MXPA05003275A - 4-(indazol-3-il)fenoles sustituidos como ligandos del receptor de estrogeno (re) y su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents

4-(indazol-3-il)fenoles sustituidos como ligandos del receptor de estrogeno (re) y su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

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Abstract

La invencion proporciona un compuesto de las formulas I o II que tienen la estructura en donde RQ, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 son como se definieron en la memoria descriptiva o una de sus sales farmaceuticamente aceptables que son utiles para el tratamiento del componente inflamatorio de enfermedades y son particularmente utiles para tratar arterioesclerosis, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad de intestino inflamado, artritis, diabetes de tipo II y enfermedades autoinmunes tales como esclerosis multiple y artritis reumatoidea. Ver formulas I y II.

Description

4 - ( INDAZOL- 3 - IL) FENOLES SUSTITUIDOS COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENO (RE) Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS La presente invención se refiere a ligandos del receptor de estrógeno (RE), y específicamente se refiere a 4- (indazol-3-il) fenoles sustituidos útiles para el tratamiento del componente inflamatorio de enfermedades y son particularmente útiles en el tratamiento de aterosclerosis , infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, diabetes tipo II, y enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoidea .
ANTECEDENTES La capacidad de los ligandos para el receptor de estrógeno de inhibir la expresión de los genes inflamatorios causales de la reducción de citoquinas, quimioquinas , moléculas de adhesión y enzimas inflamatorias provee un medio para tratar el componente inflamatorio de enfermedades tales como aterosclerosis, infarto de miocardio (MI) , insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) , enfermedad inflamatoria intestinal y artritis. Otras posibles indicaciones terapéuticas para este tipo de moléculas incluye diabetes tipo II (Cefalu, J Wo ens Health & Gender-based Med. 2001, 10, 241 & Yuan et al., Science, 2001, 293, 1673) , osteoartritis (Pelletier et al . , Artr. & Rheum . , 2001 , 44:1237 y Felson et al, Curr Opinión Rheum, 1998, 10, 269) , asma (Chin-Chi Lin et al. Immunol . Lett. , 2000, 73, 57) , enfermedad de Alzheimer (Roth, A. et. al.; J. Neurosci . Res., 1999, 57, 399) y enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoidea. Un componente común de estas condiciones inflamatorias crónicas es la infiltración de leucocitos polimorfonucleares y de monocitos en el sitio del daño, a través del aumento de la expresión de citoquinas y moléculas de adhesión responsables de su reclutamiento. La producción excesiva de la citoquina interleuquina (IL-6) se ha asociado a estados de inflamación crónica (Bauer M. A. Herrmann F . , Ann. Hematol . , 1991, 62, 203) . La síntesis del gen IL-6 es inducida por el factor nuclear de factor de transcripción KB. (NF-KB) . La interferencia en este paso del proceso inflamatorio puede regular efectivamente el proceso proliferativo incontrolado que tiene lugar en estas condiciones patológicas crónicas. En células endoteliales , 17£-estradiol (E2) inhibe la actividad del informador NF-KB inducida por IL-1J3 y la expresión de IL-6 en forma dependiente de RE (Kurebayashi S. eL al., J. Steroid Biochem. Molec . Bíol . , 1997, 60, 11) . Esto se correlaciona con una acción antiinflamatoria de E2 in vivo, según se confirmó en diversos modelos animales de la inflamación. En modelos de aterosclerosis se demostró que E2 protege la integridad y la función de la célula endotelial y reduce la adhesión de los leucocitos y la acumulación en la íntima (Adams, M. R. et al., Arterio. , 1990., 1051, Sullivan, T. R. et al. J. Clin. Invst. 1995, 96, 2482, Nathan, L. et al., Circ. Res., 1999, 85, 377). También se han demostrado efectos similares de los estrógenos sobre la pared vascular en modelos animales de infarto de miocardio (Delyani . J. A. et al., J. Molec. Cell. Cardiol., 1996, 28, 1001) e insuficiencia cardíaca congestiva. Clínicamente, se ha demostrado que la terapéutica de reemplazo estrogénico (ERT) reduce el riesgo de mortandad en pacientes con CHF (Reís et al., J. Am. Coll. Cardio., 2000, 36, 529) y MI (Grodstein, F. et al., Ann. Int. Med. , 2000, 133. 933, Alexander et . al., J. Am. Coll. Cardio., 2001, 38, 1 y Grodstein F. et al., Ann. Int. Med, 2001, 135,1) . En ERT, estudios clínicos demostraron la influencia de E2 sobre la disminución de la producción de {3-amiloide 1-42 (A{342) , un péptido central para la formación de placas seniles en la enfermedad de Alzheimer (Schonknecht , P. et . al., Neurosci. Lett., 2001, 307, 122). Sin embargo, 17 -ß-estradiol también estimula fuertemente la expresión de creatina quinasa. En consecuencia, se han demostrado algunos posibles efectos secundarios indeseables en ERT, tales como aumento del riesgo de eventos cardiovasculares en el primer año de uso (Hulley, S. et . al., J. Am. Med. Assoc, 1998, 280, 605) además de efectos proliferativos en tejido uterino y mamario .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención provee 4- (lH-indazol-3 -il ) fenoles sustituidos representados por la fórmula general I y 4 - (2H-indazol - 3 -il) fenoles sustituidos representados por la fórmula II que son útiles para el tratamiento del componente inflamatorio de enfermedades y son particularmente útiles para el tratamiento de aterosclerosis , infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, diabetes tipo II, y enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoidea. en donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4-8 átomos de carbono, arilo de 6-20 átomos de carbono, arilalquilo de 7-26 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico o sistema de anillos de 4-14 heteroátomos saturado, insaturado, o parcialmente insaturado, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R3, R y R5 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ariloxi de 6-20 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, -CN, -N02, -CHO, o -C02Rn; R7, R8 y R9, son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ariloxi de 6-20 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, -C02Rn, arilo de 6-20 átomos de carbono, ariloalquilo de 7-26 átomos de carbono, o un anillo o sistema de anillos heterocíclico a saturado, insaturado o parcialmente insaturado de 4-14 átomos, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S es hidrógeno, -CORllf -CONHRn, -P (=0) (OH) ORn, o CO (CH2) nCH (NHR12) C02Rn s hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-20 átomos de carbono, o arilalquilo de 7-26 átomos de carbono; Ri2 es hidrógeno o -C02Rn; n = 0-3, o su correspondiente sal farmacéu icamente aceptable. Tal como se usa en la presente, el término "alquilo" incluye grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena ramificada y lineal con una cantidad específica de átomos de carbono, p.ej. metilo (Me) , etilo (Et) , propilo, (Pr) , isopropilo (i-Pr) , isobutilo (i-Bu) , secbutilo (s-Bu) , terbutilo (t-Bu) , isopentilo, isohexilo y similares. El término "alquilo" también incluye grupos hidrocarbonados insustituidos y mono, di y trisustituidos , con particular preferencia por la sustitución halógena. El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático insaturado o parcialmente insaturado con la cantidad específica de átomos de carbono, por ejemplo etenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, etc. El término "alquenilo" incluye además grupos hidrocarbonados insustituidos y mono, di y tri-sustituidos con particular preferencia por sustitución con halógeno. El término "cicloalquilo" incluye cadenas de alquilo cicladas con la cantidad específica de átomos de carbono, p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" incluye cadenas alquilo cicladas que contienen un grupo alquenilo con la cantidad especificada de átomos de carbono, p.ej., ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc. El término "halógeno" incluye flúor, cloro, yodo y bromo.
El término "arilo" significa un resto carbocíclico aromático de hasta 20 átomos de carbono, p . ej . , 6-20, que puede ser un anillo único (monocíclico) o múltiples anillos (bicíclico, hasta tres anillos, de los cuales al menos un anillo es aromático) fusionados entre sí o unidos por enlaces covalentes. Cualquier posición adecuada en el anillo del resto arilo puede estar unido por enlaces covalentes a la estructura química definida. Entre los ejemplos de restos arilo se incluyen, sin limitaciones, grupos químicos tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo , acenaftilenilo , y similares. El término "ariloalquilo" significa arilo, tal como se definió antes en la presente, adecuadamente sustituido en cualquier posición del anillo abierto con un resto alquilo en donde la cadena alquilo es un resto hidrocarbonado lineal (Ci-C6) o ramificado (C2-C7) saturado. Entre los ejemplos de restos arilalquilos se incluyen, sin limitaciones, grupos químicos tales como bencilo, 1-feniletilo, 2 - feniletilo , difenilmetilo , 3-fenilpropilo, 2 -fenilpropilo, fluorenilmetilo , y homólogos, isómeros, y similares. El término "anillo heterocíclico o sistema de anillos", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente como un anillo o sistema de anillos insaturado, parcialmente insaturado o saturado, que puede ser un anillo simple (monocíclico) o múltiples anillos (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados entre sí o unidos por enlaces covalentes. Los anillos pueden contener de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno (N) , oxígeno (O) , o azufre (S) , en donde el (os) átomo (s) de nitrógeno o azufre son opcionalmente oxidados, o el (os) átomo (s) de nitrógeno son opcionalmente cuaternarios. Cualquier posición adecuada en el anillo del resto heterocíclico puede estar ligado covalentemente con la estructura química definida. Entre los ejemplos de anillos heterocíclicos o sistemas de anillos insaturados se incluyen, sin limitaciones, heterociclos tales como furano, tiofeno, pírrol, N-metilpirrol , pirazol, N-metilpirazol , imidazol, N-metilimidazol , oxazol, isoxazol , tiazol, isotiazol, 1 H-tetrazol, 1-metiltetrazol , 1 , 3 , 4oxadiazol , 1H- 1 , 2 , 4 -triazol , 1 -metil - 1 , 2 , 4 - triazol , 1,3,4-triazol, 1 -metil - 1 , 3 , 4 -triazol , piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzoxazol, bencisoxazol , benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzo [b, d] furano, dibenzo [b, d] tiofeno, bencimidazol , N-metilbencimidazol , indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, 9H-carbazol, ß-carbolina, y similares. Entre los ejemplos de anillos heterocíclicos o sistemas de anillos saturados o parcialmente insaturados se incluyen, sin limitaciones, grupos químicos tales como azetidinilo, 1 , 4dioxanilo, hexahidroazepinilo , piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfol inilo, tiomorfolinilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo , dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo , dihidroindolilo , dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo , dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirrazinilo , dihidropirazolilo, dihidropiridinilo , dihidropirimidinilo , dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo , dihidrotetrazolilo , dihidrotiadiazolilo , dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo , dihidro-1 , 4 -dioxanilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo , y similares. Tal como se usa en la presente, los términos "arilo" y "heterocíclico" como grupo o parte de un grupo (p.ej., arilalquilo, ariloxi) incluye dichos grupos opcionalmente mono, di o trisustituidos con uno o más sustituyentes , iguales o diferentes, tales como los seleccionados de los siguientes: halógeno, hidroxialquilo 1-6 átomos de carbono alquenilo de 2-6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono; alquiltio de 1-6 átomos de carbono; hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -0-perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, N02, amino, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono; carboxi , y alcoxicarbonilo de 2-7 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, los términos "alquilo" y "alquenilo" incluyen dichos grupos opcionalmente mono o polisustituidos con uno o más sustituyentes , iguales o diferentes, tales como los seleccionados de los siguientes: halógeno, hidroxi , cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono y cicloalquenilo de 4-8 átomos de carbono. Los compuestos de la fórmula I y la fórmula II se pueden convertir en sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos reconocidos en el arte. Los compuestos de las fórmulas I y II que tienen un centro básico pueden formar sales de adición ácidas . Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido hidrohálico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes tales como ácidos alcanocarboxí lieos de 1 a 4 átomos de carbono insustituidos o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, por ejemplo ácidos acéticos tales como ácidos dicarboxí lieos saturados o insaturados, por ejemplo ácidos oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, itálico, o ácido tereftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos , por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico, o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácidos aspártico o glutámico, o tales como ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácidos alcano- (de 1 a 4 átomos de carbono) o arilsulfónico, por ejemplo ácido metano o p-toluensulfónico . También se pueden formar las correspondientes sales ácidas de adición con otro centro básico adicional, si se desea. Los compuestos de la fórmula I con al menos un grupo ácidos pueden formar sales con bases. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos , por ejemplo sodio, potasio o magnesio, o sales con amoníaco o una amina orgánica, tal como morfolino, tiomorfolino, piperidina, pirrolidina, una mono, di o tri alquilamina inferiores, por ejemplo etil -ter-butil - , dietil-, diisopropil - , trietil-, tributil- o dimetilpropilamina , o una mono, di, o trihidroxialquilamina inferior, por ejemplo mono, di o trietanolamina . Además se pueden formar sales internas. Las sales inadecuadas para uso farmacéutico pero que por ejemplo, se pueden usar por aislamiento o purificación de los compuestos libres I o sus sales farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa de acuerdo con la presente invención, el término "proveer, " respecto de proveer un compuesto o sustancia cubierta por la presente invención, significa administrar directamente dicho compuesto o sustancia, o la administración de un profármaco, derivado, o análogo que formará la cantidad efectiva del compuesto o la sustancia dentro del organismo. La presente invención también cubre proveer los compuestos de la presente invención para tratar los estados patológicos descritos en la presente que los compuestos son útiles para tratar. Entre los ejemplos de Rx se incluyen alquilo de 1-6 átomos de carbono (p.ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alquenilo de 2-7 átomos de carbono (p.ej., alilo) , cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4-8 átomos de carbono (p.ej., ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo) , o un anillo o sistema de anillos heterociclo saturado, insaturado, o parcialmente insaturado de 4-14 átomos, que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S (p.ej ., tienilo) . De preferencia, Rx es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, o cicloalquenilo de 4-8 átomos de carbono; con mayor preferencia, Ri es alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-7 átomos de carbono. Cuando los ejemplos sustituidos de alquilo son ciclohexilmetilo , 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo y 2 -hidroxietilo . Otros ejemplos de Ri incluyen fenilo y fenilo sustituido. Entre los ejemplos de R2 se incluyen hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono (p.ej., metilo), alquenilo de 2-7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono o halógeno. De preferencia, R2 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno o hidroxi . Entre los ejemplos R7 y Rg son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, trifluorametilo, -C02Rn, arilo de 6-20 átomos de carbono, ariloalquilo de 7-26 átomos de carbono, o un anillo o sistema de anillos heterocíclico saturado, insaturado, o parcialmente insaturado de 4-14 átomos, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S. Entre los ejemplos de R9 incluye alquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, triflurometilo , -C02Rn, arilo de 6-20 átomos de carbono, arilalquilo de 7-26 átomos de carbono, o un anillo o sistema de anillos heterocíclico saturado, insaturado, o parcialmente insaturado 4-14 átomos, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S. De preferencia, R9 es alquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, o trifluorometilo . Rio puede ser por ejemplo hidrógeno. De preferencia, los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en los cuales: (A) Ri es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4-8 átomos de carbono, o un anillo o sistema de anillos heterocíclico saturado, insaturado, o parcialmente insaturado de 4-14 átomos, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S ; R2 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o halógeno; R7 y R9 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -C02Rn, arilo de 6-20 átomos de carbono, ariloalquilo de 7-26 átomos de carbono, o un anillo o sistema de anillos heterocíel ico saturado, insaturado, o parcialmente insaturado de 4-14 átomos, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, En donde el resto de sustituyentes son como se definió antes. Entre los compuestos de preferencia de la presente invención se incluyen los de (A) en los cuales: (B) Rx es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, o cicloalquenilo de 4-8 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, o hidroxi ; R9 es alquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, -C02Rn arilo de 6-20 átomos de carbono, ariloalquilo de 7-26 átomos de carbono, o un anillo o sistema de anillos heterocíclico saturado, insaturado, o parcialmente insaturado de 4-14 átomos que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de M, O, y S ,· R10 es hidrógeno, donde el resto de los sustituyentes es como se definió antes.
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen los de (B) en los cuales: (C) Ri es alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-7 átomos de carbono ; Rg es alquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, o trifluorometilo, donde el resto de los sustituyentes es como se definió antes. La presente invención también provee un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I o II o una de sus sales correspondientes farmacéuticamente aceptable que comprende uno de los siguientes: a) desproteger un compuesto de las fórmulas IV o V IV V en donde Ri_9 son como se define en la presente y P es un grupo protector de hidroxi, p.ej., metilo, bencilo o t-butildifenilsililo; para dar un compuesto correspondiente de las fórmulas I o II, en donde R10 es hidrógeno; b) acilar un compuesto de las fórmulas XI o XII donde ¾_9 son como se definió en la presente, con un compuesto de la fórmula HalCORn, en donde n es como se definió en la presente, para dar un compuesto de la fórmula I o II donde Ri0 es -CORn; o c) hacer reaccionar un compuesto de las fórmulas XI o XII como se definieron con anterioridad con un compuesto de la fórmula HOCO (CH2) nCH (NHR12) C02Rii en donde n, Ru y Ri2 son como se define en la presente, en presencia de un agente de acoplamiento o de activación, para dar un compuesto de las fórmulas I o II en donde Ri0 es CO (CH2 ) nCH (NHR12) C02Rn ; o d) hacer reaccionar un compuesto de las fórmulas XI o XII como se definieron antes, con un compuesto de la fórmula RuNCO-en donde Ri es como se definió en la presente, para dar un compuesto de las fórmulas I o II en donde R10 es -CONHRn ; o e) hacer reaccionar una de las fórmulas XI o XII como se definió antes, con un diclorofosfato de fórmula RuO-P(=0)C12 en donde Ru es como se define en la presente, para dar un compuesto de las fórmulas I o II en donde Rio es -P(=0) (OH)ORn o f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII ) con una sal de hidrazina de la fórmula RiNHNH2 en donde Ri es como se define en la presente para dar un correspondiente compuesto de fórmula I en donde R2 y Ra son OH, y R3, R4, R5, R6, R7 y R9 son hidrógeno ; o g) convertir un compuesto básico de la fórmula (I) o (II) en una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa; o h) convertir un compuesto ácido de fórmula (I) o (11) en una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa.
Los reactivos utilizados en la preparación de los compuestos de la presente invención se pueden obtener en el comercio o se pueden preparar mediante procedimientos estándar descritos en la bibliografía. Se pueden preparar compuestos de la fórmula I y la fórmula II en donde R10 = H a partir de un precursor común de la fórmula III según se indica en el esquema 1. Esquema 1 V ? donde Rx= alquilo, cicloalquilo , alquenilo, cicloalquenilo, arilalquilo ; R2, R3, R4, R5, Re, R7, e, R9 son como se definió antes. P es un grupo protector de fenol, de preferencia pero sin limitaciones metilo, bencilo o t-butildifenilsililo . En consecuencia, los compuestos de la fórmula III se tratan con hidruro de sodio en un solvente adecuado, tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP) . Cuando cesa la producción de gas se agrega el haluro de alquilo y se calienta la solución a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se particiona con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca con un agente secante adecuado tal como sulfato de sodio (Na2S04) . Los productos crudos IV y V se aislan como resto único tras la filtración y la concentración de la capa orgánica en vacío. La separación se lleva a cabo con facilidad mediante cromatografía, bien conocida por los expertos en el arte, para dar los intermediarios separados IV y V. Los compuestos de la fórmula I y la fórmula II se preparan a partir de IV o V respectivamente mediante un paso de desprotección. Cuando P = bencilo se logra la desprotección del fenol por hidrogenación sobre 10% de paladio en carbono mediante gas hidrógeno o por transferencia con hidruro catalítico con ciclohexeno o formiato de amonio. Cuando P = metilo se logra la desprotección con BBr3, con ciclohexeno como extractor de HBr. Cuando P = t -butildifenilsililo se puede lograr la desprotección mediante fluoruro de tetrabutilamonio. Los compuestos de la fórmula IV también se puede preparar como se indica en el esquema 2, a partir de compuestos de la fórmula VI . Esquema 2 VI IV La mezcla de reacción de 2 - fluorobenzofenonas del compuesto VI se puede hacer reaccionar directamente con hidrazinas óptimamente sustituidas, en donde Ri = alquilo o arilo disponibles en el comercio o preparados con facilidad mediante procedimientos comunes conocidos por los expertos en el arte. En consecuencia, se combina una mezcla de las benzofenonas del compuesto VI con las hidrazinas en un solvente adecuado, por ejemplo metanol, en presencia de acetato de etilo. El intermediario hidrazona se cicla espontáneamente a los compuestos de la fórmula IV o se puede aislar por concentración de la mezcla de reacción. La hidrazona aislada se calienta pura a temperaturas de hasta 190°C.
Los restos se purifican por cromatografía para proveer compuestos de la fórmula IV. Los compuestos de la fórmula I, en donde R2 y a son OH y R3, R4 , R5, Rs, R7, y Re son hidrógeno, también se pueden preparar por un proceso similar a partir de 2 -2 ' -4 -4 ' -tetrahidrobenzofenona disponible en el comercio, de acuerdo con la preparación de la bibliografía de R. Krishnan, S. A. Lang, Y. I. Lin, R. G.
Wilkinson J. Heterocycl . Chem, 1988, 25, 447 y reseñado en el Esquema 3. Esquema 3 vn En consecuencia, se agita una solución de la sal de hidrazina sustituida (1 a 2 equivalentes) , acetato de sodio (1 a 4 equivalentes) y 2 , 2 ', 4 , 4 '-tetrahidroxibenzofenona (1 equivalente) en un solvente adecuado tal como metanol (solución 0,2 molar) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y los residuos se particionan con EtOAc y H20. La fase orgánica se seca (Na2S0 ) y se concentra al vacío para dar la hidrazona intermedia. Los restos se calientan a 190°C durante la noche. Los restos del producto se purifican por cromatografía . Los compuestos de la fórmula III se preparan fácilmente a partir de los compuestos de la fórmula VI, como se muestra en el Esquema 4. Esquema 4 En consecuencia, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula VI con un exceso de hidrato de hidrazina en piridina que contiene DMAP. La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante al menos 24 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se particiona con acetato de etilo y HCl 1N. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca con un agente secante tal como Na2S04. Se evapora el solvente para proporcionar los compuestos de la fórmula III. Los compuestos de la fórmula VI se preparan con facilidad como se indica en el esquema 5 a partir de la mezcla de reacción de una 2 - fluoro-N-metoxi -N-metil -benzamida adecuadamente sustituida de la fórmula VII. Esquema 5 VII vm donde X es de preferencia, pero sin limitaciones, Br. En consecuencia, los compuestos de la fórmula VII reaccionan con los compuestos de la fórmula VIII, disponibles en el comercio o preparados con facilidad por los expertos en el arte, en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF) . Las amidas de einreb de la fórmula VII se generan mediante la reacción de un ácido 2 - fluorobenzoico adecuadamente sustituido con N, O-dimetilhidroxilamina y N, Ncarbonildiimidazol en un solvente adecuado tal como DMF (Robertson et.al., J. Med. Che . , 1990, 33, 3167) o a partir del cloruro ácido preparado por la reacción de ácido benzoico con cloruro de oxalilo en un solvente adecuado tal como THF, en presencia de una base tal como N, N-diisopropiletilamina . Los compuestos de la fórmula IV también se pueden preparar como se indica en el Esquema 6 Esquema 6 en donde Ri, R2, R3, y R son como se definió antes; y halo = Cl o Br En consecuencia, cuando halo = Br se pueden preparar compuestos de la fórmula IV, donde R9 = arilo, heteroarilo, heterociclo, y alquenilo, mediante acoplamiento de Suzuki de IX con un ácido borónico adecuadamente sustituido en un solvente adecuado tal como dioxano, en presencia de una base acuosa tal como carbonato de potasio, en presencia de 1 a 5 % en moles de catalizador de paladio tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) . En general se calienta la mezcla a 80°C durante 1 a 24 horas (ver Miyaura, N. Suzuki, A., Chem Rev. , 1995, 95, 2457) . Se obtienen los compuestos en forma pura por cromatografía conocida por los expertos en el arte . Cuando halo = Cl se pueden preparar los compuestos de la fórmula IV donde R9 = arilo, heteroarilo, heterocíclico como descrito por Huang J. y Nolan S. P., et al, J. Am. Che Soc . , 1999,121,9889. En consecuencia, es reacción de IX con un bromuro de arilmagnesio adecuadamente sustituido en un solvente adecuado tal como dioxano en presencia de un ligando carbeno N-heterocíclico y un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II), pero sin limitaciones. Los compuestos de la fórmula V se pueden preparar como se indica en el Esquema 7.
Esquema 7 X v en donde R1( R2, R3, y 4 son corno se definió antes,-y halo = Cl o Br. En consecuencia, se pueden preparar los compuestos de la fórmula V donde R9 = arilo, heteroarilo, heterocíclico y alquenilo en forma análoga al regioisomero descrito antes, en el Esquema 6. Los profármacos de la fórmula I y de la fórmula II se preparan con facilidad como se describe a continuación.
II En consecuencia, cuando Rio= CORn, se pueden preparar los compuestos por los métodos comunes conocidos por los expertos en el arte. La reacción de un cloruro ácido con compuestos de la fórmula I y la fórmula II, en donde Rx = H es un solvente adecuado tal como cloruro de metileno, en presencia de una base adecuada tal como ?,?-diisopropiletilamina da los profármacos éster . Para los ásteres de aminoácidos se pueden utilizar técnicas de acoplamiento estándar conocidas por los expertos en el arte, tales como activación del ácido carboxílico en presencia de DMAP (Boden E. P.. Keck, G. E., J. Org. Che , 1985, 50, 2394) . Una solución de compuestos de las fórmulas I y II, diciclohexilcarbodiimida y DMAP en un solvente adecuado tal como CH2C12 se agita durante la noche a temperatura ambiente. En general, se purifica la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna conocida por los expertos en el arte, para obtener el éster . Cuando Ri0 = CONHRn, se hace reaccionar los compuestos de las fórmulas I y II con isocianatos sustituidos en un solvente adecuado tal como dioxano y se calientan a 80 °C durante hasta 48 horas. (March's Adv. Org. Chem. 5a ed, 16: 1183. Wiley Interscience , 2001) . Cuando Rio = P(=C) (OH)ORn, se pueden preparar los fosfatos de hidrógeno sustituidos de los compuestos de las fórmulas I y II según describe Rodríguez, . J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . , 1999, 9, 1863. En consecuencia, se agita durante una hora a temperatura ambiente una solución de compuestos de las fórmulas I o II, en donde R10 = diclorofosfato H sustituido y hexametildisilazida de litio en un solvente adecuado tal como THF. La mezcla de reacción se atempera con ¾0 y se purifica por HPLV de fase inversa, conocida por los expertos en el arte. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del componente inflamatorio de las enfermedades y en consecuencia es particularmente útil para el tratamiento de aterosclerosis , infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes tipo II, osteoartritis , asma y cualquier otra enfermedad autoinmune en humanos u otros mamíferos, que comprende la administración a un humano u otro mamífero una cantidad efectiva como antiinflamatorio de un compuesto de la presente invención. Se evalúan compuestos representativos de la presente invención en los siguientes procedimientos de pruebas estándar farmacológicas, que demostraron la actividad antiinflamatoria para los compuestos de la presente invención. Los procedimientos de prueba utilizados y los resultados obtenidos se describen brevemente a continuación. Procedimientos de prueba: Células Frascos T-175 de células 100% confluentes HAECT-1 (células endoteliales aórticas humanas inmortalizadas) se lavaron con 8 mi de HBSS (solución fisiológica con buffer HEPES) y se infectaron durante cuatro horas con 6 mi de una dilución 1:10 de virus Ad5-wt-hERa (un vector de transfección viral que media la expresión impulsada por el promotor CMV de ERa humano) en medio basal de células endoteliales libre de rojo de fenol (Clonetics, San Diego CA, Catalog # CC-3129) que contiene 0,25% de albúmina sérica bovina (EBM-BSA) . Tras cuatro horas, se lavaron las células con EBM-BSA y se incubaron durante la noche en el mismo medio. Tras la incubación durante la noche se lavaron las células con EBM-BSA y se infectaron durante 2 horas con 6 mi de una dilución 1:10 de virus Ad5-3x(NFKB) . Luc (vector de expresión de luciferasa de adenovirus impulsado por 3 repeticiones del sitio MHC NFKb 5' respecto del promotor de timidinaquinasa) en EBM-BSA. Tras dos horas se lavaron las células y se incubaron a 34 °C durante 1 hora. Las células luego se lavaron, se sometieron a la acción de tripsina, se contaron y se resuspendieron en 95% de FBS (5% de dimetilsulfóxido a una concentración de 4xl06 células/ml, se congelaron como alícuotas de 1 a 5 mi en crioviales y se almacenaron a -150°C. Se procesaron células control (sin infección por RE) al igual que las anteriores, pero sin la infección por virus Ad5-wthERa. Ensayos de IL-6 y creatina quinasa Células ERa HAECT-1 infectadas o células control se descongelaron, se diluyeron 42x en EBM-BSA caliente, se plaquearon en placas de 96-cavidades a 0,1 ml/cavidad y se incubaron durante 4h a 34 °C. Se agregaron compuestos de prueba a las células como soluciones madre 2x en EBM-BSA que contiene 2 ng/ml IL-?ß (R&D Systems) y se volvieron las placas al incubador (34°C) . Tras 15-20h, se extrajeron alícuotas de 100 µ? de medio de las células y se analizó el contenido de IL-6 mediante el equipo BioSource human IL-6 ELISA. Luego las células se lavaron con 300 µ? de solución fisiológica con buffer fosfato de Dulbecco y se lisaron en 50 µ? de reactivo de lisis de cultivo de células (Promega) . Se determinó la luciferasa en un luminómetro Wallac Víctor2 (Gaithersburg , MD) con 10 µ? de lisado y se mezcló con 100 µ? de reactivo Promega Luciferase Assay. Se determinó creatina quinasa a partir de la velocidad de incremento de A340 tras el agregado de 100 µ? de reactivo de ensayo CK (Sigma, cat . N° 47-10) al resto del lisado celular. Análisis de datos Para los cálculos de IC50 y EC50, se ajustaron los valores medios de IL-6, luciferasa o CK en función de logio de la concentración del compuesto a una ecuación logística de cuatro parámetros. El valor IC50/EC50, "pendiente", y los límites superiores e inferiores de la curva se estimaron por repetición. Ratones Ratones ovariectomizados C57BU6 (16-20g) (Taconic) se separaron en grupos de 8. Tras 5-7 días de recuperación, se alimentaron los ratones con una dieta alimenticia o una dieta aterogénica (15,75% de grasas, 1,25% de colesterol y 0,5% colato de sodio) (dieta Purina #21539) . Se administró EE o compuesto de prueba una vez por día por cebadura en un vehículo de metilcelulosa/tween (0,1 mi por ratón) durante 5 semanas. Al final del periodo experimental se retiró el hígado y se registró el peso húmedo del útero. Análisis de ARN Se preparó el ARN hepático total mediante reactivo de Trizol (BRL) . Se verificó la regulación de los genes blanco NF-KB por estrógeno y el compuesto mediante RT-PCR de tiempo real con sistema de detección se secuencia ABI PRISM 7700, de acuerdo con el protocolo del fabricante (Applied Biosystems) . Se analizaron los datos mediante el software Sequence Detector vi .7 (Applied Biosystems) y se normalizaron con GAPDH mediante el equipo de cebador de Applied Biosystems. La tabla siguiente resume los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológica estándar descritos con anterioridad .
Tabla 1. Efectos de 17- -estradiol sobre la expresión de NF- B, IL-6 y CK en células HAECT-1 infectadas por Ad5-wt-ER Los valores de eficacia son relativos a la inhibición máxima (procedimiento de prueba NF-kB o IL-6) o la estimulación (procedimiento de prueba CK) observado con E2 E2 inhibe la expresión de NF-KB e IL-6 en células HAECT-1 infectadas por Ad5-wt-ER con un valor de IC50 de aproximadamente 1 nM e induce la expresión de creatina quinasa en las mismas células con potencia similar (5,8 nM) (Tabla 1) . En contraste, los compuestos de la presente invención muestran una poderosa y eficiente inhibición de la expresión de NF-KB e IL-6 en células HAECT-1 infectadas por Ad5-wt-ER, pero no inducen la expresión de CK (Tabla 1) en forma dependiente de RE. La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la expresión de NF-KB e IL-6 sin inducir la actividad CK (Tabla 1) demuestra actividad antiinflamatoria en ausencia de la clásica actividad estrogénica . En base a los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológica estándar, los compuestos de la presente invención son compuestos antiinflamatorios selectivos descritos en la presente, de utilidad para el tratamiento y la prevención de enfermedades in lamatorias crónicas sin estimular la proliferación de células uterinas y mamarias, como se observa con los estrógenos clásicos. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o la inhibición de la osteoporosis y en la inhibición de la desmineralización ósea que puede ocurrir por desequilibrio de la formación en un individuo de nuevos tejidos óseos y la resorción de tejidos más viejos, lo que conduce a pérdida neta de hueso. Dicha deplecion de hueso se observa en un rango de individuos, en particular en mujeres posmenopáusicas , mujeres sometidas a ooforectomía bilateral, los que recibieron o reciben terapéuticas extendidas con corticosteroides, los que padecen disgenesia gonadal, y los que padecen síndrome de Cushing. También se puede aplicar a necesidades especiales de reemplazo óseo, por ejemplo dientes y hueso oral, al usar estos compuestos en individuos con fracturas óseas, defecto de las estructuras óseas, y los sometidos a cirugías relacionadas con los huesos y/o la implantación de prótesis. Además de los problemas antes descritos, estos compuestos se pueden usar en el tratamiento o la inhibición de osteoartritis , hipocalcemia , hipercalcemia, enfermedad de Paget, osteomalacia, osteohal istéresis , mieloma múltiple y otras formas de cáncer con efectos deletéreos sobre los tejidos óseos. Los compuestos de la presente invención también tienen actividad sobre el encéfalo, por lo que son útiles para inhibir o tratar enfermedad de Alzheimer, declinación cognitiva, disminución de la libido, demencia senil, trastornos neurodegenerativos, accidente cerebrovascular , depresión, ansiedad, insomnio, esquizofrenia e infertilidad. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de o la inhibición de crecimiento tisular anómalo benigno o maligno por ejemplo, glomeruloesclerosis , hipertrofia prostética, leiomiomas uterinos, cáncer de mama, esclerodermia , fibromatosis , endometriosis , cáncer de endometrio, síndrome de poliquistosis ovárica, pólipos de endometrio, enfermedad mamaria benigna, adenomiosis, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de próstata, cánceres de colon, cánceres de SNC, tales como glioma o astioblastomia . Los compuestos de la presente invención son cardioprotectores y son antioxidantes, y son de utilidad para disminuir los niveles de colesterol, triglicéridos , Lp (a) , y LDL ; inhibir o tratar hipercolesteremia , hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , síndrome coronario agudo, enfermedad vascular periférica, reestenosis, y vasoespasmo, e inhibir el daño de la pared vascular debido a eventos celulares conducentes al daño vascular mediado por procesos inmunes. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de trastornos asociados a inflamación o enfermedades autoinmunes, por ejemplo enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis indeterminada), artritis (artritis reumatoidea, espondiloartropatías , osteoartritis , artritis psoriásica, o artritis juvenil), pleuresía, lesión por reperfusión isquémica (p.ej., accidente cerebrovascular , rechazo de trasplante, infarto de miocardio, etc.), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, arteritis de células gigantes, prostatitis, uveítis, psoriasis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico y sepsis . Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de o la inhibición de trastornos oculares, tales como cataratas, uveítis, y degeneración macular, y en el tratamiento de condiciones patológicas de la piel tales como envejecimiento, alopecia y acné. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de o la inhibición de trastornos metabólicos tales como diabetes tipo II, del metabolismo lipídico, del apetito (p.ej. anorexia nerviosa y bulimia) . Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de o la inhibición de trastornos hemorrágicos tales como telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemorragia uterina disfuncional, y para combatir el shock hemorrágico. Los compuestos de la presente invención son útiles en estados patológicos en los cuales la amenorrea constituye una ventaja, tales como leucemia, ablaciones endometriales , enfermedad renal o hepática crónica, o enfermedades o trastornos de la coagulación.
A continuación se describe la preparación de compuestos representativos de la presente invención.
Métodos generales Intermediarios 1-15 Método A: (2-Fluoro-fenil) - (4-metoxi-fenil) -metanona sustituida Etapa A: N-Metoxi -N-metil -2 - fluorobenzamida sustituida Una mezcla de ácido benzoico sustituido (1 equivalente) y cloruro de oxalilo (1 equivalente) en CH2C12 seco se trató con una cantidad catalítica de DMF . La mezcla de reacción se agitó hasta que cesó la producción de gas. A la solución enfriada se añadió clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (1,2 equivalentes) en una porción. Se agregó gota a gota piridina (0,24 ml/mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró al vacío para proporcionar N-metoxi -N-metil -2 - -fluorobenzamida intermediaria razonablemente pura.
Etapa B: (2 -Fluoro- fenil ) - ( 4 -metoxi - fenil ) -metanona Una solución de N-metoxi-N-metil-2-fluorobenzamida sustituida (1 equivalente) en THF (0,5 molar) se trató con 1,2 equivalentes de bromuro de 4 -metoxifenilmagnesio sustituido (0,5 M) . La mezcla se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió con EtOAc y HC1 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . El residuo obtenido por concentración al vacío se purificó por cromatografía flash (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del título.
Intermediario 1 (2 -Fluoro-3 - trifluorometilfenil ) - (4-metoxi-fenil) -metanona Etapa 1 : 2 - fluoro-N-metoxi -N-metil -3 - (trifluorometil ) benzamida Preparada de acuerdo con el Método A etapa A a partir de ácido 2-fluoro-3 -trifluorometilbenzoico (5,0 g, 24 mmol), clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (3,4 g, 35 mmol), cloruro de oxalilo (2,18 mi, 25 mmol) y 6 mi de piridina para dar el compuesto del título (6,0 g) en forma de un aceite. Usado como tal en la siguiente prep. ¾ RMN (DMSO-d6) : d 3,28 (s, 3H) , 3,475 (s, 3H) , 7,499 (t, 1H) , 7,86 (m, 2H) . MS (El) m/z: 251 M+ Etapa 2 : (2-Fluoro-3 -trifluorometilfenil) - (4-metoxi-fenil) -metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 2-fluoro-N-metoxi-N-metil-3- (trifluorometil) benzamida (2,5 g, 10 mmol) y bromuro de 4 -metoxifenilmagnesio (20 mi, 0,5 M en THF) para dar 2,1 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. ¾ MN (D SO-d6) : d 3,86 (s, 3H) , 7,10 (d, 2H) , 7,56 (t, 1H) , 7,76 (d, 2H) , 7,87 (t, 1H) , 8,008 (t, 1 H) . MS (-APCI) m/z: 298 NT Intermediario 2 (3-Cloro-2-fluorofenil) - (4 -metoxifenil ) -metanona Etapa 1: 3 -cloro-2 - fluoro-N-metoxi -N-metilbenzamida Preparada de acuerdo con el Método A etapa A a partir de ácido 3-cloro-2-fluorobenzoico (3,09, 17,2 mmol), clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (2,34 g, 24 mmol), cloruro de oxalilo (1,5 mi, 17,2 mmol) y 5 mi de piridina para dar el compuesto del título (3,3 g) en forma de un aceite. Usado como tal en la siguiente prep. XH RMN (DMSO-ds) : d 3,3 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H) , 7,3 (m, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7, 68 (m, 1H) .
Etapa 2 : ( 3 -Cloro-2 - fluorofenil ) - (4 -metoxifenil ) -metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 3-cloro-2-fluoro-N-metoxi -N-metilbenzamida (2,5 g, 11,5 mmol) y bromuro de 4 -metoxifenilmagnesio (25 mi, 0,5 M en THF) para dar 0,3 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. ?? RMN (DMSO-d6) : d 3,85 (s, 3H) , 7,09 (d, 2H) , 7,38 (t, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,81 (d, 1H) . MS (APCI) m/z: 264 M+ Intermediario 3 (2,3 -Difluorofenil ) - (4 -metoxifenil ) -metanona Etapa 1: 2 , 3 -difluoro-N-metoxi -N-metilbenzamida Preparada de acuerdo con el Método A etapa A a partir de ácido 2 , 3 -difluorobenzoico (4,0 g, 25 mmol) , clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (3,4 g, 35 mmol), clcruro de oxalilo (2,2 mi, 25 mmol) y 6 mi de piridina para dar el compuesto del título (4,7 g) en forma de un aceite. Usado como tal en la siguiente preparación. XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : d 3,25 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H) , 7,25 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H) .
Etapa 2: (2,3 -Difluorofenil ) - (4 -metoxi enil ) -metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 2,3-difluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (3,0 g, 15 mmol) y bromuro de 4 -metoxifenilmagnesio (35 mi, 0,5 M en THF) para dar 1,44 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) : d 3,85 (s, 3H) , 7,07 (d, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,65 (m, 1 H) , 7,75 (d, 2H) .
Intermediario 4 (2 -Fluoro-3 -metilfenil ) - (4 -metoxi-fenil ) -metanona Etapa 1 : 2 -Fluoro-N-metoxi-N, 3 -dimetilbenzamida Preparada de acuerdo con el Método A etapa A a partir de ácido 2-fluoro-3 -metilbenzoico (5,0 g, 32,5 mmol), clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (8,4 g, 87 mmol), cloruro de oxalilo (2,83 mi, 32,5 mmol) y 8 mi de piridina para dar el compuesto del título (4,8 g) en forma de un aceite. Usado como tal en la siguiente prep. ¾ RMN (DMSO-dg) : d 3,25 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 7,15 (t, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,35 (m, 1H) .
Etapa 2 : (2 -Fluoro-3 -metilfenil ) - (4-metoxi-fenil) -metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa 2 -fluoro-N-metoxi -N, 3 -dimetilbenzamida (4,8 g, 24 mmol) y bromuro de 4-metoxifenilmagnesio (50 mi, 0,5 M en THF) para dar 3,7 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. ¾ RMN (DMSO-d6) : d 2,28 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 7,07 (d, 2H) , 7,22 (t, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7,72 (d, 2H) . MS (APCI) m/z: 245 (M+H) + Intermediario 5 (2 , 3 -Difluorofenil ) - ( -metoxi- 3 -metil - fenil ) -metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 2 , 3 -difluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (2,5 g, 12,4 mmol) y bromuro de 4-metoxi-3 -metil - fenilmagnesio (26 mi, 0,5 M en THF) para dar 0,97 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. XH MN (DMS0-d6) : d 2,185 (s, 3H) , 3,887 (s, 3H) , 7,08 (d, 1 H) , 7 , 34 (m, 2H) , 7, 64 (m, 3H) . MS (ESI) m/z: 263 (M+H) + Intermediario 6 (2 , 3 -Difluorofenil ) (4 -metoxi -2 -metilfenil) metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 2,3-difluoro-N-metoxi -N-metilbenzamida (3,77 g, 18,7 mmol) y bromuro de 4 -metoxi -2 -metil - fenilmagnesio (49 mi, 0,5 M en THF) para dar 1,45 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca . ¾ RMN (DMSO-d5) : d 2,47 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 6,82 (d, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 7,28-7,38 (m, 3H) , 7,62-7,67 (m, 1H) MS (APCI) m/z 263 ([M+H]+); Anal, calculado para C15H12F202 : C: 68,70 H: 4,61 Hallado: C: 68,83 H: 4,65.
Intermediario 7 3 -Cloro- 2 - fluorofenil ) (4 -metoxi -2 -metil fenil) me anona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 2-fluoro-3-clorometil-N-metoxi-N-metilbenzamida (2,78 g, 12,8 mmol) y bromuro de 4-metoxi-2-metil-fenilmagnesio (33 mi, 0 , 5 M en THF) para dar 1,07 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMSO-dg) : d 2,47 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 6,83 (d, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 7,32-7,36 (m, 3H) , 7,44 (t, 1 H) , 7,80 (t, 1 H) MS (APCI) m/z 279 ( [M+H] +) ; Anal, calculado para Ci5Hi2CIF02 . 0,25 H20 : C: 63,61 H: 4,45 Hallado: C: 63,73 H: 4,08.
Intermediario 8 (2 -Fluoro-3 -metilfenil ) - (4 -metoxi -2 -metil fenil ) metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 2 - fluoro-3 -metil -N-metoxi -N-metilbenzamida (3,10 g, 15,7 mmol) y bromuro de 4-metoxi --2 -metil -fenilmagnesio (40 mi, 0,5 M en THF) para dar 1,17 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca . XH RMN (DMSO-d6) : d 2,25 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 6,83 (d, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 7,20-7,32 (m, 3H) , 7,48 (t, 1H) MS (APCI) m/z 259 ,([M+H]+) Anal, calculado para Ci6H15F02 . 0,25 H20 : C: 73,13 H: 5,95 Hallado: C: 72,88 H: 5,92.
Intermediario 9 [2-Fluoro-3- (trifluorometil ) fenil} (4-metoxi-2-metilfenil) metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 2-fluoro-3 -trifluorometil-N-metoxi-N-metilbenzamida (4,05 g, 16,1 mmol) y 2 -metil -bromuro de 4 -metoxifenilmagnesio (42 mi, 0 , 5 M en THF) para dar 1,76 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-dg) : d 2,50 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 6,86 (d, 1H) , 6,98 (s, 1 H) , 7,37 (d, 1 H) , 7,55 (t, 1H) , 7,84 (t, 1H) , 7,99 (t, 1H) MS (APCI) m/z 313 ( [M+H] +) Intermediario 10 (2 , 4 -Dimetoxifenil ) (2 -fluoro-3 -metilfenil ) metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 2-fluoro-3 -metil-N-metoxi-N-metilbenzamida (2,84 g, 14,4 mmol) y bromuro de 2 , 4 -dimetoxifenilmagnesio (26 mi, 0 , 5 M en THF) para dar 1,13 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca.
XH RMN (D SO-d6) : d 2,27 (s, 3H) , 3,53 (s, 3H) , 3,63 (s, 3H) , 5,85-5,89 (m, 1 H) , 5,98-6,00 (m, 1H) , 6,11-6,16 (m, 1H) , 6,52 (t , 1H) , 6, 65-6, 73 (m, 2H) MS (APCI) m/z 275 ( [M+H] +) ; Anal, calculado para CiSHi5F03: C: 70,06 H: 5,51 Hallado: C: 68,61 H: 5,93.
Intermediario 11 (2 , 4 -Dimetoxifenil ) [2-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil] metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 2-fluoro-3 -trifluorometil-N-metoxi-N-metilbenzamida (4,42 g, 17,6 ramol) y bromuro de 2 , 4 -dimetoxifenilmagnesio (32 mi, 0,5 M en THF) para dar 1,67 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 79-82° C; XH RMN (DMSO-d6) : d 3,56 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 6,64-6,69 (m, 2H) , 7,48 (t, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 7,82 (t, 1H) , 7,94 (t, 1H) MS (ESI) m/z 329,1 (M+H)+; MS (ESI) m/z 679,16 (2M+H)+; Anal, calculado para C16H12F4O3 : C: 58,54 H: 3,68 Hallado: C: 58,45 H: 4,05.
Intermediario 12 (3 -Cloro- 2 - fluorofenil) (2 , 4 -dimetoxifenil ) metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 2-fluoro-3 -cloro-N-metoxi -N-metilbenzamida (2,44 g, 11,2 mmol) y bromuro de 2 , 4 -dimetoxifenilmagnesio (20 mi, 0 , 5 M en THF) para dar 0,95 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. ?? RMN (DMSO-d6) : d 3,59 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 6,65 (s, 2H) , 7,30 (t, 1 H) , 7,42 (t, 1 H) , 7,59 (d, 1H) , 7,73 (t,lH) MS (APCI) m/z 295 ( [M+H] +) ; Anal, calculado para Ci5H12CIF03: C: 61,13 H: 4,10 Hallado: C: 61,25 H: 4,25.
Intermediario 13 (2,3 -Difluorofenil ) ( 2 , 4 -dimetoxifenil ) metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 2,3-difluoro-N-metoxi -N-metilbenzamida (3,22 g, 16,0 mmol) y bromuro de 2 , 4-dimetoxifenilmagnesio (29 mi, 0,5 M en THF) para dar 1,21 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca . XH RMN (DMSO-d6) : d 3,60 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 6,65-6,68 (m, 2H) , 7,27-7,29 (m, 2H) , 7,55-7,64 (m, 2H) MS (APCI) m/z 279 ( [M+H] +) ; Anal, calculado para C15H12F2O3 : C: 64,75 H: 4,35 Hallado: C: 64,51 H: 4,20.
Intermediario 14 (3 -Bromo- 2 - fluorofenil) (4-metoxifenil ) metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 2-fluoro-3 -bromo-N-metoxi-N, 3 -dimetil -benzamida (8,00 g, 30,5 mmol) y bromuro de 4-metoxifenilmagnesio (65 mi, 0,5 M en THF) para dar 3,12 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca . Punto de fusión 88-90° C; XH RMN (DMSO-d6) : d 3,85 (s, 3H) , 7,09 (d, 1H) , 7,31 (t, 1H) , 7,50-7,53 (m, 1H) , 7,74 (d, 2H) , 7,91-7,94 (m, 1H) MS (ESI) m/z 309 ( [M+H] +) Intermediario 15 (3 -bromo- 2 - fluorofenil ) (4 -metoxi -2 -metil fenil ) metanona Etapa 1 : 3 -bromo-2 - fluoro-N-metoxi -N-metilbenzamida Preparada de acuerdo con el Método A etapa A a partir de ácido 2-fluoro-3 -bromometilbenzoico (16,0 g, 73,0 mmol), clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (3,4 g, 35 mmol), cloruro de oxalilo (6,69 mi, 76,7 mmol) y 25 mi de piridina para dar el compuesto del título (8,0 g) en forma de un aceite. Usado como tal en la siguiente etapa.
? RMN (DMSO-ds, 500 MHz) : d 3,26 (s, 3H) , 3,465 (s, 3H) , 7,235 (t. 1H) , 7,48 (t, 1H) , 7,80 (t, 1 H) .
Etapa 2 : (3 -bromo-2 - fluorofenil ) (4 -metoxi -2 -metil fenil ) metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 3-bromo-2 - fluoro-N-metoxi -N-metilbenzamida (8 g, 31 mmol) y bromuro de 2-metil -4 -metoxifenilmagnesio (70 mi, 0,5 M en THF) para dar 3,58 g del compuesto del título. ? RMN (DMSO-ds) : d 2,49 (s, 3H, oscurecido con DMSO) , 3,82 (s, 3H) , 6,83 (dd, H, J=2,59 Hz y 8,70Hz) , 6,95 (s, 1H) , 7,28 (t, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,46-7,50 (m, 1H) , 7,89-7,92 (m, 1H) MS (ESI) m/z 323 ([M+H]+) Ejemplos 1-29 Método B: 4 - ( 1 - sust ítuido- 6 -hidroxi - 1H- indazol - 3 - il ) bencen- 1 , 3 -dioles Una solución de la sal de hidracina sustituida (1 a 2 equivalentes) , acetato de sodio (1 a 4 equivalentes) y 2,2 ',4,4' -tetrahidroxibenzofenona (1 equivalente) en metanol (solución 0,2 molar) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las mezclas de reacción se concentraron al vacío y los residuos se dividieron entre EtOAc y H20. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar la hidrazona intermediaria. Los residuos se calentaron a 190° C durante la noche. Luego se purificaron los residuos de producto por cromatografía HPLC a través de columnas de gel de sílice 150X12 mm (Biotage) a 10 ml/min con éter metil-t-butílico/hexano (1:3, v/v) para dar 4-(l-sustituido- 6-hidroxil -lH-indazol-3 - il ) bencen- 1, 3-dioles.
Ejemplo 1 4 - (6-Hidroxi- 1-propil -lH-indazol-3 - il ) bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2, 2 ',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,123 g, 0,5 mmol) , acetato de sodio (0,164 g, 2 mmol) y oxalato de propilhidrazina (0,164 g, 1,0 mmol) para dar 0,075 g de producto en forma de una sustancia sólida rosada. XH RMN (DMSO-ds) : d 0,846 (t, 3H, J=7,32 Hz) , 1,83 (q, 2H, J=7,07 Hz) , 4,24 (t, 2H, J= 6,83 Hz) , 6,36 (s, 1H) , 6,41 (dd, 1H) , 6,74 (dd, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 9,587 (s amplio, 1H) , 9,857 (s amplio, 1H) , 10,882 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 285 ( [M+H] +) Ejemplo 2 4 - ( 1-Butil - 6 -hidroxi - lH-indazol , 3 -il } bencen-1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2 ',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,123 g, 0,5 mmol), acetato de sodio (0,164 g, 2 mmol) y oxalato de butilhidrazina (0,178 g, 1,0 mmol) para dar 0,058 g de producto en forma de una sustancia sólida rosada . XH RMN (DMSO-d6) : d 0,88 (t, 3H) , 1,25 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 4,28 (t, 2H) , 6,36 (s, 1H) , 6,41 (dd, 1H) , 6,73 (dd, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 9,57 (s amplio, 1H) , 9,823 (s amplio, 1H) , 10,856 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 299 ( [M+H] +) Ejemplo 3 4 - [6 -Hidroxi - 1 - (2 -hidroxietil ) - 1H- indazol -3 -il -bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,123 g, 0,5 mmol), acetato de sodio (0,164 g, 2 mmol) y 2 -hidroxietilhidrazina (0,085 g, 1,0 mmol) para dar 0,020 g de producto en forma de una sustancia sólida blanca . ? RMN (DMSO-d6) : d 3,78 (m, 2H) , 4,31 (m, 2H) , 4,88 (t, 1H) , 6,36 (2, 1H) , 6,41 (dd, 1H) , 6,73 (dd, 1H) , 6,85 (5, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 9,587 (s amplio, 1H) , 9,857 (s amplio, 1H) , 10, 882 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 287 ( [M+H] +) Ejemplo 4 4- (l-ciclohexil-6-hidroxi-lH-indazol-3-il) bencen-1 , 3-diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2 ',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,123 g, 0,5 mmol) , acetato de sodio (0,164 g, 2 mmol) y clorhidrato de ciclohexilhidrazina (0,150 g, 1,0 mmol) para dar 0,040 g de producto en forma de una sustancia sólida blanca. H RMN (DMSO-d6) : d 1,25 (m, 2H) , 1,49 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 1,82 (m, 4H) , 1,96 (m, 2H) , 4,42 (m, 1H) , 6,36 (2, 1H) , 6,41 (dd, 1H) , 6,75 (dd, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,91 (d, 1 H) , 9,575 (s amplio, 1 H) , 9,85 (s amplio, 1 H) , 11,0175 (s, 1 H) . MS (APCI) m/z 325 ( [M+H] +) Ejemplo 5 4 - [6 -hidroxi- 1- (2,2,2 -tri fluoroetil ) - 1H- indazol - 3 - il] bencen- 1,3-diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,123 g, 0,5 mmol) , acetato de sodio (0,164 g, 2 mmol) y 2 , 2 , 2 -trifluoroetilhidrazina (0,088 mi, 1,0 mmol) para dar 0,028 g de producto en forma de una sustancia sólida amarilla. ? RMN (DMSO-d6) : d 5,36 (q, 2H) , 6,39 (2, 1H) , 6,41 (dd, 1H) , 6,79 (dd, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 9,629 (s, 1H) , 9,97 (s,lH) , 10,4073 (s, 1H) .
MS (APCI) m/z 323 [M-H] ~ .
Ejemplo 6 4 - [1- (3 -clorofenil ) - 6 -hidroxi - IH-indazol -3 -il] bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2, 2 ',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (2,46 g, 10 mmol) , acetato de sodio (0,82 g, 10 mmol) y clorhidrato de 3 -clorofenilhidrazina (1,97 g, 11 mmol) para dar 3,1 g de producto en forma de sustancia sólida de color tostado. Cristalizado a partir de EtOAc/hexano para dar 1,4 g de una sustancia sólida blanquecina (punto de fusión 228-230° C) . ?? RMN (DMS0-d6) : d 6,3995-6,4434 (m, 2H) , 6,81 (dd, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,61 (m, 2H) , 7,73 (dd, 1 H) , 7,80 (s, 1 H) , 7,86 (d, 1 H) , 9,648 (s, 1 H) , 10,00 (s, 1 H) , 10,1418 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 353 ( [M+H] +) Anal, calculado para Ci9H13CIN203 . H20: C: 61,55 H: 4,08 N: 7,55 Hallado: C: 61,74 H: 3,57 N: 7,79.
Ejemplo 7 4- [1- (4 -bromofenil ) - 6 -hidroxi - 1H- indazol - 3 - il ) bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2 ',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (2,46 g, 10 mmol) , acetato de sodio (0,82 g, 10 mmol) y clorhidrato de 4 -bromofenilhidrazina (2,25 g, 10 mmol) para dar 2,1 g de producto en forma de sustancia sólida de color tostado. Cristalizado en EtOAc/hexano para dar 1,3 g de una sustancia sólida blanquecina (punto de fusión 246° C) . 1H MN (DMSO-d6) : d 6,42 (m, 2H) , 6,82 (dd, 1H) , 7,086 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,77 (m, 2H) , 7,87 (d, 1H) , 9,64 (s, 1H) , 10,0054 (s, 1H) , 10,2061 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 397 ( [M+H] +) ; Anal, calculado para C19Hi3BrN203 . 0,39 C4H802 : C: 57,22 H: 3,76 N: 6,49 Hallado: C: 56,71 H: 3,50 N : 6,11.
Ejemplo 8 4 - [1 - (2 , 5 -diclorofenil } - 6 -hidroxi - 1H- indazol-3 - il ] heneen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2' ,4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,4 g, 1,6 mmol), acetato de sodio (0,27 g, 3 mmol) y clorhidrato de 2 , 5 -diclorofenilhidrazina (0,45 g, 2,5 mmol) para dar 0,127 g de producto en forma de una sustancia sólida beige (punto de fusión 78-80°C) . 1H RMN (DMSO-ds) : d 6,42 (m, 2H) , 6,53 (s, 1H) , 6,81 (dd, 1H) , 7,66 (m, 2H) , 7,80 (d, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,87 d, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 9,967 (s,lH), 10,245 (s, 1H) . MS (ESI ) m/z 387 ( [M+H] +) ; Anal , calculado para Ci9H12Ci2N203 : C: 58,94 H: 3,12 N: 7,23 Hallado: : 58,62 H: 3,92 N: 6,42.
Ejemplo 9 4 - [1- (2 , S -difluorofenil ) - 6 -hidroxi - 1H- indazol -3 - il ] -bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2 ',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,4 g, 1,6 mmol), acetato de sodio (0,27 g, 3 mmol) y clorhidrato de 2 , 5 -difluorofenilhidrazina (0,45 g, 3 mmol) para dar 0,107 g de producto en forma de una sustancia sólida blanquecina. Punto de fusión 88-91° C; XH RMN (DMS0-d6) : d 6,42 (m, 2H) , 6,68 (s, 1H) , 6,81 (dd, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,63 (m, 3H) , 7,87 (d, 1H) , 9,6508 (s, 1H) , 9,986 (s, 1H) , 10, 1486 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 355 ( [M+H] +) ; Anal, calculado para C19Hi2F2N203 : C: 64,41 H: 3,41 N: 7,91 Hallado: C: 63,46 H: 3,34 N: 6,99.
Ejemplo 10 4 - [1 - ( 5 -bromo-2 -metilfenil ) - 6 -hidroxi - 1H- indazol - 3 - il] bencen- 1,3-diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2 ',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,5 g, 2 mmol), acetato de sodio (0,25 g, 3 mmol) y clorhidrato de 5-bromofenilhidrazina (0,440 9, 2,4 mmol) para dar 0,082 g del producto en forma de una sustancia sólida blanquecina. Punto de fusión 88-91° C XH RMN (DMS0-d6) : d 2,081 (s, 3H) , 6,41 (m, 2H) , 6,49 (s, 1H) , 6,85 (dd, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,65 (dd, 1H) , 7,69 (dd, 2H) , 7,94 (d, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 9,63 (s, 1H) , 10,357 (s; 1H) . MS (ESI) m/z 411 ( [M+K] +) ; Anal, calculado para C2oHi5BrN203 : C: 58,41 H: 3,68 N: 6,81 Hallado: C: 58,31 H: 4,11 N: 5,81.
Ejemplo 11 4 - [6-hidroxi -1 - (4 -metoxifenil ) - 1H- indazol -S-il ] bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2, 2', 4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,123 g, 0,5 mmol), acetato de sodio (0,041 g, 0,5 mmol) y clorhidrato de 4 -metoxifenilhidrazina (0,087 g, 0,5 mmol) para dar 0,013 g de producto en forma de sustancia sólida de color tostado. 1H RMN (DMSO-dg) : d 3,835 (s, 3H) , 6,4 (m, 2H) , 6,93 (s, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H) , 7,93 (m, 2H) , 9,61 (s amplio, 1 H) , 9,934 (s amplio, 1 H) , 10,460 (s, 1 H) . MS (APCI) m/z 349 ( [M+H] +) Ejemplo 12 4 - [6 -hidroxi - 1 - ( 2 -metoxifenil ) - 1H- indazol - 3 -il ] bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2, 2 ',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,123 g, 0,5 mmol), acetato de sodio (0,041 g, 0,5 mmol) y clorhidrato de 2 -metoxifenilhidrazina (0,087 g, 0,5 mmol) para dar 0,010 g de producto en forma de una sustancia sólida de color tostado. 1H MN (DMS0-ds) : d 3,871 (s, 3H) , 6,42 (m, 2H) , 6,77 (dd, 1 H) , 6,799 (m, 1H) , 6,93 (s,lH), 7,14 (t, 1H) , 7,32 (dd, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,75 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 9,62 (s, 1H) , 9,824 (s, 1H) , 10,63 (s , 1H) . MS (APCI) m/z 349 ( [M+H] +) Ejemplo 13 4- {6-Hidroxi-l- [4- (trifluorometoxi) enil] - 1H- indazol -3 - il }bencen-1, 3-diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2 ',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,123 g, 0,5 mmol), acetato de sodio (0,041 g, 0,5 mmol) y clorhidrato de 4-trifluorometoxifenilhidrazina (0,114 g, 0,5 mmol) para dar 0,045 g de producto en forma de sustancia sólida de color tostado.
XH RMN (DMSO-d6) : d 6,43 (m, 2H) , 6,82 (dd, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 7,61 (m, 3H) , 7,89 (m, 3H) , 9,635 (s, 1 H) , 9,98 (s, 1 H) , 10, 1896 (s, 1 H) . MS (APCI) ra/z 403 ( [M+H] +) Ejemplo 14 4 - [1- (3 -bromofenil ) - 6 -hidroxi - 1H- indazol - 3 -il ] bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2', 4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,123 g, 0,5 mmol) , acetato de sodio (0,041 g, 0,5 mmol) y clorhidrato de 3 -bromofenilhidrazina (0,112 g, 0,5 mmol) para dar 0,016 g de producto en forma de sustancia sólida de color tostado. ? RMN (DMSO-dg) : d 6,42 (ra, 2H) , 6,81 (dd, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 7,56 (m, 3H) , 7,76 (m, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 9,63 (s, 1H) , 10,13 (s, 1H) , 10,82 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 397 ( [M+H] +) Ejemplo 15 4- [3- (2 , 4 -dihidroxifenil) - 6 -hidroxi - 1H- indazol - 1 - il ] benzonitrilo Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2 ',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,123 g, 0,5 mmol) , acetato de sodio (0,041 g, 0,5 mmol) y clorhidrato de 4 -cianofenilhidrazina (0,085 g, 0,5 mmol) para dar 0,012 g de producto en forma de una sustancia sólida amarilla. MS (APCI) m/z 343 (M~ ) .
Ejemplo 16 4 - [1- (2 -clorofenil ) - 6 -hidroxi - IH-indazol -3 -il] bencen-1 , 3 -diol Una mezcla de 2 , 2 ', 4 , ' -tetrahidroxibenzofenona (0,246 g, 1,0 mmol), cloruro de amonio (0,16 g, 3 mmol) y clorhidrato de 2-clorofenilhidrazina (0,535 g, 3 mmol) en 10 mi de H20 se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y los sólidos formados se filtraron, se lavaron con H20 y se secaron para dar 0,296 mg de la hidrazona intermediaria. La hidrazona se calentó hasta 200°C bajo argón durante 2 horas. El residuo se purificó por cromatografía flash (hexano-EtOAc , 2:1) para dar 0,055 g de producto en forma de una sustancia sólida de color tostado . 1H RMN (DMSO-d6) : d 6,42 (m, 2H) , 6,48 (s, 1H) , 6,80 (dd, 1H) , 7,58 (m, 2H) . 7,66-7,79 (m, 3H) , 7,96 (d, 1 H) , 9,64 (s, 1 H) , 9,925 (s, 1 H) , 10,406 (s, 1 H) . MS (APCI) m/z 353 ( [M+H] +) Ejemplo 17 4- (l-etil-6-hidroxi-lH-indazol-3-il) bencen-1, 3 -diol Una mezcla de 2 , 2 ' , 4 , ' -tetrahidroxibenzofenona (0,123 g, 0,5 mmol) , acetato de sodio (0,164 g, 2,0 mmol) y oxalato de etilhidrazina (0,30 g, 2,0 mmol) en 2 mi de H20 se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre EtOAc y HC1 1 N. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía HPLC usando una columna de gel de sílice 150X12 mm (Biotage) a 10 ml/min con éter metil-t-butílico/hexano (1:3, v/v) para dar 0,025 g de producto en forma de una sustancia sólida blanquecina. XH RMN (DMSO-d6) : d 1, 369 (t, 3H) , 4,31 (q, 2H) , 6,37 (s, 1H) , 6,40 (dd, 1H) , 6,74 (dd, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 9,56 (s, 1H) , 9,85 (s, 1H) , 10,855 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 271 ( [M+H] +) Ejemplo 18 4 - ( 1-Bencil , 6 -hidroxi - 1H- indazol -3 -il ) bencen- 1 , 3 -diol Una mezcla de 2 , 2 ', 4 , 4 ' -tetrahidroxibenzofenona (0,123 g, 0,5 mmol), acetato de sodio (0,164 g, 2,0 mmol) y diclorhidrato de bencilhidrazina (0,39 g, 2,0 mmol) en 2 mi de H20 se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se dividió en EtOAc y HC1 1 N. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía HPLC usando una columna de gel de sílice 150X12 mm (Biotage) a 10 ml/min con éter metil-t-butílico/hexano (1:3, v/v) para dar 0,062 g de producto en forma de una sustancia color ámbar. ¾ RMN (DMSO-dg) : d 5,54 (s, 2H) , 6,36 (s, 1H) , 6,41 (dd, 1H) , 6,74 (dd, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 7,21-7,33 (m, 5H) , 7,73 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 9,58 (s, 1H) , 9,856 (s, 1H) , 10,760 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 333 ( [M+H] +) Ejemplo 19 4 - [6-hidroxi - 1 - { 3 -hidroxibencil ) -1H- indazol -3 - il ] -bencen- 1 , 3 -diol Una mezcla de 2 , 2 ' , 4 , 4 ' -tetrahidroxibenzofenona (0,123 g, 0,5 raraol) , acetato de sodio (0,164 g, 2,0 mmol) y diclorhidrato de 3-hidroxibencililhidrazina (0,422 g, 1,0 mmoi) en 2 mi de H20 se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se dividió en EtOAc y HC1 1 N. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía HPLC usando una columna de gel de sílice 150X12 mm (Biotage) a 10 ml/min con éter metil-t-butílico/hexano (1:3, v/v) para dar 0,042 g de producto en forma de una sustancia sólida amarilla. ¾ RMN (DMSO-d6) : d 5,46 (s, 2H) , 6,37 (s, 1H) , 6,41 (dd, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,66 (m, 1H) , 6,74 (dd, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 9,588 (s, 1H) , 9,862 (s, 1H) , 10,794 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 349 ( [M+H] +) Ejemplo 20 4- [6-hidroxi-l- (4-metilfenil) - 1H- indazol - 3 - il] bencen-1, 3-diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2, 2', 4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,400 g, 1,60 mmol) , acetato de sodio (0,267 g, 3,3 mmol) y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina (0,390 g, 2,5 mmol) para dar 0,018 g de producto en forma de una sustancia sólida rosada. Punto de fusión 160-162°C. 1H RMN (DMS0-d6) : d 2,39 (s, 3H) , 6,40-6,43 (m, 2H) , 6,80 (dd, 1H, J=l,95 y 8,79Hz), 7,02 (s, H) , 7,39 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H) , 7,69 (d, 1H) , 7,91 (d, H) , 9,63 (s, H) , 9,95 (s,H) , 10,43 (s, H) MS (APCI) m/z 333 ( [M+H] +) Anal, calculado para C2oHi6N203 . 0,50 H20 : C: 70,37 H: 5,02 N: 8,21 Hallado: C: 70,03 H: 5,28 N: 7,69.
Ejemplo 21 4- [1- (3-Fluorofenil) -6-hidroxi-lH-indazol-3-il] -bencen-1, 3-diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2', 4, 4'-tetrahidroxibenzofenona (00400 g, 1,60 mmol) , acetato de sodio (0,267 g, 3,3 mmol) y clorhidrato de 3 -fluorofenilhidrazina (0,400 g, 2,5 mmol) para dar 0,017 g de producto en forma de una sustancia sólida rosada. ?? RMN (DMSO-d6) : d 6,40-6,44 (m, 2H) , 6,82 (dd, 1H, J=l,95 y 8,79Hz) , 7,14 (s, 1H) , 7,19-7,24 (m, 1H) , 7,60-7,63 (m, 4H) , 7,86 (d, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 10,00 (s, 1H) , 10,17 (s, 1H) Punto de fusión > 200°C MS (APCI) m/z 337 ( [M+H] +) ; Anal, calculado para C19H13F 203 · 0,50 H20 : C: 66,08 H: 4,09 N: 8, 11 Hallado: C: 66,39 H: 3,72 N: 8,06.
Ejemplo 22 4 - [1- (2 - fluorofenil ) - 6-hidroxi - 1H- indazol -3 -il ] -heneen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2, 2', 4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,400 g, 1,60 mmol) , acetato de sodio (0,267 g, 3,3 mmol) y clorhidrato de 2 -fluorofenilhidrazina (0,400 g, 2,5 mmol) para dar 0,050 g de producto en forma de una sustancia sólida rosada. Punto de fusión > 205°C; ¾ RMN (DMSO-de) : d 6,41-6,43 (m, 2H) , 6,63-6,64 (m, 1H) , 6,81 (dd, 1 H , J=l,95 y 8,79Hz), 7,41-7,44 (m, 1H) , 7,54-7,57 (m, 2H) , 7,66-7,68 (m, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 9,65 (s amplio, 1 H) , 9,96 (s amplio, 1 H) , 10,30 (s amplio, 1 H) MS (APCI) m/z 337 ( [M+H] +) ; Anal, calculado para Ci9H13FN203 . 0,10 C6Hi4 . 0,10 H20 : C: 67,89 H: 4, 24 N: 8, 08 Hallado: C: 67,71 H: 3,83 N: 7,87 Ejemplo 23 4 - [6 -Hidroxi - 1 - ( 3 -metilfenil ) - 1H- indazol - 3 - il ] bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2 ',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,400 g, 1,60 mmol), acetato de sodio (0,267 g, 3,3 mmol) y clorhidrato de 3 -metilfenilhidrazina (0,390 g, 2,5 mmol) para dar 0,178 g de producto en forma de una sustancia sólida de color tostado. Punto de fusión > 200°C; 1H RMN (DMS0-d6) : d 2,42 (s, 3H) , 6,41-6,43 (m, 2H) , 6,80 (dd, 1 H, J=l,95 y 8,79Hz), 7,07 (s, 1H) , 7,47-7,67 (m, 3H) , 7,68 (d, 1H) , 9,64 (s amplio, 1H) , 9,96 (s amplio, 1 H) , 10,40 (s amplio, 1 H) Anal, calculado para ?20?16?2?3 . 0,70 H20 : C: 69,64 H: 5,08 N: 8 , 12 Hallado: C: 69,90 H: 4,40 N: 8,02 Ejemplo 24 4- [1- ( 3 -cloro-4 - fluorofenil } - 6 -hidroxi - 1H- indazol - 3 - il ] bencen-1,3-diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2 ',4,4' -tetrahidroxibenzofenona (0,400 g, 1,60 mmol) , acetato de sodio (0,267 g, 3,3 mmol) y clorhidrato de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina (0,392 g, 2,5 mmol) para dar 0,027 g de producto en forma de una sustancia sólida blanquecina. Punto de fusión de descomposición 185°C; XH RMN (DMSO-dg) : d 6,39-6,43 (m, 1H) , 6,81 (dd, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,59-7,64 (m, 2H) , 7,74-7,78 (m, 1H) , 7,84-7,86 (d, 1H) , 7,91-7,97 (m, 1H) , 9,64 (s amplio, 1H) , 10,10 (s amplio, 1 H) , 10,11 (s amplio, 1 H) MS (APCI) m/z 371 ( [M+H] +) Anal, calculado para Ci9H12CIFN203 . 0,25 H20 : C: 60,81 H: 3,36 N: 7 , 46 Hallado: C: 59,72 H: 2,59 N: 7,25.
Ejemplo 25 4 - [6 -hidroxi - 1- (3 -nitrofenil ) - 1H- indazol , 3 -il] bencen-1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2', 4, 4'-tetrahidroxibenzofenona (0,400 g, 1,60 mmol) , acetato de sodio (0,267 g, 3,3 mmol) y clorhidrato de 3 -nitrofenilhidrazina (0,4639, 2,5 mmol) para dar 0,149 g de producto en forma de una sustancia de color ocre amarillento. Punto de fusión > 205°C; XH RMN (D SO-d6) : d 6,41 (dd, 1H, J=2,44 y 8,30Hz), 6,44 (s, 1H) , 6,84 (dd, 1 H, 1,95 y 9,03Hz), 7,20 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,83-7,89 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H) , 8,24 (d, 1 H) , 8,50 (s, 1 H) , 9,65 (s amplio, 1 H) , 10,02 (s amplio, 1 H) , 10,98 (s amplio, 1 H) MS (APCI) m/z 364 ( [M+H] +) ; Anal, calculado para C19H13 303 . 1,25 H20 : C: 59,14 H: 4,05 N: 10,89 Hallado: C: 58,94 H: 3,66 N: 10,79.
Ejemplo 26 4 - { 6-hidroxi - 1- [3 - ( trifluorometil) fenil] - lH-indazol -3 -il Jbencen-1 , 3-diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2,2 ',4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,400 g, 1,60 mmol) , acetato de sodio (0,267 g, 3,3 mmol) y clorhidrato de 3-trifluorometilfenilhidrazina (0,430 g, 2,5 mmol) para dar 0,209 g de producto en forma de sustancia sólida de color tostado. Punto de fusión 201-203°C; ?? RMN (DMSO-d6) : d 6,40-6,45 (m, 2H) , 6,82 (dd, 1 H, J=l,71 y 8,79), 7,13 (s, 1 H) , 7,58 (d, 1H) , 7,73 (m, 1H) , 7,81-7,86 (m, 2H) , 8,03 (s, 1H) , 8,07-8,09 (m, 1H) , 9,65 (s amplio, 1H) , 10,04-10,07 (s amplio, 2H) MS (APCI) m/z 387 ( [M+H]+) ; Anal, calculado para C2oHi3F3 203 . 1,25 H20 : C: 58,76 H: 3,82 N: 6, 85 Hallado: C: 58,71 H: 3,03 N: 6,89.
Ejemplo 27 4 - [6 -hidroxi - 1 - (4 - isopropilfenil } - 1H- indazol - 3 - il ) bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2, 2', 4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,400 g, 1,60 mmol) , acetato de sodio (0,267 g, 3,3 mmol) y clorhidrato de 4 - isopropilfenilhidrazina (0,455 g, 2,5 mmol) para dar 0,141 g de producto en forma de sustancia sólida de color tostado. Punto de fusión 130-133 °C; XH RMN (DMSO-d6) : d 1,26 (d, 6H) , 2,95-3,02 (m, 1 H) , 6,41-6,43 (m, 2H) , 6,80 (dd, 1H, J=l,95 y 9,03Hz) , 7,03 (s, 1H) , 7,45 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H) , 7,67 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 9,64 (s amplio, 1H) , 9,93 (s amplio, 1H) , 10,45 (s amplio, 1H) MS (APCI) m/z 361 ( [M+H] +) ; Anal, calculado para C22H2ON2O3 . 0,50 H20 : C: 71,53 H: 5,73 N: 7, 58 Hallado: C: 72,83 H: 5,61 N: 7,50.
Ejemplo 28 4- {6-hidroxi-l- [4- (metilsulfonil ) fenil) - 1H- indazol -3 -il }bencen-1, 3-diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2, 2', 4,4'-tetrahidroxibenzofenona (0,400 g, 1,60 mmel), acetato de sodio (0,267 g, 3,3 mmol) y clorhidrato de (4 -metansulfonil ) fenil -hidrazina (0,454 g, 2,5 mmol) para dar 0,378 g de producto en forma de una sustancia sólida de color tostado. Punto de fusión 94-96°C; XH RMN (DMSO-dg) : d 3,28 (s, 3H) , 6,41 (dd, 1 H, 2,44 y 8,54Hz), 6,45 (s, 1 H) , 6,63 (d, 1H) , 6,85 (dd, 1H, J=l,95 y 8,78Hz), 7,24 (s, H) , 7,48 (dd, 1H, J=l,95 y 6,83Hz), 7,58 (d, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 8,03 (dd, 1H, J=2,20 y 4,15Hz), 8,12 (d, 1H) , 9,67 (s amplio, 1 H) , 10,09 (s amplio, 2H) MS (APCI) m/z 397 ( [M+H] +) ; Anal, calculado para C20H16N2OsS . 1,50 H20: C: 56,73 H: 4,52 N: 6, 62 Hallado: C: 56,75 H: 4,00 N: 6,73.
Ejemplo 29 4- [6-hidroxi-l- (4 -nitrofenil ) -lH-indazol-3-il] bencen-1, 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método B a partir de 2, 2', 4,4'-tetrahidroxibenzofeno a (0,400 g, 1,60 mmol) , acetato de sodio (0,267 g, 3,3 mmol) y clorhidrato de 4 -nitrofenilhidrazina (0,463 g, 2,5 mmol) para dar 0,101 g de producto en forma de una sustancia sólida rosada. Punto de fusión > 200° C; XH RMN (DMSO-d6) : d 6,41 (d, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,87 (dd, 1H, J=l,71 y 8,79Hz), 7,29 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 8,04 (d, 2H) , 8,41 (d, 2H) , 9,68 (s amplio, 1H) , 10,01 (s amplio, 1H) , 10,14 (s amplio, 1H) MS (APCI) m/z 364 ( [M+H] +) ; Anal, calculado para Ci9Hi3 305 . H20: C: 59,84 H: 3,96 N: 11,02 Hallado: C: 60,33 H: 3,46 N: 10,86.
Ejemplos 30-33 Método C: 4- (1, 7-disustituido-lH-indazol-3-il) fenoles Etapa A: Una solución de (2-fluoro-3-sustituido-fenil) (4-metoxi-2-sustituido-fenil) metanona (1 equivalente), hidrazina 1-sustituida (1 eq. ) y DMAP (1 eq.) en piridina se calentó a 100° C durante horas. La mezcla de reacción fría se dividió entre EtOAc y HC1 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . El residuo resultante se purificó por cromatografía flash. Etapa B: Una solución de 3- ( -metoxifenil ) -7-sustituido-l-sustituido-lH-indazol en CH2C12 que contenía exceso de equivalentes de ciclohexeno a -78 °C se trató con tribromuro de boro (4 eq.) y se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con la adición gota a gota de CH3OH a la reacción enfriada. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . La eliminación del solvente dio como resultado el producto crudo que se aisló en forma pura ya sea por cristalización o cromatografía flash a través de gel de sílice desactivado de agua.
Ejemplo 30 4- (7-cloro-l-ciclohexil-lH-indazol-3 -il) fenol Etapa 1 : 7-cloro^l ciclohexil-3- (4 -metoxifenil ) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método C etapa A (3-cloro-2-fluorofenil) - (4 -metoxi - fenil ) metanona (0,55 g, 1,85 mmol), clorhidrato de ciclohexilhidrazina (0,42 g, 2,7 mmol) y DMAP (0,225 g, 1,85 mmol) para dar el producto (0,58 g) en forma de un aceite amarillo.
XH RMN (DMSO-d6) : d 1,2-1,3 (m, 1 H) , 1,465 (m, 2H) , 1,71 (d, 1 H) , 1,875 (d, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 2,07 (m, 2H) , 3,817 (s, 3H) , 7,08 (d, 2H) , 7,175 (t, 1H) , 7,48 (dd, 1H) , 7,825 (d, 2H) , 7,96 (dd, 1H) . MS (APCI) m/z 341 ( [M+H] +) Etapa 2 : 4 - ( 7 -cloro- 1 -ciclohexil - 1H- indazol -3 - il ) fenol Preparado de acuerdo con el Método C etapa E a partir de 7-cloro-l-ciclohexil-3- (4 -metoxifenil ) -lH-indazol (0,55 g, 1,61 mmol), tribromuro de boro (0,61 mi, 6,5 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,26 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina . Punto de fusión 176-177° C; t? RMN (DMSO-d6) : d 1,24 (m, 1H) , 1,46 (m, 2H) , 1,70 (d, 1H) , 1,87 (d, 2H) , 1,96 (m, 2H) , 2,03 (d, 2H) , 5,23 (m, 1 H) , 6,90 (dd, 2H) , 7,15 (t, 1 H) , 7,47 (d, 1 H) , 7,71 (d, 2H) , 7,94 (d, 1H) , 9, 655 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 327 ( [M+H] +) Anal, calculado para Ci9Hi9CIN20: C: 69,83 H: 5,86 N: 8,57 Hallado: C: 69,47 H: 5,87 N: 8,36.
Ejemplo 31 4- [1- (4 -bromofenil) -7- (trifluorometil) - lH-indazol -3 -il] fenol Etapa 1 : 1- (4-bromofenil) -3- (4 -metoxifenil ) - 7 -trifluorometil - 1H-indazol Preparado de acuerdo con el Método C etapa A a partir de (2-fluoro-3 -trifluorometil - fenil ) - (4 -metoxi -fenil ) -metanona ( 0 , 149 g, 0,5 mmol), clorhidrato de 4-bromofenilhidrazina (0,134 g, 0,6 mmol) y DMAP (0,061 g, 0,5 mmol) para car el compuesto del título . ? RMN (DMSO-d6) : d 3,83 (s, 3H) , 7,11 (d, 2H) , 7,45 (m, 3H) , 7,76 (d, 2H) , 7,9 (d, 2H) , 8,42 (d, 1H) . MS (APCI) m/z 447 ( [M+H] +) Etapa 2 : 4- [1- (4 -bromofenil ) -7- (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 -il] fenol Preparado de acuerdo con el Método C etapa B a partir de l-(4-bromofenil ) - 3 - (4 -metoxifenil ) - 7 -tri fluorometil - 1H- indazol (0,5 mmol), tribromuro de boro (0,188 mi, 2,0 mmol) y 0,2 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,025 g) en forma de sustancia sólida de color tostado. Punto de fusión 176-177° C; XH RMN (DMSO-d6) : d 6,93 (dd, 2H) , 7,51 (m, 3H) , 7,76 (m, 4H) , 7,90 (d, 1H) , 8,41 (d, 1 H) , 9,79 (s, 1 H) . MS (APCI) m/z 433 ( [M+H] +) Ejemplo 32 4- [l-ciclohexil-7-trifluorometil) - 1H- indazol- 3 - il ] fenol Etapa 1 : 1 -ciclohexil -3 - (4 -metoxifenil ) -7-trifluorometil - 1H-indazol Preparado de acuerdo con el Método C etapa A (2-fluoro-3-trifluorometil - fenil )- (4 -metoxi fenil ) -metanona (0,149 g, 0,5 mmol) , clorhidrato de ciclohexí lhidrazina (0,90 g, 0,6 mmol) y DMAP (0,061 g, 0,5 mmol) para dar el compuesto del título. ? RMN (DMS0-d6) : d 1,24 (m, 1H) , 1,38 (m, 2H) , 1,725 (d, 1H) , 1,75-2,2 (m, 6H) , 3,82 (s, 3H) , 4,56 (m, 1H) , 7,10 (d, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 7,84 (m, 3H) , 8,31 (d, 1H) . MS (APCI) m/z 375 ( [M+H] +) Etapa 2 : 4- [l-ciclohexil-7- (trifluorometil) -lH-indazol-3-il] enol Preparado de acuerdo con el Método C etapa B a partir de 1-ciclohexil -3 - (4 -metoxifenil ) - 7 -trif luorometil - 1H- indazol (0,5 mmol) , tribromuro de boro (0,188 mi, 2,0 mmol) y 0,2 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,028 g) en forma de sustancia sólida de color tostado. XH RMN (DMSO-ds) : d 1,2-1,42 (m, 4H) , 1,71 (d, 1H) , 1,92 (m. 3H) , 2,03 (m, 2H) , 4,54 (m, 1H) , 6,92 (dd, 2H) , 7,33 (t, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7,86 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 9,72 (s, 1H) .
MS (APCI) m/z 361 ([M+H]+) Ejemplo 33 4- (1-ciclohexil - 7 - fluoro- 1H- indazol -3 -il ) fenol Etapa 1 : 1 -ciclohexil -7 - fluoro-3 - (4 -metoxifenil ) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método e etapa A (2 , 3 -difluorofenil ) -(4 -metoxi - fenil ) metanona (0,150 g, 0,6 mmol), clorhidrato de ciclohexilhidrazina (0,90 g, 0,6 mmol) y DMAP (0,073 g, 0,6 mmol) para dar 0,09 g del compuesto del título. ¾ RMN (DMSO-d6) : d 1,3 (m, 1H) , 1,45 (m, 2H) , 1,725 (d, 1H) , 1,8-2,1 (m, 6H) , 3,82 (s, 3H) , 4,65 (m, 1H) , 7,075 (d, 2H) , 7,15 (m, 1H) , 7,2-7,3 (m, 2H) , 7,84 (m, 3H) . MS (ESI) m/z 325 ([M+H]+) Etapa 2 : 4 - [1-ciclohexil- 7 - ( fluoro) - 1H- indazol - 3 - il ] fenol Preparado de acuerdo con el Método C etapa B a partir de 1-ciclohexil-7-fluoro-3- (4 -metoxifenil ) -IH-indazol (0,9 g, 0,5 mmol), tribromuro de boro (0,094 mi, 1,0 mmol) y 0,5 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,040 g) en forma de una sustancia sólida de color tostado. ¾ RMN (DMSO-d6) : d 1,25 (m, 1H) , 1,42 (m, 2H) , 1,695 (d, 1H) , 1,86 (d, 2H) , 1,96 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 4,64 (m, 1H) , 6,90 (dd, 2H) , 7,13 (m, 1?) , 7,23 (m, 1H) , 7,73 (d, 2H) , 7,79 (d, 1H) , 9, 657 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 311 ( [M+H] +) Método D: 4 -( 1 , 7 -disustituido- 1H- indazol - 3 - il ) fenoles Etapa A. Una solución de (2 - fluoro-3 - sustituido- enil ) (4-metoxi- 2 -sustituido-fenil ) metanona (1 equivalente), hidrato de hidrazina (10 eq.) y DMAP (1 eq.) en piridina se calentó a 100°C durante 24-48 horas. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre EtOAc y HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S0 ) . El residuo resultante se purificó por cromatografía flash para dar el intermediario 3 - (4 -metoxifenil ) - 7-sustituido- 1 -1H- indazol . Etapa B: Una solución del intermediario 3 - (4 -metoxifenil )- 7 -sustituido-l-lH-indazol (1 eq.) en DMF se añadió en una porción hidruro de sodio (1 eq. , 60 % en aceite) . Una vez que cesó la producción de gas, se añadió el haluro de alquilo y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta 50°C durante la noche. La mezcla de reacción fría se dividió entre EtCAc y HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . El residuo resultante se purificó por cromatografía flash o por cromatografía HPLC a través de columnas de gel de sílice 150X12 mm (Biotage) a 10 ml/min con éter metil-t-butílico/hexano (elusión de gradiente 1:9 a 1:1) para dar los intermediarios 3- (4-metoxifenil) -7-sustituido-l-sustituido-lH-indazol y 3- (4-metoxifenil ) -7-sustituido-2 -sustituido-2H- indazol . Etapa C: Una solución de 3- (4-metoxifenil-lH-sustituido- (1 o 2-sustituido) - (1H o 2H) indazol (1 eq . ) en CH2C12 que contenía exceso de equivalentes de ciclohexeno a -78°C se trató con tribromuro de boro (4 eq.) y se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. La reacción se neutralizó por adición gota a gota de CH3OH a la reacción enfriada. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y 1 N HC1. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . La eliminación del solvente al vacío dio como resultado el producto crudo. Se obtuvo el producto puro por cristalización o cromatografía flash a través de gel de sílice desactivado con agua. Nota: Los tiempos de retención de HPLC se obtuvieron empleando las siguientes condiciones: Columna: Keystone Aquasil C18 (50x2 mm, 5 u) , Sistema de solventes: A: 95% lOmM NH4OAc/5% acetonitrilo , B: 95% acetonitrilo 5% 10 mM NH4OAc, Gradiente: 0%B a 100%B durante 0-15 minutos, Flujo: 0,8 ml/min Detección: UV, varias longitudes de onda Intermediarios 16-27 Intermediario 16 3- (4-metoxifenil) -7-metil-lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa A a partir de (2-fluoro-3 -metilfenil ) - (4 -metoxifenil ) -metanona (3,6 g, 14,7 mmol), hidrato de hidrazina (4,3 mi, 140 mmol) y DMAP (1,8 g, 14,7 mmol) para dar el producto (1,7 g) en forma de una sustancia sólida amarilla . XH RMN (DMSO-ds) : d 2,52 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 7,06 (m, 3H) , 7,13 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,89 (d, 2H) , 13,132 (5,1 H) . MS (APCI) m/z 239 ( [M+H] +) Intermediario 17 3- (4-metoxifenil) -7-trifluorometil-lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa A a partir de (2-fluoro-3 -trifluorometilfenil )- (4 -metoxi - fenil ) -metanona (3,6 g, 14,7 mmol), hidrato de hidrazina (4,3 mi, 140 mmol) y DMAP (1,8 g, 14,7 mmol) para dar el producto (1,7 g) en forma de una sustancia sólida amarilla. U RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : d 2,52 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 7,07 (d, 2H) , 7,18 (t, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,91 (c, 2H) , 8,0 (d, 1H) , 13, 132 (s, 1 H) . MS (APCI) m/z 239 ( [M+H] +) Intermediario 18 7-cloro-3- ( -metoxifenil ) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa A a partir de (3-cloro-2-fluoro-fenil) - (4 -metoxifenil ) -metanona (0,84 g, 3,2 mmol) , hidrato de hidrazina (1,0 mi, 32 mmol) y DMAP (0,39 g, 3,2 mmol) para dar el producto (0,75 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMS0-d6) : 3,81 (s, 3H) , 7,06 (d, 2H) , 7,13 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,89 (d, 2H) , 13,52 (s, 1 H) MS (APCI) m/z 259 ( [M+H] +) Intermediario 19 7-fluoro-3- (4 -metoxifenil) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa A a partir de (2,3-difluorofenil )- (4 -metoxi - fenil ) -metanona (1,1 g, 4,4 mmol) , hidrato de hidrazina (1,37 mi, 44 mmol) y DMAP (0,54 g, 4,4 mmol) para dar el producto (0,85 g) en forma de una sustancia sólida blanca . XH RMN (DMSO-d6) : d 3,32 (s, 3H) , 7,06 (d, 3H) , 7,1-7,25 (m, 2H) , 7,83 (d, 1H) , 7,92 (d, 2H) , 13,53 (s, 1 H) . MS (APCI) m/z 243 ( [M+H] +) Intermediario 20 7-Fluoro-3- (4 -metoxi - 3 -met il fenil ) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa A a partir de (2,3-difluorofenil) - (4 -metoxi-3 -metilfenil ) -metanona (0,9 g, 3,45 mmol) , hidrato de hidrazina (1,06 mi, 34 mmol) y DMAP (0,42 g, 3,45 mmol) para dar el producto (0,80 g) en forma de una sustancia sólida amarilla. H RMN (DMS0-d6) : d 2,247 (s, 3H) , 3,845 (s, 3H) , 7,07 (d, 1H) , 7,13 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,75 (m, 2H) , 7,83 (d, 1H) , 13,62 (s amplio, 1H) . MS (ESI) m/z 257 ( [M+H] +) Intermediario 21 3 - (2,4 -dimetoxifenil ) - 7- (trifluorometil ) - IH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa A a partir de (2,4-dimetoxifenil ) [2 - fluoro- 3 -( rifluorometil ) fenil ] metanona (1,50 g, 5,17 mmo) , hidrato de hidrazina (1,61 mi, 51,7 mmol) y DMAP (0,632 g, 5,17 mmol) para dar el producto (0,619 g) en forma de una sustancia sólida amarilla. XH RMN (DMSO-dg) : d 3,78 (s, 3H) , 3,83 (sf 3H) , 6,66 (dd, 1H, J=2,38 y 8,33Hz), 6,75 (s, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7 , 89 (d, 1H) MS (APCI) m/z 323 ( [M+H] +) ; Anal, calculado para Ci6Hi3F3 202 : C: 59,63 H: 4,07 N: 8,69 Hallado: C: 59,91 H: 4,08 N: 7,95.
Intermediario 22 3- (4 -metoxi -2 -met ilfenil) -7- ( trifluorometil ) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa A a partir de [2-fluoro-3- [trifluororaetil) -fenil] - (4-metoxi-2-metilfenil) -metanona (1,34 g, 4,90 ramol) , hidrato de hidrazina (1,61 mi, 51,7 mmol) y DMAP (0,632 g, 5,17 mmol) para dar el producto (0,620 g) en forma de una sustancia sólida amarilla. ¾ RMN (DMSO-d6) : d 2,31 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 6,92 (d, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,29 (t, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,90 (d, 1H) MS (APCI) m/z 307 ( [M+H] +) Anal, calculado para Ci6H13F3 20: C: 62,74 H: 4,28 N: 9,15 Hallado: C: 62,35 H: 4,01 N: 9,34.
Intermediario 23 3 - (2 , 4 -dimetoxifenil ) - 7 - fluoro- 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa A a partir de (2,4-dimetoxifenil )- [2 , 3 -difluorofenil] -metanona (1,60 g, 5,8 mmol), hidrato de hidrazina (1,79 mi, 5702 mmol) y DMAP (0,632 g, 57,5 mmol) para dar el producto (1,66 g) en forma de una sustancia sólida amarilla.
?? RMN (DMSO-d6) : d 3,77 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 6,65 (dd, 1 H, J=2,13 y 8,40Hz) , 6,72 (s, 1 H) , 7,02-7,05 (m, 1 H) , 7,13-7,17 (m, 1 H) , 7,41 (t, 1 H) , 13,54 (s amplio, 1 H) MS (ESI) m/z 273 ( [M+H] +) Intermediario 24 7-Fluoro-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa A a partir de [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] (4-metoxi-2-metilfenil) -metanona (1,34 g, 4,90 mmol) , hidrato de hidrazina (1,61 mi, 51,7 mmol) y DMAP (0,632 g, 5,17 mmol) para dar el producto (0,620 g) en forma de una sustancia sólida amarilla. 1H RMN (DMSO-d6) : d 2,30 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 6,89 (dd, 1H, J=2,44 y 8,39Hz) , 6,95 (s, 1H) , 7,06-7,11 (m, 1H) , 7,19-7,22 (m, 1H) , 7,38-7,40 (m, 2H) , 13,64 (s amplio, 1H) MS (ESI ) m/z 257 ( [M+H] +) Intermediario 25 7-Cloro-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa A a partir de [2-fluoro- [3 -clorofenil ] (4 -metoxi -2 -metilfenil ) metanona (1,26 g, 4,52 mmol) , hidrato de hidrazina (1,61 mi, 51,7 mmol) y DMAP (0,632 g, 5,17 ramol) para dar el producto (0,613 g) en forma de una sustancia sólida amarilla. ¾ RMN (DMSO-de) : d 2,31 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 6,89 (dd, 1H, J=2,57 y 8,53Hz), 6,96 (s, 1 H) , 7,13 (t, 1 H) , 7,39 (d, 1 H) , 7,47 (d, 1 H) , 7,54 (d, 1 H) , 13,62 (s amplio, 1 H) MS (ESI) m/z 273 ( [M+H] +) Intermediario 26 7-Cloro-3- (2 , 4 -dimetoxifenil ) -IH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa A a partir de (2,4-dimetoxifenil ) [2 - fluoro- 3 -clorofenil ] metanona (1,20 g, 4,1 mmol), hidrato de hidrazina (1,61 mi, 51,7 mmol) y DMAP (0,632 g, 5,17 mmol) para dar el producto (0,618 g) en forma de una sustancia sólida amarilla. 1H RMN (DMS0-d6) : d 3,77 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 6,65 (dd, 1H, J=2,18 y 8,33Hz), 6,73 (s, 1 H) , 7,07 (t, 1 H) , 7,41 (d, 1 H) , 7,55 (d, 1 H) , 13,52 (s amplio, 1 H) MS (ESI) m/z 289 ( [M+H] +) Intermediario 27 3- (2 , 4 -dimetoxifenil } -7-fluoro-lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa A a partir de (2,4-dimetoxifenil ) [2 -fluoro-3 -clorofenil) -metanona (1,20 g, 4,1 mmol) , hidrato de hidrazina (1,60 mi, 57,5 mmol) y DMAP (0,702 g, 5,75 mmol) para dar el producto (1,50 g) en forma de un aceite oscuro . XH RMN (DMSO-d6) : d 3,77 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 6,65 (dd, 1H, J=2,13 y 8,40Hz), 6,72 (s, 1H) , 7,02-7,05 (m, 1H) , 7,13-7,17 (m, 1H) , 7,41 (t, 1H) , 13,54 (s amplio, 1H) MS (ESI) m/z 273 ( [M+H] +) Ejemplos 34-123 Ejemplo 34 4- (7-metil -lH-indazol-3 -il ) - fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (4-metoxifenil) -7-metil-lH-indazol (0,10 g, 0,42 mmol), tribromuro de boro (0,159 mi, 1,68 mmol) y 0,5 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,070 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. Punto de fusión: sinteriza a 149, se funde a 190°C; ¾ RMN (DMSO-d6) : d 2,51 (s, 3H) , 6,88 (d, 2H) , 7,05 (t, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 9,57 (s amplio, 1 H) , 13,06 (s amplio, 1 H) . MS (APCI) m/z 225 ( [M+H] +) ; Anal, calculado para C14H12N20 . H20 : C: 69,41 H: 5,82 N: 11,56 Hallado: C: 69,82 H: 5,08 N: 11,60.
Ejemplo 35 4- (7-metil-l-pentil-lH-indazol-3-il) fenol Etapa 1: 3- (4 -metoxifenil) -7-metil-l-pentil-lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (4-metoxifenil) -7-metil - IH-indazol (0,23 g, 1,0 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,048 g, 1,2 mmol) y 1 -yodopentano (0,26 mi, 2,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,105 g) en forma de una sustancia sólida blanca. H RMN (DMS0-d5) : d 0,85 (t, 3H) , 1,3099 (m, 4H) , 1,81 (m, 2H) , 2,7158 (s, 3H) , 3,810 (s, 3H) , 4,567 (t, 2H) , 7,06 (m, 2H) , 7,15 (d, 1 H) , 7 , 82 (m, 3H) . MS (APCI) m/z 309 ( [M+H] +) Etapa 2 : 4- (7 -metil - 1 -pentil - 1H- indazol - 3 - il ) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (4-metoxifenil) - 7 -metil - 1 -pentil - 1H- indazol (0,105 g, 0,34 mmol), tribromuro de boro (0,094 mi, 1,0 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,043 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina . XH RMN (DMS0-d6) : d 0,847 (t, 3H) , 1,3038 (m, 4H) , 1,798 (m, 2H) , 2,704 (s, 3H) , 4,548 (t, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 7,03 (t, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,78 (d, 1H) , 9,58 (s amplio, 1 H) . MS (APCI) m/z 295 ( [M+H] +) Ejemplo 36 4- [7-metil-2-pentil-2H-indazol-3-il] fenol Etapa 1 : 3- ( -metoxifenil) - 7 -metil -2 -pentil -2H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3-{4-metoxifenil) -7-metil-lH-indazol (0,23 g, 1,0 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,048 g, 1,2 mmol) y 1 -yodopentano (0,26 mi, 2,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,014 g) . Usado como tal en la siguiente etapa.
Etapa 2 : 4- [7 -metil - 2 -pentil - 2H- indazol - 3 - il] fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (4-metoxifenil) -7-metil-2-pentil-2H-indazol (0,014 g, 0,045 mmol), tribromuro de boro (0,050 mi, 1,0 mmol) y 0,2 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,006 g) . 1H RMN (300 MHz, DMS0-de) : d 0,78 (t, 3H) , 1,17 (m, 4H) , 1,82 (m, 2H) , 4,32 (t, 2H) , 6,85-7,0 (m, 3H) , 7,25 (d, 1H) , 7,35 (d, 2H) , 9, 85 (s amplio, 1H) . MS (ESI) m/z 295 ( [M+H] +) ; RT -7,06 min Ejemplo 37 4- (7 -metil - 1 -propil - 1H- indazol -3 - il ) fenol Etapa 1 : 3- (4 -metoxifenil) - 7 -metil - 1 -propil - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (4-metoxifenil ) -7-metil - lH-indazol (0,115 g, 0,5 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 1-yodopropano (0,098 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,070 g) en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMSO-d6) : d 0,902 (1, 3H) , 1,83 (m, 2H) , 2,7139 (s, 3H) , 3,809 (s, 3H) , 4,538 (t, 2H) , 7,05 (m, 2H) , 7,15 (d, 1H) , 7,83 (m, 3H) . MS (APCI) m/z 281 ( [M+H] +) ; Etapa 2: 4 - (7-metil - 1 -propil - lH-indazol - 3 - il) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (4-metoxifenil )- 7 -metil - 1 -propil - 1H- indazol (0,07 g, 0,25 mmol), tribromuro de boro (0,094 mi, 1,0 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,033 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina . ¾ RMN ¦ (DMSO-ds) : d 0,894 (t, 3H) , 1,82 (m, 2H) , 2,704 (s, 3H) , 4,52 (t, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 7,03 (t, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,78 (d, 1H) , 9,57 (s amplio, 1H) . MS (ESI) m/z 267 ( [M+H] +) Anal, calculado para C17Hi8N20 . 0,25 H20 : C: 75,39 H: 6,88 N: 10, 34 Hallado: C: 75,10 H: 6,77 N: 9,98.
Ejemplo 38 4- [7-metil-2-propil-2H-indazol-3-il] fenol Etapa 1 : 3- (4-metoxifenil) - 7 -metil - 2 -propil -2H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (4-metoxifenil) -7-metil-lH-indazol (0,115 g, 0,5 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 1-yodopropano (0,098 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,014 g) . Usado como tal en la siguiente etapa.
Etapa 2 : 4- [7 -met il - 2 -propil - 2H- indazol - 3 - il] fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (4-metoxifenil) -7-metil-2-propil-2H-indazol (0,014 g, 0,05 mmol), tribromuro de boro (0,050 mi, 1,0 mmol) y 0,2 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,007 g) . MS (ESI) m/z 267 ( [M+H] +) RT=6, 02 min Ejemplo 39 4- ( 1- isopropil-7 -metil - 1H- indazol-3 - il } fenol Etapa 1 : 1 - isopropil - 3 - (4 -metoxifenij ) - 7-metil - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (4-metoxifenil ) -7-metil - IH-indazol (0,115 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 2 -yodopropano (0,10 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,057 g) en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMSO-d6) : d 1,53 (d, 6H) , 2,7328 (s, 3H) , 3,8117 (s, 3H) , 5,25 (m, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 7,15 (d, 1 H) , 7,83 (m, 3H) . MS (APCI) m/z 281 ( [M+H] +) Etapa 2 : 4- ( 1 - isopropil - 7 -metil - 1H- indazol - 3 - il ) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-isopropil -3 - (4 -metoxifenil ) - 7 -metil - 1H- indazol (0,057 g, 0,20 mmol), tribromuro de boro (0,094 mi, 1,0 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,027 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. XH RMN (DMSO-de) : d 1,51 (d, 6H) , 2, 723 (s, 3H) , 5,235 (m, 1H) , 6,89 (d, 2H) , 7,03 (t, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,77 (d, 1H) , 9,58 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 267 ( [M+H] +) Ejemplo 40 4- [2 - isopropil - 7 -metil -2H- indazol -3 - il ] fenol Etapa 1 : 2-isopropil-3- (4 -metoxifenil ) - 7 -metil - 2H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (4-metoxifenil) -7-metil-lH-indazol (0,115 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 2 -yodopropano (0,10 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,01 g) en forma de una sustancia sólida blanca.
Etapa 2 : 4- [2-isopropil-7-metil-lH-indazol-3-il] fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 2-isopropil-3- (4 -metoxifenil ) - 7 -metil - 1H- indazol (0,010 g, 0,035 mmol), tribromuro de boro (0,05 mi, 0,5 mmol) y 0,2 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,007 g) . MS (ESI) m/z 267 ( [M+H] +) ; RT= 6,32 min Ejemplo 41 4- (7-cloro-l-pentil-lH-indazol-3-il) fenol Etapa 1 : 7-cloro-3- (4 -metoxifenil ) - 1 -pentil - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-cloro-3- (4 -metoxifenil ) -lH-indazol (0,129 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 1 -yodopentano (0,130 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,072 g) en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMSO-dg) : d 0,838 (t, 3H) , 1,301 (m, 4H) , 1,84 (m, 2H) , 3,817 (s, 3H) , 4,72 (1, 2H) , 7,08 (d, 2H) , 7,18 (t, 1H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,83 (d, 2H) , 7,97 (dd, 1H) . MS (APCI) m/z 329 ( [M+H] +) Etapa 2 : 4- (7-cloro- 1 -pentil - lH-indazol - 3 - il) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro- 3- (4-metoxifenil) - 1 -pentil - 1H- indazol (0,070 g, 0,23 mmol), tribromuro de boro (0,094 mi, 1,0 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,047 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina . ? MN (DMSO-d6) : d 0,837 (t, 3H) , 1,297 (m, 4H) , 1,88 (m, 2H) , 4,7087 (t, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 7,15 (t, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,95 (d, 1H) , 9,68 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 315 [M+H]+.
Ejemplo 42 4- [7-cloro-2-pentil-2H-indazol-3-il] fenol Etapa 1: 7-cloro-3- (4-metoxifenil) -2-pentil-2H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-cloro-3- (4-metoxifenil) -lH-indazol (0,129 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 1 -yodopentano (0,130 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,015 g) .
Etapa 2 : 4- ( 7 -cloro-2 -pentil -2H- indazol - 3 - il ) -fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro- 3- (4-metoxifenil) -2 -pentil -2H- indazol (0,015 g, 0,045 mmol), tribromuro de boro (0,05 mi, 0,5 mmol) y 0,2 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,007 g) . MS (ESI) m/z 315 [M+H]+. RT= 7,3 min Ejemplo 43 4 - (7-cloro-1 -propil - 1H- indazol , 3 - il ) fenol Etapa 1 : 7-cloro-3- (4-metoxifenil) -1-propil-lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-cloro-3- (4-metoxifenil) -lH-indazol (0,129 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 1 -yodopropano (0,098 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,081 g) en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMSO-d6) : d 0,8896 (t, 3H) , 1,864 (m, 2H) , 3,819 (s, 3H) , 4,7004 (t, 2H) , 7,08 (d, 2H) , 7,184 (t, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,84 (d, 2H) , 7, 97 (d, 1H) . MS (ESI) m/z 301 [M+H]+. Anal, calculado para C17H17CIN20: C: 67,88 H: 5,70 N: 9,31 Hallado: C: 67,78 H: 5,58 N: 9,06.
Etapa 2 : 4- ( 7 -cloro- 1 -propil - 1H- indazol - 3 - il ) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro- 3- (4-metoxifenil) - 1 -propil - 1H- indazol (0,081 g, 0,26 mmol), tribromuro de boro (0,094 mi, 1,0 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,057 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina . ? RMN (DMSO-d6) : d 0,880 (s, 3H) , 1,85 (m, 2H) , 4,68 (t, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 7,16 (t, 1H) , 7,49 (dd, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,95 (dd, 1H) , 9, 67 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 287 [M+H]+. Anal, calculado para C18H15CIN20 . 0,15 HCl : C: 65,76 H: 5,23 N: 9, 59 Hallado: C: 65,76 H : 5,29 N: 9,45.
Ejemplo 44 4- [7-cloro-2-propil-2H-indazol-3-il] fenol Etapa 1 : 7-cloro-3- (4 -metoxifenil) -2 -propil -2H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-cloro-3 - (4 -metoxifenil )- 1H- indazol (0,129 g, 0,5 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 1 -yodopropano (0,098 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,013 g) .
Etapa 2 : 4- [7 -cloro- 2 -propil - 2H- indazol - 3 - il] fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro-3- (4-metoxifenil) - 2 -propil -2H- indazol (0,013 g, 0,043 mmol) , tribromuro de boro (0,05 mi, 0,5 mmol) y 0,2 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,007 g) . XH R N (DMSO-dg) : d 0,764 (t, 3H) , 1,86 (m, 2H) , 4,34 (t, 2H) , 6,98 (m, 3H) , 7,37 (m, 3H) , 7,43 (d, 1H) . S (ESI) m/z 287 [M+H]+. Anal, calculado para C16H15CIN20: C: 67,02 H: 5,27 N: 9,77 Hallado: C: 66,47 H: 5,21 N: 9,20.
Ejemplo 45 4- (7-cloro-l-isopropil-lH- indazol -3 - il ) feno Etapa 1 : 7 -cloro- 1 - isopropil -3 - (4 -metoxi fenil ) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-cloro-3- (4 -metoxifenil ) -lH-indazol (0,129 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 2 -yodopropano (0,10 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,043 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-d6) : d 1,54 (d, 6H) , 3,819 (s, 3H) , 5,68 (m, 1 H) , 7,08 (d, 2H) , 7,179 (t, 1H) , 7,49 (dd, 1H) , 7,83 (d, 2H) , 7,96 (dd, 1H) . MS (APCI) m/z 301 [M+H] + .
Etapa 2 : 4- (7 -cloro- 1 -isopropil - 1H- indazol -3 - i1 ) -fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro- 1- isopropil-3- (4 -metoxifenil ) -lH-indazol (0,093 g, 0,30 mmol), tribromuro de boro (0,094 mi, 1,0 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,025 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. XH RMN (DMSO-d6) : d 1,54 (d, 6H) , 5,66 (m, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,15 (t, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,715 (d, 2H) , 7,94 (dd, 1H) , 9,6 (s amplio, 1H) . MS (APCI) m/z 287 [M+H]+.
Ejemplo 46 4- (7-cloro-2-isopropil-2H-indazol-3-il) fenol Etapa 1 : 7 - cloro- 2 - isopropil - 3 - (4 -metoxi fenil ) -2H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-cloro-3 - (4 -metoxifenil )- 1H- indazol (0,129 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 2 -yodopropano (0,10 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,016 g) .
Etapa 2 : 4- ( 7 -cloro- 2 - isopropil - 1H- indazol - 3 - il ) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro- 2 - isopropil -3 - (4 -metoxifenil ) -2H-indazol (0,016 g, 0,05 mmol), tribromuro de boro (0,050 mi, 0,5 mmol) y 0,2 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,006 g) .
MS (ESI) m/z 287 [M+H]+. RT= 6,5 min Ejemplo 47 4- [l-pentil-7- (trifluorometil) - 1H- indazol -3 -il ] fenol Etapa 1 : 3- (4 -metoxifenil ) -7-trifluorometil-l-pentil-lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3-(4-metoxifenil) -7-trifluorometil- lH-indazol (0,146 g, 0,5 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 1-yodopentano (0,130 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,068 g) en forma de una sustancia sólida blanca. ?? RMN (D SO-d6) : d 0,857 (t, 3H) , 1,325 (m, 4H) , 1,852 (m, 2H) , 3,828 (s, 3H) , 4,458 (t, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 7,35 (t, 1H) , 7,84 (d, 2H) , 7,87 (d, 1H) , 8,32 (dd, 1H) . MS (APCI) m/z 363 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- [l-pentil-7- (trifluorometil ) - lH-indazol -3 -il] fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (4-metoxifenil) -l-pentil-7-trifluorometil - 1H- indazol (0,068 g, 0,19 mmol) , tribromuro de boro (0,094 mi, 1,0 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,032 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina.
XH RMN (DMSO-dg) : d 0,8553 (t, 3H) , 1,3208 (m, 4H) , 1,843 (m, 2H) , 4,4426 (t, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 7,338 (t, 1H¡ , 7,72 (d, 2H) , 7,87 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 9,728 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 349 [M+E]+.
Ejemplo 48 4- [l-propil-7- (trifluorometil) -lH-indazol-3-il] fenol Etapa 1 : 3- (4 -metoxi fenil ) -7-trifluorometil-l-propil-lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (4-metoxifenil) -7-trifluorometil- lH-indazol (0,146 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 1-yodopropano (0,098 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,058 g) en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMSO-d6) : d 0,9138 (t, 3H) , 1,868 (m, 2H) , 3,828 (s, 3H) , 4,43 (t, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 7,36 (t, 1H) , 7,85 (d, 2H) , 7,89 (d, 1H) , 8,32 (d, 1H) . MS (APCI) m/z 335 [M+K]+.
Etapa 2 : 4- [l-propil-7- (trifluorometil ) -lH-indazol-3-il] fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (4-metoxifenil) -1-propil -7-trifluorometil-lH-indazol (0,058 g, 0,17 mmol) , tribromuro de boro (0,094 mi, 1,0 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,047 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. XR RMN (DMS0-d6) : d 0,9065 (t, 3H) , 1,85 (m, 2H) , 4,413 (t, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 7,34 (t, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7,87 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 9, 75 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 321 [M+H] + .
Ejemplo 49 4- [1- isopropil- 7- (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 -il) fenol Etapa 1 : 3 - (4 -metoxifenil - 7 -trifluorometil- 1- isopropil - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (4-metoxifenil) -7-triflucrometil-lH-indazol (0,146 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 2-yodopropano (0,10 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,043 g) en forma de una sustancia sólida blanca. ¾ RMN (DMS0-d6) : d 1,54 (d, 6H) , 3,82 (s, 3H) , 5,00 (m, 1H) , 7,10 (d, 2H) , 7,351 (t, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,84 (d, 2H) , 7,89 (d, 1H) . MS (APCI) m/z 335 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- [l-isopropil-7- (trifluorometil ) - 1H- indazol -3 - il ] fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (4-metoxifenil )- 1 - isopropil - 7 - trifluorometil - 1H- indazol (0,043 g, 0,13 mmol), tribromuro de boro (0,094 mi, 1,0 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,032 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. Punto de fusión 156-157°C. lU RMN (DMSO-d6) : d 1,53 (d, 6H) , 4,97 (m, 1H) , 6,925 (d, 2H) , 7,33 (t, 1H) , 7,725 (d, 2H) , 7,86 (d, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 9,71 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 321 [M+H] + . MS (ESI) m/z 319 [M-H] " . Anal, calculado para C17H15F3 2O : C: 63,75 H: 4,72 N: 8,75 Hallado: C: 63,15 H: 4,77 N: 8,48.
Ejemplo 50 4- (l-Alil-7-fluoro-lH-indazol-3-il) fenol Etapa 1 : 1 -alil - 7 - flucro- 3 - (4 -metoxifenil ) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-fluoro-3 - (4 -metoxifenil) -lH-indazol (0,108 g, 0,44 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,018 g, 0,45 mmol) y bromuro de alilo (0,043 mi, 0,5 mmol) para dar el compuesto del título (0,085 g) en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMSO-d6) : d 3,8 (s, 3H) , 4,97 (d, 1 H, J = 17,083Hz) , 5,17 (m, 3H) , 6,08 (m, 1H) , 7,08 (dd, 2H) , 7,16 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7, 88 (m, 3H) . MS (APCI) m/z 283 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- ( 1-alil - 7 - fluoro- 1H- indazol -3 - il ) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-alil-3- (4-metoxifenil ) -7-trifluorometil-lH-indazol (0,070 g, 0,25 mmol) , tribromuro de boro (0,094 mi, 1,0 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,055 g) en forma de una sustancia sólida de color tostado. ?? RMN (DMSO-d6) : d 4,95 (d, 1H, J = 17,79 Hz) , 5,13 (ra, 3H) , 6,08 (m, 1H) , 6,90 (dd, 2H) , 7,15 (m, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,81 (d, 1H) . MS (APCI) m/z 269 [M+H]+.
Ejemplo 51 4- (7-cloro-l-ciclopentil-lH-indazol-3-il) fenol Etapa 1: 7 -cloro- 1 -ciclopentil - 3 - (4 -metoxifenil ) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-cloro-3 - (4 -metoxifenil )- 1H- indazol (0,129 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y bromuro de ciclopentilo (0,107 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,080 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-d6) : d 1,70 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) , 3,817 (s, 3H) , 5,821 (m, 1 H) , 7,08 (d, 2H) , 7,17 (t, 1 H) , 7,49 (d, 1 H) , 7,83 (d, 2H) , 7, 97 (d, 1 H) .
MS (APCI) m/z 327 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- ( 7 -cloro- 1 -ciclopent il - 1H- indazol- 3 - il ) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro-1 -ciclopentil -3 - (4 -metoxifenil ) -metil - 1H- indazol (0,063 g, 0,19 mmol) , tribromuro de boro (0,10 mi, 1,05 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,048 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. ?? RMN (DMSO-d6) : d 1,69 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) , 2,13 (m, 4H) , 5,808 (m, 1H) , 6,89 (d, 2H) , 7,15 (t, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,715 (d, 2H) , 7,95 (d, 1H) , 9,669 (s amplio, 1H) . MS (ESI) m/z 313 [M+H]+. Anal, calculado para C18H17CIN20 . 0,50 H20: C: 67,18 H: 5,64 N: 8 , 70 Hallado: C: 67,13 H: 5,28 N: 8,47.
Ejemplo 52 4- (7-cloro-2-ciclopentil-2H-indazol-3-il) fenol Etapa 1 : 7 -cloro- 2 - ciclopent il - 3 - (4 -metoxifenil ) -2H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-cloro-3 - (4 -metoxifenil )- 1H- indazol (0,129 g, 0,5 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y bromuro de ciclopentilo (0,107 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0 , 004 g) . MS (ESI) m/z 327 ( [M+H] +) Etapa 2 : 4- (7-cloro-2 -ciclopentil -2H- indazol-3 - il ) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro-2-ciclopentil-3- (4 -metoxifenil ) -metil -2H- indazol (0,004 g, 0,012 mmol) , tribromuro de boro (0,10 mi, 1,05 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,004 g) . MS (ESI) m/z 313 [M+H]+. RT= 9,64 min Ejemplo 53 4- ( 7 - fluoro- 1 -propil - 1H- indazol - 3 - il ) fenol Etapa 1: 7-fluoro-3- (4-metoxifenil) - 1 -propil- 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-fluoro-3- (4-metoxifenil) -lH-indazol (0,121 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 1 -yodopropano (0,096 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,074 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-d6) : d 0,835 (t, 3H) , 1,87 (q, 2H) , 3,81 (t, 3H) , 4,475 (t, 2H) , 7,075 (d, 2H) , 7,16 (m, 1H) , 7,227 (m, 1H) , 7,84 (m, 3H) .
MS (APCI) m/z 285 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- (7-fluoro-l-propil-lH-indazol-3-il) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-propil-7-fluoro-3- (4 -metoxifenil) metil - 1H- indazol (0,051 g, 0,197 mmol) , tribromuro de boro (0,10 mi, 1,05 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,051 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. H RMN (DMSO-d6) : d 0,852 (t, 3H) , 1,86 (m, 2H) , 4,458 (t, 2H) , 6,9 (d, 2H) , 7,13 (m, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 7,73 (d, 2H) , 7,80 (d, 1 H) , 9, 667 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 271 [M+H]+.
Ejemplo 54 4- (7-f luoro-2-propil-2H-indazol-3-il) fenol Etapa 1: 7-fluoro-3- (4 -metoxi fenil ) -2 -propil-2H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-fluoro-3 - (4 -metoxifenil ) -1H- indazol (0,121 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 1 -yodopropano (0,096 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,006 g) .
Etapa 2 : 4- (7-fluoro-2-propil-lH-indazol-3-il) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 2-propil-7-fluoro-3- (4 -tr.etoxifenil) metil -2H-indazol (0,006 g, 0,021 ramol) , tribrorauro de boro (0,05 mi, 0,5 mmol) y 0,2 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,0006 g) . MS (ESI) m/z 271 [M+H]+.
Ejemplo 55 4- (7-fluoro-l-isopropil-lH-indazol-3-il) fenol Etapa 1 : 7 - fluoro- 1 - isopropil - 3 - (4 -metoxifenil ) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-fluoro-3 - (4 -metoxifenil )- 1H- indazol (0,121 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 2 -yodopropano (0,10 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,088 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH MN (DMS0-d6) : d 1,54 (d, 6H) , 3,81 (s, 3H) , 5,085 (m, 1H) , 7,075 (d, 2H) , 7,159 (m, 1H) , 7,222 (m, 1H) , 7,845 (m, 3H) . MS (APCI) m/z 285 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- (7 - fluoro- 1 - isopropil - 1H- indazol -3 - il ) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-fluoro- 1 - isopropil - 3 - (4 -metoxi fenil ) metil - 1H- indazol (0,065 g, 0,23 mmol), tribromuro de boro (0,10 mi, 1,05 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,047 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. XE RMN (DMSO-ds) : d 1,53 (d, 6H) , 5,069 (m, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,14 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,73 (d, 2H) , 7,78 (d 1H) , 9,663 (s amplio, 1H) . MS (ESI) m/z 271 [M+H]+.
Ejemplo 56 4- (7- fluoro-2 - isopropil - 2H- indazol -3 - il ) fenol Etapa 1: 7 - fluoro- 2 - isopropil - 3 - (4 -metoxifenil ) -2H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-fluoro-3 - (4-metoxifenil) -lH-indazol (0,121 g, 0,5 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y 2 -yodopropano (0,10 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,007 g) .
Etapa 2 : 4- ( 7 - fluoro-2 - isopropil -2H- indazol - 3 - il ) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-fluoro-2-isopropil-3- (4 -metoxifenil ) metil -2H- indazol (0,007 g, 0,025 mmol), tribromuro de boro (0,05 mi, 0,5 mmol) y 0,2 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,006 g) . MS (ESI) m/z 271 [M+H] + .
Ejemplo 57 4- (l-alil-7-metil-lH-indazol-3-il) fenol Etapa 1 : l-alil-3- (4 -metoxifenil ) -7-metil -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-metil-3 - (4 -metoxifenil )- 1H- indazol (0,112 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y bromuro de alilo (0,086 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,027 g) en forma de una sustancia sólida blanca. Usado como tal sin posterior caracterización.
Etapa 2: 4- (l-alil-7-metil-lH-indazol-3-il) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-alil- 3- (4 -metoxifenil ) -7-metil-lH-indazol (0,027 g, 0,23 mmol), tribromuro de boro (0,10 mi, 1,05 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,020 g) en forma de una sustancia sólida de color tostado. 1H RMN (DMS0-d6) : d 4,70 (dd, 1H) , 5,10 (dd, 1H) , 5,22 (m, 2H) , 6,086 (m, 1H) , 6,89 (d, 2H) , 7,058 (t, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7,80 (d, 1H) , 9,608 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 265 [M+H]+.
Ejemplo 58 4- [l-alil-7- (trifluorometil) - 1H- indazol - 3 - il] fenol Etapa 1 : l-alil-3- (4 -metoxifenil ) - 7 -metil - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (4-metoxifenil) -7-trifluorometil - 1H- indazol (0,146 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y bromuro de alilo (0,086 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,027 g) en forma de una sustancia sólida blanca. Usado como tal sin posterior caracterización.
Etapa 2 : 4- [l-alil-7- (trifluorometil ) - 1H- indazol -3 - il] fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-alil-3- (4-metoxifenil) - 7 - trifluorometil - 1H- indazol (0,027 g, 0,08 mmol), tribromuro de boro (0,10 mi, 1,05 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,024 g) en forma de una sustancia sólida gris. 1H RMN (DMSO-d6) : d 4,83 (dd, 1 H) , 5,12 (m, 3H) , 6,04 (m, 1 H) , 6,93 (d, 2H) , 7,36 (t, 1H) , 7,73 (d, 2H) , 7,885 (d, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 9, 74 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 319 [M+H]+.
Ejemplo 59 4- [2-alil-7- (trifluorometil ) -2H-indazol - 3 - il] fenol Etapa 1 : 2-alil-3- (4-metoxifenil) -7-metil -2H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (4-metoxifenil ) -7 -tri fluorometil - 1H- indazol (0,146 g, 0,5 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,024 g, 0,6 mmol) y bromuro de alilo (0,086 mi, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,007 g) en forma de una sustancia sólida blanca. MS (ESI) m/z 333 [M+H] + Etapa 2 : 4- (7-alil-7- (trifluorometil ) -2H- indazol - 3 - il ] fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 2-alil- 3- (4-metoxifenil) -7-trifluorometil -2H- indazol (0,007 g, 0,02 mmol), tribromuro de boro (0,10 mi, 1,05 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,007 g) . MS (ESI) m/z 319 [M+H]+. RT= 9 , 1 min Ejemplo 60 4- ( 1 -ciclopentil - 7 - fluoro- 1H- indazol - 3 - il ) fenol Etapa 1: 1 -ciclopentil -7- fluoro-3 - (4-metoxifenil) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-fluoro-3- (4-metoxifenil) -lH-indazol (0,94 g, 3,8 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,148 g, 3,7 mmol) y bromuro de ciclopentilo (0,43 mi, 4,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,80 g) en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 70-71°C.
?? RMN (DMSO-d6) : d 1,69 (m, 2H) , 1,882 (m, 2H) , 2,132 (m, 4H) , 3,814 (s, 3H) , 5,252 (m, 1H) , 7,07 (dd, 2H) , 7,15 (m, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 7,80 (d, 1H) , 7,85 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 311 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- ( 1-ciclopentil - 7- fluoro- 1H- indazol - 3 - il ) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-ciclopentil-7-fluoro-3- (4-metoxifenil) -lH-indazol (0,57 g, 1,83 ramol) , tribromuro de boro (0,70 mi, 7,35 mmol) y 3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,25 g) en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 131°C; ? RMN (DMSO-d6, 500 MHz) : d 1,697 (m, 2H) , 1,880 (m, 2H) , 2,124 (m, 4H) , 5,255 (m, 1 H) , 6,90 (d, 2H) , 7,12 (m, 1 H) , 7,21 (m, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,78 (d, 1 H) , 9,643 (s, 1 H) . MS (ESI) m/z 297 [M+H]+. Anal, calculado para C16H17FN20: C: 72,96 H: 5,78 : 9,45 Hallado: C: 73,17 H: 5,73 N: 9,60.
Ejemplo 61 4- (2 -ciclopentil - 7 - fluoro-2H-indazol -3 - il ) fenol Etapa 1 : 2 - ciclopentil- 7 - fluoro-3 - (4-metoxifenil) -2H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-fluoro-3- ( 4 -metoxi fértil) -lH-indazol (0,75 g, 3,1 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,124 g, 3,1 mmol) y bromuro de ciclopentilo (0,36 mi, 3,3 mmol) para dar el compuesto del título (0,055 g) en forma de una sustancia sólida blanca.
Etapa 2 : 4- (2 -ciclopentil - 7 - fluoro-2H- indazol - 3 - il ) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 2-ciclopentil -7-fluoro-3- (4 -metoxifenil ) -2H-indazol (0,055 g, 0,177 mmol), tribromuro de boro (0,70 mi, 0,74 mmol) y 0,3 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,03 g) en forma de una sustancia color ámbar. 1H RMN (DMSO-dg) : d 1,63 (m, 2H) , 1,94 (m, 2H) , 2,118 (m, 4H) , 4,96 (m, 1H) , 6,98 (m, 4H) , 7,25 (d 1H) , 7,36 (d, 2H) , 9,925 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 297 [M+H]+.
Ejemplo 62 4 - (7- fluoro- 1 -(3,3,3 -trifluoropropil ) - 1H- indazol - 3 - il ) fenol Etapa 1 : 7 -cloro- 3- (4 -metoxifenil ) -1- (3 , 3 , 3-tri luoropropil ) -1H-indazol Preparado 1 de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-cloro-3- (4 -metoxifenil) -lH-indazol (0,108 g, 0,4 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,016 g, 0,4 mmol) y yoduro de 3,3,3--trifluoropropilo (0,047 mi, 0,4 mmol) para dar el compuesto del título (0 , 008 g) . 1H RMN (DMSO-dg) : d 2,95 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 5,03 (m, 1H) , 7,09 (d, 2H) , 7,22 (t, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,84 (d, 2H) , 7,99 (d, 1H) . MS (APCI) m/z 355 [M+H] + . Etapa 2 : 4- (7-fluoro- 1- (3,3, 3 -trifluoropropil ) -lH-indazol-3-il ) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7 -cloró3- (4-metoxifenil) -1- (3, 3, 3-trifluoropropil) -lH-indazol (0,008 g, 0,022 mmol), tribromuro de boro (0,05 mi, 0 , 5 mmol) y 0,2 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,004 g) . MS (ESI) m/z 339 [M-H] " .
Ejemplo 63 4- ( 1 -ciclopentil - 7 - fluoro- 1H- indazol - 3 - il ) -2-metilfenol Etapa 1 : l-ciclopentil-7-fluoro-3- (4 -metoxi-3 -metilfenil ) -1H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-fluoro-3- {4-metoxi-3-metilfenil) -lH-indazol (0,76 g, 0,4 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,120 g, 3,0 mmol), bromuro de ciclopentilo (0,321 mi, 3,0 mmol) para dar el compuesto del título (0 , 75 g) .
¾ RMN (DMSO-d6) : d 1,70 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) , 2,13 (m, 4H) , 3,842 (s, 3H) , 5,26 (ra, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 7,69 (m, 2H) , 7,81 (d, 1H) MS (ESI) m/z 325 ( [M+H] +) Etapa 2 : 4- ( 1 -cYclopentil - 7 - fluoro- 1H- indazol - 3 - i 1 ) -2 -metilfenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-ciclopentil - 7-ffuoro-3- (4-metoxi-3-metilfenil) -1H- indazol (0,70 g, 2,16 mmol), tribrorauro de boro (0,82 mi, 8,6 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,15 g) en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 107 °C. XH RMN (DMSO-d6) : d 1,68 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) , 2,124 (m, 4H) , 5,24 (m, 1 H) , 6, 90 (d, 1H) , 7,12 (ra, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 9,540 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 311 [M+H]+. Anal, calculado para C19H19FN20: C: 73,53 H: 6,17 N: 9,03 Hallado: C: 73,31 H: 6,10 N: 8,90.
Ejemplo 64 4- [l-alil-7- (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 - il] bencen- 1 , 3 -diol Etapa 1 : l-alil-3- ( 2 , 4 -dimetoxifenil ) -7- (trifluorometil ) -1H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-metoxifenil) -7-triflucrometi] -lH-indazol 0,52 g, 1,6 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,065 g, 1,6 mmol) y bromuro de alilo (0,138 mi, 1,6 mmol) para dar el compuesto del título (0,26 g) en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMSO-d6) : d 3,73 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 4,85 (dd, 1H, J=l,5 y 14,65), 5,1 (m, 3H) , 5,97-6,05 (m, 1H) , 6,39 (dd, 1H, J=2,32 y 6,14), 6,64 (s, 1H) , 7,25 (t, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,85-7, 87 (m, 2H) . S (ESI) m/z 363 [ +H]+.
Etapa 2 : 4 - [l-alil-7- ( trifluorometil ) - 1H- indazol -3 - il ] bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-alil-3- (2, 4 -dimetoxifenil) -7- (trifluorometil ) -lH-indazol (0,065 g, 0,18 mmol), tribromuro de boro (0,136 mi, 1,4 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,066 g) en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 114-115° C; H RMN (DMSO-d6) : d 4,87 (dd, 1H, J=l,37 y 17,10Hz), 5,31-5,08 (m, 3H) , 6,01-6,08 (m, H) , 6,39 (dd, 1H, J=2,44 y 8040Hz), 6,46 (s, 1H) , 7,30 (t, 1H) , 3,78 (d, 1H) , 7,857,87 (m, 1H) , 8,14-8,19 (m, 1H) , 9,59 (s amplio, 1H) , 9,82 (s amplio, 1H) MS (ESI) m/z 335 [M+H]+. Anal, calculado para Ci7Hi3F3 202 : C: 61,08 H: 3,92 N: 8,38 Hallado: C: 61,02 H: 3,76 N: 8,28.
Ejemplo 65 4 - [1- isopropil - 7 - (trifluorome il ) -1H- indazol- 3 - il ] bencen- 1 , 3 -diol Etapa 1: 3- (2 , 4-dimetoxifenil) - 1 - isopropil - - (trifluorometil ) -1H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-metoxifenil ) -7- tlifluorometil - lH-indazol (1,50 g, 4,65 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,195 g, 4,88 mmol) y 2-yodopropano (0,47 mi, 4,88 mmol) para dar el compuesto del título (0,55 g) en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 128-129° C; ? RMN (DMSO-dg) : d 1,52 (d, 6H, J=6,4 Hz) , 3,77 (s, 3H) , 3,84 (s,3H), 4,99 (m, 1H) , 6,67 (dd, 1H, J= 8,4 y 2,2 Hz) , 6,75 (d, 1H, J= 2,2 Hz) , 7,25 (t, 1H, 7,8 Hz) 7,39 (d, 1 H, J= 8,4 Hz), 7,82 (d,l H, J= 7,3 Hz) , 7,88 (d, 1 H, J= 8,1 Hz) MS (ESI) m/z 365 [M+H] + . Anal, calculado para C19H19F3N202 : C: 62,63 H: 5,26 N: 7,69 Hallado: C: 62,52 H: 5,28 N: 7,59.
Etapa 2: 4- [l-isopropil-7- (trifluorometil) -lH-indazol-3-il] bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil) -l-isopropil-7- (trifluorometil ) -lH-indazol (0,442 g, 1,2 mmol) , tribromuro de boro (0,688 mi, 7,27 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,268 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. Punto de fusión 61-63° C; XH RMN (DMSO-dg) : d 1,52 (d, 6H, J= 6,3 Hz) , 4,99 (m, 1H) , 6,39 (dd, 1H, J= 8,3 y 2,3 Hz) , 6,46 (d, 1H, J= 2,1 Hz) , 7,28 (t, 1H. J= 7,8 Hz) , 7,40 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,85 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,15 (d, 1H, J= 8,1 Hz) , 9,58 (s, 1H) , 9,88 (s, 1H) MS (ESI) m/z 337 [M+H] + . Anal, calculado para C17H15F3N2O2 . 0,11 CH802 . 0,10 H20 : C: 60,23 H: 4,66 : 8,05 Hallado: C: 60,14 H: 4,51 N: 7,65 E emplo 66 4 - [1 -ciclopentil - 7 - (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 - il] bencen-1 , 3 -diol Etapa 1 : 1 -ciclopentil -3 - (2 , 4 -dimetoxifenil) - 7 - (trifluorometil } -1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-metoxifenil) -7-trifluorometil - 1H- indazol (2,00 g, 6,20 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,297 g, 7,44 mmol) y bromuro de ciclopentilo (1,00 mi, 9,30 mmol) para dar el compuesto del título (0,68 g) en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 79-80° C; ? RMN (DMSO-d6) : d 1,67 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 2,11 (m, 4H) , 3,77 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 5,17 (m, 1H) 6,67 (dd, 1H, J= 8,4 y 2,3 Hz) , 6,74 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,25 (t, 1H, 7,7 Hz) 7,38 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,82 (d, 1H, J= 7,3 Hz) , 7,88 (d, 1H, J= 8,1 Hz) MS (El) m/z 390 ([M+H]+) ; Anal, calculado para C2iH2iF3N202 : C: 64,61 H: 5,42 N: 7,18 Hallado: C: 64,55 H: 5,34 N: 7,20.
Etapa 2 : 4- [ 1 -ciclopent il - 7 - (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 -il] bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-ciclopentil -3 - (2 , 4 -dimetoxifenil) -7 - (trifluorometil ) -1H- indazol (0,465 g, 1,2 mmol) , tribromuro de boro (0,67 mi, 7,1 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,424 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. Punto de fusión 159-160° C; 1H RMN (DMSO-dg) : d 1,70 (ra, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 2,07 (m, 2H) , 2,13 (m, 2H) , 5,18 (m, 1H) , 6,39 (dd, 1H, J= 8,4 y 2,4 Hz) , 6,46 (d, 1H, J= 2,1 Hz) , 7,27 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,84 (d, 1H, J= 7,3 Hz) , 8,14 (d, 1H, J= 8,2 Hz) , 9,58 (s, 1H) , 9,87 (s, 1 H) MS (ESI) m/z 361 [?-? . Anal, calculado para Ci9Hi7F3 202 : C: 62,98 H: 4,73 N: 7,73 Hallado: C: 62,64 H: 4,57 N: 7,47.
Ejemplo 67 4 - [1 - (ciclohexilmetil ) -7 - ( trifluoromet il ) - 1H- indazol -3 - il ] bencen-1 , 3-diol Etapa 1 : 1 -ciclohexilmetil - 3 - ( 2 , -dimetoxi - fenil ) -7-trifluorometil - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-metoxifenil) -7-trifluoromet il - 1H- indazol (1,82 g, 5,64 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,451 g, 11,28 mmol) y (bromometil ) ciclohexano (4,00 g, 22,5 mmol) para dar el compuesto del título (0,804 g) en forma de una sustancia sólida blanca. ?? RMN (DMSO-d6) : d 1,02 (m, 2H) , 1,14 (m, 4E) , 1,55 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,96 (m, 4H) , 3,77 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 4,29 (d, 2H, J= 7,0 Hz) , 6,67 (dd, 1 H, J= 8,4 y 2,2 Hz) , 6,75 (d, 1H, J= 2,1 Hz) , 7,26 (t, 1H, 7,7 Hz) 7,37 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,83 (d, 1H, J= 7,3 Hz) , 7,89 (d, 1H, J= 7,9 Hz) MS (ESI) m/z 419 [M+H]+. Anal, calculado para C23H25F3N202 : C: 66,02 H: 6,02 N: 6,69 Hallado: C: 66,24 H : 6,22 N : 6,34.
Etapa 2 : 4- [1- (ciclohexilmetil) -7- (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 -il] bencen-1 , 3-diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1- (ciclohexilmetil) -3- (2 , 4 -dimetoxifenil ) -7- (trifluorometil ) -1H-indazol (0,841 g, 2,0 mmol ) , tribromuro de boro (1,14 mi, 12 mmol) y 0,5 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,567 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. Punto de fusión 117-118° C; XH RMN (DMSO-ds) : d 1,02 (m, 2H) , 1,13 (m, 3H) , 1,52 (m, 2H) , 1,64 (m, 3H) , 1,97 (m, 1 H) , 4,29 (d, 2H J= 7,2 Hz) , 6,39 (dd, 1 H, J= 8,4 y 2,4 Hz) , 6,46 (d, 1 H, J= 2,1 Hz) , 7,28 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,85 (d, 1H, J= 7,3 Hz) , 8,15 (d, 1H, J= 8,2 Hz) , 9,59 (s, 1 H) , 9,87 (s, 1 H) MS (ESI) m/z 389 [M-H] " . Anal, calculado para C2iH2iF3N202 . 0,05 C6H14 : C: 64,82 H: 5,54 N: 7, 10 Hallado: C: 65,14 H: 5,55 N: 7,18.
Ejemplo 68 4- [l-isobutil-7- (trifluorometil) -lH-indazol-3-il] -heneen- 1, 3-diol Etapa 1 : 1 - isobutil - 3 - (2 , 4 -dimetoxi- fenil ) -7-trifluorometil - 1H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-metoxifenil ) -7- trifluorometil - lH-indazol (2,00 g, 6,20 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,297 g, 7,44 mmol) y l-yodo-2-metilpropano (1,07 mi, 9,30 mmol) para dar el compuesto del título (0,708 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-d6) : d 0,88 (d, 6H, J= 6,72 Hz¡ , 2,28 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 4,27 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 6,67 (dd, 1H, J= 8,4 y 2,2 Hz) , 6,75 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,27 (t, 1H, 7,8 Hz) 7,38 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,84 (d, 1H, J= 7,3 Hz) , 7,89 (d, 1H, J= 8,0 Hz) MS (ESI) m/z 379 [M+H]+. Anal, calculado para C20H21F3N2O2 : C: 63,48 H: 5,59 N: 7,40 Hallado: C: 63,35 H: 5,56 N: 7,20. Etapa 2 : 4- [l-isobutil-7- (trifluorometvn- lH-indazol - 3 - il ] -bencen-1, 3-diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil) -l-isobutil-7- (trifluorometil ) -1H- indazol (0 , 675 g, 1,2 mmol), tribromuro de boro (1,01 mi, 10,7 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,208 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. Punto de fusión 91-92°C; ? RMN (DMSO-d6) : d 0,88 (d, 6H, J= 6,6 Hz), 2,27 (m, 1H) , 4,26 (d, 2H, J= 7,2 Hz) , 6,39 (dd, 1 H, J= 8,4 y 2,4 Hz) , 6,46 (d, 1 H, J= 2,1 Hz) , 7,28 (t, 1 H, J= 7,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,85 (d, 1H, J= 7,3 Hz) , 8,15 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 9,59 (s, 1H) , 9, 85 (s, 1 H) MS (ESI) m/z 351 [M+H]+. Anal, calculado para Ci8H17F3N202 : C: 61,71 H: 4,89 N: 8,00 Hallado: C: 61,60 H: 4,98 N: 7,84.
Ejemplo 69 4 - [1 - (2 -etilbutil ) - 7 - (trifluorometil ) - lH-indazol - 3 - il] bencen- 1 , 3 -diol Etapa 1 : 3- (2 , 4 -dimetoxifenil ) -1- ( 2 -etilbuti 1 ) -7- (trifluorometil ) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3 -{2, 4-metoxifenil) -7-trifluorometil - IH-indazol (2,00 g, 6,20 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,496 g, 12,4 mmol) y l-bromo-2-etilbutano (3,07 g, 18,6 mmol) para dar el compuesto del título (0,748 g) en forma de una sustancia sólida blanca.
XH RMN (DMSO-d6) : d 0,82 (t, 6H, J=7,5 Hz) , 1,30 (m, 4H) , 2,05 (m,l H) , 3,77 (s, 3H) , 3,84 (s,3H), 4,35 (d, 2H, J= 7,3 Hz) , 6,67 (dd, 1H, J= 8,4 y 2,4 Hz) , 6,75 (d, 1H, J= 2,2 Hz) , 7,27 (t, 1H, 7,6 Hz) 7,36 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,84 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 8,3 Hz) . MS (ESI) m/z 407 [M+H]+. Anal, calculado para C22H25F3 2O2 : C: 65,01 H: 6,20 N: 6,89 Hallado: C: 65,01 H: 6,15 N: 6,75. Etapa 2 : 4-rl- (2-etilbutil) -7- (trifluorometil) - 1H- indazol - 3 - i 1 ] -bencen-1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil) -1- (2-etilbutil) 7- (trifluorometil) -lH-indazol (0,720 g, 1,77 mmol), tribromuro de boro (1,01 mi, 10,7 mmol) y 0,5 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,222 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. Punto de fusión 89-90° C; n RMN (DMSO-dJ : d 0,82 (t, 6H, J= 7,5 Hz), 1,29 (m, 4H) , 2,04 (m, 1H) , 4,35 (d, 2H J= 7,5 Hz) , 6,39 (dd, 1H, J= 8,4 y 2,4 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 2,3 Hz) , 7,28 (t, 1H, J= 7,6 Hz) , 7,38 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,85 (d, 1H, J= 7,5 Hz) , 8,16 (d, 1H, J= 8,1 Hz) , 9,59 (s, 1H) , 9,85 (s, 1H) MS (ESI) m/z 379 [M+H] + . Anal, calculado para C20H21F3N2O2 : C: 63,48 H: 5,59 N: 7,40 Hallado: C: 63,59 H: 5,60 N: 7,31.
Ejemplo 70 4 - [ 1 - ciclobutil - 7 - ( trifluoromet il ) - 1H- indazol - 3 - il ] -bencen- 1,3-diol Etapa 1 : l-ciclobutil-3- (2 , 4 -dimetoxifenil ) -7- (trifluorometil ) -1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-metoxifenil) -7-trifluoromet il - 1H- indazol (2,38 g, 7,40 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,592 g, 14,8 mmol) y bromociclobutano (3,00 g, 22,2 mmol) para dar el compuesto del título (0,643 g) en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 109-110° C; lU RMN (DMSO-de) : d 1,87 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 2,77 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 5,25 (m, 1H) , 6,68 fdd, 1H, J= 8,4 y 2,3 Hz) , 6,76 (d, 1H, J= 2,1 Hz) , 7,27 (t, 1H, 7,8 Hz) , 7,43 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,83 (d, 1H, J= 7,3 Hz) , 7,87 (d, 1H, J= 8,1 Hz) MS (ESI ) m/z 377 [M+H]+. Anal, calculado para C2oHi9F3N202 . 0 , 10 CsHi4 : C: 64,27 H: 5,34 N: 7,28 Hallado: C: 64,38 H: 5,12 N: 7,38.
Etapa 2 : 4- [l-ciclobutil-7- (trifluorometil) - lH-indazol - 3 - il ] -bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-ciclobutil - 3 - (2 , 4 -dimetoxifenil ) -7- (trifluorometil ) -1H- indazol (0,575 g, 1,5 mmol), tribromuro de boro (0,866 mi, 9,1 mmol) y 0,5 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,214 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. Punto de fusión 124-125° C; XH RMN (DMSO-dg) : d 1,85 (m, 2H) , 2,44 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 5,24 (m, 1H) , 6,39 (dd, 1 H, J= 8,4 y 2,3 Hz) , 6,47 (d, 1 H , J= 2,3 Hz) , 7,28 (t, 1 H, J= 7,8 Hz), 7,39 (d, 1 H, J= 8,4 Hz) , 7,83 (d, 1 H, J= 7,5 Hz) , 8,10 (d, 1 H, J= 8,1 Hz) , 9,58 (s, 1 H) , 9,81 (s, 1 H) MS (ESI) m/z 347 [M-H] " . Anal, calculado para C18H15F3N202 : C: 62,07 H: 4,34 N: 8,04 Hallado: C: 51,61 H: 4,25 : 7,93.
Ejemplo 71 4- [1- ( 1-etilpropil } -7- (trifluorometil) - 1H- indazol - 3 - il] bencen-1,3-diol Etapa 1 : 3- (2 , 4 -dimetoxifenil ) -1- (1-etilpropil) -7- (tri luorometil ) -1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-metoxifenil) -7-trifluorometil - lH-indazol (2,50 g, 7,75 mmol), hidruro de sodio (50% en aceite, 0,62 g, 15,5 mmol) y 3-bromopentano (3,51 g, 23 mmol) para dar el compuesto del título (0,866 g) en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 115-116° C; XH RMN (DMSO-d6) : d 0,68 (t, 6H, J=7,5 Hz) , 1,90 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,84 (s,3H), 4,51 (m, 1 H) , 6,67 (dd, 1 H, J= 8,4 y 2,1 Hz) , 6,75 (d, 1 H, J= 2,1 Hz) , 7,25 (t, 1H, 7,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 8,3 Hz) , 7,82 (d, 1H, J= 7,3 Hz) , 7,89 (d, 1H, J= 8 , 1 Hz) MS (ESI) m/z 393 [M+H]+. Anal, calculado para C2iH23F3N202 : C: 64,28 H: 5,91 N: 7,14 Hallado: C: 64,21 H: 5,78 N: 7,10.
Etapa 2 : 4- [1- ( 1 -etilpropil ) -7- (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 -il] lbencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3-(2,4-dimetoxifenil) -1- ( 1 - etilpropil ) -7- (trifluorometil ) -lH-indazol (0,557 g, 1,42 mmol), tribromuro de boro (0,81 mi, 8,51 mmol) y 0,5 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,367 g) en forma de una sustancia sólida blanquecina. Punto de fusión 121-122° C; ?? RMN (DMSO-d6) : d 0,67 (t, 6H, J= 7,5 Hz) , 1,91 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 4,51 (m, 1H) , 6,39 (dd, 1 H, J= 8,4 y 2,3 Hz) , 6,46 (d, 1 H, J= 2,3 Hz) , 7,28 (t, 1H, J= 7,6 Hz) , 7,42 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,85 (d, 1H, J= 7,3 Hz) , 8,18 (d, 1H, J= 8,1 Hz) , 9,60 (s, 1H) , 9, 92 (s, 1 H) MS (ESI) m/z 365 [M+H]+. Anal, calculado para Ci9H19F3N202 : C: 62,63 H: 5,26 N: 7,69 Hallado: C: 62,75 H: 5,12 N: 7,57.
Ejemplo 72 4- [2-alil-7- (trifluorometil ) - 2H- indazol - 3 - il] - 3 -metilfenol Etapa 1 : 2-alil-3- (4 -metoxi -2 -metilfenil ) -7- (trifluorometil ) -2H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (4-metoxi-2-metilfenil) -7- (trifluorometil) -lH-indazol (0,150 g, 0,49 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y bromuro de alilo (0,07 mi, 0,74 mmol) para dar el compuesto del título (0,055 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-d6) : d 1,99 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 4,77-4,98 (m, 3H) , 5,13 (dd, 1H, J=l,19 y 10,32 Hz) , 5,88-6,01 (m, 1H) , 6,95 (dd, 1H, J=2,58 y 8,53Hz), 7,04 (s, 1H) , 7,14 (t, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7, 58 (d, 1H) , 7, 69 (d, 1H) MS (ESI) m/z 347 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- [2-alil-7- (trifluorometil ) -2H- indazol -3 - il ] -3-metilfenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 2-alil-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -7- (trifluorometil) -2H-indazol (0,043 g, 0,124 mmol), tribromuro de boro (0,05 mi, 0,52 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,033 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-d6) : d 1,93 (s, 3H) , 4,77-4,82 (m, H) , 4,88-4,96 (m, 2H) , 5,12 (dd, 1H, J=l,37 y iD,38Hz), 5,74-5,98 (m, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,76 (dd, 1H, J=2 , 4 y 8,39), 7,12-7,15 (m, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 9,81 (s amplio, 1H) MS (ESI) m/z 333 [M+H]+.
Ejemplo 73 4 - [1-pentil - 7 - (trifluorometil ) - 1H- indazol -3 -il] bencen- 1 , 3 -diol Etapa 1 : 3 - (2 , 4 -dimetoxifenil ) - 1-pentil - 7 - (tri luorometil ) - 1H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3-(2,4-dimetoxifenil) -7- (trifluorometil) -lH-indazol (0,150 g, 0,49 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y 1-yodopentano (0,07 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,069 g) en forma de una sustancia sólida blanca.
R RMN (DMSO-ds) : d 0,83-0,88 (m, 2H) , 1,22-1,37 (m, 4H) , 1,81-1,86 (m, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 6,66 (dd, 1H, J=2,18 y 8,33Hz), 6,75 (s, 1H) , 7,26 (t, 1H) , 7,38 (d, 1 H) , 7,85 (m, 2H) MS (ESI) m/z 393 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- [1-pentil - 7 - (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 - il ] -bencen-1,3-diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil ) -l-pentil-7- (trifluorometil) -lH-indazol (0,055 g, 0,14 mmol), tribromuro de boro (0,136 mi, 1,4 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,048 g) en forma de una sustancia sólida blanca. R RMN (DMSO-d6) : d 0,82-0,89 (m, 3H) , 1,28-1,35 (m, 4H) , 1,81-1,85 (m, 2H) , 4,44 (t, 2H) , 6,38 (dd, 1H, J=2,29 y 8040Hz), 6,46 (s, 1H) , 7,28 (t, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 8,13. (d, 1H) , 9,59 (s amplio, 1H) , 9,83 (s amplio, 1H) MS (ESI) m/z 363 [ -H] " .
Ejemplo 74 4- [l-alil-7- (trifluorometil) - 1H- indazol - 3 - il] - 3 -met ilfenol Etapa 1 : l-álil-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -7- (trifluorometil ) -1H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (4-metoxi-2-metilfenil) -7- (trifluorometil ) -lH-indazol (0,150 g, 0,49 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y bromuro de alilo (0,07 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,090 g) en forma de una sustancia sólida blanca. R RMN (DMSO-d6) : d 2,27 (s, 3H) , 3,81 (s, 1H) , 4,76 (d, 1H) , 5,10-5,14 (m, 3H) , 6,01-6,08 (m, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,30-7,39 (m, 2H) , 7,87-7,90 (m, 2H) MS (ESI) m/z 347 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- [l-alil-7- (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 - il ] -3-metil fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-alil-3- (4 -metoxi -2 -metilfenil) -7- (trifluorometil) -1H- indazol (0,075 g, 0,22 mmol), tribromuro de boro (0,082 mi, 0,87 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,086 g) en forma de una sustancia sólida blanca. ? RMN (DMSO-d6) : d 2,21 (s, 3H) , 4,77 (d, 1H) , 5,10-5,13 (m, 3H) , 6,02-6,10 (m, 1H) , 6,76 (dd, H, J=2,44 y 8,27 Hz) , 6,78 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,32 (t, 1H) , 7,86-7,89 (m, 2H) , 9,60 (s amplio, 1 H) MS (ESI) m/z 333 [M+H]+.
Ejemplo 75 4- [2-alil-7- (trifluorometil) - 2H- indazol - 3 - il] -1, 3-bencendiol Etapa 1 : 2-alil-3- (2, 4 -dimetoxifenil ) -1 - (trifluorometil ) -2H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3-(2,4-dimetoxifenil) -7- (trifluorometil) -lH-indazol (0,150 g, 0,49 ramol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y bromuro de alilo (0,07 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,062 g) en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMSO-d6) : d 3,75 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 4,87-4,99 (m, 3H) , 5,13 (d, 1H) , 5,90-5,99 (m, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 7,12 (t, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,61-7,68 (m, 2H) MS (ESI) m/z 363 [M+H]+.
Etapa 2: 4-[2-alil-7- (trifluorometil ) -2H- indazol -3 - il ] -1,3-bencendiol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 2-alil-3- (2, 4 -dimetoxifenil) -7- (trifluorometil ) -2H-indazol (0,05 g, 0,14 mmol) , tribromuro de boro (0,104 mi, 1,1 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,019 g) en forma de una sustancia sólida blanca. H RMN (DMSO-d6) : d 4,80-4,82 (dd, 1H, J=l,68 y 6,87 Hz) , 4,83-5,01 (m, 2H) , 5,12 (d, 1H) , 5,93-6,02 (m, 1H) , 6,38-6,45 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 7,00-7,70 (m, 2H) , 7,65-7,66 (m, 2H) , 9,72 (s amplio, 1H) , 9,88 (s amplio, 1H) MS (ESI) m/z 335 [M+H]+. Anal, calculado para Ci7Hi3F3 202 . 0,50 CsHi4 : C: 63,65 H: 5,34 N: 7, 2 Hallado: C: 63,67 H: 4,96 N: 7,26.
Ejemplo 76 3-metil-4- [l-propil-7- (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 - il] fenol Etapa 1 : 3- (4-metoxi-2-metilfenil) -l-propil-7- (trifluorometil ) -1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (4-metoxi-2-metilfenil) -7- (trifluorometil) -lH-indazol (0,150 g, 0,49 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y yodopropano (0,07 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,098 g) en forma de una sustancia sólida blanca. ?? RMN (DMSO-d6) : d 0,9 (t, 3H) , 1,85-1,94 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 4,44 (t, 2H) , 6,91 (dd, 1H, J=2,60-8,40 Hz) , 6,98 (s, 1H) , 7,30 (t, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) MS (ESI) m/z 349 [M+H]+.
Etapa 2 : 3-metil-4-f l-propil-7- (trifluorometil) - 1H- indazol -3 - il] -fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (4-metoxi -2 -metilfenil ) - 1-propil - 7 - (trifluorometil - 1H- indazol ( 0 , 087 g, 0,25 mmol), tribromuro de boro (0,136 mi, 1,4 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,091 g) en forma de una sustancia, sólida blanca. XH RMN (DMSO-d6) : d 0,89 (t, 3H) , 1,85-1,89 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 4,42 (t, 2H) , 6,73 (dd, 1H, J=2,29 y 8,25 Hz) , 6,78 (s, 1H) , 725 (d, 1H) , 7,29 (t, 1H) , 7,86 (m, 1H) , 9,58 (s amplio, 1H) .
Ejemplo 77 4- (7 - cloro- 1 - isopropil - 1H- indazol - 3 - il ) - -metilfenol Etapa 1 : 7 -cloro- 1 - isopropil - 3 - (4-metoxi-2-metilfenil) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa E a partir de 7-cloro-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -lH-indazol (0,150 g, 0,52 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y 2-yodopropano (0,07 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,100 g) en forma de una sustancia sólida blanca. ?? RMN (DMSO-d6) : d 1,5 (d, 6H) , 1,3 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 5,66-5,68 (m, 1 H) , 6,90 (dd, 1H, J=2,59 y 8,39 Hz) , 6,96 (s, 1H) , 7,12 (t, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H) MS (ESI) m/z 315 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- ( 7 -cloro- 1 - isopropil - 1H- indazol -3 - il ) - 3 -metilfenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro-l-isopropil-3- (4 -metoxi-2 -metilfenil ) -lH-indazol (0,090 g, 0,3 ramol) , tribromuro de boro (0,104 mi, 1,1 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,048 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-d6) : d 1,52 (d, 6H) , 2,23 (s, 3K) , 5,63-5,69 (m, 1H) , 6,72 (dd, 1H, J=2,44 y 8,24 Hz) , 6,76 (s, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 9,54 (s amplio, 1 H) MS (ESI) m/z 301 [M+H]+.
Ejemplo 78 4- (2-alil-7-cloro-2H-indazol-3-il } - 3 -metilfenol Etapa 1 : 2 -alil - 7 - cloro- 3 - (4 -metoxi - 2 -metilfenil ) -2H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-cloro-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -lH-indazol (0,150 g, 0,52 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y 2-bromuro de alilo (0,07 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,068 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-d6) : d 1,99 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 4,75-4,79 (m, 1 H) , 4,90-4,93 (m, 2H) , 5,13 (m, 2H, J=,916 y 10,23 Hz) , 5,92-5,99 (m, 1 H) , 6,93-7,02 (m, 3H) , 7,25 (1, 2H) , 7,38 (d, 2H) MS (ESI) m/z 313 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- (2 -alil - 7 - cloro- 2H- indazol - 3 - il ) -3 -metilfenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 2 -alil -7-cloro-3 - (4-metoxi-2 -metilfenil) -2H-indazol (0,068 g, 0,2 mmol), tribromuro de boro (0,20 mi, 2,10 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,065 g) en forma de una sustancia sólida blanca . 1H RMN (DMSO-d6) : d 1,93 (s, 3H) , 4,61-4,79 (m, 1H) , 4,87-4,92 (m, 2H) , 5,13 (dd, 1H, J=l,22 y 10,23 Hz) , 5,90-5,98 (m, 1 H) , 6,75 (dd, 1 H, J=2,44 y 8,24 Hz) , 6,81 (s, 1H) , 6,96-6,99 (m, H) 7,12 (d, H) , 7,24 (d, H) , 7,36 (d, H) , 9,78 (s amplio, H) MS (ESI) m/z 299 [M+H]+.
Ejemplo 79 4- ( 7 -cloro-2 -propil - 2H- indazol - 3 - il ) - 3 -metilfenol Etapa 1: 7-cloro-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -2-propíl-2H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-cloro-3 - (4 -metoxi -2 -metitfenil ) 1H- indazol (0,150 g, 0,52 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y yoduro de 1-propilo (0,07 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,056 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMS0-d6) : d 0,71 (t, 3H) , 1,79 (m, 2H) , 2,00 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 4,04-4,09 (m, 1 H) , 4,20-4,25 (m, 1 H) , 6,94-6,98 (m, 2H) , 7,00 (s, 1 H) , 7,22 (d, 1 H) , 7,27 (d, 1 H) , 7,35 (d, 1H) MS (ESI) m/z 315 [M+H]+.
Etapa 2: 4- ( 7 - cloro- 2 -propil - 2H- indazol -3 - il ) - 3 -metilfenol - 7 -cloro- 3 - (4 -metoxi -2 -metilfenil } -2 -propil - lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -2propil-2H-indazol (0,04 g, 0,13 mmol), tribromuro de boro (0,20 mi, 2,10 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,023 g) en forma de una sustancia sólida blanca . 1H RMN (DMSO-dg) : d 0,71 (t, 3H) , 1,76-1,81 (m, 2H) , 1,93 (s, 3H) , 4,03-4,08 (m, 1H) , 4,19-4,24 (m, 1H) , 6,77 (dd, 1 H, J=2,29 y 8,24 Hz) , 6,82 (s, 1H) , 6,96 (t, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 9,78 (s amplio, 1H) MS (ESI) m/z 301 [M+H]+.
Ejemplo 80 4 - (7-cloro- 1-isopropil- 1H- indazol -3 - il ) bencen- 1 , 3 -diol Etapa 1 : 7-cloro-3- (2 , 4 -dimetoxifenil ) - 1 - isopropil - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa E a partir de 7-cloro-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -lH-indazol (0,150 g, 0,46 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y 2-yodopropano (0,07 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,132 g) en forma de una sustancia sólida blanca.
? RMN (DMSO-d6) : d 1,53 (d, 6H) , 3,76 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 5,62-5,58 (m, 1 H) , 6,65 (dd, 1H, J=2,44 y 8,39 Hz) , 6,72 (s, 1H) , 7,07 (t, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,52 (d, 1 H) MS (ESI) m/z 331 [M+H]+.
Etapa 2 : 4 - (7 - cloro- 1-isopropil - 1H- indazol - 3 - il ) bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro- 3 - (2 , 4 -dimetoxifenil ) -1- isopropil - lH-indazol (0,132 g, 0,4 mmol), tribromuro de boro (0,377 mi, 4,0 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,090 g) en forma de una sustancia sólida blanca . XH RMN (DMSO-ds) : d 1,53 (d, 6H) , 5,64-5,69 (m, 1H) , 6,39 (dd, 1H, J=2,44 y 8,39 Hz) , 6,43 (s, 1H) , 7,13 (t, 1H) , 7,47-7,50 (m, 2H) , 7,89 (d, 1H) , 9,58 (s amplio, 1H) , 10,06 (s amplio, 1 H) MS (ESI) m/z 303 [M+H]+.
Ejemplo 81 4 - ( 7 -cloro-2 - isopropil - 2H- indazol - 3 - il } -3 -metil fenol Etapa 1 : 7-cloro-2-isopropil-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -2H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7 -cloro-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -lH-indazol (0,150 g, 0,52 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y 2-yodopropano (0,07 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,059 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMS0-d6) : d 1,46 (s, 6H) , 1,99 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 4,42-4,47 (m, 1H) , 6,946,98 (m, 2H) . 7,04 (s, 1H) , 7,20 (dd, 1H, J=0,61 y 8,25 Hz) , 7,26 (d, 1H) , 7,35 (dd, 1H, J=0,76 y 7,17 Hz) MS (ESI) m/z 315 [M+H] + .
Etapa 2 : 4- ( 7 -cloro- 2 - isopropil -2H- indazol -3 - in- 3 -metil fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro-2-isopropil-3- (4 -metoxi-2 -metilfenil ) -2H-indazol (0,05 g, 0,16 mmol) , tribromuro de boro (0,19 mi, 2,0 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,016 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-dg) : d 1,45 (d, 6H) , 1,93 (s, 3H) , 4,43-4,48 (m, 1 H) , 6,77 (dd, 1 H, J=2,29 y 8,24 Hz) , 6,83 (s, 1H) , 6,96 (t, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 9,78 (s amplio, 1H) MS (ESI) m/z 301 [M+H] + .
Ejemplo 82 4- (l-alil-7-cloro-lH-indazol-3-il} - 3 -metilfenol Etapa 1 : l-alil-7-cloro-3 - (4 -metoxi -2 -metilfenil ) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-cloro-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -lH-indazol (0,150 g, 0,52 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y bromuro de alilo (0,07 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,102 g) en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMSO-d6) : d 2,27 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 4,80 (dd, 1H, J=l,37 y 17,10 Hz), 5,13 (dd, 1H, J=l,37 y 10,38 Hz) , 5,36 (dd, 1H, J=3,36 y 1,67 Hz) , 6,07-6,13 (m, 1H) , 6,90 (dd, 1H, J=2,59 y 8,39 Hz) , 6,96 (s, 1H) , 7,14 (t, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7 , 53 (d, 1H) ; MS (ESI) m/z 313 [M+H]+.
Etapa 2: 4 - ( 1 -alil - 7 - cloro- 1H- indazol - 3 - i1 ) -3 -meti1 fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro-l-ciclopentil-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -lH-indazol (0,102 g, 0,33 mmol) , tribromuro de boro (0,19 mi, 2,0 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,099 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-dg) : d 2,21 (s, 1H) , 4,82 (dd, 1H, J=l,37 y 17,10 Hz) , 5,12 (d, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 6,06-6,13 (m, 1H) , 6,72 (dd, 1H, J=2,44 y 8,24 Hz) , 6,76 (s, 1H) , 7,13 (t, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 9,56 (s amplio, 1H) MS (ESI) m/z 299 [M+H]+.
Ejemplo 83 4- [l-isopropil-7- (trifluorometil) -1H- indazol - 3 - il] -3-metilfenol Etapa 1 : 1 - isopropil -3 - ( 4 -metoxi -2 -met ilfenil ) -7- (trifluorometil ) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (4-metoxi -2 -metilfenil )- 7- (trifluorometil )- lH-indazol (0,150 g, 0,52 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y bromuro de alilo (0,07 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,072 g) en forma de una sustancia sólida blanca. ¾ RMN (DMS0-d6) : d 1,52 (d, 6H) , 2,30 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 4,99-5,02 (m, 1 H) , 6,91 (dd, 1H, J=2,60 y 8,40 Hz) , 6,98 (d, 1H) , 7,32 (t, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,86-7,91 (m, 2H) MS (ESI) m/z 349 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- [l-isopropil-7- (trifluorometil) - 1H- indazol - 3 - il ) -3-metilfenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-isopropil-3- (4 -metoxi -2 -metilfenil) -7- (trifluorometil) -lH-indazol (0,062 g, 0,2 mmol), tribromuro de boro (0,067 mi, 0,7 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,093 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-dg) : d 1,51 (d, 6H) , 2,24 (d, 3H) , 4,97-5,02 (m, H) , 6,73 (dd, 1H, J=2 , 44 y 8,24 Hz) , 6,79 (s, 1H) , 7,27-7,30 (m, 2H) , 7,85 (d, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 9,59 (s amplio, 1H) MS (ESI) m/z 335 [M+H] + MS (ESI) m/z 333 [M-H] " Ejemplo 84 4- (7 - cloro- 1 -ciclopentil - 1H- indazol - 3 - il ) - 3 -met il fenol Etapa 1 : 7 -cloro- 1 -ciclopent il -3 - (4 -metoxi -2 -metilfeni 1 ) -IH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-cloro-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -lH-indazol (0,150 g, 0,52 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y bromuro de ciclopentilo (0,075 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,090 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-d5) : d 1,67-1,73 (m, 2H) , 1,82-1,87 (m, 2H) , 2,09-2,15 (m, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 5,81-5,84 (m, 1H) , 6,90 (dd, 1H, J=2,59 y 8,39 Hz) , 6,96 (s, 1H) , 7,10-7,14 (t, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7, 55 (d, 1H) MS (ESI) m/z 341 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- ( 7 -cloro- 1 -ciclopent il - 1H- indazol - 3 - il ) -3-metilfenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro-l-ciclopentil-3- (4 -metoxi-2 -metilfenil ) -lH-indazol (0,090 g, 0,26 mmol), tribromuro de boro (0,100 mi, 1,0 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,035 g) en forma de una sustancia sólida blanca.
¾ RMN (DMSO-dJ : d 1,67-1,72 (m, 1H) , 1,82-1,88 (m, 2H) , 2,07-2,16 (m, 4H) , 2,24 (s, 3H) , 5,79-5,85 (m, 1H) , 6,72 (dd, 1H, J=2,44 y 8,24 Hz) , 6,76 (s, 1H) , 7,11 (t, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 9,54 (s amplio, 1H) S (ESI) m/z 327 [ +H] + .
E emplo 85 4 - ( 1 -alil -7 -cloro- IH-indazol -3 -il ) bencen- 1 , 3 -diol Etapa 1: 1 -al il - 7 - cloro- 3 - ( 2 , 4 -dimetoxi fenil i -IH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil) -7- ( trifluorometil ) -IH-indazol (0,150 g, 0,46 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y bromuro de alilo (0,07 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,101 g) en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMSO-d6) : d 3,76 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 4,88 (dd, 1 H, J=l,52 y 17,10 Hz) , 5,13 (dd, 1H, J=l,52 y 10,38 Hz) , 5,35 (d, 2H) , 6,07-6,11 (m, 1H) , 6,64 (dd, 1H, J=2 , 44 y 8,39 Hz) , 6,73 (S,1H), 7,09 (t, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H) MS (ESI) m/z 329 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- (1-alil - 7 -cloro- IH-indazol -3 - il ) bencen- 1, 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-alil-7-cloro-3- (2, 4 -dimetoxifenil ) IH-indazol (0,101 g, 0,30 mmol), tribromuro de boro (0,226 mi, 2,4 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,048 g) en forma de una sustancia sólida blanca . ¾ RMN (DMS0-d6) : d 4,80 (dd, 1H, J=l,37 y 17,10 Hz) , 5,11 (d, 1H) , 5,35 (s, 1H) , 6,06-6,13 (m, 1H) , 6,40 (dd, 1H, J=2,44 y 8,39 Hz) , 6,43 (s, 1H) , 7,13 (t, 1H) , 7,477,50 (m, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 9,58 (s amplio, 1H) , 9,90 (s amplio, 1H) MS (ESI) m/z 301 [M+H]+.
Ejemplo 86 4- ( 7 -cloro- 1 -propil - 1H- indazol - 3 - il ) -3 -metilfenol Etapa 1 : 7-cloro-3- (4 -metoxi -2 -metilfenil ) - 1-propil - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-cloro-3 - (4 -metoxi -2 -metilfenil )- 1H- indazol (0,150 g, 0,52 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y 2-yodopropano (0,07 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,100 g) en forma de una sustancia sólida blanca. 1?? RMN (DMSO-d6) : d 0,87 (t, 3H) , 1,84-1,91 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 4,70 (t, 2H) , 6,89 (dd, 1H, J=2,59 y 8,39 Hz) , 6,95 (s, 1H) , 7,12 (t, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H) MS (ESI) m/z 315 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- (7-cloro-l-propil-lH-indazol-3-il) -3 -metilfenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -1-propil-lH-indazol (0,90 g, 0,3 mmol) , tribromuro de boro (0,113 mi, 1,20 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,073 g) en forma de una sustancia sólida blanca . XH RMN (DMSO-d6) : d 0,86 (t, 3H) , 1,87 (m, 2H) , 2,21 (5, 3H) , 4,67-4,70 (m, 2H) , 6,71 (dd, 1H, J=2,44 y 8,24 Hz) , 6,76 (s, 1H) , 7,11 (t,lH), 7,20 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,51 (d, 1 H) , 9,55 (s amplio, 1 H) MS (ESI) m/z 301 [M+H]+.
Ejemplo 87 4 - ( 7 - fluoro- 1 - isopropil - 1H- indazol - 3 - il ) bencen- 1 , 3 -diol Etapa 1 : 3- (2 , 4 -dimetoxifenil ) -7- fluoro- 1 - isopropil - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-fluoro-3 - (4-metoxi-2 -metilfenil) -lH-indazol (0,300 g, 1,1 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,058 g, 1,44 mmol) y 2-yodopropano (0,20 mi, 2,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,232 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMS0-d6) : d 1,53 (d, 6H) , 3,77 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 5,03-5,08 (m, 1H) , 6,63 (dd, 1H, J= 2,29 y 8,39 Hz), 6,72 (s, 1H) , 7,02-7,05 (m, 1H) , 7,15-7,20 (m, 1H) , 7,37-7,39 (m, 2H) MS (ESI) m/z 315 [M+H] + .
Etapa 2 : 4 - ( 7 - f luoro- 1- isopropil - 1H- indazol - 3 - il ) -bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil) -7-f luoro- 1 - isopropil - 1H- indazol (0,213 g, 0,68 mmol) , tribromuro de boro (0,513 mi, 5,0 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,160 g) en forma de una sustancia sólida blanca. K RMN (DMS0-d6) : d 1,53 (s, 6H) , 5,05-5,11 (m, 1 H) , 6,40 (dd, 1 H, J=2,44 y 8,39 Hz) , 6,42 (s, 1H) , 7,09-7,14 (m, 1H) , 7,23-7,27 (m, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 9,58 (s, 1H) , 10,16 (s, 1H) S (ESI ) m/z 287 [M+H] + .
Ejemplo 88 4- ( 1 -ciclopentil - 7 - fluoro- 1H- indazol -3 - il ) -bencen- 1 , 3 -diol Etapa 1: l-ciclopentil-3- (2 , 4-dimetoxifenil) - 7 - fluoro- 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3-(2,4-dimetoxifenil ) -7-fluoro- 1H- indazol (0,150 g, 0,55 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,058 g, 0,66 mmol) y bromuro de ciclopentilo (0,214 mi, 2,0 mmol) para dar el compuesto del título (0,234 g) en forma de una sustancia sólida blanca. ? RMN (DMSO-d6) : d 1,67-1,70 (m, 2H) , 1,84-1,87 (m, 2H) , 2,08-2,16 (m, 4H) , 3,76 (s, 3H) , 3,82 (s. 3H) , 5,23-5,26 (m, 1 H) , 6,64 (dd, 1 H, J=2,29 y 8,39 Hz) , 6,71 (s, 1 H) , 7,01-7,05 (m, 1H) , 7,15-7,19 (m, 1H) , 7,37 (d, 2H) MS (ESI) ra/z 341 [M+H]+.
Etapa 2: 4 - ( 1 -ciclopentil - 7 - fluoro- 1H- indazol -3 - il ) bencen- 1,3-diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-ciclopentil -3 - (2 , 4 -dimetoxifenil ) - 7 - fluoro- 1H- indazol (0,225 g, 0,6 mmol) , tribromuro de boro (0,5 mi, 5 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,147 g) en forma de una sustancia sólida blanca. 1H MN (DMSO-d6) : d 1,68-1,75 (m, 2H) , 1,81-1,98 (m, 2H) , 1,99-2,10 (m, 2H) , 2,13-2,19 (m, 2H) , 5,25-5,31 (m, H) , 6,40 (dd, 1H, J=2,44 y 8,39 Hz), 6,42 (s, 1H) , 7,09-7,13 (m, 1H) , 7,23-7,27 (m, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 9,59 (s amplio, 1H) , 10,16 (s amplio, 1 H) MS (ESI) m/z 313 [M+H] + .
Ejemplo 89 4 - ( 7 - fluoro-2 - isopro il -2H- indazol - 3 -il ) bencen- 1 , 3 -diol Etapa 1 : 3 - (2 , 4 -dimetoxifenil ) - 7 - fluoro-2 - isopropil -2H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil )- 7 - fluoro- 1H- indazol (0,300 g, 1,10 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,058 g, 1,50 mmol) y 2yodopropano (0,20 mi, 2,00 mmol) para dar el compuesto del título (0,080 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-d6) : d 1,36 (d, 3H) , 1,53 (d, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 4,46-4,51 (m, H) , 6,73 (dd, 1H, J=2,29 y 8,24 Hz) , 6,78 (s, 1H) , 6,89-6,93 (m, 1H) , 6,98-7,01 (m, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) MS (ESI) m/z 315 [M+H]+.
Etapa 2 : 4 - ( 7- fluoro-2- isopropil -2H- indazol-3 - il ) bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil) -7-fluoro-2 - isopropil -2H- indazol (0,07 g, 0,22 mmol) , tribromuro de boro (0,12 mi, 1,2 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,023 g) en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión > 160° C; XH RMN (DMSO-d6) : d 0,64 (d, 3H) , 0,76 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m, 1H) , 3,89-3,93 (m, 1 H) , 4,06-4,12 (m, 1H) , 6,53 (dd, 1H, J=2,29-8,24 Hz) , 6,60 (s, 1H) , 6,88-6,92 (m, 1H) , 6,977,01 (m, 1H) , 7,10-7,13 (m, 2H) , 9,95 (s amplio, 1H) MS (ESI) m/z 285 [M-H] ~ .
Ejemplo 90 4- (2 -ciclopentil - 7 - fluoro-2H- indazol - 3 -il) bencen-1, 3-diol Etapa 1 : 2 -ciclopentil - 3 - (2 , 4 -dimetoxifenil) - 7 - fluoro- 2H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil )- 7 - fluoro- 1H- indazol (0,300 g, 1,10 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,058 g, 1,50 mmol) y 2yodopropano (0,20 mi, 2,00 mmol) para dar el compuesto del título (0,073 g) en forma de una sustancia sólida blanca. ? RMN (DMSO-dg) : d 1,55-1,65 (m. 2H) , 1,88-1,98 (m, 4H) , 2,09-2,19 (m, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 4,65-4,68 (m, 1H) , 6,72 (dd, 1H, J=2,44 y 8,39 Hz) , 6,78 (s, 1H) , 6,88-6,92 (m, 1H) , 6,97-7,01 (m, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) MS (ESI) m/z 341 [M+H]+.
Etapa 2 : 4 - (2 -ciclopentil - 7 - fluoro- 2H- indazol - 3 - il) bencen- 1,3-diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 2-ciclopentil -3 - (2 , 4 -dimetoxifenil )- 7 - fluoro-2H- indazol (0,062 g, 0,18 mmol), tribromuro de boro (0,12 mi, 1,2 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,025 g) en forma de una sustancia sólida blanca. R RMN (DMSO-dg) : d 1,55-1,66 (m, 2H) , 1,86-1,98 (m, 4H) , 2,11-2,24 (m, 2H) , 4,70-4,81 (m, 1H) , 6,40 (dd, 1H, J=2,29 y 8,24 Hz) , 6,50 (s, 1H) , 6,86-6,91 (m, 1H) , 6,95-7,00 (m, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,09-7,14 (m, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 9,97 (s, 1H) MS (ESI) m/z 311 [M-H] " .
Ejemplo 91 4- (7-fluoro-1-isopropil- 1H- indazol -3 -i1 } -3 -metilfenol Etapa 1 : 7 - fluoro- 1 - isopropil -3 - (4 -metoxi - 2 -metilfenil ) -1H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-fluoro-3 - (4 -metoxi -2 -metilfenil )- 1H- indazol (0,150 g, 0,52 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y 2-yodopropano (0,075 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,161) en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMSO-dg) : d 1,53 (d, 6H) , 2,31 (s, 3H) , 3,80' (s, 3H) , 5,05-5,11 (m, 1 H) , 6,89 (dd, 1H, J=2,75 y 8,39 Hz) , 6,95 (s, 1H) , 7,07-7,11 (m, 1H) , 7,21-7,25 (m, 1H) , 7,40 (dd, 1H, J=2,29 y 8, 09 Hz) MS (ESI) m/z 297 [M+H] + .
Etapa 2 : 4- ( 7- fluoro- 1 - isopropil - 1H- indazol - 3 - i 1 ) -3 -metilfenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-fluoro-l-isopropil-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -lH-indazol (0, 151 g, 0,500 mmol), tribromuro de boro (0,118 mi, 1,25 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,144 g) en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMS0-d6) : d 1,52 (d, 6H) , 2,25 (s, 3H) , 5,04-5,09 (m, 1H) , 6,72 (dd, 1H, J=2,59 y 8,24 Hz) , 6,76 (s, 1H) , 7,06-7,10 (m, 1H) , 7,19-7,23 (m, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,39 (d, 1 H) Ejemplo 92 4- (7-fluoro-2-propil-2H-indazol-3-il) -3 -metilfenol Etapa 1 : 7-fluoro-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -2 -propil -2H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-fluoro- 3 - (4 -metoxi - 2 -metilfenil )- 1H- indazol (0,150 g, 0,52 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,025 g, 1,04 mmol) y 1-yodopropano (0,075 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título (0,071 g) en forma de una sustancia sólida blanca. ?. RMN (DMS0-d6) : d 0,70 (t, 3H) , 1,75-1,97 (m, 2H) , 1,99 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 4,024,08 (m, 1H) , 4,18-4,24 (m, 1H) , 6,92-6,96 (m, 2H) , 7,00-7,07 (m, 3H) , 7,27 (d, 1H) MS (ESI) m/z 299 [M+H] + .
Etapa 2: 4- (7 - fluoro-2 -propil -2H- indazol -3 - il) -3 -metilfenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-fluoro- 3 - ( -metoxi -2 -metil fenil )- 2propil -2H- indazol (0,059 g, 0,20 mmol), tribromuro de boro (0,05 mi, 0,5 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,052 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH R N (DMSO-dg) : ó 0,71 (t, 3H) , 1,77-1,81 (m, 2H) , 1,93 (s, 3H) , 4,03-4,07 (m, 1H) , 4,17-4,23 (m, 1 H) , 6,76 (dd, 1 H, J=2 , 44 y 8,24 Hz) , 6,82 (s, 1 H) , 6,91-6,95 (m, 1 H) , 6,99-7,03 (m, 1H) , 7, 06 (d, 1H) , 7, 12 (d, 1H) Ejemplo 93 4- (7-fluoro-l-propil-lH-indazol-3-il) - 3 -metilfenol Etapa 1 : 7-fluoro-3- (4 -metoxi -2 -met ilfenil ) - 1 -propil - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-fluoro-3- (4 -metoxi -2 -metilfenil ) -lH-indazol (0,300 g, 1,10 mmol) , hidruro de sodio (6C% en aceite, 0,058 g, 1,50 mmol) y 2-yodopropano (0,20 mi, 2,00 mmol) para dar el compuesto del título (0,279 g) en forma de una sustancia sólida blanca. 1H RMN (DMSO-dg): d 0,84 (t, 3H) , 1,85-1,90 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 6,89 (dd, 1H, J=2,59 y 8,39 Hz) , 6,95 (s, 1H) , 7,0-7,11 (m, 1H) , 7,21-7,25 (m, 1H) , 7,38 (d, 2H) MS (ESI) m/z 297 [M-H] " . MS (ESI) m/z 299 [M+H] + .
Etapa 2 : 4- (7 - fluoro- 1 -propi 1 - 1H- indazol -3 - il ) -3 -metilfenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-fluoro-3- (4 -metoxi -2 -metilfenil ) - 1 -propil - 1H- indazol (0,268 g, 0,90 mmol) , tribromuro de boro (0,275 mi, 2,90 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,252 g) en forma de una sustancia sólida blanca. ?? RMN (DMSO-dg) : d 0,84 (t, 3H) , 1,85-1,89 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 4,46 (t, 2H) , 6,70-6,72 (m, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 7,07-7,09 (m, 1H) , 7,20-7,24 (m, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,37 (d, 1 H) , 9,53 (s amplio, 1 H) Ejemplo 94 4- (7-fluoro-1-isobutil-lH- indazol -3 -il) bencen- 1 , 3 -diol Etapa 1 : 3- (2 , 4 -dimetoxi fenil - 7 - fluoro- 1 - isobutil - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil )- 7 - fluoro- 1H- indazol (0,300 g, 1,10 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,058 g, 1,50 mmol) y l-yiodo-2-metilpropano (0,23 mi, 2,00 mmol) para dar el compuesto del título (0,187 g) en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 92-93° C; XH RMN (DMSO-d6) : 5 0,88 (d, 6H) , 2,17-2,22 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 4,29 (d, 2H) , 6,63 (dd, 1H, J=2,44 y 8,39 Hz) 6,72 (s, 1H) , 7,02-7,06 (m, 1H) , 7,16-7,20 (m, 1H) , 7,37-7,39 (m, 2H) MS (ESI) m/z 329 [M+H] \ Etapa 2 : 4 - (7- fluoro- 1-isobutil - 1H- indazol - 3 - il ) bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil) -7-fluoro-lisobutil-lH-indazol (0,177 g, 0,5 mmol), tribromuro de boro (0,275 mi, 2,90 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,085 g) en forma de una sustancia sólida blanca . H RMN (DMSO-dg) : 5 0,87 (s, 6H) , 2,19-2,21 (m, 1H) , 4,31 (d, 2H) , 6,39 (dd, 1H, J=2 , 44 y 8,39 Hz) , 6,43 (s, 1H) , 7,08-7,12 (m, 1H) , 7,22-7,26 (m, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 9,58 (s, 1H) , 10,08 (s, 1H) MS (ESI ) m/z 301 [M+H] + .
Ejemplo 95 4 - ( 7 - fluoro-2 - isobutil-2H- indazol - 3 - il ) bencen- 1 , 3 -diol Etapa 1 : 3- (2 , 4 -dimetoxifenil ) -7-fluoro-2-isobutil-2H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-dimetoxi fenil )- 7 - fluoro- 1H- indazol (0,300 g, 1,10 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,058 g, 1,50 mmol) y l-yodo-2-metilpropano (0,23 mi, 2,00 mmol) para dar el compuesto del título (0,046 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-dJ : d 0,65 (d, 3H) , 0,76 (d, 3H) , 2,18-2,23 (m, 1 H) , 3,74 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,88-3,94 (m, 1H) , 4,09-4,13 (m, 1H) , 6,72 (dd, 1 H, J=2,44 y 8,39 Hz) , 6,78 (s, 1H) , 6,90-6,94 (m, 1H) , 6,98-7,02 (m, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) MS (ESI) m/z 329 [M+H] + .
Etapa 2 : 4- (7-fluoro-2-isobutil-2H-indazol-3 -il) bencen-1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3-(2,4-dimetoxifenil) - 7 - fluoro- 2 - isobutil -2H- indazol (0,036 g, 0,1 mmol), tribromuro de boro (0,083 mi, 0,9 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,024 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-dg) : d 0,64-0, 65 (m, 3H) , 0,75-0,77 (m, 3H) , 2,16-2,35 (m, H) , 4,07-4,08 (m, 2H) , 4,40 (dd, 1 H, J=2,29 y 8,39 Hz) , 6,49 (s, 1 H) , 6,88-6,92 (m, 1 H) , 6,96-7,01 (m, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 7,10-7,15 (m, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) MS (ESI) m/z 301 [M+H]+.
Ejemplo 96 4- ( 7 - fluoro- 1 - isobutil - 1H- indazol - 3 - il ) -3-metilfenol Etapa 1 : 7 - fluoro- 1 - isobutil -3 - (4 -metoxi-2 -metilfenil ) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 7-fluoro-3- (4-metoxi-2-metilfenil) -lH-indazol (0,300 g, 1,20 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,058 g, 1,50 mmol) y l-yodo-2-metilpropano (0,23 mi, 2,00 mmol) para dar el compuesto del título (0,374 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XH RMN (DMSO-d6) : d 0,88 (d, 6H) , 2,19-2,24 (m, H) , 2,30 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 4,32 (d, 2H) , 6,89 (dd, 1H, J=2,59 y 8,39 Hz) , 6,95 (s, 1H) , 7,07-7,11 (m, 1) , 7,21-7,25 (m, 1 H) , 7,38 (d, 2H) MS (ESI) m/z 313 [M+H] + .
Etapa 2 : 4- ( 7 - fluoro- 1- isobut il - 1H- indazol - 3 - il ) - 3 -met il fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-fluoro-l-isobutil-5- (4-metoxi -2 -metilfenil) -lH-indazol (0,364 g, 1,2 mmol) , tribromuro de boro (0,450 mi, 4,6 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,344 g) en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 126-128° C; ? RMN (DMSO-d6) : d 0,87 (d, 6H) , 1,98-2,07 (m, 1H) , 2,23 (s, 1H) , 4,30 (d, 2H) , 6,71 (dd, 1H, J=2,59 y 8,24 Hz) , 6,76 (s, 1H) , 7,06-7,10 (m, 1H) , 7,20-7,24 (m, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 9,54 (s, 1H) MS (ESI) m/z 299 [M+H]+.
Ejemplo 97 4- (2-alil-7-fluoro-2H-indazol-3-il) -bencen- 1 , 3 -diol Etapa 1 : 2-alil-3- (2 , 4-dimetoxifenil) -7-fluoro-2H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil) -7-fluoro-lH-indazol (0,300 g, 1,10 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,058 g, 1,50 mmol) y bromuro de alilo (0,173 mi, 2,00 mmol) para dar el compuesto del título (0,067 g) en forma de una sustancia sólida blanca. ¾ RMN (DMSO-d6) : d 3,75 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 4,82-4,87 (m, 2H) , 4,98 (d, 1 H) , 5,12 (dd, 1H, J=l,37 y 10,23 Hz) , 5,92-6,00 (m, 1H) , 6,72 (dd, 1H, J=2,44 y 8,39 Hz) , 6,78 (s, 1H) , 6,91-6,95 (m, 1H) , 7,00-7,04 (m, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H) MS (ESI) m/z 313 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- (2-alil-7-fluoro-2H-indazol-3-il) bencen-1, 3-diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 2-alil-3- (2 , 4 -dimetoxifenil) -7-fluoro-2H- indazol (0,057 g, 0,2 mmol), tribromuro de boro (0,150 mi, 1,6 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,023 g) en forma de una sustancia sólida blanca . Punto de fusión 69-70° C; n RMN (DMSO-dg) : d 4,81 (dd, 1 H, J=l#68 y 6,87 Hz) , 4,90-5,01 (m. 2H) , 5,03-5,14 (m, 1H) , 5,93-6,02 (m, 1H) , 6,38-6,45 (m, 2H) , 6,91-7,07 (m, 3H) , 7,17 (d, 1H) , 9,71 (s, 1 H) , 9,88 (s, 1 H) MS (ESI) m/z 285 [M+H] + .
Ejemplo 98 4- (l-alil-7-fluoro-lH-indazol-3-il) bencen-1, 3 -diol Etapa 1: l-alil-3- (2 , 4-dimetoxifenil ) - 7 - fluoro- 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil) -7-f luoro-lH-indazol (0,300 g, 1,10 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite, 0,058 g, 1,50 mmol) y bromuro de alilo (0,173 mi, 2,00 mmol) para dar el compuesto del título (0,198 g) en forma de una sustancia sólida blanca. XU RMN (DMSO-d6) : d 3,77 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 5,00 (dd, 1 H, J=l,22 y 17,10 Hz) , 5,12 (s, 2H) , 5,15 (dd, 1H, J=l,37 y 10,23 Hz) , 6,04-6,10 (m, 1H) , 6,64 (dd, 1H, J=2 , 4 y 8,55 Hz) , 6,72 (s, 1H) , 7,04-7,08 (m, 1H) , 7,17-7,21 (m, 1H) , 7,39 (d, 2H) MS (ESI) m/z 313 [M+H] \ Etapa 2 : 4- (l-alil-7-fluoro-lH-indazol-3-il) encen-1, 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 1-alil-3 - (2 , 4 -dimetoxifenil } -7-fluoro- 1H- indazol (0,187 g, 0,6 mmol) , tribromuro de boro (0,362 mi, 3,80 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,157 g) en forma de una sustancia sólida blanca. ¾ RMN (DMSO-ds) : d 4,99 (dd, 1H, J=l,37 y 17,1) , 5,12 (d, 2H) , 5,16 (dd, 1H, J=l,37 y 10,23 Hz) , 6,04-6,12 (m, 1H) , 6,39 (dd, 1H, J=2,44 y 8,39 Hz) , 6,43 (s, 1H) , 7,09-7,13 (m, 1H) , 7,23-7,27 (m, H) , 7,51 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 9,59 (s amplio, 1H) , 10,03 (s amplio, 1 H) ; MS (ESI) m/z 285 [M+H] + .
Ejemplo 99 4- (7-fluoro-l-propil-lH-indazol-3-il) bencen-1 , 3 -diol Etapa 1 : 3 - (2,4 -dimetoxifenil ) - 7 - fluoro- 1 -propil - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil )- 7 - fluoro- IH- indazol (0,300 g, 1,10 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,058 g, 1,50 mmol) y yodopropano (0,195 mi, 2,00 mmol) para dar el compuesto del título (0,343 g) en forma de una sustancia sólida blanca. ¾ RMN (DMSO-d6) : d 0,72 (t, 3H) , 1,78-1,85 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 4,08-4,12 (m, IH) , 4,16-4,19 (m, IH) , 6,72 (dd, IH, J=2,44 y 8,39 Hz) , 6,78 (s, IH) , 6,90-6,94 (m, IH) , 6,98-7,02 (m, IH) , 7,11 (d, IH) , 7,28 (d, IH) MS (ESI) m/z 315 [M+H]+.
Etapa 2 : 4 - ( 7 - fluoro- 1-propil - IH- indazol -3 - il ) bencen- 1 , 3 -diol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (2,4-dimetoxifenil) -7-fluoro- 1 -propil - IH- indazol (0,332 g, 1,1 mmol), tribromuro de boro (0,830 mi, 8,8 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,303 g) en forma de una sustancia sólida blanca . ? RMN (DMS0-d6) : d 0,85 (t, 3H) , 1,84-1,89 (m, 2H) , 4,47 (t, 2H) , 6,39 (dd, 1 H, J=2,44 y 8,39 Hz) , 6,43 (s, 1H) , 7,08-7,12 (m, 1H) , 7,23-7,27 (m, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,75 (d, 1 H) , 9,59 (s amplio, 1 H) , 10,07 (s amplio, 1 H) MS (ESI) m/z 285 [M-H] " .
Ejemplo 100 7-cloro-3- (4-metoxifenil) -l-tien-3-il-lH-indazol Una mezcla de cloro-3 - (4 -metoxifenil )- 1 -propil - 1H- indazol (1,0 g, 3,93 mmol) , ácido 3 - tienilborónico (1,0 g, 7,8 mmol) , acetato de cobre (II) anhidro (0,71 g, 3,9 mmol) y diisopropiletilamina (1,36 mi, 7,8 mmol) en 50 mi de CH2Cl2 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se preabsorbió en gel de sílice y el sólido absorbido se purificó por cromatografía flash (hexano : EtOAc : 3:1) para dar el producto (0,15 g) en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 1111 C. XH RMN (DMS0-d6) : d 3,83 (s, 3H) , 7,11 (d, 2H) , 7,29 (t, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,90 (d, 2H) , 8,08 (d, 1H) . MS (ESI) m/z 341 [M+H] + . Anal, calculado para Ci8Hi3CIN2OS : C: 63,43 H: 3,84 N: 8,22 Hallado: C: 63,29 H: 3,85 N: 7,88.
Ejemplo 101 4- ( 7 -cloro- 1 - ien-3 -il- 1H- indazol-3 - il ) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de cloro-3 -(4-metoxifenil ) -tien-3-il-lH-indazol (0,19 g, 0,56 mmol) , tribromuro de boro (0,021 mi, 2,25 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,045 g) en forma de una sustancia sólida blanca . XH RMN (DMS0-d6) : d 6,93 (d 2H) , 7,27 (t, 1H) , 7,365 (dd, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,67 (dd, 1H) , 7,78 (d, 2H) , 7,86 (dd, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 9, 75 (S, 1H) . MS (ESI) m/z 325 [M-H] " .
Ejemplo 102 3- (4 -hidroxifenil ) -2-isopropil-2H-indazol-7-carboxilato de metilo Etapa 1 : 2-isopropil-3 - (4 -metoxifenil) -7- trifluorometil -2H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D etapa B a partir de 3-(4-metoxifenil) -7-trifluorometil-lH-indazol (1,0 g, 3,4 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,136 g, 3,4 mmol) y 2-yodopropano (0,34 mi, 3,4 mmol) para dar el compuesto del título (0,27 g) en forma de una sustancia sólida blanca.
K RMN (DMSO-ds) : d 1,48 (d, 6H) , 3,82 (s, 3H) , 4,81 (m, 1H) , 7,14 (m, 3H) , 7,48 (d, 2H) , 7,63 (dd, 2H) .
Etapa 2 : 3- (4 -hidroxifenil ) -2 - isopropil - 2H- indazol - 7 -carboxilato de metilo Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 2-isopropil -3 - (4 -metoxifenil ) -7 -trifluorometil -2H- indazol (0,27 g, 0,81 mmol), tribromuro de boro (0,31 mi, 3,2 mmol) y 1,0 mi de ciclohexeno. La mezcla de reacción se neutralizó con metanol y se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se preabsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash (hexano-EtOAc , 2:1) para dar el producto (0,13 g) en forma de una sustancia sólida de color amarillo. Punto de fusión 195-196° C; 1?? RMN (DMS0-d6) : d 1,52 (d, 6H) , 3,89 (s, 3H) , 4,84 (m, 1H) , 6,99 (d, 2H) , 7,10 (t, 1 H) , 7,36 (d, 2H) , 7,71 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 9, 93 (s, 1H) ; MS (APCI) m/z 311 [M+H] + .
Ejemplo 103 4- (3- (4-hidroxifenil) -l-propil-lH-indazol-7-il] fenol Etapa 1 : 7- (4 -metoxifenil ) -3- (4 -metoxifenil ) - 1 -propil - 1H- indazol A una solución agitada de 7-cloro-3- (4 -metoxifenil) -1-propil-lH-indazol (0,10 g, 0,33 mmol) en dioxano anhidro (3 mi) se añadió tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0,004 g, 0,0043 mmol) y 1 , 3 -bis (2 , 4 , 6-trimetilfenil ) imidazol -2 -ilideno HCl (0,0035 g, 0,0099 mmol) . Se añadió bromuro de 4 -metoxifenilmagnesio (1,2 mi, 0,5 M en éter dietílico) y la mezcla de reacción se desgasificó. La reacción se calentó hasta 80° C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió HCl 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Tras secar (Na2S04) , la fase orgánica se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. El aceite se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca (0, 028 g) . U RMN (DMSO-dg) : d 0,487 (t, 3H) , 1,43 (m, 2H) , 3,82 (s, 6H) , 3,89 (m, 2H) , 7,08 (m, 4H) , 7,17 (m, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 7,86 (d, 2H) , 7,99 (d, 1H) . MS (ESI ) m/z 373 [M+H] + .
Etapa 2 : 4- [3- (4 -hidroxifenil ) -l-propil-lH-indazol-7-il] fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7- (4-metoxifenil) -3- (4-metoxifenil) -1-propil-lH-indazol (0,04 g, 0,11 mmol) , tribromuro de boro (0,04 mi, 0,43 mmol) y 0,1 mi de ciclohexeno para dar el producto (0,029 g) en forma de una sustancia sólida de color amarillo pálido. XH RMN (DMSO-d6) : d 0,492 (t, 3H) , 1,42 (m, 2H) , 3,89 (m, 2H) , 6,89 (m, 4H) , 7,14 Om. 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,25 (d. 2H) , 7,73 (d. 2H) , 7,93 (d, 1H) , 9,60 (s, 1H) , 9,634 (s, 1H) . S (ESI) m/z 343 [M-H] " .
Ejemplo 104 4- [7- (4-Fluorofenil) - 1-propil - 1H- indazol -3 - il ] fenol Etapa 1 : 7- (4 -Fluorofenil ) -3- (4 -metoxifenil ) - 1 -propil - 1H- indazol A una solución agitada de 7 - cloro- 3 -( 4 -metoxifenil )- 1 -propil - 1H-indazol (0,247 g, 0,82 mmol) en dioxano anhidro (6 mi) se añadió tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0,015 g, 0,016 mmol) y 1 , 3 -bis ( 2 , 6 -diisopropil fenif ) imidazol - 2 - ilideno HCl (0,014 g, 0,033 mmol) . Se añadió bromuro de 4 - fluorofenilmagnesio (0,74 mi, 1,48 mmol, 2 M en éter dietílico) y la reacción se calentó hasta 80 °C durante 18 horas. Después de este tiempo, se añadieron 50% de reactivos y la reacción se calentó durante otras 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada acuosa de cloruro de sodio. Tras secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la fase orgánica se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título crudo. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca (0,139 g, 0,39 mmol, 47%) . Punto de fusión 110-111° C; ? RMN (500 MHz , DMSO-ds) d 0,49 (t,3H, J = 7,3 Hz) , 1,42 (q, 2H, J = 14,6, 7,4 Hz) , 3,82 (s, 3H) , 3,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz) , 7,08 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 7,20-7,27 (m, 2H) , 7,55 (d, 2H, J=6,0 Hz) , 7,36 (t, 2H, J=8,5 Hz) , 7,86 (d, 2H, J=8,4 Hz) , 8,02 (d, 1 H, J=8 , 4 Hz) . MS (ESI) m/z 361 [M+H]+. Anal, calculado para C23H21FN20: C: 76,65 H: 5,87 N: 7,77 Hallado: C: 76,37 H: 5,82 N: 7,90.
Etapa 2 : 4- [7- (4 -Fluorofenil ) - 1 -propil - 1H- indazol - 3 - il ] fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7- (4-Fluorofenil) -3- (4-metoxifenil) -1-propil-lH-indazol (0,125 g, 0,35 mmol) , BBr3 (0,066 mi, 0,7 mmol) para dar el compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca (0,087 g, 0,25 mmol, 72 %) . Punto de fusión 201-202° C; 1H R N (DMSO-dg) : d 0,49 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,42 (m, 2H, J = 14,9, 7,4 Hz) , 3,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz) , 6,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz) , 7,18-7,25 (m, 2H) , 7,34 (t, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,53-7,56 (m, 2H) , 7,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz) , 8,00 (q, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz) . MS (ESI) m/z 347 [M+H] + . Anal, calculado para C22Hi9FN20 . 0,15 H20 : C: 75,69 H: 5,57 N: 8, 02 Hallado: C: 75,49 H: 5,41 N: 8,02.
Ejemplo 105 4- ( 7 -Morfolin- 4 - il - 1 -propil - 1H- indazol - 3 - il ) fenol Etapa 1 : 3- (4 -Metoxifenil ) -7-morfolin-4-il-l-propil-lH-indazol A una solución agitada de 7-cloro-3- (4 -metoxifenil) -1-propil-lH-indazol (0,218 g, 0,73 mmol) en dimetoxietano desgaseado anhidro (3 mi) se añadió morfolina (0,076 mi, 0,84 mmol) y t-butóxido de sodio (0,098 g, 1,02 mmol). Se agregaron tris (dibenciliden-acetona) dipaladio (0) (0,010 g, 0,011 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2 '- (N, -dimetilamino) bifenilo (0,09 g, 0,23 mmol) y la reacción se reflujo durante 90 minutos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la ACPA orgánica se lavó con agua y solución saturada acuosa de cloruro de sodio. Tras secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la fase orgánica se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título crudo. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1 a 3/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de una sustancia sólida de color blanco (0,157 g, 0,45 mmol , 63%) . Se cristalizó una muestra analítica en hexano. Punto de fusión 86-87° C; ¾ R N (D S0-d6) : d 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz) , 1,82 (m, 2H, J = 14,5, 7,2 Hz) , 2,93-3,03 (m, 4H) , 3,70-3,74 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,91-3,93 (m, 2H) , 4,63 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 7,06 (d, 2H, J=8,l Hz) , 7,18-7,25 (m, 2H) , 7,72 (d, 1H, J=8,l Hz), 7,82 (t, 2H, J=8 , 1 Hz) . MS (ESI) m/z 352 [M+H] + . Anal, calculado para C2iH25 302 : C: 71,77 H: 7,17 N: 11,96 Hallado: C: 71,43 H: 7,31 N: 11,95.
Etapa 2 : 4- (7-Morfolin-4-il-l-propil-lH-indazol-3-il) fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (4-metoxí fenil ) - 7 -morfolin-4 - il - 1 -propil - lH-indazol (0,140 g, 0,4 mmol) , BBr3 (0,076 mi, 0,8 mmol) para dar el compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca que se recristalizó a partir de acetato de etilo y hexano (0,05 g, 0,15 mmol, 37%) . Punto de fusión 187-188°C; ?? RMN (DMSO-dg) : d 0,36 (t, 3H, J = 7,4 Hz) , 1,78-1,85 (m, 2H) , 2,92-3,02 (m, 4H) , 3,72 (t, 2H, J = 10,6 Hz), 3,91 (d, 2H, J = 10,7 Hz) , 4,61 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7,12 (t, 1 H, J = 7,7 Hz) , 7,17 (t, 1 H, J = 6,9 Hz), 7,70 (m, 3H) , 9, 60 (bd, 1H) . MS (ESI) m/z 336 [M-H] " . Anal, calculado para C20H23 3O2 . 0,25 H20: C: 70,26 H: 6,93 N: 12, 29 Hallado: C: 70,37 H: 6,67 N: 12,25.
Ejemplo 106 2 -Cloro-4 - { 7-cloro- 1-propil - 1H- indazol -3 - il ) fenol Etapa 1 : (3 -Cloro-2 - fluorofenil ) (3 -cloro-4 -metoxifenil ) metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de 3-cloro-2-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (3,7 g, 17,0 mmol) y bromo (3-cloro-4 -metoxifenil) magnesio (100 mi, 2 M en éter dietílico) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una sustancia sólida blanca (2,3 g, 7,69 mmol, 45%). Punto de fusión 13D-131°C; XH RMN (DMSO-d6) : d 3,97 (s, 3H) , 7,30 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,86 (t, 1H, J = 7,9 Hz) , 7,53 (m, 1H) , 7,72 (q, 1H, J= 8,7, 0,9 Hz) , 7, 84 (m, 2H) . Anal, calculado para C1.4H9CI2FO2: C: 56,21 H: 3,03 N: 0,00 Hallado: C: 55,99 H: 2,81 N: 0,01.
Etapa 2 : 7-Cloro-3- (3-cloro-4-metoxifenil) -lH-indazol Preparado de acuerdo con el Método D, Etapa A a partir de (3-cloro-2-fluorofenil) (3-cloro-4-metoxifenil) metanona (2,04 g, 6,82 mmol), hidrato de hidrazina (2,5 mi), dimetilaminopiridina (0,97 g) y piridina (12,5 mi) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una sustancia sólida blanca y se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano (1,74 g, 5,94 mmol, 87%) . Punto de fusión 198-199° C ; ?? MN (DMSO-d6) : d 3,93 (s, 3H) , 7,21 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,6 Hz) , 7,50 (d, 1H, J = 7,3 Hz) , 7,92 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,1 Hz) , 7,96 (d, 1 H, J = 1,7 Hz) , 8,00 (d, 1H, J = 8,2) . MS (ESI) m/z 293 [M+H] + . Anal, calculado para C14Hi0Ci2N2O : C: 57,36 H: 3,44 N: 9,56 Hallado: C: 57,06 H: 3,49 N: 9,96.
Etapa 3 : 7-cloro-3- (3 -cloro-4 -metoxifenil ) - 1 -propil - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa B a partir de 7-cloro-3- ( 3 -cloro-4 -metoxifenil ) -lH-indazol (1,09, 3,4 mmol), hidruro de sodio (0,15 g, 60% en aceite) en DMF seguido de bromuro de propilo (0,4 mi) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite (0,94 g, 2,8 mmol, 82%).
XH RMN (DMSO-d6) : d 0,89 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,87 (m, 2H) , 4,71 (t, 2H, J = 7,2 Hz) , 7,21 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,6 Hz) , 7,50 (d, 1H, J = 7,3 Hz) , 7,86 (dd, 1H, , J = 8,6, 2,1 Hz) , 7,90 (t, 1 H, J = 1,0 Hz) , 7,99 (d, 1 H, J = 8,2); MS (ESI) m/z 335 [M+H]+. Anal, calculado para Ci7Hi6Ci2N20 : C: 60,91 H: 4,81 N: 8,36 Hallado: C: 60,97 H: 4,78 N: 8,38.
Etapa 4 : 2 -Cloro-4 - (7 -cloro- 1 -propil - lH-indazol -3 - il) enol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro-3 - ( 3 -cloro-4 -metoxifenil ) - 1 -propil - 1H- indazol (0,39 g, 1,18 mmol) , BBr3 (0,11 mi, 1,17 mmol) para dar el compuesto del título en forma de una sustancia blanca (0,24 g, 0,75 mmol, 64%) . Punto de fusión 145-146° C; XH RMN (DMSO-d6) : d 0,88 (t, 3H, J = 7,4 Hz) , 1,88 (m, 2H) , 4,70 (t, 2H, J = 7,3 Hz) , 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,2, 7,5 Hz) , 7,51 (dd, 1H, J = 7,3 Hz y 0,9 Hz), 7,71 (dd, 1 H, J = 8,4 Hz y 2,1 Hz) , 7,81 (t, 1 H, J = 1,1 Hz) , 7,96 (dd, 1 H, J = 8,1 Hz y 0,8 Hz) , 10,48 (bd, 1 H) . MS (ESI) m/z 321 [M+H]+. Anal, calculado para CieHi4Ci2N20 : C: 59,83 H: 4,39 N: 8,72 Hallado: C: 59,93 H: 4,21 N: 8,44.
Ejemplo 107 4- (7-Cloro-l-propil-lH-indazol-3-il) -2 - fluorofenil -3 , 3-dime ilbutanoato Etapa 1 : (3 -cloro-2 -fluorofenil ) ( 3 - fluoro-4 -metoxi feni 1 ) metanona Preparada de acuerdo con el Método A etapa B a partir de cloro-2-fluoro-N-metoxi -N-metilbenzamida (4,0 g, 18,4 mmol) y bromo (3-fluoro-4 -metoxifenil ) magnesio (100 mi, 2 M en éter dietílico) .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una sustancia sólida blanca (1,65 g, 5,85 mmol, 32%) . Punto de fusión 103-104° C; 1H RMN (DMSO-d6) : d 3,94 (s, 3H) , 7,31 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz) , 7,51 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,56 (d, 1H, J= 8,6 Hz) , 7,65 (d, 1H, J= 11,9 Hz) , 7,83 (t, 1H, J = 7,6 Hz) . MS (El) m/z 282; Anal, calculado para Ci4H9CIF202: C: 59,49 H: 3,21 N: 0,00 Hallado: C: 59,12 H: 2,93 N: 0,04.
Etapa 2 : 7 -Cloro-3 - (3 -fluoro-4 -metoxifenil } - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D, Etapa A a partir de (3-cloro-2 - fluorofenil ) (3-fluoro-4 -metoxifenil ) metanona (0,80 ' g, 2,83 mmol), hidrato de hidrazina (1 mi), dimetilaminopiridina (0,390 g) y piridina (5 mi) . La mezcla de reacción se combinó con un lote previo en esta etapa y el compuesto del título se obtuvo en forma de una sustancia sólida blanca y se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano (1,30 g, 4,79 mraol, 83 %). Punto de fusión 195-196°C; XH RMN (DMSO-d6) : d 3,91 (s, 3H) , 7,20 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 8,9 Hz) , 7,50 (d, 1H, J = 7,3 Hz) , 7,75 (m, 2H) , 8,00 (d, 1H, J = 8,1 Hz) , 13,71 (s, 1 H) . MS (ESI) m/z 275 [M-H] " . Anal, calculado para C14H10CIFN2O : C: 60,77 H: 3,64 N: 10,12 Hallado: C: 60,42 H: 3,56 N: 10,12.
Etapa 3: -Cloro- 3 - (3 -fluoro-4 -metoxifenil )- 1 -propil - 1H- indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa B a partir de 7-cloro-3 -( 3 - fluoro-4 -metoxifenil )- lH-indazol (1,0 g, 3,6 mmol), hidruro de sodio (0,16 g, 60% en aceite) en DMF seguido de bromuro de propilo (0,42 mi) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite (0,86 g, 2,7 mmol, 75%) . Punto de fusión 58-59°C; ? RMN (DMSO-d5) : d 0,89 (t, 3H, J = 7,9 Hz), 1,88 (m, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 4,71 (t, 2H, J = 7,2 Hz) , 7,20 (t, 1H, J = 7,8 Hz) , 7,31 (t, 1H, J = 8,9 Hz) , 7,52 (d, 1H, J = 7,5 Hz) , 7,70 (m, 2H) , 8,01 (d, 1 H, J = 8, 1 Hz) . MS (ESI ) m/z 319 [M+H] + . Anal, calculado para C17H16CIFN20 : C: 64,05 H: 5,06 N: 8,79 Hallado: C: 63,85 H: 4,75 N: 8,84.
Etapa 4 : 4- ( 7 -Cloro- 1 -propil - 1H- indazol -3 - il ) - 2 - fluorofenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro-3- (3-fluoro-4-metoxifenil) - 1 -propil - 1H- indazol (0,26 g, 0,82 mmol), BBr3 (0,15 mi, 1,63 mmol) para dar el compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca (0,12 g, 0,39 mmol, 48%) . Punto de fusión 134-135°C; 1H RMN (DMSO-d6) : d 0,88 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,86 (m, 2H) , 4,70 (t, 2H, J = 7,3 Hz) , 7,09 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 7,9 Hz) , 7,50 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (dd, 1H, J= 12,4, 2,0 Hz) , 8,01 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 10,17 (bd, 1H) . MS (ESI) m/z 305 [M+H] + . Anal, calculado para Ci6Hi4CIFN20 : C: 63,06 H: 4,63 N: 9,1 Hallado: C: 62,76 H: 4,42 N: 9,22.
Etapa 5: 4- (7 -Cloro- 1 -propil - 1H- indazol -3 -il) -2 -fluorofenil- 3,3-dimetilbutanoato A una solución de 4 -( 7 -cloro- 1 -propil - 1H- indazol - 3 - il ) -2 -fluorofenol (0,10 g, 0,33 mmol) en diclorometano (20 mi) a -78°C se añadió diisopropiletilamina (0,70 mi, 0,41 mmol), cloruro de 3 , 3 -dimetilbutanol (0,05 mi, 0,35 mmol) y una cantidad catalítica de 4 - (dimetilamino) iridina . La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano y la capa orgánica se lavó con solución de ácido clorhídrico 1 n, agua y solución saturada acuosa de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la fase orgánica se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título crudo. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluiyendo con hexano/acetato de etilo (5/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca (0,11 g, 0,27 mmol, 83%) . Punto de fusión 58-59°C; ?? RMN (DMSO-d6) : d 1,10 (s, 9H) , 4,74 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,9 Hz) , 7,42 (t, 1H, J= 8,2 Hz) , 7,55 (d, 1H, J = 7,5 Hz) , 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7,85 (dd, 1H, J = 11,4, 1,8 Hz) , 8,07 (d, 1 H, J = 8, 1 Hz) . MS (ESI) m/z 403 [M+H]+. Anal, calculado para C22H24CIF 2O2 : C: 65,59 H: 6,00 N: 6,95 Hallado: C: 65,36 H: 6,14 N: 6,91.
Ejemplo 108 (7-Cloro- 1-ciclopentil- 1H- indazol - 3 - il ) -2 - fluorofenol Etapa 1 : 7-Cloro-l-ciclopentil-3- (3 - fluoro-4 -metoxifenil ) -1H-indazol Preparado de acuerdo con el Método D Etapa B a partir de 7-cloro-3 -( 3 - fluoro-4 -metoxifenil )- lH-indazol (0,17 g, 0,61 mmol), hidruro de sodio (0,03 g, 60% en aceite) en DMF seguido de bromuro de ciclopropilo (0,07 mi) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una sustancia sólida blanca (0,13 g, 0,38 mmol, 63 %) . El material se usó directamente en la Etapa 2.
Etapa 2 : . ( 7 - Cloro- 1 -ciclopentil - 1H- indazol - 3 - il ) -2 -fluorofenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 7-cloro-1 -ciclopentil - 3 - (3 -fluorO -4 -metoxifenil )- 1H- indazol (0,13 g, 0,38 mmol) y BBr3 (0,07 mi, 0,76 mmol) para dar el compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca (0,072 g, 0,22 mmol, 58 %) . Punto de fusión 150-151°C; XH RMN (DMSO-d6) : d 1,70 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 2,13 (m, 4H) , 5,82 (dd, 1H, J = 13,7, 6,8 Hz) , 7,10 (m, 1H) , 7,18 (t, 1H, J = 7,9 Hz) , 7,49 (dd, 1H, J = 7,4, 0,7 Hz), 7,56 (dd, 1H, J= 8,3, 1,3 Hz) , 7,61 (dd, 1H, J= 12,3, 1,9 Hz) , 7,99 (d, 1H, J= 7,8 Hz) , 10, 11 (s, 1 H) . MS (ESI) m/z 329 [M-H] " . Anal, calculado para C18H18CIFN20 : C: 65,36 H: 4,88 N: 8,47 Hallado: C: 65,19 H: 4,66 N: 8,12.
Ejemplo 109 2-Fluoro-4- (7 - fenil - 1 -propil - 1H- indazol -3 - il ) fenol Etapa 1 : 3- (3 -Fluoro-4 -metoxifenil ) - 7 - fenil - 1 -propil - 1H- indazol A una solución agitada de 7-cloro-3 -( 3 - fluoro-4 -metoxifenil )- 1-propil-lH-indazol (0,38 g, 1,18 mmol) en dioxano anhidro (6 mi) se añadió tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0,022 g, 0,024 mmol) y 1 , 3 -bis ( 2 , 6 -diisopropil fenil ) imidazol - 2 - il ideno HCl (0,02 g, 0,047 mmol) . Se añadió bromuro de fenilmagnesio (0,71 mi, 1,40 mmol, 2 M en éter dietílico) y la reacción se calentó hasta 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con solución de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada acuosa de cloruro de sodio. Tras secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la fase orgánica se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título crudo. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca (0,28 g, 0,78 mmol, 66%) . Este material se usó directamente en la etapa 2.
Etapa 2 : 2-Fluoro-4- (7-fenil-l-propil-lH-indazoJ-3-il) -fenol Preparado de acuerdo con el Método D etapa C a partir de 3- (3-fluoro-4 -metoxifenil ) -7 - fenil - 1 -propil - 1H- indazol (0,28 g, 0,78 mmol), BBr3 (0,073 mi, 0,78 mmol) dio el compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca (0,156 g, 0,45 mmol, 58%) . Punto de fusión 177-178° C; XH RMN (DMSO-d6) : d 0,45 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,41 (m, 2H) , 3,85 (t, 2H, J= 7,5 Hz) , 7,10 (t, 1H, J = 8,9 Hz) , 7,18 (t, 1H, J = 7,9 Hz) , 7,48-7,52 (m, 5H) , 7,54-7,65 (m, 2H) , 8,02 (dd, 1H, J = 7,9, 0,9 Hz) , 10, 05 (bd, 1H) . MS (ESI) m/z 347 [M+H]+. Anal, calculado para C22H19FN20 . 0,15 CHC12 : C: 73,03 H: 5,30 N: 7,69 Hallado: C: 73,16 H: 4,99 N: 7,89.
Ejemplo 110 4- (7-fenil-2-propil-2H-l-dazol-3-il) fenol Etapa 1 : 3- (4 -metoxifenil ) - 7 - fenil - 2 -propil - 2H- indazol A una solución agitada de 7 -cloro-3 - (4 -metoxi- fenil ) -2 -propil -2H-indazol (0,200 g, 0,66 mmol) en dioxano anhidro (6 mi) se añadió tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0,0128 g, 0,013 mmol) y 1, 3-bis (2 , 6 -diisopropilfenil) imidazol-2-ilideno . HCl (0,011 g, 0,07 mmol) . Se añadió bromuro de fenilmagnesio (0,4 mi, 1,20 mmol, 3 M en éter dietílico) y la reacción se calentó hasta 80°C durante 3 horas. Después de este tiempo se añadió un equivalente adicional de reactivos y la reacción se calentó durante 18 horas más. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y solución saturada acuosa de cloruro de sodio. Tras secar sobre sulfato de sodio anhidro, la fase orgánica se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título crudo. El aceite se purificó por 'cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca (0,178 g, 0,52 mmol , 78%) . Punto de fusión 128-129°C; XH RMN (D SO-d6) : d 0,77 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,86 (q, 2H, J= 7,3 Hz) , 3,86 (s, 3H) , 4,36 (t, 2 H, J= 7,6 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 6,9 Hz) , 7,17 (d, 2H, J= 6,8 Hz) , 7,37 (t, 1H, J= 7,3 Hz) ; . 7,50 (m, 6H) , 8 , 09 (d, 2H, J= 7,8 Hz) MS (ESI) m/z 343 [M+H] + . Anal, calculado para C23H22 2O: C: 80,67 H: 6,48 N: 8,18 Hallado: C: 80,99 H: 6,33 N: 8,28.
Etapa 2: 4- (7- fenil -2 -propil -2H-indazol -3 - il ) fenol A una solución de 3- (4-metoxifenil) -7-fenil -2 -propil -2H- indazol (0,140 9, 0,43 mmol) en CH2C12 (5 mi) se añadió BBr3 (0,081 mi, 0,865 mmol) a -78°C. La solución se agitó durante 15 minutos y se dejó reposar durante la noche en el refrigerador. La reacción se neutralizó con NH4OH (10 mi) y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con agua y se secó (MgS04) . La reacción se purificó por cromatografía flash (5/1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca (0,066 g, 0,15 mmol, 34%). Punto de fusión 207-208°C; 1H MN (DMSO-d6) : d 0,78 (t,3H, J= 7,3 Hz) , 1,86 (q, 2H, J= 7,3 Hz) , 4,35 (t, 2H, J= 7,2 Hz) , 6,99 (d, 2H, J= 8,7 Hz) , 7,12 (t, 1H, 7,6 Hz) , 7,45 (m, 7H) , 8,09 (d, 2H, J= 7,9 Hz) , 9,90 (s, 1 H) MS (ESI) m/z 329 [M+H]+. Anal, calculado para C22H2oN20 . 0,10 H20 : C: 80,02 H: 6,17 N: 8,48 Hallado: C: 79,73 H: 6,08 N: 8,62.
Ejemplo 111 4- (7-fenil-l-propil-lH-indazol-3-il) fenol Etapa 1 : 3- (4-metoxifenil) - 7 - fenil - 1 -propil - 1H- indazol A una solución agitada de 7-cloro-3- (4-metoxifenil) -1-propil-lH-indazol (0,600 g, 0,1,98 mmol) en dioxano anhidro (8 mi) se añadió tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0,036 g, 0,04 mmol) y 1 , 3-bis (2 , 6 -diisopropilfenil ) imidazol-2-ilideno HC1 (0,036 g, 0,08 mmol). Se añadió bromuro de fenilmagnesio (1,18 mi, 3,56 mmol, 3 M en éter dietílico) y la reacción se calentó hasta 80° C durante 3 horas. Después de este tiempo, se añadió un equivalente adicional de reactivos y la reacción se calentó durante 18 horas más. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada acuosa de cloruro de sodio. Tras secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la fase orgánica se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título crudo. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca (0,405 g, 1,18 mmol, 59%) . Punto de fusión 58-59°C; XH RMN (DMSO-d6) : d 0,45 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,40 (q, 2H, J= 7,3 Hz) , 3,82 (m, 5H) , 7,09 (d, 2H, J= 8,8 Hz) , 7,22 (m, 2H) , 7,51 (m, 5H) , 7,86 (d, 2H, J= 8,7 Hz) , 8,01 (d, 1H, J= 7,5 Hz) MS (ESI) m/z 343 [M+H]+. Anal, calculado para C23H22N20 . 0,15 H20 : C: 80,04 H: 6,51 N: 8 , 12 Hallado: C: 79,75 H: 6,32 N: 8,16.
Etapa 2 : 4- (7-fenil-l-propil-lH-indazol-3-il) fenol A una solución de 3 - (4 -metoxifenil ) - 7 - fenil - 1 -propil - 1H- indazol (0,375 g, 1,09 mmol) en CH2C12 (15 mi) se añadió BBr3 (0,207 mi, 2,19 mmol) a -78°C. La solución se agitó durante 15 minutos y se dejó reposar durante la noche en el refrigerador. La reacción se neutralizó con NH4OH (20 mi) y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con agua y se secó (MgS04) . La reacción se purificó por cromatografía flash (5/1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca (0,147 g,0,45 mmol, 41%) . Punto de fusión 171-172° C; t? RMN (DMSO-ds) : d 0,45 (t, 3H, J= 7,3 Hz) , 1,40 (q, 2H, J= 7,3 Hz) , 3,83 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 6,91 (d, 2H, J= 8,7 Hz) , 7,20 (m, 2H) , 7,51 (m, 5H) , 7,74 (d, 2H, J= 8,7 Hz) , 7,99 (d, 1 H, J= 7,5 Hz) , 9, 63 (s, 1 H) MS (ESI) m/z 329 [M+H]+. Anal, calculado para C22H20N2O . 0,05 H20 : C: 80,24 H: 6,15 N: 8,51 Hallado: C: 79,89 H: 6,11 N: 8,42 Método general E Ester 4- (l-ciclopentil-7-fluoro-lH-indazol-3-il) fenólico A una solución agitada de 4 - (1 -ciclopentil - - fluoro- IH-indazol -3 -il) fenol (1 equivalente) y diisopropiletilamina (1 equivalente) en CH2C12 (0,2 molar) se añadió 1 equivalente de un cloruro de ácido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 adicional y se lavó con HC1 1 N. La fase orgánica se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró hasta formar un aceite. El éster cristalino se obtuvo con el solvente apropiado .
Ejemplo 112 Pivalato de 4- (l-ciclopentil-7-fluoro-lH-indazol-3-il) fenilo Preparado de acuerdo con el Método E a partir de 4-(l-ciclopentil-7-fluoro-lH-indazol-3-il) fenol (0,30 g, 1,0 mmol), cloruro de pivaloílo (0,148 mi, 1,2 mmol) y N, N-diisopropiletil -amina (0,21 mi, 1,2 mmol) para dar 0,31 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 105 °C. XH RMN (DMSO-d6) : d 1,328 (s, 9H) , 1,715 (m, 2H) , 1,895 (m, 2H) , 2,15 (m, 4H) , 5,299 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,25 (d, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,S6 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 381 [M+H]+.
Ejemplo 113 4- (l-ciclopentil-7-fluoro- 1H- indazol - 3 - il ) fenil-3 , 3-dimetilbutanoato Preparado de acuerdo con el Método E a partir de 4-(l-ciclopentil-7-fluoro-lH-indazol-3-il) fenol (0,30 g, 1,0 mmol) , cloruro de 3 , 3 -dimetilbutanoí lo (0,167 mi, 1,2 mmol) y N,N-diiso-propiletilamina (0,21 mi, 1,2 mmol) para dar 0,347 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 74-75°C; H RMN (DMSO-d6) : d 1,103 (s, 9H) , 1,718 (m, 2H) , 1,897 (m, 2H) , 2,157 (m, 4H) , 2,5(5, 2H) , 5,30 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,25 (d, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,97 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 395 [M+H]+.
Ejemplo 114 Acetato de 4- ( 1 -ciclopentil - 7 - fluoro-lH-indazol-3-il) fenilo Preparado de acuerdo con el Método E a partir de 4-(l-ciclopentil-7-fluoro-lH-indazol-3-il) fenol (0,30 g, 1,0 mmol) , cloruro de acetilo (0,086 mi, 1,2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,21 mi, 1,2 mmol) para dar 0,31 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 90-91° C; XH RMN (DMSO-d6) : d 1,714 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 2,15 (m, 4H) , 2,30 (s, 3H) , 5,297 (m, 1H) , 7,188 (m, 1H) , 7,28 (m, 3H) , 7,86 (d, 1H) , 7, 97 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 339 [M+H]+.
Ejemplo 115 Propionato de 4- (l-ciclopentil-7-fluoro-lH-indazol-3-il) fenilo Preparado de acuerdo con el Método E a partir de 4-(l-ciclopentil-7-fluoro-lH-indazol-3-il) fenol (0,30 g, 1,0 mmol) , cloruro de propanoílo (0,105 mi, 1,2 mmol) y N, N-diisopropiletil -amina (0,21 mi, 1,2 mmol) para dar 0,284 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 60-61°C; ? RMN (DMS0-d6) : d 1,154 (t, 3H) , 1,712 (m, 2H) , 1,892 (m, 2H) , 2,15 (m, 4H) , 2,63 (q, 2H) , 5,298 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,27 (m, 3H) , 7,86 (d, 1H) , 7,S6 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 353 [M+H]+.
Ejemplo 116 4- (l-ciclopentil-7-fluoro- 1H- indazol - 3 -il) fenil-N- (terbutoxicarbonil) glicilglicinato Una solución de 4 -( 1 -ciclopentil -7-fluoro- lH-indazol -3 - il ) fenol (0,30 g, 1,0 mmol) , N- (terbutoxicarbonil) glicilglicina (0,232 g, 1,0 mmol) , ?,?-dicilohexilcarbodiimida (0,206 g, 1,0 mmol) y DMAP (0,122 g, 1,0 mmol) en 10 mi de CH2Cl2 se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El gel se enjuagó con CH2C12 adicional. Los filtrados combinados se concentraron al vacío para dar 0,35 g del. compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 103-104°C; ¾ RMN (DMSO-d6) : d 1,368 (s, 9H) , 1,716 (m, 2H) , 1,895 (m, 2H) , 2,14 (m, 4H) , 3,62 (d, 2H) , 4,15 (d, 2H) , 5,30 (m, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,27 (m, 3H) , 7,86 (d, 1 H) , 7,98 (d, 2H) , 8,38 (m, 1H) . MS (ESI) m/z 511 [M+H]+. Anal, calculado para C27H31F 4O5 : C: 63,52 H: 6,12 N: 10,97 Hallado: C: 63,37 H: 6,29 N: 11,01.
Ejemplo 117 5- [4- (l-ciclopentil-7-fluoro-lH-indazol-3-il) fenil] -N- (ter-butoxicarbonil ) -L-glutamato de 1-ter-butilo Una solución de 4- (l-ciclopentil-7-fluoro-lH-indazol-3-il) fenol (0,30 9, 1,0 mmol), 1 -1 -butil -N- (ter-butoxicarbonil ) -1 -glutamate (0,303 g, 1,0 mmol), N, N-dicilohexilcarbodiimida (0,206 g, 1,0 mmol) y DMAP (0,122 g, 1,0 mmol) en 10 mi de CH2Cl2 se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El gel se enjuagó con CH2C12 adicional. Los filtrados combinados se concentraron al vacío para dar 0,39 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 92-93°C; 1H RMN (DMSO-d6) : d 1,40 (d, 18H) , 1,717 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 2,05 (m, 1H) , 2,15 (m, 4H) , 2,69 (m, 2H) , 3,93 (m, 1H) , 5,30 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,28 (m, 3H) , 7,87 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) . MS (ESI) m/z 582 [M+H]+. Anal, calculado para C32H40FN3O6 : C: 66,08 H: 6,93 N: 7,22 Hallado: C: 65,98 H: 7,02 N: 7,34.
Ejemplo 118 Etilcarbamato de 4- (l-ciclopentil-7-fluoro-lH-indazol-3-il) fenilo Una solución de 4 - ( 1 -ciclopentil - 7 - fluoro- 1H- indazol - 3 - il ) fenol (0,30 g, 1,0 mmol) e isocianato de etilo (0,080 mi, 1,0 mmol) en 10 mi de dioxano se calentó a 80 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de EtOAc/hexano para dar 0,275 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 159-160°C.
XH RMN (DMSO-d6) : d 1,09 (dt, 3H) , 1,713 (m, 2H) , 1,892 (m, 2H) , 2,15 (ra, 4H) , 3,112 (m, 2H) , 5,294 (m, 1H) , 7,17 (m, 1H) , 7,25 (m, 3H) , 7,79 (m, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 7,91 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 368 [M+H]+. Anal, calculado para C21H22 FN3O2 : C: 68,65 H: 6,04 N: 11,44 Hallado: C: 68,40 H: 5,87 N: 11,37.
Ejemplo 119 Ter-butilcarbamato de ( 1 -ciclopentil - 7-fluoro- 1H- indazol -3 -iDfenilo Una solución de 4 -( 1 - ciclopentil - 7 - fluoro- 1H- indazol - 3 - il ) fenol (0,30 g, 1,0 mmol) y t-butilisocianato (0,114 mi, 1,0 mmol) en 10 mi de dioxano se calentó a 80°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en EtOAc/hexano para dar 0,195 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión 157° C; 1H RMN (DMS0-d6) : d 1,295 (s, 9H) , 1,712 (m, 2H) , 1,898 (m, 2H) , 2,15 (m, 4H) , 4,15 (d, 2H) , 5,294 (m, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7,22 (d, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 7,62 (s, 1 H} , 7,84 (d, 1 H) , 7, 91 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 396 [M+H]+. Anal, calculado para C23H26FN302 : C: 69,85 H: 6,63 N: 10,63 Hallado: C: 70,21 H: 6,82 N: 10,63.
Ejemplo 120 Hidrógeno-fosfato de 4 -( 1 -ciclopentil - 7 -fluoro- IH-indazol - 3 -il) feniletilo Una solución de 4 -( 1 -cielopentil -7 -fluoro- IH-indazol -3 - il ) fenol (0,30 g, 1,0 mmol) , diclorofosfato de etilo (0,13 mi, 1,1 mmol) y hexametildisilazida de litio (0,183 g, 1,1 mmol) en 10 mi de THF se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con H20 y se concentró al vacío. Los residuos se purificaron por HPLC de fase inversa (columna: HS Hyperprep C18 8u ID 22mm; gradiente de solvente 40% a 100% acetonitrilo (0,1% TFA) en H20; índice de flujo 10 ml/min) para dar 0,065 g del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca. ?? RMN (DMS0-d6) : d 1,12 (m, 3H) , 1,706 (m, 2H) , 1,893 (m, 2H) , 2,14 (m, 4H) , 3,83 (m, 2H) , 5,27 (m, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 7,28 (m, 3H) , 7, 82 (m, 3H) . MS (ESI) m/z 403 [M-H] " .
Ejemplo 121 Hidrógeno- fosfato de 4- (l-ciclopentil-7-fluoro-lH-indazol-3-il) fenilfenilo Una solución de 4 -( 1 -ciclopentil -7- fluoro-lH-indazol -3 -il ) fenol (0,30 g, 1,0 mmol) , diclorofosfato de fenilo (0,211 mi, 1,1 mmol) y hexametildisilazida de litio (0,183 g, 1,1 mmol) en 10 mi de THF se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con H20 y se concentró al vacío. Los residuos se purificaron por HPLC de fase inversa (columna: HS Hyperprep C18 8u ID 22mm; gradiente de solvente 40% a 100% acetonitrilo (0,1% TFA) en H20; índice de flujo 10 ml/min) para dar 0,120 g del compuesto del título en forma de un aceite. ¾ RMN (DMS0-d6) : d 1,16 (m, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 2,14 (m, 4H) , 5,28 (m, 1 H) , 7,06 (m, 1H) , 7,18 (m, 3H) , 7,23-7,34 (m, 5H) , 7 , 84 (m, 3H) . MS (ESI) m/z 453 [ +H]+.
Ejemplo 122 3 , 3 -dimetilbutanoato de 4- (7-cloro-l-propil-lH-indazol-3-il ) fenilo A una solución de 4 -( 7 -cloro- 1 -propil -1H- indazol - 3 - i 1 ) fenol (0,100 g, 0,35 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,5 g, 0,38 mmol) en CH2C12 (5 mi) se añadió gota a gota cloruro de ter-butilacetilo (0,051g, 0,38 mmol) . La solución se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la solución se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS04) . El producto se purificó por cromatografía flash (5/1 hexano/acetato de etilo) para obtener una sustancia sólida blanca (0,098 g, 72%) . Punto de fusión 71-72°C; ? RMN (DMSO-d6) : d 0,89 (t, 3H, J= 7,3 Hz) , 1,09 (s, 9H) , 1,88 (q, 2H, J= 7,3 Hz) , 4,72 (t, 2H, J= 7,3 Hz) , 7,22 (t, 1H, J= 7,5 Hz) , 7,26 (d, 2H, J= 8,7 Hz) , 7,53 (d, 1H, J= 7,5 Hz) , 7,95 (d, 2H, J= 8,8 Hz) ,8,02 (d, 1H, J= 8,3 Hz) MS (ESI) m/z 385 [M+H]+. Anal, calculado para C22H25CIN202 : C: 68,65 H: 6,55 N : 7,28 Hallado: C: 68,78 H: 6,42 N: 7,29.
Ejemplo 123 Propionato de 4 - ( 7 - cloro- 1 -propil - 1H- indazol - 3 - il ) fenilo A una solución de 4- (7-cloro-l-propil-lH-indazol-3-il) fenol (0,100 g, 0,35 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,5 g, 0,38 mmol) en CH2C12 (5 mi) se añadió gota a gota cloruro de propionilo (0,035 g, 0,38 mmol) . La solución se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la solución se extrajo con CH2C12- La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS04) . El producto se purificó por cromatografía flash (5/1 hexano/acetato de etilo) para obtener una sustancia sólida blanca (0,106 g, 88%) .
Punto de fusión 66-67°C; ? RMN (DMSO-dg) : d 0,89 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,15 (t, 3H, J= 7,5 Hz) , 1,88 (q, 2H, J= 7,3 Hz), 2,64 (q, 2H, J= 7,5 Hz) , 4,72 (t, 2H, J= 7,3 Hz) , 7,21 (t, 1H, J= 7,5. Hz), 7,28 (d, 2H, J= 8,7 Hz) , 7,53 (d, 1H, J= 7,5 Hz) , 7,94 (d, 2H, J= 8,8 Hz) , 8,03 (d, 1H, J= 8,3 Hz) MS (ESI) m/z 343 [M+H]+. Anal, calculado para Ci9H19CI 202 : C: 66,57 H: 5,59 N: 8,17 Hallado: C: 66,57 H: 5,64 N: 8,11.
Ejemplos 124 a 224 Síntesis de biblioteca de 4 - (sustituido- indazol -3 - il ) -fenoles A la (sustituido-2 - fluorobencil -) 4 -metoxifenil ) metanona (0,075 mmol) se añadió una solución de hidrazina sustituida (0,60 mi, 0,25 mmol, 3 eq) en piridina (6 hidrazinas: metilo, butilo, bencilo, 2 -hidroxietilo e hidrazina) . Los viales se calentaron durante 6 días a 80°C. La piridina se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre 1 mi de EtOAc y H20. La capa de EtOAc se concentró al vacío para proporcionar los 3 - (4 -metoxifenil ) -indazoles sustituidos intermediarios. Los 4- (sustituido-indazol-3-il) -fenoles se obtuvieron por tratamiento de una solución de 3 - (4 -metoxifenil )- indazoles en 0,7 mi de CH2Cl2/ciclohexeno (6:1, v/v) a -30° C con tribromuro de boro (0,8 mi) . Se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 5 horas. Se neutralizó con 0,2 mi de metanol y se diluyó con 2 mi de CH2C12. Las fases orgánicas se lavaron con NaHC03 saturado acuoso y se concentró al vacío. Los residuos se purificaron por HPLC y se plaquearon como una solución en 0,8 mi de DMSO.
La Tabla 2 es un resumen de los ejemplos preparados.
La Tabla 3 es un resumen de la dilucidación de la estructura través de la masa exacta (ESI FT) Ejemplo # Exacto m/z Ex tl . m/z Error [M+H] 1+ [M+H] 1+ (mmu) 124 225, 10224 225, 10233 0 , 09 125 277, 05385 277, 05385 0 126 259, 06327 259, 06327 0 127 309, 08454 309, 08466 0, 12 128 259, 06327 259, 063 0, 03 129 293 , 08963 293 , 08954 -0, 09 130 211, 08659 211, 08665 0,06 131 263 , 0382 263 , 03826 0,06 132 245, 04762 245 , 04767 0, 05 133 229, 07717 229, 0773 0, 13 134 245, 04762 245, 04767 0, 05 135 279, 07398 279, 07396 -0, 02 136 279, 07398 279, 07399 0,01 137 279, 07398 279, 07393 -0,05 . 138 295, 06889 295, 06901 0, 12 139 267, 14919 267 , 14917 -0, 02 140 301, 13354 301, 13353 -0, 01 141 353 , 08515 353 , 08525 0,1 142 335, 09457 335, 09438 -0, 19 143 385, 11584 385 , 11551 -0, 33 144 385, 11584 385, 11551 -0,33 145 319, 12412 319, 12405 -0, 07 146 335, 09457 335 , 09443 -0, 14 147 369, 12093 369, 12078 -0, 15 148 369, 12093 369, 12068 -0,25 149 351, 08949 351, 08953 0, 04 150 369, 12093 369, 1208 -0, 13 151 335, 11904 335, 11887 -0, 17 152 351 ,08949 351 , 08962 0, 13 153 369, 08006 369, 07998 -0, 08 154 351, 08949 351, 08951 0, 02 155 335, 11904 335 , 11894 -0,1 156 351, 08949 351, 08967 0, 18 157 385, 11584 385, 11553 -0,31 158 255, 11281 255 , 11256 -0,25 159 307, 06441 307, 06443 0, 02 160 289, 07384 289, 07383 -0,01 161 289, 07384 , 289, 07383 -0,01 162 323 , 10019 323,1 0011 -0,08 163 323 , 10019 323 , 10005 0, 14 164 271, 10772 271, 10774 0, 02 165 323 , 10019 323 , 10012 -0, 07 166 339, 09511 339, 09496 -0, 15 167 309, 08454 309, 08475 0,21 168 243 , 09282 243 , 09295 0 , 13 169 293 , 08963 293 , 08973 0,1 170 275, 05819 275 , 05851 0 , 32 171 293 , 08963 293 , 08973 0,1 172 259, 08774 259, 08791 0 , 17 173 275 , 05819 275 , 05852 0 , 33 174 259, 08774 259, 08792 0 , 18 175 259, 08774 259 , 08794 0 , 2 176 309, 08454 309, 08462 0, 08 177 255 , 11281 255 , 11298 0 , 17 178 309, 08454 309, 08468 0, 14 179 227 , 08151 227 , 08172 0 ,21 180 301 , 11022 301 , 11036 0 , 14 181 317 , 10514 317, 10528 0 , 14 182 385, 11584 385, 11582 -0, 02 183 317, 12846 317, 12883 0, 37 184 315, 14919 315, 14935 0, 16 185 317, 12846 317 , 12864 0, 18 186 335, 11904 335 , 11914 0,1 187 339, 09511 339, 09539 0 ,28 188 273 , 10339 273 , 10348 0 , 09 189 273 , 10339 273 , 10355 0, 16 190 285, 12337 285 , 1236 0 , 23 191 289, 0983 289, 09838 0, 08 192 289, 0983 289, 09856 0 , 26 193 305 , 06875 305, 06891 0 , 16 194 323 , 05933 323 , 05956 0 , 23 195 305, 06875 305, 06899 0 , 24 196 339, 09511 339, 0951 -0,01 197 339, 09511 339, 09531 0 , 2 198 335, 13658 335 , 13639 -0, 19 199 301 , 11022 301, 1101 -0, 12 200 243 , 09282 243 , 0928 -0, 02 201 295, 06889 295, 06881 -0,08 202 227, 08151 227 , 08147 -0, 04 203 229, 07717 229, 07713 -0, 04 204 261, 04254 261, 04254 0 205 351, 13149 351 , 13146 -0, 03 206 335, 13658 335 , 13644 -0, 14 207 309, 08454 309, 08445 -0,09 208 277, 05385 277 , 05382 -0, 03 209 293 , 04876 293 , 0487 -0,06 210 307, 06441 307, 0644 -0, 01 211 323 , 05933 323 , 05923 -?,? 212 245, 07209 245, 07209 0 213 279, 03311 279,03311 0 214 295, 06889 295, 06882 -0, 07 215 261, 04254 261 , 04252 -0, 02 216 301, 13469 301, 13463 -0,06 217 319, 1008 319, 10068 -0, 12 218 335, 09571 335, 09564 -0,07 219 335, 13658 335, 13655 -0, 03 220 285, 13977 285 , 13964 -0, 13 221 351, 13149 351 , 13147 -0, 02 222 317, 10514 317, 10509 -0, 15 223 353, 08515 353 , 08514 -0, 01 224 369, 0801 369, 0802 0, 14 Ejemplos 225 a 267 Síntesis en biblioteca de 4- (7-sustituidos-indazol-3-il) -fenoles Bajo atmósfera de argón se cargan una serie de 2 viales pequeños con 1 -sustituido-7 -bromo-3 - (4 -metoxifenil ) - indazol (0,05 mL de solución 2M en dioxano, 0,10 mmol), ácido borónico sustituido (0,15 mL de solución 1,0 M en dioxano, 0,15 mmol), carbonato de sodio (0,1 mL de solución acuosa) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,025 mL de solución 0,1 M en dioxano) . Los viales se calientan a 85°C durante 6 horas. Las mezclas de reacción se particionan con 3 mL de EtOAc y 2 mL de NaOH 0,5N. La capa de EtOAc se concentra al vacío para obtener el intermediario indazol 1 , 7 -disustituido- 3 - (4 -metoxifenil ) - indazol .
Se obtienen (1 , 7-disustituido-indazol-3-il) -fenoles por tratamiento de una solución de 4 - ( 1 , 7-disustituido- indazol -3 - il ) -fenoles en 0,7 mL de CH2Cl2/ciclohexeno , (6:1, v/v) a -30°C con tribromuro de boro (0,8 mL) . Se deja entibiar a temperatura ambiente durante 5 horas. Se atempera con 0,2 mL de metanol y se diluye con 2 mL CH2C12. Las fases orgánicas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y se concentraron al vacío. Los residuos se purificaron por HPLC y se plaquearon como solución en 0,8 mL de DMSO.
La Tabla 4 es un resumen de los ejemplos preparados.
La Tabla 5 es un resumen de la dilucidación de la estructura través de la masa exacta (ESLFT)

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de las fórmulas I o II con la estructura en donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4-8 átomos de carbono, arilo de 6-20 átomos de carbono, arilalquilo de 7-26 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico o sistema de anillos de 4-14 heteroátorros saturado, insaturado, o parcialmente insaturado, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R2 , R3 , R4 y R5 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ariloxi de 6-20 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, -CN, -N02, -CHO, o -C02Rn; R6, R7, R8 y Rg, son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ariloxi de 6-20 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, -C02Rn, arilo de 6-20 átomos de carbono, arilalquilo de 7-26 átomos de carbono, o un anillo o sistema de anillos heterociclico a saturado, insaturado o parcialmente insaturado de 4-14 átomos, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de nitrógeno o azufre son opcionalmente oxidados y el nitrógeno es opcionalmente cuaternario; Rio es hidrógeno, -CORllt -CONHRn, -P (=0) (OH) ORn, o CO (CH2)nCH(NHR12) C02Rn Rn es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-20 átomos de carbono, o arilalquilo de 7-26 átomos de carbono; R12 es hidrógeno o -C02Rn; n = 0-3, o su correspondiente sal farmacéuticamente aceptable. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Rx es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4-8 átomos de carbono, o un anillo o sistema de anillos heterocíclico saturado, insaturado, o parcialmente insaturado de 4-14 átomos, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, Y s. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Rx es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, o cicloalquenilo de .4-8 átomos de carbono. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri es alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-7 átomos de carbono . 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R2 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o halógeno. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R2 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno o hidroxi . 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R7 y R9 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -C02Rn, arilo de 6-20 átomos de carbono, arilalquilo de 7-26 átomos de carbono, o un anillo o sistema de anillos heterocíclico saturado, insaturado, o parcialmente insaturado de 4-14 átomos, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R9 es alquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, -C02Rn, arilo de 6-20 átomos de carbono, arilalquilo de 7-26 átomos de carbono, o anillo o sistema de anillos heterocíclico saturado, insaturado, o parcialmente insaturado de 4-14 átomos, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R9 es alquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, o trifluorometilo . 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde Ri0 es hidrógeno. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de los siguientes: a) 4 - (6 -cloro- 5 - fluoro- 1 -met il - 1H- indazol -3 - il ) fenol ; b) 4- ( 7 -cloro- 1 -met il-??- indazol -3 -il) fenol ; e) 4- (lH-indazol-3-il) fenol; d) 4- (6-cloro-5-flucro- 1H- indazol -3 - il ) fenol ; e) 4- (6 -cloro- 1H- indazol -3 -il) fenol ; f ) 4- (l-butil-lH-indazol-3-il) fenol ; g) 4- ( 1-bencil- 7 -cloro- 1H- indazol -3 -il) fenol ; h) 4- [l-bencil-7- (trifluorometil) - 1H- indazol -3 - il ] enceno- 1 , 3-diol ; i ) 4 - ( 1 -bencil - 7 - fluoro- 1H- indazol -3 - il ) fenol ; j ) 4 - [l-bencil-7 - ( trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 - il ] fenol ; k) 4- (l-bencil-7-cloro-lH-indazol-3-il) benceno-1 , 3-diol ; ! ) 4- ( 1 -bencil- 7-fluoro- 1H- indazol -3 -il) -1, 3 -bencenodiol ; m) 4- [1- (2-hidroxietil) - 1H- indazol - 3 - il ] fenol; n) 4- [1- (2-hidroxietil) -7- (trifluorometil) -1H- indazol -3 -il] fenol ; o) 4- [l-metil-7- (trifluorometil ) - 1H- indazol -3 - il ) benceno- 1 , 3 diol ; p) 4- (5-fluoro-l-metil-lH-indazol-3-il) fenol; q) 4- [l-metil-7- (trifluorometil ) - 1H- indazol -3 - il ] fenol; r) 4 - ( 7 - cloro- 1 -met i 1 - 1H- indazol - 3 - il ) benceno- 1, 3-diol; s) 4 - [1 -metil -5- (trifluorometil )- 1H- indazol -3 - il ] fenol ; t ) 4 - ( 5 - fluoro- 1 -met i 1 - 1H- indazol -3 - i 1 ) benceno-1 , 3-diol ; u) 4- [l-metil-7 - (trifluorometil) - 1H- indazol - 3 - il ] benceno-1 , 2 diol ; v) 4- (l-butil-7-cloro-lH-indazol-3-il) fenol; w) 4 - [1 -bencil- 5 - (trifluorometil) -1H- indazol - 3 - il] benceno-1 , 3 diol ; x) 4 - ( 1 -bencil - 1H- indazol -3 - il ) benceno-1 , 3 -diol ; y) 4- [7-fluoro-l- (2-hidroxietil) -lH-indazol-3-il] fenol; z) 4- [5-fluoro-1- (2 -hidroxietil ) -lH-indazol-3-il] benceno -1 , 3 diol ; aa) 4- [1- ( 2 -clorofenil ) - 6 -hidroxi - 1H- indazol -3 - il ] benceno- 1 , 3 diol ; bb) 4- [6 -hidroxi - 1 - (4 -metoxi fenil ) - 1H- indazol -3 - il ] benceno -1 , 3 diol ; ce) 4 - [6 -hidroxi -1 - (2 -metoxifenil ) - 1H- indazol -3 - il] benceno- 1,3-diol ; dd) 4 - { 6 -hidroxi - 1 - [4 - (trifluorometoxi ) fenil] - 1H- indazol - 3 - il } benceno- 1 , 3 -diol ; ee) 4 - [1 - (3 -bromofenil ) -6 -hidroxi -1H- indazol -3 - il ] benceno- 1 , 3 diol ; ff ) 4 - [1 - (4 -bromofenil ) - 6 -hidroxi -1H- indazol -3 - il] benceno- 1 , 3 diol ; gg) 4 - [3 - (2 , 4 -dihidroxifenil ) - 6 -hidroxi- 1H- indazol - 1 il] enzonitrilo; hh) 4 - [ 1 - ( 3 -clorofenil ) - 6 -hidroxi - 1H- indazol - 3 - il ] benceno- 1 , 3 diol ; ii) 4- ( 1 -etil -6-hidroxi-lH- indazol-3 - il ) benceno- 1 , 3 -diol ; j ) 4 - (6 -hidroxi - 1 -propil - 1H- indazol - 3 - il ) benceno- 1 , 3 -diol ; kk) 4 - ( 1 -butil -6 -hidroxi -1H- indazol -3 - il ) benceno- 1 , 3 -diol ; 11) 4 - ( 1 - ciclohexil - 6 -hidroxi - 1H- indazol - 3 - il ) benceno- 1 , 3 -diol ; mm) 4 - [6 -hidroxi - 1 - (2,2, 2 - trifluoroetil ) - 1H- indazol -3 - il] benceno 1 , 3 -diol ; nn) 4- [1- (3-fluorofenil) -6-hidroxi-lH-indazol-3-il] benceno-1 , 3-diol ; oo) 4- [6-hidroxi-l- (4 -metilfenil ) - 1H- indazol -3 - il ] benceno- 1 , 3 -diol ; pp) 4- [1- (2 -fluorofenil ) - 6 -hidroxi - 1H- indazol - 3 - il ] benceno- 1 , 3 -diol ; qq) 4 - [6 -hidroxi - 1 - ( 3 -metilfenil ) - 1H- indazol - 3 - il ] benceno-1 , 3 -diol ; rr) 4 - (7 -cloro- 1 -ciclohexil - 1H- indazol - 3 - il ) fenol ; ss) 4- [1- (4 -bromofenil) -7- (trifluorometil ) - 1H- indazol -3 -il] fenol; tt ) 4 - [1 -ciclohexil - 7 - (trifluorometil ) - 1H- indazol -3 -il] fenol ; uu) 4 - (7 -metil -1H- indazol- 3 - il ) fenol ; w) 4- [1- (3 -cloro-4 -fluorofenil ) -6-hidroxi-lH-indazol-3-il] -benceno- 1 , 3 -diol ; ww) 4 - { 6 -hidroxi - 1 - [3- (trifluorometil ) fenil] - 1H- indazol - 3 - il } -benceno-l , 3 -diol ; x ) 4 - [6-hidroxi-l - ( 3 -nitrofenil ) -1H- indazol - 3 - il ] benceno-1 , 3 -diol ; yy) 4- [6-hidroxi-l- (4 -isopropilfenil ) - 1H- indazol -3 - il] benceno-l,3diol; zz) 4 - { 6 -hidroxi - 1 - [4 - (metilsulfonil ) fenil] - 1H- indazol - 3 - il } -benceno-1 , 3 -diol ; aaa) 4- ( 7 -metil- 1 -propil - 1H- indazol - 3 - il ) fenol; bbb) 4- (l-isopropil-7-metil-lH-indazol-3-il) fenol ; ccc 7 -cloro- 1-pentil-lH- indazol- 3 -il) fenol ; ddd 7 - cloro- 1 -propil - 1H- indazol -3 -il ) fenol ; eee 7 -cloro- 1 - isopropil - 1H- indazol -3 - il) fenol ; fff 1-pentil - 7 - ( trifluorometil ) - 1H- indazol -3 - il ] fenol ; ggg 1 - isopropil - 7 - (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 - il ] fenol hhh 1 -propil - 7 - (tri luorometil ) - 1H- indazol -3 - il ] fenol ; iii 7-metil-2-propil-2H-indazol-3-il) fenol ; jjj 2 - isopropil - 7 -metil -2H- indazol - 3 - il] fenol ; kkk 7 -cloro-2 -pentil -2H- indazol -3 - il ) fenol ; 111 7 -cloro- 2 -propil-2H- indazol - 3 - il ) fenol ; mmm 7 -cloro-2 - isopropil -2H- indazol -3 - il ) fenol ; nnn l-butil-6- (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 -il] fenol ; ooo 1 -butil- 6 -cloro- 1H- indazol -3 -il) fenol ; PPP 7 - fluoro- 1 -metil - 1H- indazol - 3 - il ) fenol ; qqq 1H- indazol - 3 - il) benceno- 1 , 2 -diol ; rrr 7-fluoro-lH-indazol-3-il) fenol ; sss l-butil-5- (trifluorometil) - 1H- indazol - 3 - il ] fenol; ttt l-ciclohexil-7-fluoro-1H-indazol -3 -il) fenol ; uuu 1 -alil-7 - fluoro- 1H- indazol -3 - il ) fenol ; w 1 -alil - 7 -metil - 1H- indazol -3 - il ) fenol ; ww 1-alil-7- (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 - il ] fenol ; XXX 7 -cloro- 1 -ciclopentil - 1H- indazol - 3 - il ) fenol ; yyy 7 -fluoro- 1 -propil- 1H- indazol - 3 - il ) fenol ; zzz 7 - fluoro- 1 - isopropil - 1H- indazol - 3 - il) fenol ; aaaa) 4- ( 1 -ciclopentil -7-fluoro-lH- indazol -3 -il) fenol ; bbbb) 4- [l-butil-7- (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 - il ] fenol ; cccc) 4 - ( 1 -butil - 7 - fluoro- 1H- indazol - 3 - il ) fenol ; dddd) 4-[2-alil-7- (trifluorometil) -2H- indazol -3 -il] fenol; eeee) 4 -( 7 -cloro- 2 -ciclopentil -2H-indazol - 3 -il ) fenol ; ffff) 4- (2-ciclpentil-7-fluoro-2H-indazol-3-il) fenol; gggg) 4 - ( 7 - fluoro- 2 - isopropi1 - 2H- indazol - 3 -il) fenol ; hhhh) 4- (7-fluoro-2-propil-2H-indazol-3-il) fenol ; iiii) 4 - [7- fluoro- 1- (3,3, 3 -trifluoropropil ) - 1H- indazol - 3 -il ] fenol; jjjj) 4-[l-alil-7- (trifluorometil ) -1H- indazol -3 - il] -3 -me ilfenol ; kkkk) 3-metil-4- [l-propil-7- (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 -il] fenol ; 1111) 4-[l-alil-7- (trifluorometil) - 1H- indazol - 3 - il ] benceno- 1 , 3-diol; mmmm) 4 - [1 -pentil-7- (trifluorometil ) -1H- indazol -3 - il J benceno- 1 , 3 -diol ; nnnn) 4- (2-alil-7- (trifluorometil ) -2H- indazol - 3 - il ] -3 -metilfenol ; oooo) 4 - [2-alil-7- (trifluorometil ) -2H- indazol -3 - il ] -1,3-bencenodiol; pppp) 4 - ( 7 -cloro- 1 - isopropil - 1H- indazol - 3 -il) - 3 -metilfenol ¦ qqqq) 4- ( 7 -cloro-2 - isopropil -2H- indazol - 3 - il) -3 -metilfenol ; rrrr) 4- ( 7 -cloro- 1 -propil- 1H- indazol -3 - il ) -3-metilfenol ; ssss) 4- ( 7 -cloro-2 -propil -2H- indazol - 3 - il ) -3-metilfenol ; tttt) 4- (l-alil-7-cloro-lH-indazol-3-il) - 3 -metilfenol ; uuuu) 4- (2-alil-7-cloro-2H-indazol-3-il) -3 -metilfenol ; vvvv) 4- (l-ciclopentil-7-fluoro- 1H- indazol - 3 - il ) - 2 -metil fenol ; wwww) 4- (7-cloro-l-ciclopentil-lH-indazol-3-il) -3 -metilfenol ; xxx) 4- (7 -cloro- 1- isopropil -1H- indazol -3 -il) benceno- 1, 3-diol ; yyyy) 4- ( 1-alil- 7 -cloro- 1H- indazol -3 -il) enceno-1 , 3-diol ; zzzz) 4- [l-isopropil-7- (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 - il ] -3 metilfenol ; aaaaa) 4- (l-isopropil-7-tien-3-il-lH-indazol-3-il) fenol ; bbbbb) 4 -( 1 -isopropil -7- tien-2 - il -1H- indazol-3 - il ) fenol ; cecee) 4- {l-isopropil-7- [4- (metiltio) fenil] -1H- indazol -3 il } fenol ; ddddd) 4-{7- [4- (hidroximetil) fenil] -1- isopropil -lH-indazol-3 - il } fenol ; eeeee) 4 - [3 - (4 -hidroxifenil ) - 1 - isopropil -1H- indazol-7-il] benceno 1 , 2-diol ; fffff ) 4- [7- (4-etilfenil) - 1 - isopropil - 1H- indazol -3 - il] fenol; 99999) 4~ [7- (l, l' -bifenil-4-il) -l-isopropil-lH-indazol-3 il] fenol ; hhhhh) 4- [7- (2 -clorofenil ) -1 -isopropil- 1H- indazol- 3 -il] fenol ; iiiii) 4- [l-isopropil-7- (2 -metilfenil ) -lH-indazol-3-il] fenol; j j j j j ) 4_ (1 -isopropil -7-fenil -1H- indazol -3 -il) fenol ; kkkkk) 4- { l-ciclopentíl-7- [4- (trifluorometil ) fenil] - 1H- indazol -3 il} fenol; 11111) 4- (l-ciclopentil-7-tien-2-il-lH-indazol-3-il) fenol ; mmmmm) 4- [l-ciclopentil-3 - (4 -hidroxifenil ) - 1H- indazol - 7 il] benceno-1 , 2-diol ; nnnnn) 4- [l-ciclopentil-7- (4 -etilfenil ) - 1H- indazol - 3 - il ] fenol ; ooooo) 4- [7- (2-clorofenil) - 1 -ciclopentil - 1H- indazol -3 - il] fenol; PPPP) 4- [1 -ciclopentil- 7- (2-furil) - 1H- indazol - 3 - il ] fenol ; qqqgq) 4 _ [l -ciclopentil -7- (2 -metilfenil ) - 1H-indazol -3 -il ] fenol ; rrrrr) 4- ( 1 -ciclopentil - 7 - fenil - 1H- indazol -3 - il ) fenol ; sssss) 4- ( 1 -isopropil -7-tien- 3 - il -1H- indazol-3 - il ) -3-metilfenol; ttttt) 4-{7- [ (1E) -hept-l-enil] -l-isopropil-lH-indazol-3-il } -3 metilfenol ; uuuuu) 4 - { 7 - [4 - (hidroximetil ) fenil] - 1- isopropil- 1H- indazol- 3 - il } 3 -metilfenol ; vvwv) 4- [3- (4-hidroxi-2-metilfenil) - 1 - isopropil - 1H- indazol - 7 il] benceno- 1 , 2 -diol ; wwwww) 4- [7- (4 -etilfenil ) -l-isopropil-lH-indazol-3-il] -3 metil fenol ; xxxxx) 4 - [7- (1, 1' -bifenil-4-il) -l-isopropil-lH-indazol-3-il] -3 metilfenol ; yyyyy) 4- [7- (2-clorofenil) -l-isopropil-lH-indazol-3-il] -3-metil fenol ; zzzzz) 4- [7- (2-furil) - 1 - isopropil - 1H- indazol- 3 - il ] -3-metilfenol; aaaaaa) 4- [l-isopropil-7- (2 -metilfenil ) - 1H- indazol - 3 - il] -3-metil fenol ; bbbbbb) 4- ( 1 - isopropil - 7 -fenil - 1 - indazol - 3 - il ) -3 -metilfenol ; ceceec) 4 - { l-ciclopentil -7 - [4- (metiltio) fenil] - 1H- indazol- 3 - il } 3 -metilfenol ; dddddd) 4- { l-ciclopentil-7- [ (1E) -hept-l-enil] -lH-indazol-3- il } -3 metil fenol; eeeeee) 4- [l-ciclopentil-3- (4-hidroxi-2-metilfenil) - 1H- indazol - 7 il] benceno- 1 , 2 -diol ; ffffff ) 4- [l-ciclopentil-7- (4 -etilfenil ) - 1H- indazol - 3 - il ] -3 metil fenol ; gggggg) 4- [7- (1, l' -bifenil-4-il) - 1-ciclopentil-lH- indazol- 3 - il } 3 -metilfenol ; hhhhhh) 4- [7- ( 2 - clorofenil ) - 1 -ciclopentil - 1H- indazol - 3 - il ] -3 metilfenol ; iiiiii) 4- [l-ciclopentil-7- (2-furil) - 1H- indazol - - il ] -3 metil fenol ,-jjjjjj) 4_ [l-ciclopentil-7- (2 -metilfenil ) -lH-indazol-3-il] -3 metilfenol ; kkkkkk) 4- (l-ciclopentil-7-fenil-lH-indazol-3-il) -3 -metilfenol ; lililí) 4- [7- (l-benzotien-2-il) - 1 -ciclopentil - 1H- indazol - 3 - il ] -3 metil fenol; mmmmmm) 4- [7- (2-furil) -l-isopropil-lH-indazol-3-il] fenol; nnnnnn) 4- (7-fluoro-l-propil-1 H- indazol - 3 - il )- 3 -metil fenol ; oooooo) 4- (7-fluoro-2 -propil -2H- indazol -3 -il) -3 -metilfenol ; PPPPPP) 4- (7-fluoro-l-isopropil-lH-indazol-3-il) -3 -metilfenol ; qqqqqq) 4-¦ ( 1-ciclopentil -7- fluoro- 1H- indazol-3 - il ) benceno- 1 , 3 -diol ; rrrrrr) 4- (7- fluoro-l-isobutil-lH-indazol-3-il) -3- metilfenol; ssssss) 4- (7- fluoro- 1 -isopropil -lH-indazol -3 -il ) benceno- 1 , 3 -diol ; tttttt) 4- (7- fluoro-2-isopropil-2H-indazol-3-il) benceno-1 , 3-diol ; uuuuuu) 4- (7- fluoro-l-isobutil-lH-indazol-3-il) benceno- 1, 3 -diol ; www) 4- [3- (4 -hidroxifenil ) - 1 -propil - 1H- indazol - 7 - il] fenol ; wwwwww) 4- [7- (4 - fluorofenil ) - 1 -propil - 1H- indazol -3 - il] fenol ; xxxxxx) 4- (7-morfolin-4 -il - 1 -propil - 1H- indazol -3 - il ) fenol ; yyyyyy) 4- (7- fenil -2 -propil -2H- indazol -3 - il ) fenol ; zzzzzz) 4- (7- fenil - 1 -propil - 1H- indazol - 3 - il) fenol ; aaaaaaa) 4 - (1 -ciclopentil - fluoro- 1H- indazol -3 - il ) fenilpivalato ; bbbbbbb) 4-• ( 7 -cloro-1 -propil -1H- indazol -3 -il) fenil-3 , 3-dimetil-butanoato ; ccccccc) 4 - (7 -cloro- 1 -propil - 1H- indazol -3 -il) fenilpropionato ; ddddddd) 4 - (1 -ciclopentil- 7 - fluoro- 1H- indazol - 3 - il ) fenilacetato,· eeeeeee) 4 - ( 1-ciclopentil - -fluoro- 1H-indazol -3 -il) fenilpropionato,· fffffff) 4- (l-ciclopentil-7-fluoro- 1H- indazol -3 - il ) fenil-N- (ter butoxicarbonil ) glicilglicinato ggggggg) 1 -ter-butil - 5 - [4- (l-ciclopentil-7-fluoro-lH-indazol-3 il) fenil] -N (ter-butoxicarbonil ) -L-glutamato ; hhhhhhh) 4- (l-ciclopentil-7-fluoro-lH-indazol-3 il) feniletilcarbamato ; iiiiiii) 4- (7-cloro-l-tien-3-il-lH-indazol-3-il) fenol; jjjjjjj) 4 - [1 - isopropil - 7 - (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 -il] benceno- 1 , 3 -diol ; kkkkkkk) metil-3- (4 -hidroxifenil ) - 2 - isopropil - 2H- indazol - 7 -carboxilato ; 1111111) 4- [l-ciclopentil-7- (trifluorometil ) - lH-indazol - 3 -il] benceno- 1 , 3 -diol ; mmmmmmm) 4- [1- (ciclohexilmetil ) -7- (trifluorometil ) - lH-indazol - 3 -il] benceno- 1, 3-diol ; nnnnnnn) 4 - [1 - isobutil - 7 - (trifluorometil )- IH-indazol - 3 -il] enceno- 1 , 3 -diol ; ooooooo) 4- [l-ciclobutil-7- (trifluorometil ) - 1H- indazol - 3 -il] benceno- 1 , 3 -diol ; ppppppp) 4- [1- (2 -etilbutil ) -7- (trif luorometil ) - 1H- indazol - 3 -il ] benceno- 1 , 3 -diol , o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas I o II ser reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable . 13. Un método para tratar o inhibir una enfermedad inflamatoria crónica en un mamífero que lo necesite, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I o II, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una correspondiente sal farmacéuticamente aceptable. 14. Un método para tratar o inhibir artritis reumatoidea, espondiloartropatías , osteoartritis , artritis psoriática, o artritis juvenil en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I o II como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable. 15. Un método para tratar o inhibir enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, o colitis indeterminada en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I o II como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable. 16. Un método para tratar o inhibir psoriasis en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I o II como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable. 17. Un método para tratar o inhibir asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I o II como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable. 18. Un método para tratar o inhibir accidente vascular encefálico, isquemia, o daño por Un método para tratar o inhibir. 19. Un método para reducir los niveles de colesterol, trigl icéridos , Lp(a), y LDL; inhibir o tratar hipercolesteremia , hiperl ipidemia , enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , síndrome coronario agudo, enfermedad periférica, reestenosis, o vasoespasmo en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I o II como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable. 20. Un método para tratar o inhibir enfermedad de Alzheimer, declinación cognitiva o demencia senil en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I o II como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable. 21. Un método para tratar o inhibir diabetes tipo II en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I o II como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable. 22. Un método para tratar o inhibir sepsis en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I o II como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable. 23. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I o II o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable como se reivindica en la reivindicación 1, que comprende uno de los siguientes : a) desproteger un compuesto de las fórmulas IV o V: en donde Rx-s son como se define en la reivindicación 1 y P es un grupo protector de hidroxi, p.ej., metilo, bencilo o t-butildifenilsililo ; para dar un correspondiente compuesto de las fórmulas I o II, en donde Ri0 es hidrógeno; b) acilar un compuesto de las fórmulas XI o XII en donde Ri_9 son como se definió en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula HalCORn en donde Ru es como se define en la reivindicación 1, para dar un compuesto de las fórmulas I o II, en donde Ri0 es -CORn; o c) hacer reaccionar un compuesto de las fórmulas XI o XII como se definió antes, con un compuesto de la fórmula HOCO (CH2) nCH (NHR12) C02Rn en donde n, Ru y R12 son como se definió en la reivindicación 1 para dar un compuesto de la fórmula I o II en donde Rio es -CO (CH2) nCH (NHR12) C02Rn; o d) hacer reaccionar un compuesto de las fórmulas XI o XII como se definió antes con un compuesto de la fórmula RuNCO en donde Ru es como se definió en la reivindicación 1, para dar un compuesto de la fórmula I o 11, en donde Rio es -CONHRn; e) hacer reaccionar un compuesto de las fórmulas XI o XII como se definió antes, con un diclorofosfato de la fórmula RnO-P(=0) Cl2 en donde Rn es como se definió en la reivindicación 1, para dar un compuesto de la fórmula I o II en donde RL0 es -P(=0) (OH)ORn. o f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) (VII) con una sal de hidrazina de la fórmula Rx HNí^, en donde Ri es como se definió en la reivindicación 1, para dar un correspondiente compuesto de la fórmula I, en donde R2 y Re son OH, y 3, R , R5 , R6, R7 y Rg son hidrógeno; o g) convertir un compuesto básico de las fórmulas (I) o (II) en una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa; o h) convertir un compuesto ácido de las fórmulas (I) o (II) en una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2507074A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole derivatives as crf antagonists
JP2005089457A (ja) * 2003-09-03 2005-04-07 Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd 骨成長を促進するまたは骨吸収を阻害するための薬剤組成物
EP1704856A4 (en) * 2003-12-26 2009-08-19 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PROTEIN INHIBITOR OF THE HSP90 FAMILY
CN101213194A (zh) * 2004-08-03 2008-07-02 惠氏公司 可用于治疗心血管疾病的吲唑化合物
DE102004039280A1 (de) * 2004-08-13 2006-02-23 Merck Patent Gmbh 1,5-Diphenyl-pyrazole
AR050719A1 (es) * 2004-09-02 2006-11-15 Wyeth Corp Carbonilfenoles de fenantridina que actuan como ligandos del receptor de estrogeno
EP1647549A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoire Theramex Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as estrogenic agents
US7601847B2 (en) * 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
TW200621237A (en) * 2004-11-01 2006-07-01 Wyeth Corp [(1-h-indazol-3-yl)methyl]phenols and (hydroxyphenyl)(1h-indazol-3-yl)methanones
CN100516049C (zh) * 2004-11-16 2009-07-22 永信药品工业股份有限公司 抗血管生成药n2-(取代的芳基甲基)-3-(取代的苯基)吲唑的合成
CA2594890A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Wyeth Estrogen receptor structure
JP5221544B2 (ja) 2006-09-12 2013-06-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド インテグラーゼ阻害剤を調製するためのプロセスおよび中間体
US7919581B2 (en) 2007-07-31 2011-04-05 Burnham Institute For Medical Research Bi-dentate compounds as kinase inhibitors
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
CN102089302A (zh) 2008-07-17 2011-06-08 旭化成制药株式会社 含氮二环性杂环化合物
US20110229471A1 (en) 2008-11-26 2011-09-22 Cedars-Sinai Medical Center Methods of determining responsiveness to anti-tnf alpha therapy in inflammatory bowel disease
US9580752B2 (en) 2008-12-24 2017-02-28 Cedars-Sinai Medical Center Methods of predicting medically refractive ulcerative colitis (MR-UC) requiring colectomy
TWI476188B (zh) * 2010-05-27 2015-03-11 Ube Industries 新穎吲唑衍生物或其鹽及其製造中間體、以及使用其之抗氧化劑
IN2015DN01688A (es) 2012-08-03 2015-07-03 Gilead Sciences Inc
JP2014133739A (ja) * 2012-12-12 2014-07-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd インダゾール誘導体またはピロロピリジン誘導体からなる医薬
AU2014241162A1 (en) 2013-03-27 2015-10-22 Cedars-Sinai Medical Center Mitigation and reversal of fibrosis and inflammation by inhibition of TL1A function and related signaling pathways
US10316083B2 (en) 2013-07-19 2019-06-11 Cedars-Sinai Medical Center Signature of TL1A (TNFSF15) signaling pathway
KR102412146B1 (ko) 2015-02-11 2022-06-22 주식회사 아이엔테라퓨틱스 소디움 채널 차단제
CN109462996A (zh) 2016-03-17 2019-03-12 西达-赛奈医疗中心 通过rnaset2诊断炎性肠病的方法
CN106511350A (zh) * 2016-09-26 2017-03-22 张德芳 6‑羟基‑7‑芳甲酰基喹啉酮类化合物在治疗溃疡性结肠炎中的应用
ES2924359T3 (es) 2017-04-11 2022-10-06 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuestos de indazol sustituidos con flúor y usos de los mismos
EP3796905A4 (en) * 2018-05-23 2022-02-16 The Board of Trustees of the University of Illinois ESTROGEN RECEPTOR BETA LIGANDS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS (MS) AND OTHER DEMYELINIZING, INFLAMMATORY AND NEURODEGENERATIVE DISEASES

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01180878A (ja) 1988-01-11 1989-07-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピラゾール化合物
JPH027066A (ja) 1988-06-27 1990-01-11 Hitachi Chem Co Ltd 電子写真感光体
DK181190D0 (da) 1990-07-30 1990-07-30 Lundbeck & Co As H 3-aryl-indol- eller 3-aryl-indazolderivater
JPH05331168A (ja) 1992-05-29 1993-12-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Ｎ−オキシドを有する新規な縮合型ピラゾール化合物
WO1994007865A1 (en) 1992-09-29 1994-04-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Carboxylic ester compound
JPH06206872A (ja) 1992-10-06 1994-07-26 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合型ピラゾール化合物
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
US6080773A (en) 1997-10-14 2000-06-27 Akzo Nobel, N.V. Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders
JP4324988B2 (ja) * 1997-12-17 2009-09-02 東洋紡績株式会社 発毛誘導剤および発毛方法
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
JP2004524289A (ja) * 2000-12-22 2004-08-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療化合物
US6982274B2 (en) 2001-04-16 2006-01-03 Eisai Co., Ltd. 1H-indazole compound
UA83620C2 (ru) 2001-12-05 2008-08-11 Уайт Замещенные бензоксазолы и их аналоги как эстрогенные агенты
US6774248B2 (en) * 2001-12-18 2004-08-10 Wyeth Substituted 2-phenyl benzofurans as estrogenic agents
US20040002524A1 (en) * 2002-06-24 2004-01-01 Richard Chesworth Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
CN101213194A (zh) * 2004-08-03 2008-07-02 惠氏公司 可用于治疗心血管疾病的吲唑化合物

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Publication number Publication date
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