JP4334868B2 - レチノイド合成用の新規中間体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の概要】
発明の分野
本発明の主題は、レチノイド類およびカロテノイド類の合成に有用な新規中間体、およびそれらの製造方法である。本発明はまた、レチノイド類、特にレチノイン酸および得られるレチノイン酸からのビタミンＡまたはレチノールの合成のための新規方法に関する。
【０００２】
従来技術
レチノイド類、特にビタミンＡは、様々な分野、特に治療分野、化粧品分野および農業食糧分野において用いられており、また、多くの合成方法が用いられている。
【０００３】
多くの製造方法がレチノイド類の合成、特にレチノイン酸およびビタミンＡの合成に用いられており、ビタミンＡを得られる工業技術に関する最近の論文がPaust J.(Pure & Appl.Chem.(1991),63,45-58)により記載されている。
【０００４】
ビタミンＡ群に属するレチノイド類の最初の合成は、R.Kuhn and C.J.O.R.Morris(Ber.(1937),70,853)により記載された。
【０００５】
β‐イオニリデンアセトアルデヒドと３‐メチルクロトン酸エチルとを縮合させると、アルデヒドの立体配置、溶媒の性質およびアニオンの生成に用いられる塩基に応じて、異なるレチノイン酸を生じる（M.Matsui,S.Okano,K.Yamashita,M.Miyano,S.Kitamura,A.Kobayashi,T,Sato and B.R.Mikami,J.Vitaminol.(Kyoto),(1958),4,178）。
【０００６】
これらと同様の異性体が、様々なＣ‐１５アルデヒドおよびβ‐メチルグルタコン酸メチルから類似経路により合成された（C.D.Robeson,J.D.Cawley,L.Weisler,M.H.Stern,C.C.Eddinger and A.J.Chechak,J.Am.Chem.Soc.(1955),77,4111）。
【０００７】
１３Ｚ‐レチノイン酸の合成も、Ｃ‐１５アルデヒドとγ‐ブロモ‐β‐メチルクロトン酸メチルとの間のReformatskii反応により行われている（Eiter,E.Truscheit and H.Oediger,Angew.Chem.(1960),72,948）。
【０００８】
ＬｉＡｌＨ４により様々なＣ‐２０メチルエステルを還元させると、ビタミンＡの対応異性体を生ずる。レチナールは酸化によって後者から得られる（特許ＵＳ３，３６７，９８５；J.D.Surmatis,S.Ball,T.W.Goodwin at R.A.Morton,Biochem.J.(1948),42,516；C.D.Robertson,W.P.Blum,J.M.Dieterle,J.D.Cawley and J.G.Baxter,J.Am.Chem.Soc.(1995),77,4120）。
【０００９】
同様に、αビタミンＡ誘導体が３‐メチルクロトン酸エチルとα‐イオニリデンアセトアルデヒドとの縮合により製造された（P.S.Marchand,R.Ruegg,U.Schwieter,P.T.Siddons and B.C.L.Weddon,J.Chem.Soc.(1965),2019）。
【００１０】
WittigおよびHorner反応が、Ｃ‐１５アルデヒドから出発して、多くのビタミンＡ誘導体の合成に広く用いられている。
【００１１】
例えば、レチノイン酸のエステルが以下を用いて製造されている：
‐γ‐ブロモ‐β‐メチルクロトン酸メチルから誘導されたホスホニウム塩（特許ＤＥ９５０，５５２；G.Wittig and H.Pommer,Chem,Abstr.(1959),53,436）、および
‐ホスホネート相当物（H.Pommer,Angew.Chem.(1960),72,811）。
【００１２】
レチノニトリルおよびビタミンＡのアセテートが以下を用いて製造されている：
‐γ‐ブロモ‐β‐クロトニトリルから誘導されたホスホニウム塩（H.Pommer,Angew.Chem.(1960),72,811）、および
‐対応ホスホネート（特許ＤＥ１，１１６，６５２；H.Pommer and W.Stilz,Chem,Abstr.(1962),57,2267）。
【００１３】
レチナールも以下により合成されている：
‐（４，４‐ジエトキシ‐２‐メチル‐２‐ブテニル）トリフェニルホスホニウムブロミドとのWittig反応、
‐β‐イオニリデンアセトアルデヒドのジエチルアセタールと１‐エトキシ‐３‐メチル‐１，３‐ブタジエンとの縮合（S.M.Makin,Russ.Chem.Rev.(Engl.Transl.)(1969),38,237）、および
‐β‐イオニリデンエタノールおよびβ，β‐ジメチルアリルアルコールの混合物のOppenauerによる酸化（特許ＪＰ５１４５／５８；M.Matsui and S.Kitamura,Chem.Abstr.(1959),53,17,178）。
【００１４】
現在Badische Anilin & Soda Fabrik AG社（ＢＡＳＦ）により用いられている、H.Pommer（Angew.Chem.(1960),72,811）により開発された方法では、ナトリウムメトキシドの存在下において、（β‐イオニリデンエチル）トリフェニルホスホニウムクロリドとγ‐アセトキシチグルアルデヒドとの間のWittig反応を用いている。その反応生成物は全Ｅおよび１１Ｚアセテートの混合物からなり、そこから全Ｅ異性体が結晶化により得られる（特許ＤＥ１，０５８，７１０；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,12,446；特許ＤＥ１，０４６，６１２；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,5573および特許ＤＥ１，０５９，９００；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,14,511）。
【００１５】
レチノイン酸および対応エチルエステルが、γ‐アセトキシチグルアルデヒドの代わりにβ‐ホルミルクロトン酸またはβ‐ホルミルクロトン酸エチルを各々用いることにより、同様の経路で合成されている（特許ＤＥ１，０５８，７１０；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,12,446；特許ＤＥ１，０４６，６１２；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,5573；特許ＤＥ１，０５９，９００；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,14,511；特許ＤＥ１，０６８，７０２；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,10,812）。
【００１６】
９Ｚ‐レチノイン酸が、β‐（Ｚ）‐イオニリデンエタノールから誘導されたＣ‐１５ホスホニウム塩から製造された（特許ＤＥ１，０６８，７０２；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,12,446）。例えば、ＢＡＳＦにより工業的に用いられているレチノイン酸（およびそのエステル）の合成では、ホスホランとＣ‐５アルデヒドとのWittig反応を用い（H.Pommer and W.Sarnecki、前掲）、上記のホスホランはβ‐ヨノールでトリフェニルホスフィンの作用により合成されている。
【００１７】
１１Ｚ、１３Ｚ‐レチノイン酸の初めての立体選択的合成が、（β‐イオニリデンエチルトリフェニルホスホニウムブロミドから生成された）ホスホランと４‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐２‐ブテン‐４‐オリドとの間のWittig反応により、Pattendenらにより１９６５年に行われた（G.Pattenden,B.C.L.Weedon,C.F.Garbers,D.F.Schneider and J.P.van der Merwe,Chem.Commun.(1965)347）。反応混合物が変化して、分別結晶化により分離しうるレチノイン酸の混合物を生じる。１１Ｚ，１３Ｚ‐レチノイン酸の制御された異性化で、１３Ｚ‐または全Ｅ‐レチノイン酸に各々至る（G.Pattenden and B.C.L.Weedon,J.Chem.Soc.C(1968),1984；C.F.Garbers,D.F.Schneider and J.P.van der Merwe,J.Chem.Soc.C(1968),1982）。
【００１８】
G.Cainelli and G.Cardillo（Acc.Chem.Res.(1981),14,89）およびG.Cainelli,G.Cardillo,M.Contendo,P.Grasselli and A.Umani Ronchi（Gazz.Chim.Ital.(1973),103,117）により記載された類似アプローチでは、Ｃ‐１５アルデヒドで（セネシオ酸のナトリウム塩から誘導された）ジエノラートの反応を用いている。
【００１９】
一方、R.W.Dugger and C.H.Heathcock（J.Org.Chem.(1980),45,1181）は、Ｅ‐およびＺ‐β‐イオニリデンアセトアルデヒドで（セネシオ酸エチルから誘導された）ジエノラートの作用により、ラクトン類を製造した。
【００２０】
G.Cardillo,M.Contendo and S.Sandri（J.Chem.Soc.Perkin I(1979),1729）は、３‐メチル‐３‐ブテノールから誘導されたジアニオンとβ‐イオニリデンアセトアルデヒドからの全トランスレチナールの立体特異的合成を提案した。
【００２１】
ビタミンＡの製造およびレチノイン酸のエチルエステルの製造も、β‐ホルミルクロトン酸メチルとＣ‐１５Grignard誘導体との縮合により行われた（K.K.Chugai Seiyaku,Derwent Farmdoc,(1964),11,643；K.Shishido,H.Nozaki and M.Tsuda,Derwent Farmdoc,(1964),11,669）。
【００２２】
（カリウムヘキサメチルジシラジド／１８‐クラウン‐６により生成された）ビス（２，２，２‐トリフルオロエチル）ホスホネートアニオンと７Ｚ，９Ｚ‐β‐イオニリデンアセトアルデヒドとを縮合させると、７Ｚ，９Ｚ‐、７Ｚ，９Ｚ，１１Ｚ‐、７Ｚ，９Ｚ，１３Ｚ‐および７Ｚ，９Ｚ，１１Ｚ，１３Ｚ‐レチノニトリルの混合物を生ずる。これは高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離しうる（A.Trehan,T.Mirzadegan and R.S.H.Liu,Tetrahedron,(1990),46,3769；W.C.Still and C.Gennari,Tetrahedron Lett.(1983),24,4405）。
【００２３】
他の著者らは、１１Ｚ‐１８，１４‐レトロレチノールを製造するために、７Ｚ‐エチニルカルビノールの安息香酸エステルを用いた。エチニル‐β‐ヨノールの光化学異性化で、Ｃ‐７Ｚ立体配置を有する化合物を得ることができた（Y.S.Chauhan,R.A.S.Chandraratna,D.A.Miller,R.W.Kondrat,W.Reischl and W.H.Okamura,J.Am.Chem.Soc.(1985),107,1028）。例えば１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ）のような塩基によるベンゾエートの加水分解で、レトロ系を形成しうる。
【００２４】
Ｅ立体配置のＣ‐１５アルデヒドとイソプロピリデンマロン酸ジエチルとの縮合、次いでそのエステルの加水分解によって、１４‐カルボキシレチノイン酸を得た（Y.F.Shealy,C.A.Krauth,J.M.Riodan and B.P.Sani,J.Med.Chem.(1988),31,1124）。
【００２５】
ルイス酸により触媒された、β‐イオニリデンアセトアルデヒド、ジメチルアセタールとトリメチルシリルジエノールエーテルまたはエチル‐ジエノールエーテルとの縮合によって、１１‐メトキシ‐および１１，１２‐ジヒドロレチナールの混合物を得、塩基の作用下でメタノールを除去してから、異性化（Ｉ２）して、全トランスレチナールを生成させる（T.Mukaiyama and I.Ishida,Chem.Lett.(1975),1201）。
【００２６】
M.Julia and D.Arnould（Bull.Soc.Chim.Fr.(1973),746）は、スルフィン酸によるアルキル化、次いでその酸の除去により、テトラエン鎖が形成される、立体選択的合成について報告した。
【００２７】
この合成は、全トランス形のビタミンＡおよび対応アセテートの製造のために（後者の場合は、Ｃ‐５クロロアセテートから出発する）、Hoffmann-La Roche（P.S.Manchand,M.Resenberg,G,Saucy,P.A.Wehrli,H.Wong,L.Chambers,M.P.Ferro and W.Jackson,Helv.Chim.Acta(1976),59,387）およびRhone Poulenc Industries（P.Chabardes,J.P.Decor and J.Varagnat,Tetrahedron Lett.(1977),33,2799）により繰り返された。９Ｅ：９Ｚからの立体選択率、約７３：２７〜８２：１８。
【００２８】
Olsonらは、ビニル‐β‐ヨノールおよびＣ‐５トリルスルホンから製造される、全トランスＣ‐１５ブロモトリエンから出発した、全トランスビタミンＡ（アセテート形）の製造について記載した（G.L.Olson,H.C.Cheung,K.D.Morgan,C.Neukom and G.Saucy,J.Org.Chem.(1976),41,3287）。
【００２９】
Manchandらは、酢酸レチニルの合成のために、Ｃ‐１５スルホンで、Ｃ‐５に別の単位を用いた経路について報告している。アリルパラジウム／酢酸プレニルのπ錯体が、スルホンのアニオンにより、δ位で立体選択的にアルキル化される（P.S.Manchand,H.S.Wong and J.F.Blount,J.Org.Chem.(1978),43,4769-74）。
【００３０】
これら化合物の光異性化により、７Ｚ；７Ｚ，１１Ｚ；７Ｚ，１３Ｚ；７Ｚ，９Ｚ，１１Ｚおよび全Ｚ異性体を得ることが可能である（R.S.H.Liu and A.E.Asato,Tetrahedron Lett.(1984),40,1931）。
【００３１】
最近の合成では、Triton Ｂの存在下で、Stobbeによるイソプロピリデンマロン酸メチルとの縮合により、新規シントン β‐メチレンアルデヒドの使用で１３Ｚおよび１３Ｅ‐レチノイン酸類を製造することもできる（特許出願ＥＰ０，８０２，１８０；Giraud M.ら）。
現在、３つの主要な工業的合成では出発物質としてβ‐イオノンを用いている。
【００３２】
Hoffmann-La Rocheの方法はIslerの技術から派生しており（O.Isler,W.Huber,A.Ronco and M.Kofler,Helv.Chim.Acta(1947),30,1911；O.Isler,A.Ronco,W.Guex,N.C.Hindley,W.Huber,K.Dialer and M.Kofler,Helv.Chim.Acta(1949),32,489）、Ｃ‐１４のシントンおよびＣ‐６のシントンを用いている。
用いられているＣ‐６のシントンは、３ステップでそれ自体が製造されている。
【００３３】
Badische Anilin & Soda Fabrik AG（ＢＡＳＦ）により開発された別の工業的合成は、Inhohhen and Pommer（H.Pommer,Angew.Chem.(1960),72,811）の方法に基づいている。
鎖の延長に用いられているシントンは、４ステップで製造されている。
【００３４】
Rhone Poulenc Rorer（ＲＰＲ）により行われたビタミンＡの合成は、Juliaの技術を応用している（Julia M.and Arnould D.Bull.Soc.Chim.(1973),746）。
この方法では、４ステップで製造されたＣ‐６のシントンが用いられている。
【００３５】
【発明の概要】
上記すべての工業的方法では、危険および／または毒性試薬、特に液体アンモニア中ナトリウム、有機金属、水素化アルミニウム、オキシ塩化リン、塩素およびピリジンを用いている。それらは特に危険な接触水素添加ステップの使用も必要とする。シントンの製造には数ステップを要し、加えて、これらすべての方法では副産物を除去するために精製ステップの使用を要するため、これらの方法を長期かつ高価にしてしまう。
【００３６】
レチノイド類およびその誘導体の重要性、特にレチノイン酸およびビタミンＡの重要性を考えると、これらの欠点を克服または制限する合成方法を見つけることが不可欠である。
【００３７】
したがって、本発明者らは、レチノイド類およびそれらの誘導体の合成、特にレチノイン酸およびビタミンＡの合成における中間体として有用な化合物であって、容易に使用される化合物を合成することを目的とした。
【００３８】
本発明の主題は下式（１）の化合物である：
【化１５】
式中、
Ｇは、
‐ハロゲン原子、
‐‐ＮＲ４Ｒ５基、ここでＲ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、各々直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和シクロアルキル基（３〜７個の炭素原子）、または置換もしくは非置換アリール基であるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらを連結させた窒素原子とともに環を形成している、
‐ＯＰ基、ここでＹ１またはＹ２との結合にＯＰが含まれていないならば、Ｐはヒドロキシル官能基を保護する基である、または
‐ＳＲ、ＳＯＲまたはＳＯ２Ｒ基、ここでＲは直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和シクロアルキル基（３〜７個の炭素原子）、または置換もしくは非置換アリール基である
のいずれかを表し；
Ｒ１は、
‐水素原子、または
‐直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）
のいずれかを表し；
ｎは、１〜６の整数である；
Ｒ２およびＲ３は、不飽和単位の各々において同一のまたは異なる置換基を表わし、更に前記の連続不飽和単位は同一でもまたは異なってもよく、Ｒ２およびＲ３は水素、直鎖または分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）、およびアリール基からなる群より選択され、前記のアルキルおよびアリール基は置換することが可能であり、但し、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つはＨ以外であり；
Ｙ１およびＹ２のうち少なくとも１つは、‐ＣＯＯＲ７基を表わし、他は‐ＣＯＲ６、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ７、‐ＣＯＮＲ８Ｒ９基からなる群より選択され、ここでＲ６およびＲ７は各々アルキル基（１〜５個の炭素原子）であり、Ｒ８およびＲ９は各々直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）であり；
但し、ｎ＝１である式（１）の下記化合物は除く：
‐Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣＨ３、Ｙ２＝ＣＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣＨ３、Ｙ２＝ＣＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｙ２＝ＣＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝ＯＣＨ３、Ｙ１＝Ｙ２＝ＣＯＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝ＯＣ２Ｈ５、Ｙ１＝Ｙ２＝ＣＯＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝ＯＣ２Ｈ５、Ｙ１＝Ｙ２＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝Ｙ２＝ＣＯＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣＨ３、Ｙ２＝ＣＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣＨ３、Ｙ２＝ＣＮ、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝ピペリジル、Ｙ１＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｙ２＝ＣＮ、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｙ２＝ＣＯＣ６Ｈ５、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝ＯＣ２Ｈ５、Ｙ１＝Ｙ２＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝Ｙ２＝ＣＯＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣＨ３、Ｙ２＝ＣＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｙ２＝ＣＯＣ６Ｈ５、
‐Ｒ＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｇ＝ＯＣ２Ｈ５、Ｙ１＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｙ２＝ＣＮ、
‐Ｒ＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｙ２＝ＣＮ、
および、ｎ＝２の式（１）の化合物である、下式（２‐アセチル‐７‐（ジメチルアミノ）‐４‐メチル‐２，４，６‐ヘプタトリエン酸）メチルも除く：
【化１６】
【００３９】
【発明の具体的説明】
本発明の目的のため、ハロゲンという表現は、特に、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を意味すると理解される。
【００４０】
本発明の目的のため、アリール基という表現はベンゼンまたは二環式環を意味すると理解される。非制限例としてフェニルおよびナフチル基が挙げられるが、上記の基は置換することが可能である。
【００４１】
本発明の目的のため、シクロアルキル基という表現は、場合により１以上のアルキル基（１〜４個の炭素原子）で置換された、飽和または１もしくは２不飽和の、１〜７個の炭素原子の環を意味すると理解される。非限定的な例として２，６，６‐トリメチルシクロヘキセニルおよび２，６，６‐トリメチルシクロヘキサジエニル基が挙げられる。
【００４２】
本発明の目的のため、ヒドロキシル官能基を保護する基という表現は、T.W.Greene,”Protective groups in organic synthesis”(John Wiley Interscience,Ed.2nd Ed.,1991)に明記されたような基を意味すると理解される。非限定的な例としてアルキルエーテル、シリル化エーテル、リン含有エーテル、エステル、カーボネートおよびスルホネートが挙げられる。
【００４３】
ｎ＝０である式（１）に相当する類似構造を有した化合物は公知であり、文献で記載されている。
【００４４】
例えば、下記の非置換モノエチレン誘導体（１‐ａ）は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）から、数名の著者、特にSorsak G.,Grdadolnik S.and Stanovnik B.（Ach.Mod.Chem.(1998),135,613-24）により合成されている：
【化１７】
【００４５】
下記の非置換モノエチレン誘導体（１‐ｂ）は、Regitz M.and Himbert G.（Justus Liebigs Ann.Chem.(1970),734,70-85）により、および更に最近ではGabbutt C.,Hepworth J.,Heron B.,Elsegood M.and Clegg W.（Chem.Commun.(1999),3,289-90）により合成されている：
【化１８】
【００４６】
ｎ＝１である式（１）の一部化合物も公知であり、文献で記載されている。
【００４７】
下記の非置換ジエチレン誘導体（１‐ｃ）の合成は、Krasnaya Zh.et al（Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.,Engl.Transl.(1973),22,1959-62）により記載されている：
【化１９】
【００４８】
ＲおよびＲ′が特にアルキルまたはアリール基を表わす下記の置換ジエチレン誘導体（１‐ｄ）の合成は、Smetskaya N.I.,Mukhina N.A.and Granik V.G.（Chem.Heterocycl.Compd.,Engl.Transl.(1984),20,650-53）およびMichalik M.,Zahn K.,Koeckritz P.and Liebscher J.（J.Prakt.Chem.(1989),331,1-10；Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.Engl.Transl.(1973),22,1959-62）により記載されている：
【化２０】
【００４９】
これらの同著者らは、Ｒ、Ｒ′およびＲ″が特にアルキルまたはアリール基を表わす化合物（１‐ｅ）についても記載している：
【化２１】
しかしながら、化合物（１‐ｄ）および（１‐ｅ）がレチノイド類の合成で用いられたことはない。
【００５０】
下記の非置換モノエチレン誘導体（１‐ｆ）は広く記載されており、特に対応エナミン類またはヘテロサイクル類の合成に用いられている（Yamashkin S.and Yurovskaya M.,Chem.Heterocycl.Compd.,Engl.Transl.(1997),33,1284-87；Glushkov R.,Vozyakova T.,Adamskaya E.,Gus’kova T.et al.,Pharm.Chem.J.,Engl.Transl.(1998),32,8-12；Kim Y.,Kwon T.,Chung S.and Smith M.,Synth.Commun.(1999),29,343-50）：
【化２２】
【００５１】
下記の非置換ジエチレン誘導体（１‐ｇ）は、特にEngel C.et al.,Can.J.Chem.(1973),51,3263-71；Overman L.and Robichaud A.,J.Am.Chem.Soc.(1989),111,300-308；Krasnaya Zh.,Stytsenko T.and Bogdanov V.,Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.,Engl.Transl.(1990),39,2316-21；Gelin R.and Makula D.,Bull.Soc.Chim.Fr.(1968),1129-35；de Bie D.,Geurtsen B.,Berg I.,and van der Henk C.,J.Org.Chem.(1896),51,3209-11により合成されている：
【化２３】
【００５２】
非置換ジエチレン誘導体（１‐ｈ）の合成も、Shramoya Z.et al.（J.Org.Chem.USSR(Engl.Transl.)(1966),2,1005-1009）およびGelin R.and Makula D.（Bull.Soc.Chim.Fr.(1968),1129-35）により記載されている：
【化２４】
【００５３】
下記のジメチル誘導体（１‐ｘ）はBogdanov et al.,Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(Engl.Transl.)(1990),39,298-306 and 1172-80により合成されている：
【化２５】
しかしながら、化合物（１‐ｆ）〜（１‐ｈ）および（１‐ｘ）がレチノイド類の合成で用いられたことはない。
【００５４】
本発明の具体的態様において、式（１）の化合物は次の場合である：
‐Ｇは、‐ＮＲ４Ｒ５基を表わし、ここでＲ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、各々直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）、またはシクロアルキル基（３〜７個の炭素原子）であるか、またはＲ４およびＲ５はそれらを連結させた窒素原子とともに環を形成しており；
‐Ｒ１は、水素原子、または直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）のいずれかを表わし；
‐ｎは、１〜２の整数であり；
‐Ｒ２およびＲ３は、不飽和単位の各々において同一のまたは異なる置換基を表わし、更に前記の連続不飽和単位は同一でもまたは異なってもよく、Ｒ２およびＲ３は水素および直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）からなる群より選択されるが、但し置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つはＨ以外であり；かつ
‐Ｙ１およびＹ２は、各々‐ＣＯＯＲ７基を表わし、ここでＲ７はアルキル基（１〜５個の炭素原子）である。
【００５５】
別の具体的態様において、式（１）の化合物は次の場合である：
‐Ｇは、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２またはＮ‐ピロリジン基を表わし；
‐ｎは、１または２の整数であり；
‐Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表わし、更に連続不飽和単位は同一でもまたは異なってもよいが、但し置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つはＨ以外であり；かつ
‐Ｙ１およびＹ２は、各々‐ＣＯＯＣＨ３基または‐ＣＯＯＣ２Ｈ５基を表わす。
【００５６】
本発明による有利な態様において、化合物は下記からなる群より選択される：
【化２６】
および化合物（１‐ｉ）〜（１‐ｊ）および（１‐ｌ）〜（１‐ｏ）のエチルエステルアナローグ。
【００５７】
本発明による化合物は、市販されているか、または文献で記載された方法もしくは本出願で記載された方法により得られる、下記の式（３）の生成物から出発して、当業者に公知の技術により製造されうる：
【化２７】
上記式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、Ｙ１およびＹ２は前記のとおりであり、Ｒはアルキル基（１または２個の炭素原子）を表わす。
【００５８】
例えば、化合物（１‐ｊ）は、下記の式（３‐ａ）のイソプロピリデンマロン酸メチル（ｎ＝０、Ｒ＝Ｒ１＝ＣＨ３およびＹ１＝Ｙ２＝‐ＣＯＯＣＨ３）：
【化２８】
を保護形のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、例えば式（２‐ａ）のジメチルアセタール、即ちＤＭＦＤＭＡ：
【化２９】
と反応させることにより製造されうる。
【００５９】
同様に、本発明による化合物１‐ｉ、１‐ｌ、１‐ｍおよび１‐ｎは、式（２‐ｂ）のＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドジメチルアセタールから製造されうる：
【化３０】
【００６０】
Ｇが基‐ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記のとおりである）を表わす式（１）の化合物は、下記のスキームで用いられたものと同様の手法で得ることができる：
【化３１】
【００６１】
使用に適した他の保護形のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドまたは相当誘導体は、下記からなる群より選択することができる：
【化３２】
複合体：Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド‐ジメチルサルフェート；それらはオルトギ酸エチルもしくはメチルまたはオルト酢酸エチルもしくはメチルと二級アミンＨＮＲ４Ｒ５との同時または連続作用により製造してもよい。
【００６２】
更に、Ｒ１＝Ｒ２＝ＨおよびＲ３＝ＣＨ３である式（１）の化合物は、下記スキームに従い、二級アミンの存在下で、二活性化メチレンを有する化合物とアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールを反応させることにより製造されうる：
【化３３】
Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４およびＲ５は前記のとおりである。
【００６３】
本発明の主題はまた、ｎ単位を含む化合物（１）からｎ＋１単位を含む式（１）の化合物を合成する方法であって、例えばアルキル‐もしくはアリール‐マグネシウムハライドまたはアルキル‐もしくはアリール‐リチウムのような有機金属を、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、エチルエーテルおよびtert‐ブチルメチルエーテルのような溶媒中で、ｎ単位を含む式（１）の化合物と反応させて、式（３）の化合物を得、これを式（２）の化合物を用いて処理して、ｎ＋１単位を含む式（１）の化合物を得ることを含んでなる方法である。
ｎ＝１の場合には、その方法は下記のスキームで示される：
【化３４】
【００６４】
本発明の主題はまた、ｎ単位を含む式（１）の化合物からｎ＋２単位を含む式（１）の化合物を合成する方法であって、ｎ単位を含む式（１）の化合物を、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、エチルエーテルおよびtert‐ブチルメチルエーテルのような溶媒中で、ケトン、好ましくはアセトンまたはブタノンのエノラート（そのエノラートは、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドのような塩基により生成される）と反応させ、次いで例えばアルキル‐もしくはアリール‐マグネシウムハライドまたはアルキル‐もしくはアリール‐リチウムのような有機金属を加えて、得られる式（３）の化合物を式（２）の化合物を用いて処理して、ｎ＋２単位を含む式（１）の化合物が得ることを含んでなる方法である。
ｎ＝１の場合には、その方法は下記のスキームで示される：
【化３５】
【００６５】
本発明の主題はまた、下式（４）のアルデヒドの製造方法であって、
【化３６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１およびＹ２は前記のとおりである）、式（１）の化合物を、好ましくは水性酸性媒体（特に１〜２Ｍ ＨＣｌ）または不均質相中ギ酸中において反応させることを含んでなる方法である。
ｎ＝１の場合には、その方法は下記のスキームで示される：
【化３７】
【００６６】
本発明の主題はまた、レチノイド類の合成方法であって、式（１）の化合物が中間体として用いる方法である。
【００６７】
前記方法の具体的態様において、該方法は式（１）の化合物を下式（５）の化合物と反応させる少なくとも１つのステップを含んでなる：
【化３８】
式中Ｚは下記基からなる群より選択される：
【化３９】
【００６８】
本発明の具体的態様において、塩基、好ましくはアルカリ金属アミド、ヒドリドおよびアルコラートからなる群より選択される塩基の存在下において、合成が行われる。
【００６９】
Ｚが含酸素官能基（ＣＯ、ＨＯなど）を有している場合には、（Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene,2nd Ed.(1991),Wiley Interscience,Ed.で記載されているような)この官能基の保護形も用いてよい。
【００７０】
本発明による方法の非常に有利な態様において、塩基は、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチルエチレンジアミンまたは１，１，１，３，３，３‐ヘキサメチルジシラザンと必要に応じて組み合わされた、リチウムジイソプロピルアミドである。
【００７１】
本発明による方法の別な非常に有利な態様において、反応は、１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、tert‐ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテルおよびそれらの混合物からなる群より特に選択される溶媒中において行われる。
【００７２】
本発明の特に有利な態様において、式（５‐ａ）のβ‐イオノンエノラート：
【化４０】
を、下式（１‐ｊ）の化合物：
【化４１】
と反応させて、２異性体の混合物の形で下式（６‐ａ）の化合物を生じさせる：
【化４２】
【００７３】
この誘導体を、有機金属誘導体（例えばＣＨ３ＭｇＢｒ）を用いて処理して、２異性体の混合物の形で下式（７‐ａ）の化合物を生じさせる：
【化４３】
【００７４】
これを、好ましくは水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの水性アルコール溶液を用いてケン化して、式（８）の全トランスレチノイン酸を生じさせる：
【化４４】
【００７５】
この酸は、無視しうるほどの割合（＜５％）で、その１３‐Ｚ異性体を伴う。微量の１３‐Ｚ異性体は、全トランスレチノイン酸の結晶化に際して除去される。
【００７６】
本発明の主題は、また
‐当業者に公知の方法に従い、特にHuisman et al.,Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1956),75,977-1004で記載された方法に従い、レチノイン酸の酸クロリドから、
‐当業者に公知の方法に従い、特にWendler et al.,J.Am.Chem.Soc.(1949),71,3267；Schwarzkoft et al.,Helv.Chim.Acta(1949),32,443,451-452；Ebeson et al.,J.Am.Chem.Soc.(1955),77,4111-18）で記載された方法に従い、レチノイン酸のメチルまたはエチルエステルから
ビタミンＡを製造する方法である。この方法は、レチノイン酸を前記の方法に従い製造することを含んでなる。
【００７７】
本発明の主題は、レチノイド類およびカロテノイド類の合成における中間体、特にレチノイン酸類およびビタミンＡの合成における中間体としての式（１）の化合物の使用にも関する。
【００７８】
本発明の主題は、更に詳しくは、レチノイド類およびカロテノイド類の合成における式（１‐ｊ）の化合物の使用である。
【００７９】
本発明による有利な態様において、該レチノイドはレチノイン酸、ビタミンＡ（レチノール）、レチナール、レチノニトリルおよびエトレチネートからなる群より選択される。
【００８０】
本発明による方法は、次のような多くの技術的および経済的利点を有している：
‐式（１）の化合物は、市販されている原料から、これは文献から知られた合成または工業的合成の事例ではない、１または２ステップで容易に製造される；
‐式（１‐ｊ）の新規シントンエナミノジエステルから、収率が６０％（非最大）より大きな“ワンポット”マルチステップ合成で、立体選択的に全トランスレチノイン酸を直接得ることができる；および
‐製造は１日で行われる。
【００８１】
全トランスレチノイン酸（対応酸クロリドまたはエステル）からのビタミンＡの合成の場合、それは２日間で行えるが、これは現在用いられている工業的合成の事例ではない。
【００８２】
【実指例】
下記例は本発明について示しているが、本発明はこれら特定の態様に限定されるものではない。
【００８３】
例１ａ〜１ｉは、ｎ単位を含む式（３）の化合物から（ｎ＋１）単位を含む式（１）の化合物の製造に関する。
【００８４】
例２ａおよび２ｃは、第二の方法に従う式（１）の化合物の製造に関する。
【００８５】
例３ａ〜３ｊは、例１ａ〜１ｉに従い、ｎ単位を含む式（１）の化合物から、ｎ＋１またはｎ＋２単位を含む式（１）の化合物を製造するために有用な、式（３）の化合物の製造方法について示している。
【００８６】
例４ａ〜４ｃは、対応アルデヒドを製造するための、式（１）の化合物の使用について示している。
【００８７】
例５〜８は、式（１）の化合物からレチノイド類の合成について示している。
【００８８】
例１：第一の方法に従い式１の化合物を製造するための一般的操作
１５mmolのＤＭＦＤＭＡを１０mmolのジエステルへ加える：
‐冷却状態で（滴下しながら）加える；反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターし、生成物を結晶化により単離する（プロトコールｘ）。
‐または室温で加える；次いで、形成されたメタノールを蒸留により除去しうる温度まで、混合液を直接加熱する；反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターする。反応の最後に、過剰のＤＭＦＤＭＡを減圧下で蒸留により除去する（プロトコールｙ）。
【００８９】
例１ａ：化合物（１‐ａ）の合成
【化４５】
合成をプロトコールｘに従い行う。生成物を白色結晶の形で得る。融点＝６３℃（エーテル）。
【００９０】
例１ｂ：化合物（１‐ｊ）の合成
【化４６】
合成をプロトコールｙに従い行う。得られたエナミノエステルをペンタンから結晶化させ、生成物をベージュ色結晶の形で得る。
（収率＞８５％）．（ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２，０．１５）．ｍｐ：１１３℃．
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌ中で操作を行い、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて、１時間にわたりＤＭＦを沸騰させる。収率＞８５％。
ＩＲ：１７１６；１６８６；１６１９；１５３９；１４３３；１３９９；１３３０；１１９１；１１１５；１０６８；９９５；９５９．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，Ｈ４）；６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，Ｈ５）；３．７１（ｓ，６Ｈ，ＣＯＯＣＨ３）；２．９１（ｓ，６Ｈ，Ｎ‐（ＣＨ３）２）；２．１０（ｓ，３Ｈ，３‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６７．３ （ＣＨ）：１４８．８；９７．４ （ＣＨ３）：５２．０；５１．９；４１．０；１６．７．
【００９１】
例１ｃ：（３，Ｒ＝Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ，メチルエステル）から化合物（１‐ｑ）の合成
【化４７】
この生成物をKoechritz（既に引用）により記載されたものから導かれる方法に従い合成する。Wideqvist（S.Acta.Chem.Scand.(1949),3,303）により記載された方法に従い得られた２‐シアノ‐３‐メチルクロトン酸エチル１５．３ｇ（０．０１mol）、酢酸６００ｍｇおよびＤＭＦＤＭＡ１１．９ｇ（０．０１mol）を混合する。メタノールを除去するために、媒体を７０℃で２時間、次いで１００℃で加熱する。反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターする（ＣＨ２Ｃｌ２‐ＭｅＯＨ９８：２，ｒｆ：０．７）。エナミノエステルをエーテルから結晶化させ、それを黄色結晶の形で得る。
（収率＞６０％）．ｍｐ：８５℃．
ＩＲ：３１４５；２１８０；１６９６；１６１５；１５２６；１４０３；１２７３；１２３８；１１８５；１１３７；８４２．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３，Ｈ４）；６．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３，Ｈ５）；３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．１８および２．９８（２ｓ，平坦，６Ｈ），（ｔ，３Ｈ，Ｎ‐ＣＨ３）；２．３０（ｓ，３Ｈ，３‐ＣＨ３）．
【００９２】
例１ｄ：化合物（１‐ｃ）の合成
【化４８】
合成をプロトコールｙに従い行う。過剰のジメチルホルムアミド（ジメチルアセタール）を減圧下で留去し、得られたエナミノエステルをエーテルから結晶化させる。生成物を橙黄色結晶の形で得る。
（収率＞７５％）．（ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２，０．１５）．ｍｐ：４４℃．
ＩＲ：１６８４；１６５４；１６１８；１５５５；１３９５；１３７８；１２１８；１１７４；１１１７；１０７１；１０３０；１０１４．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，Ｈ５）；６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，Ｈ３）；６．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，Ｈ４）；４．２８および４．２０（２ｑ，４Ｈ，ＣＨ２）；３．０１（ｂｓ，６Ｈ，Ｎ‐（ＣＨ３）２）；１．３３（２ｑ，６Ｈ，ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６７．１および１６６．９ （ＣＨ）：１５７．０；１５４．０；９７．５ （ＣＨ２）：６０．４；６０．２ （ＣＨ３）：１４．８；１４．６．
【００９３】
例１ｅ：化合物（１‐ｋ）の合成
【化４９】
合成をプロトコールｙに従い行う。過剰のジメチルホルムアミド（ジメチルアセタール）を減圧下で留去し、得られたエナミノエステルをエーテルから結晶化させる。生成物を橙黄色結晶の形で得る。
（収率＞７５％）．（ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２，０．１５）．ｍｐ：４４℃．
ＩＲ：１７２４；１６７８；１６１９；１５３６；１４２６；１３９０；１３７１；１２３３；１１６９；１１２６；１０８２；１０２３；９１８；８８１；７６１；７２６．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ５）；６．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）；３．８２および３．７５（２ｓ，６Ｈ，Ｎ‐（ＣＨ）３）；３．０８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；１．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＨ３）：５１．８；５１．５；４３．３．
【００９４】
例１ｆ：化合物（１‐ｐ）の合成
【化５０】
合成をプロトコールｙに従い行う。過剰のジメチルホルムアミド（ジメチルアセタール）を減圧下で留去し、得られたエナミノエステルを酢酸エチルから結晶化させる。生成物を橙色結晶の形で得る。
（収率＞８０％）．（ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２，０．１５）．ｍｐ：１５２℃．
ＩＲ：３３７４；３４１５；１７００；１６７１；１５９６；１５１８；１３９４；１３１８；１２５２；１２１８；１１９９；１１１０；９５９．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６５および７．４０（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８，Ｈ５，４）；３．２７および３．０８（２ｓ，６Ｈ，Ｎ‐（ＣＨ３）２）；２．５４（ｓ，３Ｈ，３‐ＣＨ３）；１．６６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６９．５；ＣＨ：１０３．６ （ＣＨ３）：４６．６；３６．６；２７．０；１９．２．
【００９５】
例１ｇ：化合物（１‐ｓ）の合成
【化５１】
合成をプロトコールｙに従い行う。ジメチルホルムアミド（ジメチルアセタール）を減圧下で留去する。生成物を橙黄色油状物の形で得る。収率＞７５％。
ＩＲ：１７２５；１６３３；１５４１；１３７５；１２１３；１１５１；１１００；１０６２；８６０．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，Ｈ３）；６．８５‐６．５０（ｍ，３Ｈ，Ｈ４＋Ｈ５＋Ｈ７）；５．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ６）；４．２５（２ｑ，４Ｈ，ＣＨ２）；２．９２（ｓ，６Ｈ，Ｎ‐（ＣＨ）３）；１．３３（２ｔ，６Ｈ，ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）１６６．６および１６６．３ （ＣＨ）：１５１．１；１５１．０；１１６．４；１１０．０；９９．７ （ＣＨ３）：１４．７．
【００９６】
例１ｈ：化合物（１‐ｔ）の製造
【化５２】
合成をプロトコールｙに従いジメチルアセトアミド（ジメチルアセタール）で行う。ジメチルアセトアミド（ジメチルアセタール）を減圧下で留去する。生成物を結晶化赤色生成物の形で得る。収率＞５０％。
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．２３（ｓ，６Ｈ，Ｎ‐（ＣＨ）３）；１．７１（ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）２）．
【００９７】
例１ｉ：化合物（１‐ｕ）の合成
【化５３】
合成をプロトコールｙに従い行う。収率＞４０％。
ＩＲ：２９２５；２２００；１７０７；１６９１；１６２７；１５１６；１４３２；１２３５；１１８２；１１０９；１０８９；１０１９．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３）；６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２）；５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｓ，６Ｈ）；１．５９（ｓ，３Ｈ）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６５．７ （ＣＮ）１１４．７ （ＣＨ）：１５１．０；４８１．５；１１７．７；１１４．７ （ＣＨ３）：５２．０：１３．９．
【００９８】
例２：第二の方法に従い式（１）の化合物を製造するための一般的操作
例２ａ：化合物（１‐ｖ）の製造
【化５４】
アルゴン下で、トルエン１００ｍｌ中１１mmolのシアノ酢酸メチル、１０mmolのアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールおよび１２mmolのピロリジンを室温で１時間、次いでDean-Starkタイプ装置で還流下６時間にわたり攪拌する。生成物は冷却下で結晶化し、これをエーテル‐メタノール混合液から再結晶化させる。黄色結晶ｍｐ１６２‐６４℃．収率＞６５％．
ＩＲ：３４６０；２９６５；２１８９；１６７９；１５７０；１４５４；１２３０．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５）；５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｍ，４Ｈ）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）１６６．６ （ＣＨ）１５２．９；９７．９；ＣＮ ８２．７；（ＣＨ２）４９．７；４９．１；２５．１；２４．７ （ＣＨ３）：５１．６：１６．７．
【００９９】
例２ｂ：化合物（１‐ｗ）の製造
【化５５】
アルゴン下で、トルエン１００ｍｌ中１１mmolのMeldrum酸、１０mmolのアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールおよび１２mmolのピロリジンを室温で１時間、次いでDean-Starkタイプ装置で還流下６時間にわたり攪拌する。生成物は冷却下で結晶化し、これをエーテル‐メタノール混合液から再結晶化させる。
赤色結晶ｍｐ２１８‐２２℃（分解）．収率＞３５％．
ＩＲ：３４４０；２９７８；１６６８；１５５８；１３５９；１１８８．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４）；３．６８（ｍ，４Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｍ，４Ｈ）；１．７０（ｓ，６Ｈ）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６６．９；１６６．１ （ＣＨ）：１５２．０；１０３．８；（ＣＨ２） ５０．５；５０．１；２４．９；２４．５ （ＣＨ３）：２５．８；１６．５．
【０１００】
例２ｃ：ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いた先の方法による化合物（１‐ｑ）の合成
【化５６】
エナミノエステルをエーテルから結晶化させ、それを黄色結晶の形で得る（収率＞５０％）。
【０１０１】
例３ａ：第一方法（ｎ単位からｎ＋１単位へ）
アルゴン下で、１０mmolのアルキルマグネシウムハライド、例えばメチルマグネシウムクロリドまたはブロミド（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中３Ｍ）を、ＴＨＦ２０ｍｌ中で１０mmolのｎ単位を含むエナミン（１）、例えば化合物（１‐ｊ）へ、−１０℃付近の温度で加える。媒体を室温で１時間３０分にわたり放置する。媒体を約−０℃に冷却し、エタノール１ｍｌを加える。媒体を１Ｍ ＨＣｌでやや酸性化し、不純物をエーテルで抽出する。約０℃で水性アンモニアを加えることにより、塩基性媒体を得る。媒体をジクロロメタンで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗製生成物をトルエン１５ｍｌに溶解し、沸点で３０分間加熱する。減圧下で蒸発後、生成物を単離する。この生成物をＤＭＦＤＭＡで処理すると、ｎ＋１単位を含む式（１）の化合物を製造することができる。
【０１０２】
例３ｂ：第二方法（ｎ単位からｎ＋２単位へ）
アルゴン下で、１０mmolのブチルリチウムを、ＴＨＦ２０ｍｌ中１０mmolのジイソプロピルアミンへ、−２５℃付近の温度で加える。ＴＨＦ１５ｍｌ中１０mmolのケトン、特にアセトンをゆっくり加える。攪拌を１０分間維持し、ＴＨＦ２０ｍｌ中で１０mmolのｎ単位を含むエナミン（１）またはｎ単位を含むエノールエーテル（１）を約−３０℃で加える。温度を１０分間かけて室温まで戻し、媒体を還流下で２時間３０分にわたり（ジメチルアミンの放出が止むまで）加熱する。媒体を−１０〜０℃の温度まで冷却し、２０mmolのメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ）を加える。反応液を室温まで戻す。１時間３０分攪拌した後、エタノール１ｍｌを０℃で加え、次いで媒体を１Ｍ ＨＣｌで酸性化する。それをジクロロメタンで抽出し、１Ｍ ＨＣｌ、次いで水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、生成物を減圧下で溶媒の蒸留後に単離する。この生成物をＤＭＦＤＭＡで処理すると、ｎ＋２単位を含む式（１）の化合物を製造することができる。
【０１０３】
例３ｃ：化合物（３‐ｆ）の合成
【化５７】
化合物（１‐ｊ）から出発して、例３ａの方法を用いる。
無色油状物．収率９０％．
ＩＲ：２９６０；１７２３；１６３８；１５９１；１４３５；１３０７；１２２４；１０６５．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．７７（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，Ｊ′＝１．６，Ｈ４）；６．３２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，Ｊ′＝６．８，Ｈ５）；３．７７および３．７８（２ｓ，６Ｈ，ＣＯＯＣＨ３）；２．１５（ｓ，３Ｈ，３‐ＣＨ３）；１．８９（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，Ｊ′＝１．６，５‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６６．２；１６６．１ （ＣＨ）：１３６．４；１２９．６ （ＣＨ３）：５２．４；５２．１；１９．１；１６．０．
【０１０４】
例３ｄ：化合物（３‐ｅ）の合成（例５）
【化５８】
例２で製造された化合物から出発して、例３ａの方法を用いる。
シリカで急速なクロマトグラフィー ｒｆ：０．８（溶離液：ジクロロメタン）．無色油状物．精製収率（８０％）．
ＩＲ（フィルム）：２９５５；１７３４；１６４６；１４３７；１３８２；１３５９；１２６５；１２２５；１１２８；１０５６．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，Ｈ３）；３．８０（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；１．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３，４‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６５．６；１６４．２ （ＣＨ）：１４５．６ （ＣＨ２）：６１．０ （ＣＨ３）：５２．３；１５．５．
【０１０５】
例３ｅ：化合物（３‐ｇ）の合成
【化５９】
化合物（１‐ｃ）から出発して、例３ａの方法を用いる。
シリカで急速なクロマトグラフィー ｒｆ：０．８（溶離液：ジクロロメタン）．無色油状物．精製収率（８０％）．
異性体の混合物（一方が非常に優位，＞９５％）
ＩＲ（フィルム）：２９８４；２９３９；１７２５；１６４１；１６０４；１４４７；１３７３；１３００；１２４２；１２１３；１１７０；１０９５；１０２４；９７９．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，Ｈ３）；６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，Ｊ＝１．７，Ｈ４）；６．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）；４．３０（２ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，ＣＨ２）；１．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，６‐ＣＨ３）；１．３２（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６５．３；１６４．７ （ＣＨ）：１４５．０；１４４．２；１２７．０ （ＣＨ２）：６１．０ （ＣＨ３）：１９．０；１４．０．
【０１０６】
例３ｆ：化合物（３‐ｈ）の合成
【化６０】
化合物（１‐ｋ）から出発して、例３ａの方法を用いる。
シリカで急速なクロマトグラフィー ｒｆ：０．８（溶離液：ジクロロメタン）．無色油状物．精製収率（８０％）．
ＩＲ（フィルム）：２９５３；１７３５；１６２２；１６０７；１４３６；１３７４；１２６３；１２２１；１０７４；１０３８．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）；６．１１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，Ｈ５）；３．７９および３．７４（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；１．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１，６‐ＣＨ３）；１．７０（ｓ，３Ｈ，４‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６７．５；１６５．０ （ＣＨ）：１４７．１；１４０．８ （ＣＨ３）：５２．２；１４．６；１２．１．
【０１０７】
例３ｇ：化合物（３‐ｉ）の合成
【化６１】
化合物（１‐ｊ）から出発して、例３ａの方法を用いる。
シリカで急速なクロマトグラフィー ｒｆ：０．８（溶離液：ジクロロメタン）．無色油状物．収率９０％．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．７７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，Ｊ′＝１．５，Ｈ４）；６．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，Ｊ′＝６．７，Ｈ５）；３．８０および３．７８（２ｓ，６Ｈ，ＣＯＯＣＨ３）；２．２２（２ｄｑ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝７．５，Ｊ＝１．５）；２．１７（ｓ，３Ｈ，３‐ＣＨ３）；１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５，６‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６６．３；１６６．１ （ＣＨ）：１４２．９；１２７．３ （ＣＨ２）：２６．４ （ＣＨ３）：５２．１；５２．０；１６．０；１２．９．
【０１０８】
例３ｈ：化合物（３‐ｊ）の合成
【化６２】
例１ｇで得られた化合物から出発して、例３ａの方法を用いる。
シリカで急速なクロマトグラフィー ｒｆ：０．８（溶離液：ジクロロメタン）．無色油状物．精製収率（８０％）．
ＩＲ（フィルム）：２９５３；１７３４；１７００；１６２２；１６０７；１４３６；１３７３；１２６３；１２２２；１０７５；１０３８．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６，Ｈ３）；６．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）；６．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ６）；６．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ７）；４．２４（２ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，ＣＨ２）；１．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，６‐ＣＨ３）；１．３２（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１，ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６５．３；１６４．７ （ＣＨ）：１４５．３；１４５．０；１３７．６；１３１．３；１２３．８ （ＣＨ２）：６１．０ （ＣＨ３）：１８．６；１４．０．
【０１０９】
例３ｉ：化合物（３‐ｋ）の脱共役異性体（メチルエステル）の合成
【化６３】
化合物（１‐ｘ）から出発して、例３ｂの方法を用いる。
無色油状物．収率６０％．
ＩＲ：２９５４；１７４０；１７３８；１６４０；１６１０；１４３５；１３１１；１２５９；１２２４；１１９５；１１４９；１０２１；９６２．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，Ｈ５）；６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，Ｈ６）；５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，Ｈ３）；５．０３（２ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，Ｈ２）；３．７５（ｓ，６Ｈ，ＣＯＯＣＨ３）；１．８８（ｓ，３Ｈ，７‐ＣＨ３）；１．８６（ｓ，３Ｈ，４‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６８．４ （ＣＨ）：１３２；１３１．８；１２２．２；５１．４ （ＣＨ２）：１１７．３ （ＣＨ３）：５２．７；１８．４；１８．０．
【０１１０】
例３ｊ：化合物（３‐ｌ）の合成
【化６４】
化合物（１‐ｙ）をH.Merwein Justus Liebigs Ann.Chem.1961,641,1-39により用いられた技術に従い得る。それから出発して、化合物（３‐ｌ）を例３ｂで記載された方法に従い得る。
ベージュ色結晶収率＞４０％．ｍｐ６４‐６６℃。
ＩＲ（フィルム）：２９５８；２２２０；１７４８；１７２４；１６２０；１５７５；１４３７；１２６４；１１６３；１０９３；７６２．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３）；６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；２．０２（ｓ，３Ｈ）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６３．３；１１４．６ （ＣＮ）； （ＣＨ）：１５１．５；１２２．７ （ＣＨ３）：５２．８，６；２７．４；２０．０．
【０１１１】
例４ａ：式（１‐ｘ）の化合物を対応アルデヒド（４‐ａ）へ変換する方法
【化６５】
ジクロロメタン４０ｍｌ中０．０１molのエナミノエステル（１‐ｘ）および１Ｍ ＨＣｌ４０ｍｌを室温で６時間攪拌する。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下でジクロロメタンの蒸留後、無色油状物を得る。収率９５％。
ＩＲ：３００６；２９５８；２８４７；１７３９；１６９５；１６４９；１５９９；１４３７；１３１７；１２６４；１２１９；；１１５４；１０１７．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．４９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；６．７２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，Ｊ′＝１．４；Ｈ３）；４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，Ｈ２）；３．７８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）；１．７９（ｄ，３Ｈ，４‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１９３．９ （ＣＨ）：１４１．６；５３．１ （ＣＨ３）：５１．５；９．５．
【０１１２】
例４ｂ：式（１‐ｊ）の化合物を対応アルデヒド（４‐ｂ）および（４‐ｃ）へ変換する方法
【化６６】
ａ）ジクロロメタン４０ｍｌ中０．０１molのエナミノエステルおよび２Ｍ ＨＣｌ４０ｍｌを室温で１５時間攪拌する。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下でジクロロメタンの蒸留後、３異性体からなる無色油状物を得る。収率９５％。
ｂ）シクロヘキサン４０ｍｌ中０．０１molの懸濁状態エナミノエステルおよびギ酸１０ｍｌを室温で２時間攪拌する。氷冷水１００ｍｌを加え、水相をエーテルで抽出する。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下で溶媒の蒸留後、３異性体からなる無色油状物を得る。収率＝５０％。
【０１１３】
例４ｃ：式（１‐ｕ）の化合物を対応アルデヒド（４‐ｄ）へ変換する方法
【化６７】
ジクロロメタン４０ｍｌ中０．０１molのエナミノエステルおよび２Ｍ ＨＣｌ４０ｍｌを室温で１８時間攪拌する。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下でジクロロメタンの蒸留後、無色油状物を得る。収率＞２５％。
ＩＲ（フィルム）：２９５８；２２２５；１７３４；１６９１；１５８０；１４３６；１２６４；１０８７；１０１５；８０１；７０３．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．７３（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２）；７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，２Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１９３．４ （ＣＨ）：１４７．８；１３７．８ （ＣＨ２）：５３．５ （ＣＨ３）：５３．６，６；１０．９．
【０１１４】
例５：レチノイド類を合成するための一般的方法
アルゴン下で、１０mmolのブチルリチウムを、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）２０ｍｌ中１０mmolのジイソプロピルアミンへ、２５℃付近の温度で加える。ＤＭＥ２０ｍｌ中１０mmolのβ‐イオノンを−３０〜−４０℃の温度でゆっくり加える。攪拌を２０分間維持し、ＤＭＥ５０ｍｌ中１０mmolの誘導体（１）（Ｇは基‐ＮＲ４Ｒ５またはＯＰを表わす）を加える。媒体を１０分間かけて室温へ戻し、それを還流下で（ジメチルアミンの放出が止むまで）１時間加熱する。媒体を−１０〜０℃の温度まで冷却し、２０mmolのアルキル‐またはアリールマグネシウムハライド（ＴＨＦ中３Ｍ）を加える。媒体を３０分間かけて室温へ戻し、エタノール１５ｍｌ、次いで水５０ｍｌ中５当量の水酸化カリウムを０℃で加える。媒体を室温で３０分間および４０℃で４５分間攪拌する。有機溶媒を減圧下で留去する。媒体を２Ｎ氷冷塩酸溶液で酸性化する。それを酢酸エチルで抽出し、１Ｍ塩酸で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。
【０１１５】
例６：レチノイン酸（３，７‐ジメチル‐９‐（２，６，６‐トリメチルシクロヘキサ‐１‐エニル）ノナ‐２，４，６，８‐テトラエン酸）の“ワンポット”合成
【化６８】
β‐イオノンを、例５で記載された一般的方法に従い、例１ｂで製造された化合物（１‐ｊ）と反応させる。精製後の収率は６１％である。物理化学的特徴は対照サンプル(SIGMA)の場合と一致する。
【０１１６】
例７：全トランスレチノイン酸の９，１２‐ジメチルアナローグ（４，７‐ジメチル‐９‐（２，６，６‐トリメチルシクロヘキサ‐１‐エニル）ノナ‐２，４，６，８‐テトラエン酸）の製造
【化６９】
β‐イオノンを、例５で記載された一般的方法に従い、化合物（１‐ｘ）と反応させる。ＴＬＣ：ｒｆ：０．３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５）。粗製生成物の収率は７５％である。粗製生成物を飽和ビカーボネート溶液で抽出する。酸性化およびエーテル抽出後に、生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、黄色液体の形で得る。精製生成物の収率は２５％である。
ＩＲ：２９４８；２８５０；１７１５；１６０１；１５００；１４６０；１０２８；７５６；６９７．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４，Ｈ１３）；６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，Ｈ１３）；６．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ７＋１０）；６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１，Ｈ８）；５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４，Ｈ１４）；２．０３（ｓ，３Ｈ，１２‐ＣＨ３）；１．９５（ｓ，３Ｈ，９‐ＣＨ３）；１．９４（ｍ，２Ｈ，３‐ＣＨ２）；１．８０（ｓ，２Ｈ，４‐ＣＨ２）；１．７５（ｓ，３Ｈ，３‐ＣＨ３）；１．６７（ｍ，２Ｈ，５‐ＣＨ２）；１．０５（ｓ，３Ｈ，６‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１８５．６ （ＣＨ）：１５１．６；１３７．６；１３７．４；１３６．１；１３０．３；１２５．４ （ＣＨ２）：３９．５；３４．２；１９．１ （ＣＨ３）：３０．９；２８．９；１２．７．
【０１１７】
例８：レチノイン酸の１３‐デメチルアナローグ（７‐メチル‐９‐（２，６，６‐トリメチルシクロヘキサ‐１‐エニル）ノナ‐２，４，６，８‐テトラエン酸）の製造
【化７０】
例５で記載された一般的方法を用いる。ＴＬＣ：ｒｆ：０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５）。精製後の収量７ｇ（５２％）。全トランス異性体が非常に優位な異性体の混合物の形で生成物を得る。
【発明の概要】
発明の分野
本発明の主題は、レチノイド類およびカロテノイド類の合成に有用な新規中間体、およびそれらの製造方法である。本発明はまた、レチノイド類、特にレチノイン酸および得られるレチノイン酸からのビタミンＡまたはレチノールの合成のための新規方法に関する。
【０００２】
従来技術
レチノイド類、特にビタミンＡは、様々な分野、特に治療分野、化粧品分野および農業食糧分野において用いられており、また、多くの合成方法が用いられている。
【０００３】
多くの製造方法がレチノイド類の合成、特にレチノイン酸およびビタミンＡの合成に用いられており、ビタミンＡを得られる工業技術に関する最近の論文がPaust J.(Pure & Appl.Chem.(1991),63,45-58)により記載されている。
【０００４】
ビタミンＡ群に属するレチノイド類の最初の合成は、R.Kuhn and C.J.O.R.Morris(Ber.(1937),70,853)により記載された。
【０００５】
β‐イオニリデンアセトアルデヒドと３‐メチルクロトン酸エチルとを縮合させると、アルデヒドの立体配置、溶媒の性質およびアニオンの生成に用いられる塩基に応じて、異なるレチノイン酸を生じる（M.Matsui,S.Okano,K.Yamashita,M.Miyano,S.Kitamura,A.Kobayashi,T,Sato and B.R.Mikami,J.Vitaminol.(Kyoto),(1958),4,178）。
【０００６】
これらと同様の異性体が、様々なＣ‐１５アルデヒドおよびβ‐メチルグルタコン酸メチルから類似経路により合成された（C.D.Robeson,J.D.Cawley,L.Weisler,M.H.Stern,C.C.Eddinger and A.J.Chechak,J.Am.Chem.Soc.(1955),77,4111）。
【０００７】
１３Ｚ‐レチノイン酸の合成も、Ｃ‐１５アルデヒドとγ‐ブロモ‐β‐メチルクロトン酸メチルとの間のReformatskii反応により行われている（Eiter,E.Truscheit and H.Oediger,Angew.Chem.(1960),72,948）。
【０００８】
ＬｉＡｌＨ４により様々なＣ‐２０メチルエステルを還元させると、ビタミンＡの対応異性体を生ずる。レチナールは酸化によって後者から得られる（特許ＵＳ３，３６７，９８５；J.D.Surmatis,S.Ball,T.W.Goodwin at R.A.Morton,Biochem.J.(1948),42,516；C.D.Robertson,W.P.Blum,J.M.Dieterle,J.D.Cawley and J.G.Baxter,J.Am.Chem.Soc.(1995),77,4120）。
【０００９】
同様に、αビタミンＡ誘導体が３‐メチルクロトン酸エチルとα‐イオニリデンアセトアルデヒドとの縮合により製造された（P.S.Marchand,R.Ruegg,U.Schwieter,P.T.Siddons and B.C.L.Weddon,J.Chem.Soc.(1965),2019）。
【００１０】
WittigおよびHorner反応が、Ｃ‐１５アルデヒドから出発して、多くのビタミンＡ誘導体の合成に広く用いられている。
【００１１】
例えば、レチノイン酸のエステルが以下を用いて製造されている：
‐γ‐ブロモ‐β‐メチルクロトン酸メチルから誘導されたホスホニウム塩（特許ＤＥ９５０，５５２；G.Wittig and H.Pommer,Chem,Abstr.(1959),53,436）、および
‐ホスホネート相当物（H.Pommer,Angew.Chem.(1960),72,811）。
【００１２】
レチノニトリルおよびビタミンＡのアセテートが以下を用いて製造されている：
‐γ‐ブロモ‐β‐クロトニトリルから誘導されたホスホニウム塩（H.Pommer,Angew.Chem.(1960),72,811）、および
‐対応ホスホネート（特許ＤＥ１，１１６，６５２；H.Pommer and W.Stilz,Chem,Abstr.(1962),57,2267）。
【００１３】
レチナールも以下により合成されている：
‐（４，４‐ジエトキシ‐２‐メチル‐２‐ブテニル）トリフェニルホスホニウムブロミドとのWittig反応、
‐β‐イオニリデンアセトアルデヒドのジエチルアセタールと１‐エトキシ‐３‐メチル‐１，３‐ブタジエンとの縮合（S.M.Makin,Russ.Chem.Rev.(Engl.Transl.)(1969),38,237）、および
‐β‐イオニリデンエタノールおよびβ，β‐ジメチルアリルアルコールの混合物のOppenauerによる酸化（特許ＪＰ５１４５／５８；M.Matsui and S.Kitamura,Chem.Abstr.(1959),53,17,178）。
【００１４】
現在Badische Anilin & Soda Fabrik AG社（ＢＡＳＦ）により用いられている、H.Pommer（Angew.Chem.(1960),72,811）により開発された方法では、ナトリウムメトキシドの存在下において、（β‐イオニリデンエチル）トリフェニルホスホニウムクロリドとγ‐アセトキシチグルアルデヒドとの間のWittig反応を用いている。その反応生成物は全Ｅおよび１１Ｚアセテートの混合物からなり、そこから全Ｅ異性体が結晶化により得られる（特許ＤＥ１，０５８，７１０；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,12,446；特許ＤＥ１，０４６，６１２；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,5573および特許ＤＥ１，０５９，９００；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,14,511）。
【００１５】
レチノイン酸および対応エチルエステルが、γ‐アセトキシチグルアルデヒドの代わりにβ‐ホルミルクロトン酸またはβ‐ホルミルクロトン酸エチルを各々用いることにより、同様の経路で合成されている（特許ＤＥ１，０５８，７１０；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,12,446；特許ＤＥ１，０４６，６１２；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,5573；特許ＤＥ１，０５９，９００；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,14,511；特許ＤＥ１，０６８，７０２；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,10,812）。
【００１６】
９Ｚ‐レチノイン酸が、β‐（Ｚ）‐イオニリデンエタノールから誘導されたＣ‐１５ホスホニウム塩から製造された（特許ＤＥ１，０６８，７０２；H.Pommer and W.Sarnecki,Chem.Abstr.(1961),55,12,446）。例えば、ＢＡＳＦにより工業的に用いられているレチノイン酸（およびそのエステル）の合成では、ホスホランとＣ‐５アルデヒドとのWittig反応を用い（H.Pommer and W.Sarnecki、前掲）、上記のホスホランはβ‐ヨノールでトリフェニルホスフィンの作用により合成されている。
【００１７】
１１Ｚ、１３Ｚ‐レチノイン酸の初めての立体選択的合成が、（β‐イオニリデンエチルトリフェニルホスホニウムブロミドから生成された）ホスホランと４‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐２‐ブテン‐４‐オリドとの間のWittig反応により、Pattendenらにより１９６５年に行われた（G.Pattenden,B.C.L.Weedon,C.F.Garbers,D.F.Schneider and J.P.van der Merwe,Chem.Commun.(1965)347）。反応混合物が変化して、分別結晶化により分離しうるレチノイン酸の混合物を生じる。１１Ｚ，１３Ｚ‐レチノイン酸の制御された異性化で、１３Ｚ‐または全Ｅ‐レチノイン酸に各々至る（G.Pattenden and B.C.L.Weedon,J.Chem.Soc.C(1968),1984；C.F.Garbers,D.F.Schneider and J.P.van der Merwe,J.Chem.Soc.C(1968),1982）。
【００１８】
G.Cainelli and G.Cardillo（Acc.Chem.Res.(1981),14,89）およびG.Cainelli,G.Cardillo,M.Contendo,P.Grasselli and A.Umani Ronchi（Gazz.Chim.Ital.(1973),103,117）により記載された類似アプローチでは、Ｃ‐１５アルデヒドで（セネシオ酸のナトリウム塩から誘導された）ジエノラートの反応を用いている。
【００１９】
一方、R.W.Dugger and C.H.Heathcock（J.Org.Chem.(1980),45,1181）は、Ｅ‐およびＺ‐β‐イオニリデンアセトアルデヒドで（セネシオ酸エチルから誘導された）ジエノラートの作用により、ラクトン類を製造した。
【００２０】
G.Cardillo,M.Contendo and S.Sandri（J.Chem.Soc.Perkin I(1979),1729）は、３‐メチル‐３‐ブテノールから誘導されたジアニオンとβ‐イオニリデンアセトアルデヒドからの全トランスレチナールの立体特異的合成を提案した。
【００２１】
ビタミンＡの製造およびレチノイン酸のエチルエステルの製造も、β‐ホルミルクロトン酸メチルとＣ‐１５Grignard誘導体との縮合により行われた（K.K.Chugai Seiyaku,Derwent Farmdoc,(1964),11,643；K.Shishido,H.Nozaki and M.Tsuda,Derwent Farmdoc,(1964),11,669）。
【００２２】
（カリウムヘキサメチルジシラジド／１８‐クラウン‐６により生成された）ビス（２，２，２‐トリフルオロエチル）ホスホネートアニオンと７Ｚ，９Ｚ‐β‐イオニリデンアセトアルデヒドとを縮合させると、７Ｚ，９Ｚ‐、７Ｚ，９Ｚ，１１Ｚ‐、７Ｚ，９Ｚ，１３Ｚ‐および７Ｚ，９Ｚ，１１Ｚ，１３Ｚ‐レチノニトリルの混合物を生ずる。これは高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離しうる（A.Trehan,T.Mirzadegan and R.S.H.Liu,Tetrahedron,(1990),46,3769；W.C.Still and C.Gennari,Tetrahedron Lett.(1983),24,4405）。
【００２３】
他の著者らは、１１Ｚ‐１８，１４‐レトロレチノールを製造するために、７Ｚ‐エチニルカルビノールの安息香酸エステルを用いた。エチニル‐β‐ヨノールの光化学異性化で、Ｃ‐７Ｚ立体配置を有する化合物を得ることができた（Y.S.Chauhan,R.A.S.Chandraratna,D.A.Miller,R.W.Kondrat,W.Reischl and W.H.Okamura,J.Am.Chem.Soc.(1985),107,1028）。例えば１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ）のような塩基によるベンゾエートの加水分解で、レトロ系を形成しうる。
【００２４】
Ｅ立体配置のＣ‐１５アルデヒドとイソプロピリデンマロン酸ジエチルとの縮合、次いでそのエステルの加水分解によって、１４‐カルボキシレチノイン酸を得た（Y.F.Shealy,C.A.Krauth,J.M.Riodan and B.P.Sani,J.Med.Chem.(1988),31,1124）。
【００２５】
ルイス酸により触媒された、β‐イオニリデンアセトアルデヒド、ジメチルアセタールとトリメチルシリルジエノールエーテルまたはエチル‐ジエノールエーテルとの縮合によって、１１‐メトキシ‐および１１，１２‐ジヒドロレチナールの混合物を得、塩基の作用下でメタノールを除去してから、異性化（Ｉ２）して、全トランスレチナールを生成させる（T.Mukaiyama and I.Ishida,Chem.Lett.(1975),1201）。
【００２６】
M.Julia and D.Arnould（Bull.Soc.Chim.Fr.(1973),746）は、スルフィン酸によるアルキル化、次いでその酸の除去により、テトラエン鎖が形成される、立体選択的合成について報告した。
【００２７】
この合成は、全トランス形のビタミンＡおよび対応アセテートの製造のために（後者の場合は、Ｃ‐５クロロアセテートから出発する）、Hoffmann-La Roche（P.S.Manchand,M.Resenberg,G,Saucy,P.A.Wehrli,H.Wong,L.Chambers,M.P.Ferro and W.Jackson,Helv.Chim.Acta(1976),59,387）およびRhone Poulenc Industries（P.Chabardes,J.P.Decor and J.Varagnat,Tetrahedron Lett.(1977),33,2799）により繰り返された。９Ｅ：９Ｚからの立体選択率、約７３：２７〜８２：１８。
【００２８】
Olsonらは、ビニル‐β‐ヨノールおよびＣ‐５トリルスルホンから製造される、全トランスＣ‐１５ブロモトリエンから出発した、全トランスビタミンＡ（アセテート形）の製造について記載した（G.L.Olson,H.C.Cheung,K.D.Morgan,C.Neukom and G.Saucy,J.Org.Chem.(1976),41,3287）。
【００２９】
Manchandらは、酢酸レチニルの合成のために、Ｃ‐１５スルホンで、Ｃ‐５に別の単位を用いた経路について報告している。アリルパラジウム／酢酸プレニルのπ錯体が、スルホンのアニオンにより、δ位で立体選択的にアルキル化される（P.S.Manchand,H.S.Wong and J.F.Blount,J.Org.Chem.(1978),43,4769-74）。
【００３０】
これら化合物の光異性化により、７Ｚ；７Ｚ，１１Ｚ；７Ｚ，１３Ｚ；７Ｚ，９Ｚ，１１Ｚおよび全Ｚ異性体を得ることが可能である（R.S.H.Liu and A.E.Asato,Tetrahedron Lett.(1984),40,1931）。
【００３１】
最近の合成では、Triton Ｂの存在下で、Stobbeによるイソプロピリデンマロン酸メチルとの縮合により、新規シントン β‐メチレンアルデヒドの使用で１３Ｚおよび１３Ｅ‐レチノイン酸類を製造することもできる（特許出願ＥＰ０，８０２，１８０；Giraud M.ら）。
現在、３つの主要な工業的合成では出発物質としてβ‐イオノンを用いている。
【００３２】
Hoffmann-La Rocheの方法はIslerの技術から派生しており（O.Isler,W.Huber,A.Ronco and M.Kofler,Helv.Chim.Acta(1947),30,1911；O.Isler,A.Ronco,W.Guex,N.C.Hindley,W.Huber,K.Dialer and M.Kofler,Helv.Chim.Acta(1949),32,489）、Ｃ‐１４のシントンおよびＣ‐６のシントンを用いている。
用いられているＣ‐６のシントンは、３ステップでそれ自体が製造されている。
【００３３】
Badische Anilin & Soda Fabrik AG（ＢＡＳＦ）により開発された別の工業的合成は、Inhohhen and Pommer（H.Pommer,Angew.Chem.(1960),72,811）の方法に基づいている。
鎖の延長に用いられているシントンは、４ステップで製造されている。
【００３４】
Rhone Poulenc Rorer（ＲＰＲ）により行われたビタミンＡの合成は、Juliaの技術を応用している（Julia M.and Arnould D.Bull.Soc.Chim.(1973),746）。
この方法では、４ステップで製造されたＣ‐６のシントンが用いられている。
【００３５】
【発明の概要】
上記すべての工業的方法では、危険および／または毒性試薬、特に液体アンモニア中ナトリウム、有機金属、水素化アルミニウム、オキシ塩化リン、塩素およびピリジンを用いている。それらは特に危険な接触水素添加ステップの使用も必要とする。シントンの製造には数ステップを要し、加えて、これらすべての方法では副産物を除去するために精製ステップの使用を要するため、これらの方法を長期かつ高価にしてしまう。
【００３６】
レチノイド類およびその誘導体の重要性、特にレチノイン酸およびビタミンＡの重要性を考えると、これらの欠点を克服または制限する合成方法を見つけることが不可欠である。
【００３７】
したがって、本発明者らは、レチノイド類およびそれらの誘導体の合成、特にレチノイン酸およびビタミンＡの合成における中間体として有用な化合物であって、容易に使用される化合物を合成することを目的とした。
【００３８】
本発明の主題は下式（１）の化合物である：
【化１５】
Ｇは、
‐ハロゲン原子、
‐‐ＮＲ４Ｒ５基、ここでＲ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、各々直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和シクロアルキル基（３〜７個の炭素原子）、または置換もしくは非置換アリール基であるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらを連結させた窒素原子とともに環を形成している、
‐ＯＰ基、ここでＹ１またはＹ２との結合にＯＰが含まれていないならば、Ｐはヒドロキシル官能基を保護する基である、または
‐ＳＲ、ＳＯＲまたはＳＯ２Ｒ基、ここでＲは直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和シクロアルキル基（３〜７個の炭素原子）、または置換もしくは非置換アリール基である
のいずれかを表し；
Ｒ１は、
‐水素原子、または
‐直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）
のいずれかを表し；
ｎは、１〜６の整数である；
Ｒ２およびＲ３は、不飽和単位の各々において同一のまたは異なる置換基を表わし、更に前記の連続不飽和単位は同一でもまたは異なってもよく、Ｒ２およびＲ３は水素、直鎖または分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）、およびアリール基からなる群より選択され、前記のアルキルおよびアリール基は置換することが可能であり、但し、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つはＨ以外であり；
Ｙ１およびＹ２のうち少なくとも１つは、‐ＣＯＯＲ７基を表わし、他は‐ＣＯＲ６、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ７、‐ＣＯＮＲ８Ｒ９基からなる群より選択され、ここでＲ６およびＲ７は各々アルキル基（１〜５個の炭素原子）であり、Ｒ８およびＲ９は各々直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）であり；
但し、ｎ＝１である式（１）の下記化合物は除く：
‐Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣＨ３、Ｙ２＝ＣＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣＨ３、Ｙ２＝ＣＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｙ２＝ＣＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝ＯＣＨ３、Ｙ１＝Ｙ２＝ＣＯＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝ＯＣ２Ｈ５、Ｙ１＝Ｙ２＝ＣＯＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝ＯＣ２Ｈ５、Ｙ１＝Ｙ２＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝Ｙ２＝ＣＯＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣＨ３、Ｙ２＝ＣＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣＨ３、Ｙ２＝ＣＮ、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝ピペリジル、Ｙ１＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｙ２＝ＣＮ、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｙ２＝ＣＯＣ６Ｈ５、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝ＯＣ２Ｈ５、Ｙ１＝Ｙ２＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝Ｙ２＝ＣＯＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣＨ３、Ｙ２＝ＣＯＣＨ３、
‐Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｙ２＝ＣＯＣ６Ｈ５、
‐Ｒ＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｇ＝ＯＣ２Ｈ５、Ｙ１＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｙ２＝ＣＮ、
‐Ｒ＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｇ＝Ｎ（ＣＨ３）２、Ｙ１＝ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｙ２＝ＣＮ、
および、ｎ＝２の式（１）の化合物である、下式（２‐アセチル‐７‐（ジメチルアミノ）‐４‐メチル‐２，４，６‐ヘプタトリエン酸）メチルも除く：
【化１６】
【発明の具体的説明】
本発明の目的のため、ハロゲンという表現は、特に、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を意味すると理解される。
【００４０】
本発明の目的のため、アリール基という表現はベンゼンまたは二環式環を意味すると理解される。非制限例としてフェニルおよびナフチル基が挙げられるが、上記の基は置換することが可能である。
【００４１】
本発明の目的のため、シクロアルキル基という表現は、場合により１以上のアルキル基（１〜４個の炭素原子）で置換された、飽和または１もしくは２不飽和の、１〜７個の炭素原子の環を意味すると理解される。非限定的な例として２，６，６‐トリメチルシクロヘキセニルおよび２，６，６‐トリメチルシクロヘキサジエニル基が挙げられる。
【００４２】
本発明の目的のため、ヒドロキシル官能基を保護する基という表現は、T.W.Greene,”Protective groups in organic synthesis”(John Wiley Interscience,Ed.2nd Ed.,1991)に明記されたような基を意味すると理解される。非限定的な例としてアルキルエーテル、シリル化エーテル、リン含有エーテル、エステル、カーボネートおよびスルホネートが挙げられる。
【００４３】
ｎ＝０である式（１）に相当する類似構造を有した化合物は公知であり、文献で記載されている。
【００４４】
例えば、下記の非置換モノエチレン誘導体（１‐ａ）は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）から、数名の著者、特にSorsak G.,Grdadolnik S.and Stanovnik B.（Ach.Mod.Chem.(1998),135,613-24）により合成されている：
【化１７】
下記の非置換モノエチレン誘導体（１‐ｂ）は、Regitz M.and Himbert G.（Justus Liebigs Ann.Chem.(1970),734,70-85）により、および更に最近ではGabbutt C.,Hepworth J.,Heron B.,Elsegood M.and Clegg W.（Chem.Commun.(1999),3,289-90）により合成されている：
【化１８】
ｎ＝１である式（１）の一部化合物も公知であり、文献で記載されている。
【００４７】
下記の非置換ジエチレン誘導体（１‐ｃ）の合成は、Krasnaya Zh.et al（Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.,Engl.Transl.(1973),22,1959-62）により記載されている：
【化１９】
ＲおよびＲ′が特にアルキルまたはアリール基を表わす下記の置換ジエチレン誘導体（１‐ｄ）の合成は、Smetskaya N.I.,Mukhina N.A.and Granik V.G.（Chem.Heterocycl.Compd.,Engl.Transl.(1984),20,650-53）およびMichalik M.,Zahn K.,Koeckritz P.and Liebscher J.（J.Prakt.Chem.(1989),331,1-10；Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.Engl.Transl.(1973),22,1959-62）により記載されている：
【化２０】
これらの同著者らは、Ｒ、Ｒ′およびＲ″が特にアルキルまたはアリール基を表わす化合物（１‐ｅ）についても記載している：
【化２１】
【００５０】
下記の非置換モノエチレン誘導体（１‐ｆ）は広く記載されており、特に対応エナミン類またはヘテロサイクル類の合成に用いられている（Yamashkin S.and Yurovskaya M.,Chem.Heterocycl.Compd.,Engl.Transl.(1997),33,1284-87；Glushkov R.,Vozyakova T.,Adamskaya E.,Gus’kova T.et al.,Pharm.Chem.J.,Engl.Transl.(1998),32,8-12；Kim Y.,Kwon T.,Chung S.and Smith M.,Synth.Commun.(1999),29,343-50）：
【化２２】
下記の非置換ジエチレン誘導体（１‐ｇ）は、特にEngel C.et al.,Can.J.Chem.(1973),51,3263-71；Overman L.and Robichaud A.,J.Am.Chem.Soc.(1989),111,300-308；Krasnaya Zh.,Stytsenko T.and Bogdanov V.,Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.,Engl.Transl.(1990),39,2316-21；Gelin R.and Makula D.,Bull.Soc.Chim.Fr.(1968),1129-35；de Bie D.,Geurtsen B.,Berg I.,and van der Henk C.,J.Org.Chem.(1896),51,3209-11により合成されている：
【化２３】
非置換ジエチレン誘導体（１‐ｈ）の合成も、Shramoya Z.et al.（J.Org.Chem.USSR(Engl.Transl.)(1966),2,1005-1009）およびGelin R.and Makula D.（Bull.Soc.Chim.Fr.(1968),1129-35）により記載されている：
【化２４】
下記のジメチル誘導体（１‐ｘ）はBogdanov et al.,Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(Engl.Transl.)(1990),39,298-306 and 1172-80により合成されている：
【化２５】
【００５４】
本発明の具体的態様において、式（１）の化合物は次の場合である：
‐Ｇは、‐ＮＲ４Ｒ５基を表わし、ここでＲ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、各々直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）、またはシクロアルキル基（３〜７個の炭素原子）であるか、またはＲ４およびＲ５はそれらを連結させた窒素原子とともに環を形成しており；
‐Ｒ１は、水素原子、または直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）のいずれかを表わし；
‐ｎは、１〜２の整数であり；
‐Ｒ２およびＲ３は、不飽和単位の各々において同一のまたは異なる置換基を表わし、更に前記の連続不飽和単位は同一でもまたは異なってもよく、Ｒ２およびＲ３は水素および直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）からなる群より選択されるが、但し置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つはＨ以外であり；かつ
‐Ｙ１およびＹ２は、各々‐ＣＯＯＲ７基を表わし、ここでＲ７はアルキル基（１〜５個の炭素原子）である。
【００５５】
別の具体的態様において、式（１）の化合物は次の場合である：
‐Ｇは、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２またはＮ‐ピロリジン基を表わし；
‐ｎは、１または２の整数であり；
‐Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表わし、更に連続不飽和単位は同一でもまたは異なってもよいが、但し置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つはＨ以外であり；かつ
‐Ｙ１およびＹ２は、各々‐ＣＯＯＣＨ３基または‐ＣＯＯＣ２Ｈ５基を表わす。
【００５６】
本発明による有利な態様において、化合物は下記からなる群より選択される：
【化２６】
【００５７】
本発明による化合物は、市販されているか、または文献で記載された方法もしくは本出願で記載された方法により得られる、下記の式（３）の生成物から出発して、当業者に公知の技術により製造されうる：
【化２７】
【００５８】
例えば、化合物（１‐ｊ）は、下記の式（３‐ａ）のイソプロピリデンマロン酸メチル（ｎ＝０、Ｒ＝Ｒ１＝ＣＨ３およびＹ１＝Ｙ２＝‐ＣＯＯＣＨ３）：
【化２８】
【化２９】
【００５９】
同様に、本発明による化合物１‐ｉ、１‐ｌ、１‐ｍおよび１‐ｎは、式（２‐ｂ）のＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドジメチルアセタールから製造されうる：
【化３０】
Ｇが基‐ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記のとおりである）を表わす式（１）の化合物は、下記のスキームで用いられたものと同様の手法で得ることができる：
【化３１】
使用に適した他の保護形のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドまたは相当誘導体は、下記からなる群より選択することができる：
【化３２】
【００６２】
更に、Ｒ１＝Ｒ２＝ＨおよびＲ３＝ＣＨ３である式（１）の化合物は、下記スキームに従い、二級アミンの存在下で、二活性化メチレンを有する化合物とアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールを反応させることにより製造されうる：
【化３３】
【００６３】
本発明の主題はまた、ｎ単位を含む化合物（１）からｎ＋１単位を含む式（１）の化合物を合成する方法であって、例えばアルキル‐もしくはアリール‐マグネシウムハライドまたはアルキル‐もしくはアリール‐リチウムのような有機金属を、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、エチルエーテルおよびtert‐ブチルメチルエーテルのような溶媒中で、ｎ単位を含む式（１）の化合物と反応させて、式（３）の化合物を得、これを式（２）の化合物を用いて処理して、ｎ＋１単位を含む式（１）の化合物を得ることを含んでなる方法である。
ｎ＝１の場合には、その方法は下記のスキームで示される：
【化３４】
本発明の主題はまた、ｎ単位を含む式（１）の化合物からｎ＋２単位を含む式（１）の化合物を合成する方法であって、ｎ単位を含む式（１）の化合物を、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、エチルエーテルおよびtert‐ブチルメチルエーテルのような溶媒中で、ケトン、好ましくはアセトンまたはブタノンのエノラート（そのエノラートは、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドのような塩基により生成される）と反応させ、次いで例えばアルキル‐もしくはアリール‐マグネシウムハライドまたはアルキル‐もしくはアリール‐リチウムのような有機金属を加えて、得られる式（３）の化合物を式（２）の化合物を用いて処理して、ｎ＋２単位を含む式（１）の化合物が得ることを含んでなる方法である。
ｎ＝１の場合には、その方法は下記のスキームで示される：
【化３５】
本発明の主題はまた、下式（４）のアルデヒドの製造方法であって、
【化３６】
ｎ＝１の場合には、その方法は下記のスキームで示される：
【化３７】
本発明の主題はまた、レチノイド類の合成方法であって、式（１）の化合物が中間体として用いる方法である。
【００６７】
前記方法の具体的態様において、該方法は式（１）の化合物を下式（５）の化合物と反応させる少なくとも１つのステップを含んでなる：
【化３８】
【化３９】
本発明の具体的態様において、塩基、好ましくはアルカリ金属アミド、ヒドリドおよびアルコラートからなる群より選択される塩基の存在下において、合成が行われる。
【００６９】
Ｚが含酸素官能基（ＣＯ、ＨＯなど）を有している場合には、（Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene,2nd Ed.(1991),Wiley Interscience,Ed.で記載されているような)この官能基の保護形も用いてよい。
【００７０】
本発明による方法の非常に有利な態様において、塩基は、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチルエチレンジアミンまたは１，１，１，３，３，３‐ヘキサメチルジシラザンと必要に応じて組み合わされた、リチウムジイソプロピルアミドである。
【００７１】
本発明による方法の別な非常に有利な態様において、反応は、１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、tert‐ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテルおよびそれらの混合物からなる群より特に選択される溶媒中において行われる。
【００７２】
本発明の特に有利な態様において、式（５‐ａ）のβ‐イオノンエノラート：
【化４０】
【化４１】
【化４２】
この誘導体を、有機金属誘導体（例えばＣＨ３ＭｇＢｒ）を用いて処理して、２異性体の混合物の形で下式（７‐ａ）の化合物を生じさせる：
【化４３】
これを、好ましくは水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの水性アルコール溶液を用いてケン化して、式（８）の全トランスレチノイン酸を生じさせる：
【化４４】
この酸は、無視しうるほどの割合（＜５％）で、その１３‐Ｚ異性体を伴う。微量の１３‐Ｚ異性体は、全トランスレチノイン酸の結晶化に際して除去される。
【００７６】
本発明の主題は、また
‐当業者に公知の方法に従い、特にHuisman et al.,Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1956),75,977-1004で記載された方法に従い、レチノイン酸の酸クロリドから、
‐当業者に公知の方法に従い、特にWendler et al.,J.Am.Chem.Soc.(1949),71,3267；Schwarzkoft et al.,Helv.Chim.Acta(1949),32,443,451-452；Ebeson et al.,J.Am.Chem.Soc.(1955),77,4111-18）で記載された方法に従い、レチノイン酸のメチルまたはエチルエステルから
ビタミンＡを製造する方法である。この方法は、レチノイン酸を前記の方法に従い製造することを含んでなる。
【００７７】
本発明の主題は、レチノイド類およびカロテノイド類の合成における中間体、特にレチノイン酸類およびビタミンＡの合成における中間体としての式（１）の化合物の使用にも関する。
【００７８】
本発明の主題は、更に詳しくは、レチノイド類およびカロテノイド類の合成における式（１‐ｊ）の化合物の使用である。
【００７９】
本発明による有利な態様において、該レチノイドはレチノイン酸、ビタミンＡ（レチノール）、レチナール、レチノニトリルおよびエトレチネートからなる群より選択される。
【００８０】
本発明による方法は、次のような多くの技術的および経済的利点を有している：
‐式（１）の化合物は、市販されている原料から、これは文献から知られた合成または工業的合成の事例ではない、１または２ステップで容易に製造される；
‐式（１‐ｊ）の新規シントンエナミノジエステルから、収率が６０％（非最大）より大きな“ワンポット”マルチステップ合成で、立体選択的に全トランスレチノイン酸を直接得ることができる；および
‐製造は１日で行われる。
【００８１】
全トランスレチノイン酸（対応酸クロリドまたはエステル）からのビタミンＡの合成の場合、それは２日間で行えるが、これは現在用いられている工業的合成の事例ではない。
【００８２】
【実指例】
下記例は本発明について示しているが、本発明はこれら特定の態様に限定されるものではない。
【００８３】
例１ａ〜１ｉは、ｎ単位を含む式（３）の化合物から（ｎ＋１）単位を含む式（１）の化合物の製造に関する。
【００８４】
例２ａおよび２ｃは、第二の方法に従う式（１）の化合物の製造に関する。
【００８５】
例３ａ〜３ｊは、例１ａ〜１ｉに従い、ｎ単位を含む式（１）の化合物から、ｎ＋１またはｎ＋２単位を含む式（１）の化合物を製造するために有用な、式（３）の化合物の製造方法について示している。
【００８６】
例４ａ〜４ｃは、対応アルデヒドを製造するための、式（１）の化合物の使用について示している。
【００８７】
例５〜８は、式（１）の化合物からレチノイド類の合成について示している。
【００８８】
例１：第一の方法に従い式１の化合物を製造するための一般的操作
１５mmolのＤＭＦＤＭＡを１０mmolのジエステルへ加える：
‐冷却状態で（滴下しながら）加える；反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターし、生成物を結晶化により単離する（プロトコールｘ）。
‐または室温で加える；次いで、形成されたメタノールを蒸留により除去しうる温度まで、混合液を直接加熱する；反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターする。反応の最後に、過剰のＤＭＦＤＭＡを減圧下で蒸留により除去する（プロトコールｙ）。
【００８９】
例１ａ：化合物（１‐ａ）の合成
【化４５】
【００９０】
例１ｂ：化合物（１‐ｊ）の合成
【化４６】
（収率＞８５％）．（ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２，０．１５）．ｍｐ：１１３℃．
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌ中で操作を行い、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて、１時間にわたりＤＭＦを沸騰させる。収率＞８５％。
ＩＲ：１７１６；１６８６；１６１９；１５３９；１４３３；１３９９；１３３０；１１９１；１１１５；１０６８；９９５；９５９．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，Ｈ４）；６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，Ｈ５）；３．７１（ｓ，６Ｈ，ＣＯＯＣＨ３）；２．９１（ｓ，６Ｈ，Ｎ‐（ＣＨ３）２）；２．１０（ｓ，３Ｈ，３‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６７．３ （ＣＨ）：１４８．８；９７．４ （ＣＨ３）：５２．０；５１．９；４１．０；１６．７．
【００９１】
例１ｃ：（３，Ｒ＝Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ，メチルエステル）から化合物（１‐ｑ）の合成
【化４７】
（収率＞６０％）．ｍｐ：８５℃．
ＩＲ：３１４５；２１８０；１６９６；１６１５；１５２６；１４０３；１２７３；１２３８；１１８５；１１３７；８４２．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３，Ｈ４）；６．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３，Ｈ５）；３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．１８および２．９８（２ｓ，平坦，６Ｈ），（ｔ，３Ｈ，Ｎ‐ＣＨ３）；２．３０（ｓ，３Ｈ，３‐ＣＨ３）．
【００９２】
例１ｄ：化合物（１‐ｃ）の合成
【化４８】
（収率＞７５％）．（ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２，０．１５）．ｍｐ：４４℃．
ＩＲ：１６８４；１６５４；１６１８；１５５５；１３９５；１３７８；１２１８；１１７４；１１１７；１０７１；１０３０；１０１４．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，Ｈ５）；６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，Ｈ３）；６．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，Ｈ４）；４．２８および４．２０（２ｑ，４Ｈ，ＣＨ２）；３．０１（ｂｓ，６Ｈ，Ｎ‐（ＣＨ３）２）；１．３３（２ｑ，６Ｈ，ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６７．１および１６６．９ （ＣＨ）：１５７．０；１５４．０；９７．５ （ＣＨ２）：６０．４；６０．２ （ＣＨ３）：１４．８；１４．６．
【００９３】
例１ｅ：化合物（１‐ｋ）の合成
【化４９】
（収率＞７５％）．（ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２，０．１５）．ｍｐ：４４℃．
ＩＲ：１７２４；１６７８；１６１９；１５３６；１４２６；１３９０；１３７１；１２３３；１１６９；１１２６；１０８２；１０２３；９１８；８８１；７６１；７２６．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ５）；６．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）；３．８２および３．７５（２ｓ，６Ｈ，Ｎ‐（ＣＨ）３）；３．０８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；１．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＨ３）：５１．８；５１．５；４３．３．
【００９４】
例１ｆ：化合物（１‐ｐ）の合成
【化５０】
（収率＞８０％）．（ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２，０．１５）．ｍｐ：１５２℃．
ＩＲ：３３７４；３４１５；１７００；１６７１；１５９６；１５１８；１３９４；１３１８；１２５２；１２１８；１１９９；１１１０；９５９．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６５および７．４０（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８，Ｈ５，４）；３．２７および３．０８（２ｓ，６Ｈ，Ｎ‐（ＣＨ３）２）；２．５４（ｓ，３Ｈ，３‐ＣＨ３）；１．６６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６９．５；ＣＨ：１０３．６ （ＣＨ３）：４６．６；３６．６；２７．０；１９．２．
【００９５】
例１ｇ：化合物（１‐ｓ）の合成
【化５１】
ＩＲ：１７２５；１６３３；１５４１；１３７５；１２１３；１１５１；１１００；１０６２；８６０．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，Ｈ３）；６．８５‐６．５０（ｍ，３Ｈ，Ｈ４＋Ｈ５＋Ｈ７）；５．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ６）；４．２５（２ｑ，４Ｈ，ＣＨ２）；２．９２（ｓ，６Ｈ，Ｎ‐（ＣＨ）３）；１．３３（２ｔ，６Ｈ，ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）１６６．６および１６６．３ （ＣＨ）：１５１．１；１５１．０；１１６．４；１１０．０；９９．７ （ＣＨ３）：１４．７．
【００９６】
例１ｈ：化合物（１‐ｔ）の製造
【化５２】
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．２３（ｓ，６Ｈ，Ｎ‐（ＣＨ）３）；１．７１（ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）２）．
【００９７】
例１ｉ：化合物（１‐ｕ）の合成
【化５３】
ＩＲ：２９２５；２２００；１７０７；１６９１；１６２７；１５１６；１４３２；１２３５；１１８２；１１０９；１０８９；１０１９．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３）；６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２）；５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｓ，６Ｈ）；１．５９（ｓ，３Ｈ）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６５．７ （ＣＮ）１１４．７ （ＣＨ）：１５１．０；４８１．５；１１７．７；１１４．７ （ＣＨ３）：５２．０：１３．９．
【００９８】
例２：第二の方法に従い式（１）の化合物を製造するための一般的操作
例２ａ：化合物（１‐ｖ）の製造
【化５４】
ＩＲ：３４６０；２９６５；２１８９；１６７９；１５７０；１４５４；１２３０．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５）；５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｍ，４Ｈ）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）１６６．６ （ＣＨ）１５２．９；９７．９；ＣＮ ８２．７；（ＣＨ２）４９．７；４９．１；２５．１；２４．７ （ＣＨ３）：５１．６：１６．７．
【００９９】
例２ｂ：化合物（１‐ｗ）の製造
【化５５】
赤色結晶ｍｐ２１８‐２２℃（分解）．収率＞３５％．
ＩＲ：３４４０；２９７８；１６６８；１５５８；１３５９；１１８８．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４）；３．６８（ｍ，４Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｍ，４Ｈ）；１．７０（ｓ，６Ｈ）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６６．９；１６６．１ （ＣＨ）：１５２．０；１０３．８；（ＣＨ２） ５０．５；５０．１；２４．９；２４．５ （ＣＨ３）：２５．８；１６．５．
【０１００】
例２ｃ：ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いた先の方法による化合物（１‐ｑ）の合成
【化５６】
【０１０１】
例３ａ：第一方法（ｎ単位からｎ＋１単位へ）
アルゴン下で、１０mmolのアルキルマグネシウムハライド、例えばメチルマグネシウムクロリドまたはブロミド（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中３Ｍ）を、ＴＨＦ２０ｍｌ中で１０mmolのｎ単位を含むエナミン（１）、例えば化合物（１‐ｊ）へ、−１０℃付近の温度で加える。媒体を室温で１時間３０分にわたり放置する。媒体を約−０℃に冷却し、エタノール１ｍｌを加える。媒体を１Ｍ ＨＣｌでやや酸性化し、不純物をエーテルで抽出する。約０℃で水性アンモニアを加えることにより、塩基性媒体を得る。媒体をジクロロメタンで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗製生成物をトルエン１５ｍｌに溶解し、沸点で３０分間加熱する。減圧下で蒸発後、生成物を単離する。この生成物をＤＭＦＤＭＡで処理すると、ｎ＋１単位を含む式（１）の化合物を製造することができる。
【０１０２】
例３ｂ：第二方法（ｎ単位からｎ＋２単位へ）
アルゴン下で、１０mmolのブチルリチウムを、ＴＨＦ２０ｍｌ中１０mmolのジイソプロピルアミンへ、−２５℃付近の温度で加える。ＴＨＦ１５ｍｌ中１０mmolのケトン、特にアセトンをゆっくり加える。攪拌を１０分間維持し、ＴＨＦ２０ｍｌ中で１０mmolのｎ単位を含むエナミン（１）またはｎ単位を含むエノールエーテル（１）を約−３０℃で加える。温度を１０分間かけて室温まで戻し、媒体を還流下で２時間３０分にわたり（ジメチルアミンの放出が止むまで）加熱する。媒体を−１０〜０℃の温度まで冷却し、２０mmolのメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ）を加える。反応液を室温まで戻す。１時間３０分攪拌した後、エタノール１ｍｌを０℃で加え、次いで媒体を１Ｍ ＨＣｌで酸性化する。それをジクロロメタンで抽出し、１Ｍ ＨＣｌ、次いで水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、生成物を減圧下で溶媒の蒸留後に単離する。この生成物をＤＭＦＤＭＡで処理すると、ｎ＋２単位を含む式（１）の化合物を製造することができる。
【０１０３】
例３ｃ：化合物（３‐ｆ）の合成
【化５７】
無色油状物．収率９０％．
ＩＲ：２９６０；１７２３；１６３８；１５９１；１４３５；１３０７；１２２４；１０６５．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．７７（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，Ｊ′＝１．６，Ｈ４）；６．３２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，Ｊ′＝６．８，Ｈ５）；３．７７および３．７８（２ｓ，６Ｈ，ＣＯＯＣＨ３）；２．１５（ｓ，３Ｈ，３‐ＣＨ３）；１．８９（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，Ｊ′＝１．６，５‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６６．２；１６６．１ （ＣＨ）：１３６．４；１２９．６ （ＣＨ３）：５２．４；５２．１；１９．１；１６．０．
【０１０４】
例３ｄ：化合物（３‐ｅ）の合成（例５）
【化５８】
シリカで急速なクロマトグラフィー ｒｆ：０．８（溶離液：ジクロロメタン）．無色油状物．精製収率（８０％）．
ＩＲ（フィルム）：２９５５；１７３４；１６４６；１４３７；１３８２；１３５９；１２６５；１２２５；１１２８；１０５６．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，Ｈ３）；３．８０（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；１．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３，４‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６５．６；１６４．２ （ＣＨ）：１４５．６ （ＣＨ２）：６１．０ （ＣＨ３）：５２．３；１５．５．
【０１０５】
例３ｅ：化合物（３‐ｇ）の合成
【化５９】
シリカで急速なクロマトグラフィー ｒｆ：０．８（溶離液：ジクロロメタン）．無色油状物．精製収率（８０％）．
異性体の混合物（一方が非常に優位，＞９５％）
ＩＲ（フィルム）：２９８４；２９３９；１７２５；１６４１；１６０４；１４４７；１３７３；１３００；１２４２；１２１３；１１７０；１０９５；１０２４；９７９．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，Ｈ３）；６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，Ｊ＝１．７，Ｈ４）；６．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）；４．３０（２ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，ＣＨ２）；１．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，６‐ＣＨ３）；１．３２（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６５．３；１６４．７ （ＣＨ）：１４５．０；１４４．２；１２７．０ （ＣＨ２）：６１．０ （ＣＨ３）：１９．０；１４．０．
【０１０６】
例３ｆ：化合物（３‐ｈ）の合成
【化６０】
シリカで急速なクロマトグラフィー ｒｆ：０．８（溶離液：ジクロロメタン）．無色油状物．精製収率（８０％）．
ＩＲ（フィルム）：２９５３；１７３５；１６２２；１６０７；１４３６；１３７４；１２６３；１２２１；１０７４；１０３８．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）；６．１１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，Ｈ５）；３．７９および３．７４（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；１．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１，６‐ＣＨ３）；１．７０（ｓ，３Ｈ，４‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６７．５；１６５．０ （ＣＨ）：１４７．１；１４０．８ （ＣＨ３）：５２．２；１４．６；１２．１．
【０１０７】
例３ｇ：化合物（３‐ｉ）の合成
【化６１】
シリカで急速なクロマトグラフィー ｒｆ：０．８（溶離液：ジクロロメタン）．無色油状物．収率９０％．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．７７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，Ｊ′＝１．５，Ｈ４）；６．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，Ｊ′＝６．７，Ｈ５）；３．８０および３．７８（２ｓ，６Ｈ，ＣＯＯＣＨ３）；２．２２（２ｄｑ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝７．５，Ｊ＝１．５）；２．１７（ｓ，３Ｈ，３‐ＣＨ３）；１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５，６‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６６．３；１６６．１ （ＣＨ）：１４２．９；１２７．３ （ＣＨ２）：２６．４ （ＣＨ３）：５２．１；５２．０；１６．０；１２．９．
【０１０８】
例３ｈ：化合物（３‐ｊ）の合成
【化６２】
シリカで急速なクロマトグラフィー ｒｆ：０．８（溶離液：ジクロロメタン）．無色油状物．精製収率（８０％）．
ＩＲ（フィルム）：２９５３；１７３４；１７００；１６２２；１６０７；１４３６；１３７３；１２６３；１２２２；１０７５；１０３８．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６，Ｈ３）；６．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）；６．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ６）；６．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ７）；４．２４（２ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，ＣＨ２）；１．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，６‐ＣＨ３）；１．３２（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１，ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６５．３；１６４．７ （ＣＨ）：１４５．３；１４５．０；１３７．６；１３１．３；１２３．８ （ＣＨ２）：６１．０ （ＣＨ３）：１８．６；１４．０．
【０１０９】
例３ｉ：化合物（３‐ｋ）の脱共役異性体（メチルエステル）の合成
【化６３】
無色油状物．収率６０％．
ＩＲ：２９５４；１７４０；１７３８；１６４０；１６１０；１４３５；１３１１；１２５９；１２２４；１１９５；１１４９；１０２１；９６２．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，Ｈ５）；６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，Ｈ６）；５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，Ｈ３）；５．０３（２ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，Ｈ２）；３．７５（ｓ，６Ｈ，ＣＯＯＣＨ３）；１．８８（ｓ，３Ｈ，７‐ＣＨ３）；１．８６（ｓ，３Ｈ，４‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６８．４ （ＣＨ）：１３２；１３１．８；１２２．２；５１．４ （ＣＨ２）：１１７．３ （ＣＨ３）：５２．７；１８．４；１８．０．
【０１１０】
例３ｊ：化合物（３‐ｌ）の合成
【化６４】
ベージュ色結晶収率＞４０％．ｍｐ６４‐６６℃。
ＩＲ（フィルム）：２９５８；２２２０；１７４８；１７２４；１６２０；１５７５；１４３７；１２６４；１１６３；１０９３；７６２．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３）；６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；２．０２（ｓ，３Ｈ）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１６３．３；１１４．６ （ＣＮ）； （ＣＨ）：１５１．５；１２２．７ （ＣＨ３）：５２．８，６；２７．４；２０．０．
【０１１１】
例４ａ：式（１‐ｘ）の化合物を対応アルデヒド（４‐ａ）へ変換する方法
【化６５】
ＩＲ：３００６；２９５８；２８４７；１７３９；１６９５；１６４９；１５９９；１４３７；１３１７；１２６４；１２１９；；１１５４；１０１７．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．４９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；６．７２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，Ｊ′＝１．４；Ｈ３）；４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，Ｈ２）；３．７８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）；１．７９（ｄ，３Ｈ，４‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１９３．９ （ＣＨ）：１４１．６；５３．１ （ＣＨ３）：５１．５；９．５．
【０１１２】
例４ｂ：式（１‐ｊ）の化合物を対応アルデヒド（４‐ｂ）および（４‐ｃ）へ変換する方法
【化６６】
ｂ）シクロヘキサン４０ｍｌ中０．０１molの懸濁状態エナミノエステルおよびギ酸１０ｍｌを室温で２時間攪拌する。氷冷水１００ｍｌを加え、水相をエーテルで抽出する。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下で溶媒の蒸留後、３異性体からなる無色油状物を得る。収率＝５０％。
【０１１３】
例４ｃ：式（１‐ｕ）の化合物を対応アルデヒド（４‐ｄ）へ変換する方法
【化６７】
ＩＲ（フィルム）：２９５８；２２２５；１７３４；１６９１；１５８０；１４３６；１２６４；１０８７；１０１５；８０１；７０３．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．７３（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２）；７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，２Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１９３．４ （ＣＨ）：１４７．８；１３７．８ （ＣＨ２）：５３．５ （ＣＨ３）：５３．６，６；１０．９．
【０１１４】
例５：レチノイド類を合成するための一般的方法
アルゴン下で、１０mmolのブチルリチウムを、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）２０ｍｌ中１０mmolのジイソプロピルアミンへ、２５℃付近の温度で加える。ＤＭＥ２０ｍｌ中１０mmolのβ‐イオノンを−３０〜−４０℃の温度でゆっくり加える。攪拌を２０分間維持し、ＤＭＥ５０ｍｌ中１０mmolの誘導体（１）（Ｇは基‐ＮＲ４Ｒ５またはＯＰを表わす）を加える。媒体を１０分間かけて室温へ戻し、それを還流下で（ジメチルアミンの放出が止むまで）１時間加熱する。媒体を−１０〜０℃の温度まで冷却し、２０mmolのアルキル‐またはアリールマグネシウムハライド（ＴＨＦ中３Ｍ）を加える。媒体を３０分間かけて室温へ戻し、エタノール１５ｍｌ、次いで水５０ｍｌ中５当量の水酸化カリウムを０℃で加える。媒体を室温で３０分間および４０℃で４５分間攪拌する。有機溶媒を減圧下で留去する。媒体を２Ｎ氷冷塩酸溶液で酸性化する。それを酢酸エチルで抽出し、１Ｍ塩酸で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。
【０１１５】
例６：レチノイン酸（３，７‐ジメチル‐９‐（２，６，６‐トリメチルシクロヘキサ‐１‐エニル）ノナ‐２，４，６，８‐テトラエン酸）の“ワンポット”合成
【化６８】
【０１１６】
例７：全トランスレチノイン酸の９，１２‐ジメチルアナローグ（４，７‐ジメチル‐９‐（２，６，６‐トリメチルシクロヘキサ‐１‐エニル）ノナ‐２，４，６，８‐テトラエン酸）の製造
【化６９】
ＩＲ：２９４８；２８５０；１７１５；１６０１；１５００；１４６０；１０２８；７５６；６９７．
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４，Ｈ１３）；６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，Ｈ１３）；６．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ７＋１０）；６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１，Ｈ８）；５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４，Ｈ１４）；２．０３（ｓ，３Ｈ，１２‐ＣＨ３）；１．９５（ｓ，３Ｈ，９‐ＣＨ３）；１．９４（ｍ，２Ｈ，３‐ＣＨ２）；１．８０（ｓ，２Ｈ，４‐ＣＨ２）；１．７５（ｓ，３Ｈ，３‐ＣＨ３）；１．６７（ｍ，２Ｈ，５‐ＣＨ２）；１．０５（ｓ，３Ｈ，６‐ＣＨ３）．
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ＣＯ）：１８５．６ （ＣＨ）：１５１．６；１３７．６；１３７．４；１３６．１；１３０．３；１２５．４ （ＣＨ２）：３９．５；３４．２；１９．１ （ＣＨ３）：３０．９；２８．９；１２．７．
【０１１７】
例８：レチノイン酸の１３‐デメチルアナローグ（７‐メチル‐９‐（２，６，６‐トリメチルシクロヘキサ‐１‐エニル）ノナ‐２，４，６，８‐テトラエン酸）の製造
【化７０】
Claims (20)
- 下式（１）の化合物：
‐Ｇは、‐ＮＲ４Ｒ５基を表わし、ここでＲ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、各々直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）、またはシクロアルキル基（３〜７個の炭素原子）であるか、またはＲ４およびＲ５はそれらを連結させた窒素原子とともに環を形成しており；
‐Ｒ１は、水素原子、または直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）のいずれかを表わし；
‐ｎは、１〜２の整数であり；
‐Ｒ２およびＲ３は、不飽和単位の各々において同一のまたは異なる置換基を表わし、更に前記の連続不飽和単位は同一でもまたは異なってもよく、Ｒ２およびＲ３は水素、および直鎖もしくは分岐アルキル基（１〜５個の炭素原子）からなる群より選択されるが、但し置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少くとも１つはＨ以外であり；かつ
‐Ｙ１およびＹ２は、各々‐ＣＯＯＲ７基を表わし、ここでＲ７はアルキル基（１〜５個の炭素原子）である〕
ただし、下記の式（１−Ａ）、式（１−ｊ）および式（１−Ｂ）の化合物を除く：
- ‐Ｇが、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２またはＮ‐ピロリジン基を表わし；
‐ｎが１または２の整数であり；
‐Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表わし、更に連続不飽和単位は同一でもまたは異なってもよいが、但し置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少くとも１つはＨ以外であり；かつ
‐Ｙ１およびＹ２が、各々‐ＣＯＯＣＨ３基または‐ＣＯＯＣ２Ｈ５基を表わす、
請求項１に記載の化合物。 - 下記式（１‐ｉ）〜（１‐ｏ）の化合物、および
式（１‐ｉ）および（１‐ｌ）〜（１‐ｏ）の化合物のエチルエステルアナローグ
からなる群より選択される、請求項１または２に記載の化合物：
- 下式（１‐ｊ）の化合物の製造方法であって、
- Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドが下式（２‐ａ）のＤＭＦＤＭＡである、請求項４に記載の方法。
- 請求項３に記載の化合物１‐ｉ、１‐ｌ、１‐ｍおよび１‐ｎの合成方法であって、
下式（３）の化合物：
- 請求項１〜３のいずれか一項に記載のｎ単位を含む式（１）の化合物から、ｎ＋１単位を含む、式（１）の化合物を合成する方法であって、
有機金属を、溶媒中で、ｎ単位を含む式（１）の化合物と反応させて、式（３）の化合物を得、これをＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドまたはアセトアミド誘導体を用いて処理することを含んでなる、方法。 - 請求項１〜３のいずれか一項に記載のｎ単位を含む式（１）の化合物からｎ＋２単位を含む式（１）の化合物を合成する方法であって、
ｎ単位を含む式（１）の化合物を、溶媒中で、ケトンのエノラートであって塩基により生成されるエノラートと反応させ、次いで有機金属を加えて、得られる式（３）の化合物を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドまたはアセトアミド誘導体を用いて処理することを含んでなる、方法。 - 式（３）の化合物を、式（２−ａ）または（２−ｂ）の化合物を用いて処理する、請求項７または８に記載の方法。
- ケトンのエノラートが、アセトンまたはブタノンのエノラートである、請求項８または９に記載の方法。
- 有機金属がアルキル‐もしくはアリール‐マグネシウムハライドまたはアルキル‐もしくはアリール‐リチウムである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（１）の化合物または下式（１−Ａ）もしくは（１−ｊ）の化合物を、下式（５）の化合物と反応させる少くとも１つのステップを含んでなる、レチノイド類の合成方法であって、
レチノイド類がレチノイン酸、ビタミンＡ（レチノール）、レチナール、レチノニトリルおよびエトレチネートからなる群より選択されるものである、合成方法：
- 塩基の存在下において行われる、請求項１２に記載の方法。
- 塩基がアルカリ金属アミド、ヒドリドおよびアルコラートからなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
- 塩基が、リチウムジイソプロピルアミドまたは、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチルエチレンジアミンもしくは１，１，１，３，３，３‐ヘキサメチルジシラザンと組み合わされたリチウムジイソプロピルアミドである、請求項１３または１４に記載の方法。
- 反応が、１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、tert‐ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒中において行われる、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
- 下式（５‐ａ）のβ‐イオノンエノラート：
- レチノイン酸を、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の方法により製造することを含んでなる、レチノイン酸からビタミンＡを合成する方法。
- レチノイン酸、ビタミンＡ（レチノール）、レチナール、レチノニトリルおよびエトレチネートからなる群より選択される、レチノイド類の合成における中間体としての、請求項１〜３のいずれか一項に記載された式（１）の化合物または下式（１−Ａ）もしくは（１−ｊ）の化合物の使用：
- 式（１‐ｊ）の化合物またはそのエチルエステルアナローグを用いる、請求項１９に記載の使用。
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