JP4451308B2 - ポリアルキレングリコール酸添加剤 - Google Patents
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Description
のいずれかを有するこれらの化合物、又はAが水素である場合のその加水分解可能なエステルである。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物である。
の活性化されたエステルを製造する方法であって、式:
の化合物を、式:
のエステルを生成させ
該エステルを加水分解して、式:
の遊離酸を形成し、そして該遊離酸をカップリング剤の存在下に活性化された離脱性基のハロゲン化物と反応させて該活性化されたエステルを生成させることを含む方法に関する。
の活性化されたエステルを製造する方法であって、式:
の化合物を式:
の化合物と縮合させて、式:
のエステルを生成させ、該エステルを加水分解して、式:
の遊離酸を形成させそして該遊離酸をカップリング剤の存在下に活性化された離脱性基のハロゲン化物と反応させて該活性化されたエステルを生成させることを含む方法に関する。
の活性化されたエステルの製造方法であって、式:
の化合物を、式:
の化合物と縮合させて、式:
のエステルを生成させ、該エステルを加水分解して、式:
の遊離酸を形成させ、そして該遊離酸をカップリング剤の存在下に活性化された離脱性基のハロゲン化物と反応させて該活性化されたエステルを生成させることを含む方法に関する。
のコンジュゲートに関する。
のコンジュゲートに関する。
は、式:
のPAGヒドロキシ化合物を、式:
の化合物と、下記反応スキーム:
によって反応させることにより製造される。
の化合物を生成させることにより、式:
を有する、XがNHである式I−Aの化合物を、
の化合物から製造する。
を経由して、Aが離脱性基である式I−A2の化合物に変換される。
式XIIのPEGアミン(1000〜40000の分子量)5グラムを無水エタノール25〜50mLに溶解した。次いで、5−ブロモ吉草酸メチル又は(5−ヨード吉草酸エチル、6−ブロモヘキサン酸エチル、又はω−クロロ吉草酸エチル、又は6−ブロモヘキサン酸メチルエステル、又は7−ブロモヘプタン酸メチル、又は7−ブロモヘプタン酸エチル、又は8−ブロモオクタン酸メチル、又は8−ブロモオクタン酸エチル、又は10−ブロモデカン酸メチル、又はw−ブロモウンデカン酸エチル、又は11−ブロモウンデカン酸メチル、又はブロモミリスチン酸メチル、又は15−ブロモペンタデカン酸エチル、又は16−ブロモ−ヘカデカンカルボン酸メチルエステル、又は17−ブロモ−ヘパデカンカルボン酸メチルエステル、又は3−クロロ酪酸メチル、又は3−ブロモ酪酸メチル、又は3−ブロモ酪酸エチル、又はβ−ブロモ吉草酸エチル、又はβ−ブロモカプロン酸エチル)(5〜10モル過剰)であることができる式VIの化合物をPEG溶液に加えた。得られる混合物を室温で一夜攪拌した。次いで反応溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮した。残留物を2−プロパノールとジエチルエーテルの混合物(1:1)への添加により沈殿させた。沈殿した生成物をろ別しそして真空中で乾燥して式XIIIの化合物を生成させた。
式XIIIのPEG酸エステル(4g)を1N水酸化ナトリウム50〜100mLに溶解しそして溶液を室温で一夜攪拌した。混合物のpHを1〜6N塩酸の添加により2.5〜3.0に調節しそして混合物をジクロロメタンにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮しそしてジエチルエーテル中に沈殿させた。式XIVの生成物PEG酸をろ過により集めそして真空下に乾燥した。
を有する、XがOである式I−Bの化合物は、式Vの化合物を式:
の化合物と反応させて、式:
の化合物を生成させることにより製造される。
の化合物を形成させる。
を有する、XがNHである式I−Bの化合物は、式XIIの化合物を式XXの化合物と反応させることにより製造される。この反応は、式:
の化合物を生成させる。
の化合物を形成させる。
の化合物である、XがOである式I−Cの化合物は、式:
の化合物の、式:
の化合物との反応により製造される。
によって行われる。
の化合物は、下記の反応スキーム:
の化合物との反応により製造される。
PEGのα−メトキシ、ω−吉草酸スクシンイミジルエステルの製造
PEGのα−メトキシ、ω−βブタン酸スクシンイミジルエステルの製造
PEG−AZTコンジュゲートの製造
mPEG10k−SVAによるT−20のペグ化(pegylation)
実施例1に従って製造されたPEG10kDaのα−メトキシ、ω−吉草酸スクシンイミジルエステルを、配列
mPEG30K−β−SBAによるEPOのペグ化
1.ヒトEPOの発酵及び精製
注:ヒトEPOの発酵及び精製の方法は、European Patent Application(EP1064951 A2)に記載された方法とまったく同じであった。(7〜9頁参照)。
5ミリグラムのEPOsf(653μlの7.66mg/ml EPOsfストック、0.274μモル)に、30kDaメトキシ−PEG−β−SBA(0.274μモル)8.2mgを含有する100mM緩衝液、pH8.0、347μlを加えそして4℃で4時間混合した。最終タンパク質濃度は5mg/mlでありそしてタンパク質:PEG試薬比は1:1であった。4時間後、氷酢酸によりpHを4.5に調節することにより反応を停止させそして精製の準備ができるまで、−20℃で貯蔵した。
前の段階からの反応混合物を10mM酢酸ナトリウムで1:5希釈し、pH4.5、そして18mm×143mmカラムに充填された100mlのSP−セファロースFF(スルホプロピルカチオン交換樹脂)に適用した。カラムを同じ緩衝液で予め平衡化させた。カラム流出液をGilsonUVモニターで280nmで監視しそしてKipp及びZonenレコーダーで記録した。カラムを100ml又は1ベッド容積の平衡化緩衝液で洗浄して、過剰の試薬、反応副生物及びオリゴマーPEG−EPOを除去した。続いて2ベッド容積の100mMNaClで洗浄してジ−PEG−EPOを除去した。次いでモノ−PEG−EPOを200mMNaClで溶離した。モノ−PEG−EPOの溶離期間中、タンパク質ピークの最初の50mlを捨てそしてモノ−PEG−EPOを150ml画分として集めた。カラムに残っている修飾されていないEPOsfを750mMNaClで溶離した。すべての溶離緩衝液は平衡化緩衝液において作られた。溶離されたサンプルをSDS−PAGE及びMALDI−TOFにより分析した。次いで、検出可能な修飾されていないEPOsfを有していない150ml画分から得られたモノ−PEG−EPOプールを〜5.0mg/mlに濃縮し、そして貯蔵緩衝液、10mMリン酸カリウム、100mMNaCl、pH7.5中にダイアフィルトレーションした(diafiltered)。濃縮/ダイアフィルトレーションを5kDaカットオフMilipore Pellicon XL Biomax50メンブレンを備えたMillipore Labscale(商標名)TFF Systemで周囲の温度で行った。濃縮したモノ−PEG−EPOを無菌ろ過しそして−20℃で貯蔵凍結した。
mPEG10K−SVAによるEPOのペグ化
実施例5で使用されたEPOsfの異なるアリクォートを10kDaメトキシ−PEG−SVAと反応させた。反応を1:2のタンパク質:試薬比で行いそして精製技術は実施例5に従った。
正赤血球状態マウスアッセイ(normocythaemic mouse assay)により決定されたペグ化EPOのインビボ活性
正赤血球状態マウスアッセイは、当該技術分野で知られており(Pharma.Europa Spec.Issue Erythropoietin BRP Bio 1997(2)そしてPh.Eur.BRPのエリスロポエチンのモノグラフィーにおける方法において知られている。サンプルをBSA−PBSで希釈した。7〜15週齢の正常な健康なマウスにペグ化されていないEPO(40ng/マウス)または実施例5又は6からのモノペグ化EPO(10又は40ng/マウス)を含有するEPO画分0.5mlを経皮投与した。6日の期間にわたり、尾部静脈の穿刺により血液を取り出し、そして0.15モルアクリジンオレンジ染色溶液1ml中に血液1μlが存在するように希釈した。染色時間は3〜10分であった。網状赤血球係数は絶対数(分析された30,000個の血液細胞当りの)として与えられた。与えられたデータについて、各グループは5マウス/日からなっておりそしてマウスは1回だけ出血させた。結果は、修飾されていないEPO40ngの用量に比較して、マウス当り同じ用量(10ng)を使用して有意に増加した量の網状赤血球及び網状赤血球係数最大値(reticurlocytes count maximum)のシフトにより示されるペグ化EPO種の優秀な活性及び長くなった半減期を示す。
メトキシ分岐状PEG−酸及びそのスクシンイミジルエステルの製造
分岐状PEG−酸及びそのスクシンイミジルエステルの製造
PAGが2,000の分子量を有するPEGである式VのメトキシPAG化合物(分子量10000のm−PEGアミン)(1.0g、0.1ミリモル)を40℃で無水エタノール5mLに溶解し、次いで3−ブロモ−2−(ブロモメチル)プロピオン酸エチル(7.6c cL、0.048ミリモル)を添加し、そして混合物をアルゴン下に40℃で一夜攪拌した。反応溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮させた。2−プロパノールとジエチルエーテル(1:1)の混合物への添加により残留物を沈殿させた。沈殿した生成物をろ別しそして真空中で乾燥した。収量:0.89g。
Claims (7)
- 式:
の化合物。 - 式:
の活性化されたエステルを製造する方法であって、式:
の化合物を式:
の化合物と縮合させて、式:
のエステルを生成させ、該エステルを加水分解して、式:
の遊離酸を形成させ、そして該遊離酸をカップリング剤の存在下に活性化された離脱性基のハロゲン化物と反応させて該活性化されたエステルを生成させることを含む方法。 - Rがメチルである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- PAGがポリエチレングリコールの末端ヒドロキシ基の両方の除去により生じるポリエチレングリコールの二価の残基であるPEGであり、10,000〜40,000ダルトンの分子量を有する、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- PEGが、20,000〜35,000ダルトンの分子量を有する、請求項5に記載の化合物。
- wが1である、請求項1または2に記載の化合物。
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