ジメチルブタノイルクロライド(0.167mL、1.2mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.2mmol)から方法Eに従って調製し、白色固体として0.347gの表題の化合物を得た。融点74−75℃;
1H NMR(DMSO−d6):δ1.103(s、9H)1.718(m、2H)、1.897(m、2H)、2.157(m、4H)、2.5(s、2H)、5.30(m、1H)、7.19(m、1H)、7.25(d、2H)、7.28(m、1H)、7.86(d、1H)、7.97(d、2H)。
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニルアセテート
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(0.30g、1.0mmol)、塩化アセチル(0.086mL、1.2mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.2mmol)から方法Eに従って調製し、白色固体として0.31gの表題の化合物を得た。融点90−91℃;
1H NMR(DMSO−d6):δ1.714(m、2H)1.89(m、2H)、2.15(m、4H)、2.30(s、2H)、5.297(m、1H)、7.188(m、1H)、7.28(m、3H)、7.86(d、1H)、7.97(d、2H)。
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニルプロピオネート
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(0.30g、1.0mmol)、塩化プロパノイル(0.105mL、1.2mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.2mmol)から方法Eに従って調製し、白色固体として0.284gの表題の化合物を得た。融点60−61℃;
1H NMR(DMSO−d6):δ1.154(t、3H)1.712(m、2H)、1.897(m、2H)、2.15(m、4H)、2.63(q、2H)、5.298(m、1H)、7.19(m、1H)、7.27(m、3H)、7.86(d、1H)、7.96(d、2H)。
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシルグリシネート
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(0.30g、1.0mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシルグリシン(0.232mL、1.0mmol)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジアミン(0.206g、1.0mmol)及びDMAP(0.122g、1.0mmol)の10mLCH2Cl2溶液を室温で一晩中攪拌した。反応混合物をCH2Cl2を用いて希釈し、シリカゲルプラグを通してろ過した。ゲルを追加のCH2Cl2を用いて洗浄した。混合ろ過物を真空中で濃縮し、白色固体として0.35gの表題の化合物を得た。融点103−104℃;
1H NMR(DMSO−d6):δ1.368(s、9H)1.716(m、2H)、1.895(m、2H)、2.14(m、4H)、3.62(d、2H)、4.15(d、2H)、5.30(m、1H)、7.06(m、1H)、7.19(m、1H)、7.27(m、3H)、7.86(d、1H)、7.98(d、2H)、8.38(m、1H)。
1−tert−ブチル 5−[4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル]N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−グルタメート
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(0.30g、1.0mmol)、1−t−ブチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−グルタメート(0.303g、1.0mmol)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジアミン(0.206g、1.0mmol)及びDMAP(0.122g、1.0mmol)の10mLCH2Cl2溶液を室温で一晩中攪拌した。反応混合物をCH2Cl2を用いて希釈し、シリカゲルプラグを通してろ過した。ゲルを追加のCH2Cl2で洗浄した。混合ろ過物を真空中で濃縮し、白色固体として0.39gの表題の化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ1.40(d、18H)1.717(m、2H)、1.90(m、2H)、2.05(m、1H)、2.15(m、4H)、2.69(m、2H)、3.93(m、1H)、5.30(m、1H)、7.19(m、1H)、7.28(m、3H)、7.87(d、1H)、7.97(d、H)。
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニルエチルカルバメート
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(0.30g、1.0mmol)及びエチルイソシアネート(0.080mL、1.0mmol)の10mLジオキサン溶液を80℃で48時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサンから結晶化し、白色固体として0.275gの表題の化合物を得た。融点159−160℃。
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニルtert−ブチルカルバメート
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(0.30g、1.0mmol)及びt−ブチルイソシアネート(0.114g、1.0mmol)の10mLジオキサン溶液を80℃で48時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサンから結晶化し、白色固体として0.195gの表題の化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ1.295(s、9H)1.712(m、2H)、1.898(m、2H)、2.15(m、4H)、4.15(d、2H)、5.294(m、1H)、7.06(m、1H)、7.18(m、1H)、7.22(d、2H)、7.28(m、1H)、7.62(s、1H)、7.84(d、H)、7.91(d、2H)。
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニルエチルリン酸水素
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(0.30g、1.0mmol)、エチルジクロロホスフェート(0.13mL、1.1mmol)及びリチウムヘキサメチルジシラジド(disilazide)(0.183g、1.1mmol)の10mLTHF溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物をH2Oで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLC(カラム:HS Hyperprep C18 8u ID 22mm;水溶液中の溶媒勾配40%〜100%アセトニトリル(0.1%TFA);流速 10mL/分)により精製し、白色固体として0.065gの表題の化合物を得た。
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニルフェニルエチルリン酸水素
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(0.30g、1.0mmol)、フェニルジクロロホスフェート(0.211mL、1.1mmol)及びリチウムヘキサメチルジシラジド(0.183g、1.1mmol)の10mLTHF溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物をH2Oで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLC(カラム:HS Hyperprep C18 8u ID 22mm;水溶液中の溶媒勾配40%〜100%アセトニトリル(0.1%TFA);流速 10mL/分)により精製し、油分として0.120gの表題の化合物を得た。
4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェニル3,3−ジメチルブタノエート
4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(0.100g、0.35mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5g、0.38mmol)のCH2Cl2溶液(5mL)にtert−ブチルアセチルクロライド(0.051g、0.38mmol)を一滴ずつ加えた。当該溶液を室温で一晩中攪拌した。水を加え、CH2Cl2で溶液を抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5/1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、白色固体を得た(0.098g、72%)。融点71−72℃;
1H NMR(DMSO−d6):δ0.89(t、3H、J=7.3Hz)、1.09(s、9H)、1.88(q、2H、J=7.3Hz)、4.72(t、2H、J=7.3Hz)、7.22(t、1H、J=7.5Hz)、7.26(d、2H、J=8.7Hz)、7.53(d、1H、J=7.5Hz)、7.95(d、2H、J=8.8Hz)8.02(d、1H、J=8.3Hz)。
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニルフェニルエチルリン酸水素
4−(1−シクロペンチル−7−フロオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(0.30g、1.0mmol)、フェニルジクロロホスフェート(0.211mL、1.1mmol)及びリチウムヘキサメチルジシラジド(0.183g、1.1mmol)の10mLTHF溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物をH2Oで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLC(カラム:HS Hyperprep C18 8u ID 22mm;水溶液中の溶媒勾配40%〜100%アセトニトリル(0.1%TFA);流速 10mL/分)により精製し、油分として0.120gの表題の化合物を得た。
4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェニル3,3−ジメチルブタノエート
4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(0.100g、0.35mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5g、0.38mmol)のCH2Cl2溶液(5mL)にtert−ブチルアセチルクロライド(0.051g、0.38mmol)を一滴ずつ加えた。当該溶液を室温で一晩中攪拌した。水を加え、CH2Cl2で溶液を抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5/1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、白色固体を得た(0.098g、72%)。融点71−72℃;
1H NMR(DMSO−d6):δ0.89(t、3H、J=7.3Hz)、1.09(s、9H)、1.88(q、2H、J=7.3Hz)、4.72(t、2H、J=7.3Hz)、7.22(t、1H、J=7.5Hz)、7.26(d、2H、J=8.7Hz)、7.53(d、1H、J=7.5Hz)、7.95(d、2H、J=8.8Hz)8.02(d、1H、J=8.3Hz)。
4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェニルプロピオネート
4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−イル)フェノール(0.100g、0.35mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5g、0.38mmol)のCH2Cl2溶液(5mL)に塩化プロピオニル(0.035g、0.38mmol)を一滴ずつ加えた。当該溶液を室温で一晩中攪拌した。水を加え、CH2Cl2で溶液を抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5/1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、白色固体を得た(0.106g、88%)。融点66−67℃;
1H NMR(DMSO−d6):δ0.89(t、3H、J=7.3Hz)、1.15(t、3H、J=7.5Hz)、1.88(q、2H、J=7.3Hz)、2.64(q、2H、J=7.5Hz)、4.72(t、2H、J=7.3Hz)、7.21(t、1H、J=7.5Hz)、7.28(d、2H、J=8.7Hz)、7.53(d、1H、J=7.5Hz)、7.94(d、2H、J=8.8Hz)、8.03(d、1H、J=8.3Hz)。
4−(置換−インダゾール−3−イル)−フェノールのライブラリー合成
(置換−2−フルオロベンジル)−4−メトキシフェニル)メタノン(〜0.075mmol)に置換−ヒドラジン(0・06mL,0.25mmol、3等量)のピリジン溶液(6ヒドラジン:メチル、ブチル、ベンジル、2−ヒドロキシエチル及びヒドラジン)を加えた。バイアルを6日間、80℃で加熱した。ピリジンを真空中で蒸発させ、残留物を1mL EtOAc及びH2Oを用いて分離した。EtOAc層を真空中で濃縮し、中間体置換−3−(4−メトキシフェニル)−インダゾールを得た。
4−(7−置換−インダゾール−3−イル)−フェノールのライブラリー合成
アルゴンの雰囲気下、一連の2ドラムバイアルに1−置換−7−ブロモ−3−(4−メトキシフェニル)インダゾール(0.05の2M ジオキサン溶液、0.10mmol)、置換ボロン酸(0・15mLの1,0M ジオキサン溶液、0.15mmol)、炭酸ナトリウム(0.1mL水溶液)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.025mLの0.1M ジオキサン溶液)を充填した。バイアルを6時間、85℃で加熱した。反応混合物を3mL EtOAc及び2mLの0.5N NaOHを用いて分離した。EtOAc層を真空中で濃縮し、インダゾール中間体1,7−二置換−3−(4−メトキシフェニル)−インダゾールを得た。
Claims (32)
- 下記の構造を有する式IまたはIIの化合物であって、
R2及びR5がそれぞれ独立して、水素、炭素原子1〜6のアルキル、炭素原子2〜7のアルケニル、ヒドロキシ、炭素原子1〜6のアルコキシ、炭素原子6〜20のアリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CN、−NO2、−CHO、または−CO2R11;
R3及びR4がそれぞれ独立して、水素、炭素原子1〜6のアルキル、炭素原子2〜7のアルケニル、ヒドロキシ、炭素原子1〜6のアルコキシ、炭素原子6〜20のアリールオキシ、トリフルオロメチル、−CN、−NO2、−CHO、または−CO2R11;
R6、R7、及びR8がそれぞれ独立して、水素、炭素原子1〜6のアルキル、炭素原子2〜7のアルケニル、ヒドロキシ、炭素原子1〜6のアルコキシ、炭素原子6〜20のアリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2R11、炭素原子6〜20のアリール、炭素原子7〜26のアリールアルキル、またはN、O及びSから選択されるヘテロ原子を1〜4含む4〜14原子の飽和、不飽和または部分不飽和複素環または複素環系であり、ここで窒素または硫黄原子は任意でオキシド化され、窒素は任意で四級化され;
R9が、炭素原子1〜6のアルキル、炭素原子2〜7のアルケニル、ヒドロキシ、炭素原子1〜6のアルコキシ、炭素原子6〜20のアリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2R11、炭素原子6〜20のアリール、炭素原子7〜26のアリールアルキル、またはN、O及びSから選択されるヘテロ原子を1〜4含む4〜14原子の飽和、不飽和または部分不飽和複素環または複素環系であり、ここで窒素または硫黄原子は任意でオキシド化され、窒素は任意で四級化され;
R10が水素、−COR11、−CONHR11、−P(=O)(OH)OR11または−CO(CH2)nCH(NHR12)CO2R11;
R11が水素、炭素原子1〜6のアルキル、炭素原子6〜20のアリール、または炭素原子7〜26のアリールアルキル;
R12が水素または−CO2R11;および
n=0〜3、
ここで、アリール基および複素環基はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、炭素原子1〜6のアルキル;炭素原子2〜6のアルケニル;炭素原子3〜6のシクロアルキル、炭素原子1〜6のアルコキシ;炭素原子1〜6のアルキルチオ;炭素原子1〜6のヒドロキシアルキル、CN、炭素原子1〜4のパーフルオロアルキル、炭素原子1〜4の−O−パーフルオロアルキル、NO2、アミノ、炭素原子1〜6のアルキルスルフォニル;炭素原子2〜7のカルボキシ及びアルコキシカルボニルから選択される、同じまたは異なる1以上の置換基で任意で置換され;およびアルキル基およびアルケニル基はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、炭素原子3〜8のシクロアルキル及び炭素原子4〜8のシクロアルケニルから選択される、同じまたは異なる、1以上の置換基で任意で置換される、
または薬学的に許容されるそれらの塩である、化合物。 - R1が炭素原子1〜6の任意で置換されるアルキル、炭素原子2〜7の任意で置換されるアルケニル、炭素原子3〜8のシクロアルキル、炭素原子4〜8のシクロアルケニル、またはN、O及びSから選択される1〜4のヘテロ原子を含む原子数4〜14の任意で置換される飽和、不飽和または部分不飽和複素環または複素環系である、請求項1に記載の化合物。
- R1が炭素原子1〜6の任意で置換されるアルキル、炭素原子2〜7の任意で置換されるアルケニル、炭素原子3〜8のシクロアルキル、または炭素原子4〜8のシクロアルケニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が炭素原子1〜6の任意で置換されるアルキルまたは炭素原子2〜7の任意で置換されるアルケニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素、炭素原子1〜6の任意で置換されるアルキル、炭素原子2〜7の任意で置換されるアルケニル、ヒドロキシ、炭素原子1〜6のアルコキシ、またはハロゲンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素、炭素原子1〜6の任意で置換されるアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、水素、炭素原子1〜6の任意で置換されるアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2R11、炭素原子6〜20の任意で置換されるアリール、炭素原子7〜26の任意で置換されるアリールアルキル、及びN、O及びSから選択される1〜4のヘテロ原子を含む原子数4〜14の任意で置換される、飽和、不飽和または部分不飽和複素環または複素環系から選択され、R9が炭素原子1〜6の任意で置換されるアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2R11、炭素原子6〜20の任意で置換されるアリール、炭素原子7〜26の任意で置換されるアリールアルキル及びN、O及びSから選択される1〜4のヘテロ原子を含む原子数4〜14の任意で置換される、飽和、不飽和または部分不飽和複素環または複素環系から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が炭素原子1〜6の任意で置換されるアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−CO2R11、炭素原子6〜20の任意で置換されるアリール、炭素原子7〜26の任意で置換されるアリールアルキル、またはN、O及びSから選択される1〜4のヘテロ原子を含む原子数4〜14の任意で置換される、飽和、不飽和または部分不飽和複素環または複素環系である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が炭素原子1〜6の任意で置換されるアルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が水素である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下のいずれかである、請求項1に記載の化合物:
b)4−(7−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
g)4−(1−ベンジル−7−クロロ−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
h)4−[1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]ベンゼン−1、3−ジオール;
i)4−(1−ベンジル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
j)4−[1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
k)4−(1−ベンジル−7−クロロ−1H−インダゾール−3−yl)ベンゼン−1,3−ジオール;
l)4−(1−ベンジル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−yl)−1,3−ベンゼンジオール;
n)4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
o)4−[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]ベンゼン−1,3−ジオール;
q)4−[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
r)4−(7−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−yl)ベンゼン−1,3−ジオール;
u)4−[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]ベンゼン−1,2−ジオール;
v)4−(1−ブチル−7−クロロ−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
y)4−[7−フルオロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
rr)4−(7−クロロ−1−シクロヘキシル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
ss)4−[1−(4−ブロモフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
tt)4−[1−シクロヘキシル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
aaa)4−(7−メチル−1−プロピル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
bbb)4−(1−イソプロピル−7−メチル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
ccc)4−(7−クロロ−1−ペンチル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
ddd)4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
eee)4−(7−クロロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
fff)4−[1−ペンチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
ggg)4−[1−イソプロピル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
hhh)4−[1−プロピル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
iii)4−(7−メチル−2−プルピル−2H−インダゾール−3−yl)フェノール;
jjj)4−[2−イソプロピル−7−メチル−2H−インダゾール−3−yl]フェノール;
kkk)4−(7−クロロ−2−ペンチル−2H−インダゾール−3−yl)フェノール;
lll)4−(7−クロロ−2−プロピル−2H−インダゾール−3−yl)フェノール;
mmm)4−(7−クロロ−2−イソプロピル−2H−インダゾール−3−yl)フェノール;
ppp)4−(7−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
ttt)4−(1−シクロヘキシル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
uuu)4−(1−アリル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
vvv)4−(1−アリル−7−メチル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
www)4−[1−アリル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
xxx)4−(7−クロロ−1−シクロペンチル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
yyy)4−(7−フルオロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
zzz)4−(7−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
aaaa)4−(1−シクロペンチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
bbbb)4−[1−ブチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
cccc)4−(1−ブチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
dddd)4−[2−アリル−7−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−3−yl]フェノール;
eeee)4−(7−クロロ−2−シクロペンチル−2H−インダゾール−3−yl)フェノール;
ffff)4−(2−シクロペンチル−7−フルオロ−2H−インダゾール−3−yl)フェノール;
gggg)4−(7−フルオロ−2−イソプロピル−2H−インダゾール−3−yl)フェノール;
hhhh)4−(7−フルオロ−2−プロピル−2H−インダゾール−3−yl)フェノール;
iiii)4−[7−フルオロ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
jjjj)4−[1−アリル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]−3−メチルフェノール;
kkkk)3−メチル−4−[1−プロピル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
mmmm)4−[1−ペンチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]ベンゼン−1,3−ジオール;
nnnn)4−[2−アリル−7−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−3−yl]−3−メチルフェノール;
oooo)4−[2−アリル−7−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−3−yl]−1,3−ベンゼンジオール;
pppp)4−(7−クロロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl)−3−メチルフェノール;
qqqq)4−(7−クロロ−2−イソプロピル−2H−インダゾール−3−yl)−3−メチルフェノール;
rrrr)4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−yl)−3−メチルフェノール;
ssss)4−(7−クロロ−2−プロピル−2H−インダゾール−3−yl)−3−メチルフェノール;
tttt)4−(1−アリル−7−クロロ−1H−インダゾール−3−yl)−3−メチルフェノール;
uuuu)4−(2−アリル−7−クロロ−2H−インダゾール−3−yl)−3−メチルフェノール;
vvvv)4−(1−シクロペンチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−yl)−2−メチルフェノール;
wwww)4−(7−クロロ−1−シクロペンチル−1H−インダゾール−3−yl)−3−メチルフェノール;
xxxx)4−(7−クロロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl)ベンゼン−1,3−ジオール;
yyyy)4−(1−アリル−7−クロロ−1H−インダゾール−3−yl)ベンゼン−1,3−ジオール;
zzzz)4−[1−イソプロピル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]−3−メチルフェノール;
aaaaa)4−(1−イソプロピル−7−チエン−3−yl−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
bbbbb)4−(1−イソプロピル−7−チエン−2−yl−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
ccccc)4−{1−イソプロピル−7−[4−(メチルチオ)フェニル]−1H−インダゾール−3−yl}フェノール;
ddddd)4−{7−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl}−フェノール;
eeeee)4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール−7−yl]ベンゼン−1,2−ジオール;
fffff)4−[7−(4−エチルフェニル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
ggggg)4−[7−(1,1’−ビフェニル−4−yl)−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
hhhhh)4−[7−(2−クロロフェニル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
iiiii)4−[1−イソプロピル−7−(2−メチルフェニル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
jjjjj)4−(1−イソプロピル−7−フェニル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
kkkkk)4−{1−シクロペンチル−7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インダゾール−3−yl}フェノール;
lllll)4−(1−シクロペンチル−7−チエン−2−yl−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
mmmmm)4−[1−シクロペンチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−7−yl]ベンゼン−1,2−ジオール;
nnnnn)4−[1−シクロペンチル−7−(4−エチルフェニル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
ooooo)4−[7−(2−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
ppppp)4−[1−シクロペンチル−7−(2−フリル)−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
qqqqq)4−(1−シクロペンチル−7−(2−メチルフェニル)−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
rrrrr)4−(1−シクロペンチル−7−フェニル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
sssss)4−(1−イソプロピル−7−チエン−3−yl−1H−インダゾール−3−yl)−3−メチルフェノール;
ttttt)4−{7−[(1E)−ヘプト−1−エニル]−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl}−3−メチルフェノール;
uuuuu)4−{7−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl}−3−メチルフェノール;
vvvvv)4−[3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール−7−yl]ベンゼン−1,2−ジオール;
wwwww)4−[7−(4−エチルフェニル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl]−3−メチルフェノール;
xxxxx)4−[7−(1,1’−ビフェニル−4−yl)−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl]−3−メチルフェノール;
yyyyy)4−[7−(2−クロロフェニル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl]−3−メチルフェノール;
zzzzz)4−[7−(2−フリル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl]−3−メチルフェノール;
aaaaaa)4−[1−イソプロピル−7−(2−メチルフェニル)−1H−インダゾール−3−yl]−3−メチルフェノール;
bbbbbb)4−(1−イソプロピル−7−フェニル−1H−インダゾール−3−yl)−3−メチルフェノール;
cccccc)4−{1−シクロペンチル−7−[4−(メチルチオ)フェニル]−1H−インダゾール−3−yl}−3−メチルフェノール;
dddddd)4−{1−シクロペンチル−7−[(1E)−ヘプト−1−エニル]−1H−インダゾール−3−yl}−3−メチルフェノール;
eeeeee)4−[1−シクロペンチル−3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール−7−yl]ベンゼン−1,2−ジオール;
ffffff)4−[1−シクロペンチル−7−(4−エチルフェニル)−1H−インダゾール−3−yl]−3−メチルフェノール;
gggggg)4−[7−(1,1’−ビフェニル−4−yl)−1−シクロペンチル−1H−インダゾール−3−yl]−3−メチルフェノール;
hhhhhh)4−[7−(2−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−1H−インダゾール−3−yl]−3−メチルフェノール;
iiiiii)4−[1−シクロペンチル−7−(2−フリル)−1H−インダゾール−3−yl]−3−メチルフェノール;
jjjjjj)4−[1−シクロペンチル−7−(2−メチルフェニル)−1H−インダゾール−3−yl]−3−メチルフェノール;
kkkkkk)4−(1−シクロペンチル−7−フェニル−1H−インダゾール−3−yl)−3−メチルフェノール;
llllll)4−[7−(1−ベンゾチエン−2−yl)−1−シクロペンチル−1H−インダゾール−3−yl]−3−メチルフェノール;
mmmmmm)4−[7−(2−フリル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
nnnnnn)4−(7−フルオロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−yl)−3−メチルフェノール;
oooooo)4−(7−フルオロ−2−プロピル−2H−インダゾール−3−yl)−3−メチルフェノール;
pppppp)4−(7−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl)−3−メチルフェノール;
qqqqqq)4−(1−シクロペンチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−yl)ベンゼン−1,3−ジオール;
rrrrrr)4−(7−フルオロ−1−イソブチル−1H−インダゾール−3−yl)−3−メチルフェノール;
ssssss)4−(7−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−yl)ベンゼン−1,3−ジオール;
tttttt)4−(7−フルオロ−2−イソプロピル−2H−インダゾール−3−yl)ベンゼン−1,3−ジオール;
uuuuuu)4−(7−フルオロ−1−イソブチル−1H−インダゾール−3−yl)ベンゼン−1,3−ジオール;
vvvvvv)4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール−7−yl]フェノール;
wwwwww)4−[7−(4−フルオロフェニル)−1−プロピル−1H−インダゾール−3−yl]フェノール;
xxxxxx)4−(7−モルフォリン−4−yl−1−プロピル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
yyyyyy)4−(7−フェニル−2−プロピル−2H−インダゾール−3−yl)フェノール;
zzzzzz)4−(7−フェニル−1−プロピル−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
aaaaaaa)4−(1−シクロペンチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−yl)フェニルピバレート;
bbbbbbb)4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−yl)フェニル3,3−ジメチルブタノエート;
ccccccc)4−(7−クロロ−1−プロピル−1H−インダゾール−3−yl)フェニルプロピオネート;
ddddddd)4−(1−シクロペンチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−yl)フェニルアセテート;
eeeeeee)4−(1−シクロペンチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−yl)フェニルプロピオネート;
fffffff)4−(1−シクロペンチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−yl)フェニルN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシルグリシナート;
ggggggg)1−tert−ブチル 5−[4−(1−シクロペンチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−yl)フェニル]N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−グルタメート;
hhhhhhh)4−(1−シクロペンチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−yl)フェニルエチルカルバメート;
iiiiiii)4−(7−クロロ−1−チエン−3−yl−1H−インダゾール−3−yl)フェノール;
jjjjjjj)4−[1−イソプロピル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]ベンゼン−1,3−ジオール;
kkkkkkk)メチル3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−イソプロピル−2H−インダゾール−7−カルボキシレート;
lllllll)4−[1−シクロペンチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]ベンゼン−1,3−ジオール;
mmmmmmm)4−[1−(シクロヘキシルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]ベンゼン−1,3−ジオール;
nnnnnnn)4−[1−イソブチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]ベンゼン−1,3−ジオール;
ooooooo)4−[1−シクロブチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]ベンゼン−1,3−ジオール;
ppppppp)4−[1−(2−エチルブチル)−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]ベンゼン−1,3−ジオール、
または薬学的に許容されるそれらの塩。 - 4−[1−アリル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−yl]ベンゼン−1,3−ジオールである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の式IまたはIIの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
- 哺乳類における慢性炎症疾患の治療または予防用薬剤の製造に使用される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式IまたはIIの化合物または薬学的に許容される塩。
- 哺乳類における関節リウマチ、脊椎関節症(spondyloarthropathies)、変形性関節症、乾癬性関節炎または若年性関節炎の治療または予防用薬剤の製造に使用される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式IまたはIIの化合物または薬学的に許容される塩。
- 哺乳類における炎症性大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、または分類不能大腸炎の治療または予防用薬剤の製造に使用される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式IまたはIIの化合物または薬学的に許容される塩。
- 哺乳類における乾癬の治療または予防用薬剤の製造に使用される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式IまたはIIの化合物または薬学的に許容される塩。
- 哺乳類における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防用薬剤の製造に使用される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式IまたはIIの化合物または薬学的に許容される塩。
- 哺乳類における虚血または再潅流傷害の治療または予防用薬剤の製造に使用される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式IまたはIIの化合物または薬学的に許容される塩。
- 哺乳類におけるアテローム性動脈硬化の治療または予防用薬剤の製造に使用される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式IまたはIIの化合物または薬学的に許容される塩。
- 哺乳類における敗血症の治療または予防用薬剤の製造に使用される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式IまたはIIの化合物または薬学的に許容される塩。
- Pのヒドロキシ保護基は、メチル、ベンジルまたはt−ブチルジフェニルシリルである請求項22記載の方法。
- R 1−9 が請求項1に定義されるものであり、R 10 が−CO(CH 2 ) n CH(NHR 12 )CO 2 R 11 であり、R 11 が請求項1に定義されるものである請求項1に記載の式IまたはIIの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法であって、以下の工程を含む:
c)式XIまたはXIIの化合物、
ここでR 1−9 は請求項1に定義したものである、と式HOCO(CH 2 ) n CH(NHR 12 )CO 2 R 11 の化合物、ここでn、R 11 及びR 12 は請求項1に定義したものである、を反応させる工程であって、式IまたはIIの対応化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を与える工程。 - 化合物が塩基性化合物である請求項1に記載の式IまたはIIの化合物の薬学的に許容される塩の調製方法であって、塩基性化合物を薬学的に許容される塩に転化する工程を含む方法。
- 化合物が塩基性化合物である請求項1に記載の式IまたはIIの化合物の調製方法であって、塩基性化合物の薬学的に許容される塩を塩基性化合物に転化する工程を含む方法。
- 化合物が酸性化合物である請求項1に記載の式IまたはIIの化合物の薬学的に許容される塩の調製方法であって、酸性化合物を薬学的に許容される塩に転化する工程を含む方法。
- 化合物が酸性化合物である請求項1に記載の式IまたはIIの化合物の調製方法であって、酸性化合物の薬学的に許容される塩を酸性化合物に転化する工程を含む方法。
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