DE60108153T2

DE60108153T2 - Zwischenprodukte für die herstellung von retinoiden

Info

Publication number: DE60108153T2
Application number: DE60108153T
Authority: DE
Inventors: Alain Valla; Dominique Cartier; Roger Labia; Jean-Paul Pierre POTIER
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 2000-10-26
Filing date: 2001-10-26
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2021-10-27
Also published as: US20060106245A1; EP1328506A2; FR2815961A1; JP2004530636A; CA2427043A1; US7009069B2; CA2427043C; US7148372B2; WO2002034710A3; ES2234914T3; FR2815961B1; ATE286017T1; DE60108153D1; WO2002034710A2; EP1328506B1; US20040132796A1; US7323589B2; JP4334868B2; US20060135808A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Zwischenprodukte, die für die Synthese von Retinoiden, Carotinoiden nützlich sind, und ihre Herstellung. Sie betrifft auch ein neues Verfahren zur Synthese von Retinoiden, insbesondere von Retinoesäure und von Vitamin A oder Retinol über die so erhaltene Retinoesäure.
Retinoide, insbesondere Vitamin A, werden auf verschiedenen Gebieten verwendet, insbesondere in der Therapie, der Kosmetik und der Nahrungsmittelindustrie, und zahlreiche Syntheseverfahren sind verwendet worden.
Es sind zahlreiche Herstellungsverfahren für die Synthese von Retinoiden, insbesondere für diejenige von Retinoesäure und von Vitamin A, eingesetzt worden, und ein Artikel aus jüngerer Zeit mit Bezug auf industrielle Techniken, welche den Zugang zu Vitamin A ermöglichen, wurde von Paust J. (Pure & Appl. Chem. (1991), 63, 45–58) geschrieben.
Die erste Synthese von Retinoiden, die zur Familie von Vitamin A gehören, wurde von R. Kuhn und C.J.O.R. Morris beschrieben (Ber. (1937), 70, 853).
Die Kondensation von β-Ionylidenacetaldehyden mit Ethyl-3-methylcrotonat führt zu verschiedenen Retinoesäuren, je nach Konfiguration des Aldehyds, der Natur des Lösungsmittels und der Base, die für die Erzeugung des Anions verwendet wird (M. Matsui, S. Okano K. Yamashita, M. Miyano, S. Kitamura, A. Kobayashi, T. Sato und B.R. Mikami J. Vitaminol. (Kyoto), (1958), 4, 178).
Die gleichen Isomeren wurden auf einem ähnlichen Weg ausgehend von verschiedenen C-15-Aldehyden und von Methyl-β-methylglutaconat synthetisiert (C.D. Robeson, J.D. Cawley, L. Weisler, M.H. Stern, C.C. Eddinger und A.J. Chechak, J. Am. Chem. Soc. (1955), 77, 4111).
Die Synthese von 13Z-Retinoesäure wurde auch durch eine Reformatsky-Reaktion zwischen dem C-15-Aldehyd und Methyl-γ-brom-β-methylcrotonat bewerkstelligt (Eiter, E. Truscheit und H. Oediger, Angew. Chem. (1960), 72, 948).
Die Reduktion von verschiedenen C-20-Methylestern mit LiAlH₄ führt zu Isomeren, die Vitamin A entsprechen. Retinal wird ausgehend von diesem Letztgenannten durch Oxidation erhalten (U.S. Patent 3,367,985; J.D. Surmatis, S. Ball, T.W. Goodwin und R.A. Morton, Biochem. J. (1948), 42, 516; C.D. Robertson, W.P. Blum, J.M. Dieterle, J.D. Cawley und J.G. Baxter J. Am. Chem. Soc. (1955), 77, 4120).
Auf ähnliche Weise sind die Derivate von α-Vitamin A durch Kondensation von Ethyl-3-methylcrotonat mit α-Ionylidenacetaldehyd hergestellt worden (P.S. Marchand, R. Rüegg, U. Schwieter, P.T. Siddons und B. C.L. Weddon, J. Chem. Soc. (1965), 2019).
Die Witting- und Hornen-Reaktion sind ausgehend vom C-15-Aldehyd in breitem Umfang für die Synthese von zahlreichen Derivaten von Vitamin A verwendet worden.
So wurden die Ester von Retinoesäure hergestellt, indem man verwendete:

– das Phosphoniumsalz, das von Methyl-γ-brom-β-methylcrotonat abstammt (DE-Patent 950 552; G. Wittig und H. Pommer, Chem. Abstr. (1959), 53, 436), und
– das äquivalente Phosphonat (H. Pommer, Angew. Chem. (1960), 72, 811).

Retinonitril und Vitamin A-Acetat wurden hergestellt, indem man verwendete:

– das Phosphoniumsalz, das von γ-Brom-β-crotonitril abstammt (H. Pommer, Angew. Chem. (1960), 72, 811), und
– das entsprechende Phosphonat (DE-Patent 1 116 652; H. Pommer und W. Stilz, Chem. Abstr. (1962), 57, 2267).

Retinal wurde auch synthetisiert durch:

– eine Wittig-Reaktion mit (4,4-Diethoxy-2-methyl-2-butenyl)triphenylphosphoniumbromid,
– Kondensation von β-Ionylidenacetaldehyddiethylacetal mit 1-Ethoxy-3-methyl-1,3-butadien (S.M. Makin, Russ. Chem. Rev. (Engl. Transl.) (1969), 38, 237) und
– Oppenauer-Oxidation einer Mischung von β-Ionylidenethanol und β,β-Dimethylallylalkohol (JP-Patent 5145/58; M. Matsui und S. Kitamura, Chem. Abstr. (1959), 53, 17, 178).

Das von H. Pommer (Angew. Chem. (1960), 72, 811) entwickelte Verfahren, das derzeit von der Firma Badische Anilin- & Soda-Fabrik AG (BASF) verwendet wird, greift auf die Wittig-Reaktion zwischen (β-Ionylidenethyl)triphenylphosphoniumchlorid und γ-Acetoxy-2-methylcrotonaldehyd in Anwesenheit von Natriummethylat zurück. Das Reaktionsprodukt besteht aus einer Mischung von all-E- und 11Z-Acetaten, ausgehend von welcher das all-E durch Kristallisation erhalten wird (DE-Patent 1 058 710; H. Pommer und W. Sarnecki, Chem. Abstr. (1961), 55, 12, 446; DE-Patent 1 046 612; H. Pommer und W. Sarnecki, Chem. Abstr. (1961), 55, 5573 und DE-Patent 1 059 900; H. Pommer und W. Sarnecki, Chem. Abstr. (1961), 55, 14, 511).
Retinoesäure und der entsprechende Ethylester wurden auf dem gleichen Weg synthetisiert, indem β-Formylcrotonsäure bzw. Ethyl-β-formylcrotonat anstelle von γ-Acetoxy-2-methylcrotonaldehyd eingesetzt wurden (DE-Patent 1 058 710; H. Pommer und W. Sarnecki, Chem. Abstr. (1961), 55, 12, 446; Patent DE 1 046 612 ; H. Pommer und W. Sarnecki, Chem. Abstr. (1961), 55, 5573; DE-Patent 1 059 900; H. Pommer und W. Sarnecki, Chem. Abstr. (1961), 55, 14, 511; DE-Patent 1 068 702; H. Pommer und W. Sarnecki, Chem. Abstr. (1961), 55, 10, 812).
9Z-Retinoesäure wurde ausgehend vom C-15-Phosphoniumsalz von β-(Z)-Ionylidenethanol hergestellt (DE-Patent 1 068 710; H. Pommer und W. Sarnecki, Chem. Abstr. (1961), 55, 12, 446). Demgemäß greift die Synthese von Retinoesäure (und ihren Estern), die industriell von der BASF verwendet wird, auf eine Wittig-Reaktion zwischen dem Phosphoran und einem C-5-Aldehyd zurück, (H. Pommer und W. Sarnecki, oben), wobei das Phosphoran durch Einwirkung von Triphenylphosphin auf β-Ionol synthetisiert wird.
Die erste stereoselektive Synthese von 11Z,13Z-Retinoesäure wurde 1965 von Pattenden et al. durch Wittig-Reaktion zwischen dem Phosphoran (das ausgehend von β-Ionylidenethyltriphenylphosphoniumbromid erzeugt wurde) und 4-Hydroxy-3-methyl-2-buten-4-olid durchgeführt (G. Pattenden, B.C.L. Weedon, C.F. Garbers, D.F. Schneider und J.P. van der Merwe, Chem. Commun. (1965) 347). Die Reaktionsmischung verläuft so, dass sie zu einer Mischung von Retinoesäuren führt, die man durch fraktionierte Kristallisation auftrennen kann. Die gesteuerte Isomerisierung von 11Z,13Z-Retinoesäure führt zu der 13Z- bzw. all-E-Retinoesäure (G. Pattenden und B.C.L. Weedon, J. Chem. Soc. C (1968), 1984; C.F. Garbers, D.F. Schneider und J.P. van der Merwe, J. Chem. Soc. C (1968), 1982).
Ein ähnlicher Ansatz, der von G. Cainelli und G. Cardillo (Acc. Chem. Res. (1981), 14, 89) und G. Cainelli, G. Cardillo, M. Contendo, P. Grasselli und A. Umani Ronchi (Gazz. Chim. Ital. (1973), 103, 117) beschrieben wird, verwendet die Umsetzung des Dienolats (das vom Natriumsalz von Seneciosäure abstammt) mit dem C-15-Aldehyd.
Alternativ haben R.W. Dugger und C.H. Heathcock (J. Org. Chem., (1980), 45, 1181) Lactone durch Umsetzung des Dienolats (Derivat von Ethylsenecioat) mit dem E- und dem Z-β-Ionylidenacetaldehyd hergestellt.
G. Cardillo, M. Contendo und S. Sandri, (J. Chem. Soc. Perkin I (1979), 1729) haben eine stereospezifische Synthese des all-trans-Retinals über den β- Ionylidenacetaldehyd und das Dianion-Derivat von 3-Methyl-3-butenol vorgeschlagen.
Die Herstellung von Vitamin A und des Ethylesters von Retinoesäure ist auch durch Kondensation von Methyl-β-formylcrotonat mit C-15-Grignard-Derivaten bewerkstelligt worden (K.K. Chugai Seiyaku, Derwent Farmdoc (1964), 11, 643; K. Shishido, H. Nozaki und M. Tsuda, Derwent Farmdoc (1964), 11, 669).
Die Kondensation des Bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonat-Anions (erzeugt durch Kalium/18-Krone-6-hexamethyldisilazid) mit dem 7Z,9Z-β-Ionylidenacetaldehyd führt zu einer Mischung von 7Z,9Z-, 7Z,9Z,11Z-, 7Z,9Z,13Z- und 7Z,9Z,11Z,13Z-Retinonitrilen, die durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) getrennt werden können (A. Trehan, T. Mirzadegan und R.S.H. Liu, Tetrahedron, (1990), 46, 3769; W.C. Still und C. Gennari, Tetrahedron Lett. (1983), 24, 4405).
Andere haben den 7Z-Ethinylcarbinolbenzoesäureester für die Herstellung von 11Z-18,14-Retroretinol verwendet. Die photochemische Isomerisierung von Ethinyl-β-ionol ermöglichte den Erhalt der Verbindungen, die an C-7 eine Z-Konfiguration besitzt (Y.S. Chauhan, R.A.S. Chandraratna, D.A. Miller, R.W. Kondrat, W. Reischl und W.H. Okamura, J. Am. Chem. Soc. (1985), 107, 1028). Die Hydrolyse des Benzoats mit einer Base wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) ermöglicht die Bildung des Retro-Systems.
Die Kondensation des C15-Aldehyds mit E-Konfiguration mit Diethylisopropylidenmalonat, gefolgt von der Hydrolyse des Esters, führte zu 14-Carboxyretinoesäure (Y.F. Shealy, C.A. Krauth, J.M. Riodan und B.P. Sani, J. Med. Chem. (1988), 31, 1124).
Die Kondensation von β-Ionylidenacetaldehyddimethylacetal mit Trimethylsilyldienolether oder Ethyldienolether, katalysiert durch eine Lewis-Säure, führt zu einer Mischung von 11-Methoxy- und 11,12-Dihydroretinal, die durch Elimination von Methanol mittels Einwirkung einer Base, gefolgt von einer Isomerisierung (I₂), all-trans-Retinal erzeugt (T. Mukaiyama und I. Ishida, Chem. Lett. (1975), 1201).
M. Julia und D. Arnould (Bull. Soc. Chim. Fr. (1973), 746) haben eine stereoselektive Synthese mitgeteilt, in der die Tetraen-Kette durch eine Alkylierung über eine Sulfinsäure, gefolgt von einer Elimination der Säure, erzeugt wird.
Diese Synthese wurden von den Firmen Hoffmann-La Roche (P.S. Manchand, M. Rosenberg, G. Saucy, P.A. Wehrli, H. Wong, L. Chambers, M.P. Ferro und W. Jackson, Helv. Chem. Acta (1976), 59, 387) und Rhône Poulenc Industries (P. Chabardes, J.P. Decor und J. Varagnat, Tetrahedron Lett. (1977), 33, 2799) für die Herstellung von Vitamin A in der all-trans-Form und dem entsprechenden Acetat (bei dem letztgenannten, indem man vom C-5-Chloracetat ausgeht) wieder aufgenommen. Die Stereoselektivitäten sind 9E:9Z ~ 73:27 bis 82:18.
Olson et al. haben eine Herstellung von all-trans-Vitamin A (in Form des Acetats) beschrieben, indem sie vom all-trans-C-15-Bromtrien, hergestellt ausgehend von Vinyl-β-ionol, und C-5-Tolylsulfon ausgingen (G.L. Olson, H.C. Cheung, K.D. Morgan, C. Neukom und G. Saucy, J. Org. Chem. (1976), 41, 3287).
Manchand et al. berichten über eine Sequenz, die eine andere C-5-Einheit verwendet, mit dem C-15-Sulfon für die Synthese von Retinylacetat. Der π-Komplex von Allylpalladium/Prenylacetat wird auf stereoselektive Weise in der δ-Position durch das Anion des Sulfons alkyliert (P.S. Manchand, H.S. Wong und J.F. Blount J. Org. Chem. (1978), 43, 4769–74).
Durch Photoisomerisierung dieser Verbindungen kann man die Isomere 7Z;7Z, 11Z;7Z, 13Z;7Z,9Z,11Z und all-Z erhalten (R.S.H. Liu und A.E. Asato, Tetrahedron Lett. (1984), 40, 1931).
Eine jüngere Synthese gestattet auch, die 13Z- und 13E-Retinoesäure unter Verwendung der neuen Synthone β-Methylenaldehyde durch Stobbe-Konden sation mit Methylisopropylidenmalonat in Anwesenheit von Triton B herzustellen (EP-Patentanmeldung 0 802 180; Giraud M. et al.).
Derzeit verwenden die drei industriellen Hauptsynthesen als Ausgangsprodukt β-Ionon.
Die Strategie von Hoffmann-La Roche leitet sich von der Technik von Isler ab (O. Isler, W. Huber, A. Ronco und M. Kofler Helv. Chim. Acta (1947), 30, 1911; O. Isler, A. Ronco, W. Guex, N C. Hindley, W. Huber, K. Dialer und M. Kofler, Helv. Chim. Acta (1949), 32, 489) und verwendet ein C-14-Synthon und ein C-6-Synthon.
Das verwendete C-6-Synthon selbst wird in drei Schritten hergestellt.
Eine weitere industrielle Synthese, die von Badische Anilin- & Soda-Fabrik AG (BASF) entwickelt wurde, beruht auf dem Verfahren von Inhoffen und Pommer (H. Pommer, Angew. Chem. (1960), 72, 811).
Das für die Verlängerung der Kette verwendete Synthon wird in vier Schritten hergestellt.
Die Synthese von Vitamin A, die von Rhône Poulenc Rorer (RPR) durchgeführt wird, ist der Technik von Julia (Julia M. und Arnould D., Bull. Soc. Chim. (1973), 746) angeglichen.
In diesem Verfahren verwendet man ein C-6-Synthon, das in vier Schritten hergestellt wird.
Die EP 802 180 betrifft β-Methylenaldehyde, die bei der Herstellung von Derivaten von Retinoiden oder Carotinoiden nützlich sind. Diese neuen Zwischenprodukte öffnen den Weg für ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Retinoiden und Carotinoiden mit ausgezeichneten Ausbeuten und unter milden Bedingungen und vermeiden die Verwendung von starken Basen wie Natrium amid, das gewöhnlich bei den Kondensationen mit Verbindungen mit aktivem Wasserstoff verwendet wird.
Die DE 10 46 612 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin A und dessen Derivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 5-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(1')]-3-methytpentadien-(1,3) mit Triarylphosphin in Anwesenheit eines Halogen-Derivats und eines Aldehyds der Formel:
reagieren lässt.
Dieses Verfahren ermöglicht es, Vitamin A und seine Derivate auf einfache Weise zu erhalten und umfasst wenige Schritte.
Die DE 10 59 900 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Vitamin A, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 5-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-3-methylpentadien-(1,4)-ol-(3) (Vinyl-β-ionol) mit einem halogenierten Triarylphosphin in Anwesenheit einer Verbindung eines Aldehyds der Formel:
reagieren lässt.
Dieses Verfahren ermöglicht es, Derivate von Vitamin A mit sehr großer Reinheit in kristalliner Form zu erhalten.
Die FR 1 055 849 beschreibt ein Verfahren zur Synthese eines Derivats von Vitamin A, insbesondere ausgehend von β-Ionon, in dem man die Länge der Seitenkette von β-Ionen durch Umwandlung in β-Ionilydenacetaldehyd verlängert.
Dieser Aldehyd wird mit einem Isopropylidenmalonsäureester kondensiert, was zu einer Bildung einer Disäure von Vitamin A führt, von welcher ausgehend man die entsprechende Monosäure herstellt, die man in den Vitaminalkohol oder einen Ester dieses Alkohols überführt.
Alle industriellen Verfahren, auf die vorstehend hingewiesen wurde, verwenden gefährliche und/oder toxische Reagenzien, insbesondere Natrium in flüssigem Ammoniak, Organometallverbindungen, Aluminiumhydride, Phosphoroxychlorid, Chlor und Pyridin; sie erfordern auch die Durchführung von katalytischen Hydrierungsschritten, die besonders gefährlich sind. Die Herstellung der Synthone umfasst mehrere Schritte, und alle diese Verfahren erfordern darüber hinaus die Durchführung von Reinigungsschritten, um die Nebenprodukte zu beseitigen, was die Verfahren langwierig und teuer macht.
Im Hinblick auf die Bedeutung von Retinoiden und ihren Derivaten, insbesondere von Retinoesäure und Vitamin A, ist es unerlässlich, Syntheseverfahren zu finden, welche diese Nachteile mildern oder begrenzen.
Auch haben sich die Erfinder als Ziel gesetzt, Verbindungen zu synthetisieren, die als Zwischenprodukte bei der Synthese von Retinoiden und deren Derivaten, insbesondere von Retinoesäure und Vitamin A, nützlich sind und leicht durchzuführen sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (1)
in der
G darstellt:
– entweder eine Gruppe -NR₄R₅, worin R₄ und R₅, identisch oder verschieden, jeweils eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) oder eine ungesättigte oder gesättigte, substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe (mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen) sind oder R₄ und R₅ einen Cyclus mit dem Stickstoffatom bilden, das sie trägt,
R₁ darstellt:
– entweder ein Wasserstoffatom
– oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen),
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 2 einschließlich ist,
R₂ und R₃ identische oder verschiedene Substituenten in jedem der ungesättigten Strukturelemente darstellen, wobei die aufeinanderfolgenden ungesättigten Strukturelemente im übrigen identisch oder verschieden sein können, wobei R₂ und R₃ aus der Gruppe ausgewählt sind, die Wasserstoff und lineare oder verzweigte Alkylgruppen (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) umfasst, und mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Substituenten R₁, R₂ und R₃ von H verschieden ist, und
Y₁ und Y₂ eine Gruppe -COOR₇ darstellen, worin R₇ eine Alkylgruppe (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) ist.
Im Sinn der vorliegenden Erfindung versteht man unter Cycloalkygruppe einen Cyclus mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gesättigt ist oder eine oder zwei Unsättigungen umfasst und gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppen (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) substituiert ist. Als nicht-beschränkendes Beispiel kann man die Gruppen 2,6,6-Trimethylcylcohexenyl und 2,6,6-Trimethylcyclohexadienyl anführen.
Im Sinn der vorliegenden Erfindung versteht man unter Schutzgruppe der Hydroxyl-Funktion Gruppen wie diejenigen, die von T.W. Greene in „Protective groups in organic synthesis" (John Wiley Interscience, Hsg., 2. Aufl., 1991) definiert sind. Als nicht-beschränkendes Beispiel kann man Alkylether, silylierte Ether, phosphorierte Ether, Ester, Carbonate und Sulfonate anführen.
Verbindungen mit einer nahekommenden Struktur, welche der Formel (1) entspricht, in der n = 0, sind bekannt und in der Literatur beschrieben.
So wurde das unsubstituierte monoethylenische Derivat (1-a)
von mehreren Autoren, insbesondere von Sorsak G., Grdadolnik S. und Stanovnik B. (Arch. Mod. Chem. (1998), 135, 613–24) ausgehend von Dimethylformamiddimethylacetal (DMFDMA) synthetisiert.
Das unsubstituierte monoethylenische Derivat (1-b)
wurde von Regitz M. und Himbert G. (Justus Liebigs Ann. Chem. (1970), 734, 70-85) und in jüngerer Zeit von Gabbutt C., Hepworth J., Heron B., Elsegood M. und Clegg W. (Chem. Commun. (1999), 3, 289–90) synthetisiert.
Gewisse Verbindungen der Formel (1), in der n = 1, sind ebenfalls bekannt und in der Literatur beschrieben.
Die Synthese des unsubstituierten diethylenischen Derivats (1-c) wurde von Krasnaya Zh. et al. (Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci., Engl. Transl. (1973), 22, 1959–62) beschrieben.
Die Synthese von substituierten diethylenischen Derivaten (1-d), worin R und R' insbesondere Alkyl- oder Arylgruppen darstellen, wurde von Smetskaya N.I., Mukhina N.A. and Granik V.G. (Chem. Heterocycl. Compd., Engl Transl. (1984), 20, 650–53) und Michalik M., Zahn K., Köeckritz P. und Liebscher J. (J. Prakt. Chem. (1989), 331, 1–10; Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. Engl. Transl. (1973), 22, 1959–62) beschrieben.
Dieselben Autoren beschreiben auch Verbindungen (1-e), worin R, R' und R" insbesondere Alkyl- oder Arylgruppen darstellen.
Jedoch wurden die Verbindungen (1-d) und (1-e) niemals bei der Synthese von Retinoiden verwendet.
Das unsubstituierte monoethylenische Derivat (1-f)
wurde ebenfalls breit beschrieben und verwendet, insbesondere für die Synthese von entsprechenden Enaminen oder von Heterocyclen (Yamashkin S. und Yurovskaya M., Chem. Heterocycl. Compd., Engl. Transl. (1997), 33, 1284–87; Glushkov R., Vozyakova T., Adamskaya E., Gus'kova T. et al., Pharm. Chem. J., Engl. Transl., (1998), 32, 8–12; Kim Y., Kwon T., Chung S. und Smith M., Synth. Commun. (1999), 29, 343–50).
Das unsubstituierte diethylenische Derivat (1-g)
wurde insbesondere von Engel C. et al., Can. J. Chem. (1973), 51, 3263–71; Overman L. und Robichaud A., J. Am. Chem. Soc. (1989), 111, 300–308; Krasnaya Zh., Stytsenko T., und Bogdanov V., Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci., Engl. Transl. (1990), 39, 2316–21; Gelin R. und Makula D., Bull. Soc. Chim. Fr. (1968), 1129–35; de Bie D., Geurtsen B., Berg I. und van der Henk C., J. Org. Chem. (1896), 51, 3209–11, synthetisiert.
Auch die Synthese des unsubstituierten diethylenischen Derivats (1-h) wurde von Shramoya Z. et al. (J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.) (1966), 2, 1005–1009) und von Gelin R. und Makula D. (Bull. Soc. Chim. Fr. (1968), 1129–35) beschrieben.
Das Dimethyl-Derivat (1-x)
wurde von Bogdanov et al., Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) (1990), 39, 298–306 und 1172–80, beschrieben.
Jedoch wurden die Verbindungen (1-f) bis (1-h) und (1-x) niemals bei der Synthese von Retinoiden verwendet.
In einer speziellen Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (1) diejenigen, bei denen

– G die Gruppe -N(CH₃)₂, -N(C₂H₅)₂ oder N-Pyrrolidin darstellt,
– n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 ist,
– R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen, wobei die aufeinanderfolgenden ungesättigten Strukturelemente im übrigen identisch oder verschieden sein können, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Substituenten R₁, R₂ und R₃ von H verschieden ist, und
– Y₁ und Y₂ jeweils eine Gruppe -COOCH₃ oder eine Gruppe -COOC₂H₅ darstellen.

In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform gemäß der Erfindung sind die Verbindungen aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus:

und den analogen Ethylestern der Verbindungen (1-e) bis (1-j) und (1-l) bis (1-o).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch dem Fachmann geläufige Techniken ausgehend von Produkten der Formel (3)
hergestellt werden, in der R₁, R₂ und R₃, Y₁ und Y₂ wie vorstehend definiert sind und R eine Alkylgruppe (mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen) darstellt, welche im Handel verfügbar sind oder die durch Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, oder durch das in der vorliegenden Anmeldung beschriebene Verfahren erhalten werden können.
So kann die Verbindung (1-j) hergestellt werden, indem man Methylisopropylidenmalonat der Formel (3-a) (n = 0, R = R₁ = CH₃ und Y₁ = Y₂ = -COOCH₃)
mit einer geschützten Form von N,N-Dimethylformamid, z.B. dem Dimethylacetal der Formel (2-a) oder DMFDMA
reagieren lässt.
Ebenso können die Verbindungen 1-i, 1-l, 1-m und 1-n gemäß der Erfindung ausgehend von N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal der Formel (2-b)
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (1), in der G eine Gruppe -NR₄R₅ darstellt, worin R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind, können auf analoge Weise zu denjenigen erhalten werden, die im den folgenden Schema verwendet werden:
Andere geschützte Formen von N,N-Dimethylformamid oder äquivalente Derivate, die geeignet sind, eingesetzt zu werden, können aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus:
dem Komplex: N,N-Dimethylformamid-Dimethylsulfat; sie können auch durch gleichzeitige oder aufeinander folgende Einwirkung von Ethyl- oder Methylorthoformiat oder von Ethyl- oder Methylorthoacetat und eines sekundären Amins HNR₄R₅ hergestellt werden.
Außerdem können die Verbindungen der Formel (1) mit R₁ = R₂ = H und R₃ = CH₃ hergestellt werden, indem man Acetylacetaldehyddimethylacetal mit einer Verbindung, die ein diaktiviertes Methylen besitzt, in Anwesenheit eines sekundären Amins gemäß dem folgenden Schema
reagieren lässt. Y₁, Y₂, R₄ und R₅ sind wie vorstehend definiert.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (1), die n + 1 Strukturelemente umfasst, ausgehend von einer Verbindung (1), die n Strukturelemente umfasst, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einem Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan (DME), Diethylether und tert-Butylmethylether eine organometallische Verbindung, wie z.B. ein Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogenid oder ein Alkyl- oder Aryllithium, mit einer Verbindung der Formel (1), die n Strukturelemente umfasst, reagieren lässt, um eine Verbindung der Formel (3) zu erhalten, die man mit einer Verbindung der Formel (2) behandelt, und man erhält eine Verbindung der Formel (1), die n + 1 Strukturelemente umfasst.
In dem Fall, in dem n = 1, kann das Verfahren durch das folgende Schema veranschaulicht werden:
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (1), die n + 2 Strukturelemente umfasst, ausgehend von einer Verbindung der Formel (1), die n Strukturelemente umfasst, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einem Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan (DME), Dieethylether und tert-Butylmethylether die Verbindung der Formel (1), die n Strukturelemente umfasst, mit dem Ethanolat eines Ketons, vorzugsweise Aceton oder Butanon, reagieren lässt, wobei das Enolat durch eine Base wie z.B. Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid erzeugt wird, dann eine organometallische Verbindung, wie z.B. ein Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogenid oder ein Alkyl- oder Aryllithium, dazugibt und die erhaltene Verbindung der Formel (3) mit einer Verbindung der Formel (2) behandelt und eine Verbindung der Formel (1) erhält, die n + 2 Strukturelemente umfasst.
In dem Fall, in dem n = 1, kann das Verfahren dann durch das folgende Schema veranschaulicht werden:
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel (4)
worin R₂, R₃, Y₁ und Y₂ wie vorstehend definiert sind, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel (1) vorzugsweise in einem sauren wässrigen Medium (insbesondere 1 bis 2 M HCl) oder in Ameisensäure in heterogener Phase reagieren lässt.
In dem Fall, in dem n = 1, kann das Verfahren durch das folgende Schema veranschaulicht werden:
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Synthese von Retinoiden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel (1) verwendet.
In einer speziellen Ausführungsform des Verfahrens umfasst dieses mindestens einen Schritt, der darin besteht, eine Verbindung der Formel (1) mit einer Verbindung der Formel (5)
reagieren zu lassen, in der Z aus der Gruppe ausgewählt ist, welche die folgenden Reste umfasst:
In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung wird die Synthese in Anwesenheit einer Base durchgeführt, die vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Amiden, Hydriden und Alkalialkoholaten besteht.
In dem Fall, in dem Z eine Sauerstoff-Funktion umfasst (CO, OH, ...), kann eine geschützte Form dieser Funktion (wie in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, 2. Aufl., (1991), Wiley Interscience, Hsg.) verwendet werden.
In einer sehr vorteilhaften Ausführungsform gemäß der Erfindung ist die Base Lithiumdiisopropylamid, gegebenenfalls in Verbindung mit N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin oder 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan.
In einer weiteren sehr vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt, das insbesondere aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1,2-Dimethoxyethan (DME), tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran (THF), Ether und deren Mischungen besteht.
In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung lässt man das Enolat von β-Ionon der Formel (5-a)
mit der Verbindung der Formel (1-j)
reagieren, wodurch man eine Verbindung der Formel (6-a) in Form einer Mischung von zwei Isomeren zu erhält.
Dieses Derivat wird mit einem organometallischen Derivat (z.B. CH₃MgBr) behandelt, wodurch man eine Verbindung der Formel (7-a) in Form einer Mischung von zwei Isomeren zu erhält.
Diese Letztgenannte wird verseift, bevorzugt mit einer wässrig-alkoholischen Kaliumhydroxid- oder Natriumhydroxid-Lösung, wodurch man all-trans-Retinoesäure der Formel (8) erhält.
Diese Säure ist mit vernachlässigbaren Anteilen (< 5%) vom 13-Z-Isomer begleitet. Die Spuren des 13-Z-Isomers werden bei der Kristallisation der all-trans-Retinoesäure eliminiert.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin A:

– über das Säurechlorid von Retinoesäure gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren, insbesondere gemäß dem Verfahren, das von Huisman et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1956), 75, 977–1004, beschrieben ist,
– über die Methyl- oder Ethylester von Retinoesäure gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren, insbesondere gemäß dem Verfahren, das von Wendler et al., J. Am. Chem. Soc. (1949), 71, 3267; Schwarzkoft et al., Helv. Chim. Acta (1949), 32, 443, 451–452; Ebeson et al., J. Am. Chem. Soc. (1955), 77, 4111–18, beschrieben ist,

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (1) als Zwischenprodukte bei der Synthese von Retinoiden und Carotinoiden, insbesondere bei der Synthese von Retinoesäuren und Vitamin A.
Spezieller ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (1-j) bei der Synthese von Retinoiden und Carotinoiden.
In einer vorteilhaften Ausführungsform gemäß der Erfindung ist das Retinoid aus der Gruppe ausgewählt, die aus Retinoesäure, Vitamin A (Retinol), Retinal, Retinonitril und Etretinat besteht.
Das Verfahren gemäß der Erfindung liefert zahlreiche technische und wirtschaftliche Vorteile:

– die Verbindungen der Formel (1) werden in ein oder zwei Schritten ausgehend von Ausgangsmaterialien, die im Handel verfügbar sind, leicht hergestellt, was bei den bekannten Synthesen der Literatur und den industriellen Synthesen nicht der Fall ist,
– das neue Synthon Enaminodiester der Formel (1-j) erlaubt es, direkt auf stereoselektive Weise all-trans-Retinoesäure durch eine „Eintopf"-Mehrschritt-Synthese zu erhalten, deren Ausbeute über 60% (nicht optimiert) liegt, und
– die Herstellung wird an einem einzigen Tag bewerkstelligt.

Was die Synthese von Vitamin A über all-trans-Retinoesäure (über das Säurechlorid oder die entsprechenden Ester) betrifft, ist diese in zwei Tagen duchführbar, was bei den heute verwendeten industriellen Synthesen nicht der Fall ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch auf diese speziellen Ausführungsformen zu beschränken.
Die Beispiele 1a bis 1i betreffen die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), die (n + 1) Strukturelemente umfassen, ausgehend von Verbindungen der Formel (3), die n Strukturelemente umfassen.
Die Beispiele 2a bis 2c betreffen die Herstellung von Verbindungen der Formel (1) gemäß dem zweiten Verfahren.
Die Beispiele 3a bis 3j erläutern das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3), die nützlich sind für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), die n + 1 oder n + 2 Strukturelemente umfassen, ausgehend von Verbindungen der Formel (1), die n Strukturelemente umfassen, gemäß den Beispielen 1a bis 1i.
Die Beispiele 4a bis 4c erläutern die Verwendung von Verbindungen der Formel (1) für die Herstellung von entsprechenden Aldehyden.
Die Beispiele 5 bis 8 erläutern die Synthese von Retinoiden ausgehend von Verbindungen der Formel (1).
Beispiel 1: Allgemeine Verfahrensweise zur Herstellung von Verbindung der Formel 1 gemäß dem ersten Verfahren.
Zu 10 mMol Diester werden 15 mMol DMFDMA

– entweder (tropfenweise) in der Kälte gegeben, wobei die Reaktion durch Dünnschicht-Chromatographie (DSC) verfolgt und das Produkt durch Kristallisation isoliert wird (Vorschrift x),
– oder beim Umgebungstemperatur gegeben, wobei die Mischung direkt anschließend auf eine Temperatur erwärmt wird, welche die Entfernung des gebildeten Methanols durch Destillation ermöglicht; die Reaktion wird durch Dünnschicht-Chromatographie (DSC) verfolgt. Am Ende der Reaktion entfernt man überschüssiges DMFDMA durch Destillation unter verrringertem Druck (Vorschrift y).

Beispiel 1a: Synthese der Verbindung (1-a)
Die Synthese wird gemäß der Vorschrift x durchgeführt. Man erhält das Produkt in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt = 63°C (Ether).
Beispiel 1b: Synthese der Verbindung (1-j)
Die Synthese wird gemäß der Vorschrift y durchgeführt. Man kristallisiert den erhaltenen Enaminoester in Pentan und erhält das Produkt in Form von beigen Kristallen.
(Ausbeute > 85%). (Rf: CH₂Cl₂, 0,15). F.p.: 113°C.
Indem man in 50 ml Dimethylformamid (DMF) und unter Zugabe von 1 ml Trifluoressigsäure arbeitet, wird die Zeit auf einstündiges Sieden des DMF verringert. Ausbeute > 85%.
IR: 1716; 1686; 1619; 1539; 1433; 1399; 1330; 1191; 1115; 1068; 995; 959.
¹H-NMR (CDCl₃): 6,93 (d, 1H, J = 13,2, H₄); 6,07 (d, 1H, J = 13,2, H₅); 3,71 (s, 6H, COOCH₃); 2,91 (s, 6H, N-(CH₃)₂); 2,10 (s, 3H, 3-CH₃).
¹³C-NMR (CDCl₃) (CO): 167,3 (CH); 148,8; 97,4 (CH₃): 52,0; 51,9; 41,0; 16,7.
Beispiel 1c: Synthese der Verbindung (1-q) ausgehend von (3, R = R₁ = CH₃, Methylester)
Dieses Produkt wird gemäß einem Verfahren synthetisiert, das von dem von Köechritz (oben) abgeleitet ist. Man mischt 15,3 g (0,01 Mol) Ethyl-2-cyano-3-methylcrotonat, erhalten gemäß dem Verfahren, das von Wideqvist (S. Acta Chem. Scand. (1949), 3, 303) beschrieben ist, 600 mg Essigsäure und 11,9 g (0,01 Mol) DMFDMA. Man erwärmt 2 h bei 70°C, um das Methanol zu entfernen, dann bei 100°C. Die Reaktion wird durch Dünnschicht-Chromatographie (DSC) verfolgt (CH₂Cl₂-MeOH 98:2, Rf: 0,7). Man kristallisiert den Enaminoester in Ether und erhält ihn in Form von gelben Kristallen. (Ausbeute > 60%). F.p.: 85°C.
IR: 3145; 2180; 1696; 1615; 1526; 1403; 1273; 1238; 1185; 1137; 842.
¹H-NMR (CDCl₃): 7,29 (d, 1H, J = 13, H₄); 6,1 (d, 1H, J = 13, H₅), 3,74 (s, 3H, OCH_S); 3,18 und 2,98 (2s, abgeflacht, 6H), (t, 3H, N-CH₃); 2,30 (s, 3H, 3-CH₃).
Beispiel 1d: Synthese der Verbindung (1-c)
Die Synthese wird gemäß der Vorschrift y durchgeführt. Man destilliert überschüssiges Dimethylformamid (Dimethylacetal) unter verringertem Druck ab und kristallisiert den erhaltenen Enaminoester in Ether. Man erhält das Produkt in Form von gelb-orangen Kristallen (Ausbeute > 75%). (Rf: CH₂Cl₂, 0,15). F.p.: 44°C
IR: 1684; 1654; 1618; 1555; 1395; 1378; 1218; 1174; 1117; 1071; 1030; 1014.
¹H-NMR (CDCl₃): 7,75 (d, 1H, J = 12,5, H₅); 6,94 (d, 1H, J = 12,5, H₃); 6,11 (t, 1H, J = 12,5, H₄); 4,28 und 4,20 (2q, 4H, CH₂); 3,01 (bs, 6H, N-(CH₃)₂); 1,33 (2q, 6H, CH₃).
¹³C-NMR (CDCl₃): (CO): 167,1 und 166,9 (CH): 157,0; 154,0; 97,5 (CH₂): 60,4; 60,2 (CH₃) 14,8; 14,6.
Beispiel 1e: Synthese der Verbindung (1-k)
Die Synthese wird gemäß der Vorschrift y durchgeführt. Man destilliert überschüssiges Dimethylformamid (Dimethylacetal) unter verringertem Druck ab und kristallisiert den erhaltenen Enaminoester in Ether. Man erhält das Produkt in Form von gelb-orangen Kristallen. (Ausbeute > 75%). (Rf: CH₂Cl₂, 0,15). F.p.: 44°C.
IR: 1724; 1678; 1619; 1536; 1426; 1390; 1371; 1233; 1169; 1126; 1082; 1023; 918; 881; 761; 726.
¹H-NMR (CDCl₃): 7,31 (s, 1H, H₅); 6,79 (s, 1H, H₃); 3,82 und 3,75 (2s, 6H, N-(CH)₃); 3,08 (s, 6H, OCH₃); 1,83 (s, 3H, CH₃).
¹³C-NMR (CDCl₃): CH₃ : 51,8; 51,5; 43,3.
Beispiel 1f: Synthese der Verbindung (1-p)
Die Synthese wird gemäß der Vorschrift y durchgeführt. Man destilliert das überschüssige Dimethylformamid (Dimethylacetal) unter verringertem Druck ab und kristallisiert den erhaltenden Enaminoester in Ethylacetat. Man erhält das Produkt in Form von orangen Kristallen.
(Ausbeute > 80%). (Rf: CH₂Cl₂, 0,15). F.p.: 152°C.
IR: 3374; 3415; 1700; 1671; 1596; 1518; 1394; 1318; 1252; 1218; 1199; 1110; 959.
¹H-NMR (CDCl₃): 7,65 und 7,40 (2d, 2H, J = 12,8, H_5,4); 3,27 und 3,08 (2s, 6H, N-(CH₃)₂); 2,54 (s, 3H, 3-CH₃) 1,66 (s, 6H, CH₃)
¹³C NMR (CDCl₃): CO: 169,5; CH: 103,6; CH₃: 46,6; 36,6; 27,0; 19,2.
Beispiel 1g: Synthese der Verbindung (1-s)
Die Synthese wird gemäß der Vorschrift y durchgeführt. Man destilliert das Dimethylformamid (Dimethylacetal) unter verringertem Druck ab. Man erhält das Produkt in Form eines gelb-orangen Öls. Ausbeute > 75%.
IR: 1725; 1633; 1541; 1375; 1213; 1151; 1100; 1062; 860.
¹H-NMR (CDCl₃): 7,53 (d, 1H, J = 12,3, H₃); 6,85 – 6,50 (m, 3H, H₄ + H₅ + H₇); 5,23 (m, 1H, H₆); 4,25 (2q, 4H, CH₂); 2,92 (s, 6H, N-(CH)₃); 1,33 (2t, 6H, CH₃).
¹³C-NMR CDCl₃) (CO) 166,6 und 166,3 (CH) 151,1; 151,0; 116,4; 110,0; 99,7 (CH₃): 14,7.
Beispiel 1h: Herstellung der Verbindung (1-t)
Die Synthese wird gemäß der Vorschrift y mit Dimethylacetamid (Dimethylacetal) durchgeführt. Man destilliert das Dimethylacetamid (Dimethylacetal) unter verringertem Druck ab. Man erhält das Produkt in Form eines roten kristallisierten Produkts. Ausbeute > 50%.
¹H-NMR (CDCl₃): 3,48 (s, 3H, CH₃); 3,23 (s, 6H, N-(CH)₃); 1,71 (s, 6H, C(CH₃)₂).
Beispiel 1i: Synthese der Verbindung (1-u)
Die Synthese wird gemäß der Vorschrift y durchgeführt. Ausbeute > 40%.
IR: 2925; 2200; 1707; 1691; 1627; 1516; 1432; 1235; 1182; 1109; 1089; 1019.
¹H-NMR (CDCl₃): 8,18 (d, 1H, J = 13,2); 7,04 (d, 1H, J = 13); 6,38 (d, 1H, J = 13,2); 5,38 (d, 1H, J = 13); 3,83 (s, 3H); 3,03 (s, 6H); 1,59 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃) (CO) 165,7; (CN) 114,7; (CH) 151,0; 481,5; 117,7; 114,7 (CH₃): 52,0; 13,9.
Beispiel 2: Allgemeine Verfahrensweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) gemäß dem zweiten Verfahren Bespiel 2a: Herstellung der Verbindung (1-v)
Unter Argon werden 11 mMol Methylcyanoacetat, 10 mMol Acetylacetaldehyddimethylacetal und 12 mMol Pyrrolidin in 100 ml Toluol 1 h bei gewöhnlicher Temperatur, dann 6 h am Rückfluss mit einer Dean-Stark-Apparatur gerührt. Das Produkt kristallisiert beim Abkühlen und wird aus einer Mischung Ether-Methanol umkristallisiert. Gelbe Kristalle, F.p. 162–64°C. Ausbeute > 65%.
IR: 3460; 2965; 2189; 1679; 1570; 1454; 1230.
¹H-NMR (CDCl₃): 8,07 (d, 1H, J = 13,5); 5,56 (d, 1H, J = 13,5); 3,77 (s, 3H); 3,59 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,05 (m, 4H).
¹³C-NMR (CDCl₃) (CO) 166,6 (CH) 152,9; 97,9; (CN) 82,7; (CH₂) 49,7; 49,1; 25,1; 24,7 (CH₃): 51,6; 16,7.
Beispiel 2b: Herstellung der Verbindung (1-w)
Unter Argon werden 11 mMol Meldrumsäure, 10 mMol Acetylacetalydehyddimethylacetal und 12 mMol Pyrrolidin in 100 ml Toluol 1 h bei gewöhnlicher Temperatur, dann 6 h am Rückfluss mit einer Dean-Stark-Apparatur gerührt. Das Produkt kristallisiert beim Abkühlen und wird aus einer Mischung Ether-Methanol umkristallisiert. Rote Kristalle. F.p. 218–22°C (Zers.) Ausbeute > 35%.
IR: 3440; 2978; 1668; 1558; 1359; 1188.
¹H-NMR (CDCl₃): 8,24 (d, 1H, J = 14); 7,05 (d, 1H, J = 14); 3,68 (m, 4H); 2,36 (s, 3H); 2,08 (m, 4H); 1,70 (s, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃) (CO) 166,9; 166,1 (CH) 152,0; 103,8; (CH₂) 50,5; 50,1; 24,9; 24,5 (CH₃): 25,8; 16,5.
Beispiel 2c: Synthese der Verbindung (1-q) gemäß dem vorstehenden Verfahren mit Dimethylamin anstelle von Pyrrolidin
Man kristallisiert den Enaminester in Ether und erhält ihn in Form von gelben Kristallen. (Ausbeute > 50%).
Beispiel 3a: Erstes Verfahren (n Strukturelemente zu n + 1 Strukturelementen)
Unter Argon werden 10 mMol eines Alkylmagnesiumhalogenids, z.B. Methylmagnesiumchlorid oder -bromid (3 M in Tetrahydrofuran (THF)), bei einer Temperatur von etwa –10°C zu 10 mMol Enamin (1), das n Strukturelemente umfasst, z.B. die Verbindung (1-j), in 20 ml THF gegeben. Man lässt 1 h 30 bei Umgebungstemperatur. Man kühle auf etwa 0°C ab und gibt 1 ml Ethanol dazu. Man säuert leicht mit 1 M HCl an und extrahiert die Verunreinigungen mit Ether. Man überführt durch Zugabe von Ammoniak bei etwa 0°C in ein basisches Milieu. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird in 15 ml Toluol gelöst und 30 min zum Sieden erwärmt. Nach Eindampfen unter verringertem Druck wird das Produkt isoliert. Dieses Produkt ermöglicht, wenn es mit DMFDMA behandelt wird, die Herstellung der Verbindung der Formel (1), die n + 1 Strukturelemente umfasst.
Beispiel 3b: Zweites Verfahren (n Strukturelemente zu n + 2 Strukturelementen)
Unter Argon werden 10 mMol Butyllithium bei einer Temperatur von etwa –25°C zu 10 mMol Diisopropylamin in 20 ml THF gegeben. Man gibt langsam 10 mMol Keton, insbesondere Aceton, in 10 ml THF dazu. Man behält das Rühren während 10 min bei und gibt bei etwa –30°C 10 mMol Enamin (1), das n Strukturelemente enthält, oder Enolether (1), der n Strukturelemente enthält, in 20 ml THF dazu. Man lässt innerhalb von 10 Minuten zurück auf Umgebungstemperatur kommen und bringt 2 h 30 zum Rückfluss (bis die Entwicklung von Dimethylamin aufhört). Man kühlt auf eine Temperatur zwischen –10 und 0°C ab und gibt 20 mMol Methylmagnesiumchlorid (3 M in THF) dazu. Man lässt zurück auf Umgebungstemperatur kommen. Nach 1 h 30 Rühren gibt man bei 0°C 1 ml Ethanol dazu, dann säuert man mit 1 M HCl an. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht mit 1 M HCl, dann mit Wasser. Nach Trocknen über MgSO₄ isoliert man das Produkt nach Abdestillieren der Lösungsmittel unter verringertem Druck. Dieses Produkt ermöglicht, wenn es mit DMFDMA behandelt wird, die Herstellung der Verbindung der Formel (1), die n + 2 Strukturelemente umfasst.
Beispiel 3c: Synthese der Verbindung (3-f)
Ausgehend von der Verbindung (1-j) verwendet man das Verfahren von Beispiel 3a.
Farbloses Öl. Ausbeute 90%.
IR: 2960; 1723; 1638; 1591; 1435; 1307; 1224; 1065.
¹H-NMR (CDCl₃): 6,77 (dq, 1H, J = 15,5, J' = 1,6, H₄); 6,32 (dq, 1H, J = 15,5, J' = 6,8, H₅); 3,77 und 3,78 (2s, 6H, COOCH₃); 2,15 (s, 3H, 3-CH₃); 1,89 (dd, 3H, J =
¹³C-NMR (CDCl₃): (CO): 166,2; 166,1 (CH): 136,4; 129,6 (CH₃): 52,4; 52,1; 19,1; 16,0.
Beispiel 3d: Synthese der Verbindung (3-e) (Beispiel 5)
Ausgehend von der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung verwendet man das Verfahren von Beispiel 3a.
Rasche Chromatographie auf Kieselgel, Rf: 0,8 (Eluent: Dichlormethan). Farbloses Öl, Ausbeute gereinigt (80%).
IR (Film): 2955; 1734; 1646; 1437; 1382; 1359; 1265; 1225; 1128; 1056.
¹H-NMR (CDCl₃): 7,10 (q, 1H, J = 7,3, H₃); 3,80 (2s, 6H, OCH_S); 1,93 (d, 3H, J = 7,3, 4-CH₃).
¹³C-NMR (CDCl₃) (CO): 165,6; 164,2 (CH): 145,6 (CH₂): 61,0 (CH₃): 52,3; 15,5.
Beispiel 3e: Synthese der Verbindung (3-g)
Ausgehend von der Verbindung (1-c) verwendet man das Verfahren von Beispiel 3a.
Rasche Chromatographie auf Kieselgel: Rf: 0,8 (Eluent: Dichloromethan). Farbloses Öl, Ausbeute gereinigt (80%), Mischung von Isomeren (1 überwiegt bei weitem, > 95%)
IR (Film): 2984; 2939; 1725; 1641; 1604; 1447; 1373; 1300; 1242; 1213; 1170; 1095; 1024; 979.
¹H-NMR (CDCl₃): 7,35 (d, 1H, J = 11,5, H₃); 6,51 (dd, 1H, J = 11,5, J = 1,7, H₄); 6,35 (m, 1H, H₅); 4,30 (2q, 2H, J = 7,2, CH₂); 1,91 (d, 3H, J = 6,8, 6-CH₃); 1,32 (2t, 3H, J = 7,2, CH₃);
¹³C-NMR (CDCl₃) (CO): 165,3; 164,7 (CH): 145,0; 144,2; 127,0 (CH₂): 61,0 (CH₃): 19,0; 14,0.
Beispiel 3f: Synthese der Verbindung (3-h)
Ausgehend von der Verbindung (1-k) verwendet man das Verfahren von Beispiel 3a.
Rasche Chromatographie auf Kieselgel, Rf: 0,8 (Eluent: Dichlormethan). Farbloses Öl, Ausbeute gereinigt (80%).
IR (Film): 2953; 1735; 1622; 1607; 1436; 1374; 1263; 1221; 1074; 1038.
¹H-NMR (CDCl₃): 7,25 (s, 1H, H₃); 6,11 (q, 1H, J = 7,1, H₅); 3,79 und 3,74 (2s, 6H, OCH_S) 1,78 (d, 3H, J = 7,1, 6-CH₃); 1,70 (s, 3H, 4-CH₃).
¹³C-NMR (CDCl₃) (CO): 167,5; 165,0 (CH): 147,1; 140,8 (CH₃): 52,2; 14,6; 12,1.
Beispiel 3g: Synthese der Verbindung (3-i)
Ausgehend von der Verbindung (1-j) verwendet man das Verfahren von Beispiel 3a.
Rasche Chromatographie auf Kieselgel, Rf: 0,8 (Eluent: Dichlormethan). Farbloses Öl. Ausbeute 90%.
¹H-NMR (CDCl₃): 6,77 (dt, 1H, J = 15,5, J' = 1,5, H₄); 6,34 (dt, 1H, J = 15,5, J' = 6,7, H₅); 3,80 und 3,78 (2s, 6H, COOCH₃); 2,22 (2dq, 2H, CH₂, J = 7,5, J = 1,5); 2,17 (s, 3H, 3-CH₃); 1,06 (t, 3H, J = 7,5, 6-CH₃).
¹³C-NMR (CDCl₃): (CO): 166,3; 166,1 (CH): 142,9; 127,3 (CH₂): 26,4 (CH₃): 52,1; 52,0; 16,0; 12,9.
Beispiel 3h: Synthese der Verbindung (3-j)
Ausgehend von der in Beispiel 1 g erhaltenen Verbindung verwendet man das Verfahren von Beispiel 3a.
Rasche Chromatographie auf Kieselgel, Rf: 0,8 (Eluent: Dichlormethan). Farbloses Öl, Ausbeute gereinigt (80%).
IR (Film): 2953; 1734; 1700; 1622; 1607; 1436; 1373; 1263; 1222; 1075; 1038.
¹H-NMR (CDCl₃): 7,37 (d, 1H, J = 11,6, H₃); 6,64 (m, 1H, H₅); 6,56 (m, 1H, H₄); 6,18 (m, 1H, H₆); 6,05 (m, 1H, H₇); 4,24 (2q, 2H, J = 7,1, CH₂); 1,84 (d, 3H, J = 6,8, 6-CH₃); 1,32 (2t, 3H, J = 7,1, CH₃).
¹³C-NMR (CDCl₃) (CO): 165,3; 164,7 (CH): 145,3; 145,0; 137,6; 131,3; 123,8 (CH₂): 61,0 (CH₃): 18,6; 14,0.
Beispiel 3i: Synthese des dekonjugierten Isomers der Verbindung (3-k) (Methylester)
Ausgehend von der Verbindung (1-x) verwendet man das Verfahren von Beispiel 3b.
Farbloses Öl. Ausbeute 60%.
IR: 2954; 1740; 1738; 1640; 1610; 1435; 1311; 1259; 1224; 1195; 1149; 1021; 962.
¹H-NMR (CDCl₃): 6,38 (d, 1H, J = 16, H₅); 6,29 (d, 1 H, J = 16, H₆); 5,81 (d, 1H, J = 9,6, H₃); 5,03 (2s, 2H, CH₂); 4,44 (d, 1H, J = 9,6, H₂); 3,75 (s, 6H, COOCH₃); 1,88 (s, 3H, 7-CH₃); 1,86 (s, 3H, 4-CH₃).
¹³C-NMR (CDCl₃): (CO): 168,4 (CH): 132; 131,8; 122,2; 51,4; (CH₂): 117,3 (CH₃): 52,7; 18,4; 18,0.
Beispiel 3j: Synthese der Verbindung (3-1)
Die Verbindung (1-y) wird gemäß der Technik erhalten, die von H. Merwein, Justus Liebigs Ann. Chem. 1961, 641, 1–39, verwendet wurde. Von dieser ausgehend wird die Verbindung (3-1) gemäß dem in Beispiel 3b beschriebenen Verfahren erhalten.
Beige Kristalle, Ausbeute > 40%. F.p.: 44 – 66°C.
IR (Film): 2958; 2220; 1748; 1724; 1620; 1575; 1437; 1264; 1163; 1093; 762.
¹H-NMR (CDCl₃): 8,16 (d, 1H, J = 12,3); 6,52 (d, 1H, J = 12,3); 3,89 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃) (CO): 163,3; 114,6 (CN); (CH): 151,5; 122,7 (CH₃): 52,8, 6; 27,4; 20,0.
Beispiel 4a: Verfahren zur Überführung einer Verbindung der Formel (1-x) in den entsprechenden Aldehyd (4-a)
0,01 Mol Enaminoester (1-x) in 40 ml Dichlormethan und 40 ml 1 M HCl werden 6 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Abdestillation des Dichlormethans unter verringertem Druck erhält man ein farbloses Öl. Ausbeute 95%.
IR: 3006; 2958; 2847; 1739; 1695; 1649; 1599; 1437; 1317; 1264; 1219; 1154; 1017
¹H-NMR (CDCl₃): 9,49 (s, 1H, CHO); 6,72 (dq, 1H, J = 9,4, J' = 1,4, H₃); 4,54 (d, 1H, J = 9,4, H₂); 3,78 (s, 6H, CH₃); 1,79 (d, 3H, 4-CH₃).
¹³C-NMR (CDCl₃): (CO): 193,9 (CH): 141,6; 53,1; (CH₃): 51,5; 9,5.
Beispiel 4b: Verfahren zur Überführung einer Verbindung der Formel (1-j) in entsprechende Aldehyde (4-b) und (4-c)

a) 0,01 Mol Enaminoester in 40 ml Dichlormethan und 40 ml 2 M HCl werden 15 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Abdestillation des Dichlormethans unter verringertem Druck erhält man ein farbloses Öl, das aus drei Isomeren besteht. Ausbeute 95%.
b) 0,01 Mol Enaminoester, suspendiert in 40 ml Cyclohexan und 10 ml Ameisensäure, werden 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Man gibt 100 ml Eiswasser dazu und extrahiert die wässrige Phase mit Ether. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser und trocknet über MgSO₄. Nach Abdestillation der Lösungsmittel unter verringertem Druck erhält man ein farbloses Öl, das aus drei Isomeren besteht. Ausbeute = (50%).

Beispiel 4c: Verfahren zur Überführung einer Verbindung der Formel (1-u) in den entsprechenden Aldehyd (4-d).
0,01 Mol Enaminoester in 40 ml Dichlormethan und 40 ml 2 M HCl werden 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Abdestillation des Dichlormethans unter verringertem Druck erhält man ein farbloses Öl. Ausbeute > 25%.
IR (Film): 2958; 2225; 1734; 1691; 1580; 1436; 1264; 1087; 1015; 801; 703.
¹H-NMR (CDCl₃): 9,73 (s, 1H); 8,32 (d, 1H, J = 12); 7,33 (d, 1H, J = 12); 3,97 (s, 3H); 3,35 (s, 2H); 2,09 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃) (CO): 193,4; (CH): 147,8; 137,8 (CH₂): 53,5 (CH₃): 53,6, 6; 10,9.
Beispiel 5: Allgemeines Verfahren zur Synthese von Retinoiden
Unter Argon gibt man bei einer Temperatur von etwa –25°C 10 mMol Butyllithium zu 10 mMol Diisopropylamin in 20 ml Dimethoxyethan (DME). Man gibt langsam 10 mMol β-Ionon in 20 ml DME bei einer Temperatur zwischen –30 und –40°C dazu. Man lässt 20 Minuten rühren und gibt 10 mMol Derivat (1), in dem G eine Gruppe -NR₄R₅ oder OP darstellt, in 50 ml DME dazu. Man lässt innerhalb von 10 Minuten zurück auf Raumtemperatur kommen und bringt 1 h zum Rückfluss (bis die Entwicklung von Dimethylamin aufhört). Man kühlt auf eine Temperatur zwischen –10 und 0°C ab und gibt 20 mMol Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogenid (3 M in THF) dazu. Man lässt innerhalb von 30 Minuten wieder auf Umgebungstemperatur kommen und gibt bei 0°C 15 ml Ethanol, dann 5 Äquivalente Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser dazu. Man rührt 30 Minuten bei Umgebungstemperatur und 45 Minuten bei 40°C. Man destilliert die organischen Lösungsmittel unter verringertem Druck ab. Man säuert mit Eis enthaltender 2 N Salzsäure an. Man extrahiert mit Ethylacetat, man wäscht mit 1 M Salzsäure, dann wäscht man mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat.
Beispiel 6: „Eintopf"-Synthese von Retinoesäure (3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl)nona-2,4,6,8-tetraensäure)
Man lässt β-Ionon mit der in Beispiel 1b hergestellten Verbindung (1-j) gemäß dem allgemeinen, in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren reagieren.
Die Ausbeute nach Reinigung beträgt 61%.
Die physikochemischen Eigenschaften sind mit denjenigen einer Bezugsprobe (SIGMA) identisch.
Beispiel 7: Herstellung des 9,12-Dimethyl-Analogons von all-trans-Retinoesäure (4,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl)nona-2,4,6,8-tetraensäure)
Man lässt β-Ionen mit der Verbindung (1-x) gemäß dem allgemeinen, im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren reagieren.
DSC: Rf: 0,3 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).
Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 75%.
Das Rohprodukt wird mit einer gesättigten Bicarbonat-Lösung extrahiert. Nach Ansäuern und Extraktion mit Ether wird das Produkt durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt und in Form einer gelben Flüssigkeit erhalten.
Die Ausbeute an gereinigtem Produkt beträgt 25%.
IR: 2948; 2850; 1715; 1601; 1500; 1460; 1028; 756; 697.
¹H-NMR (CDCl₃): 7,53 (d, 1H, J = 15,4, H₁₃); 6,83 (d, 1H, J = 12,1, H₁₃); 6,38 (m, 2H, H₇₊₁₀); 6,23 (d, 1H, J = 15,1, H₈); 5,87 (d, 1H, J = 15,4, H₁₄): 2,03 (s, 3H, 12-CH₃); 1,95 (s, 3H, 9-CH₃); 1,94 (m, 2H, 3-CH₂); 1,80 (s, 2H, 4-CH₂); 1,75 (s, 3H, 3-CH₃); 1,67 (m, 2H, 5-CH₂); 1,05 (s, 3H, 6-CH₃).
¹³C-NMR (CDCl₃) (CO): 185,6 (CH): 151,6; 137,6; 137,4; 136,1; 130,3; 125,4 (CH₂): 39,5; 34,2; 19,1 (CH₃): 30,9; 28,9; 12,7.
Beispiel 8: Herstellung des 13-Demethyl-Analogons von Retinoesäure (7-Methyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl)nona-2,4,6,8-tetraensäure)
Man verwendet das allgemeine, in Beispiel 5 beschriebene Verfahren.
DSC: Rf: 0,35 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5). Ausbeute nach Reinigung 7 g (52%).
Man erhält das Produkt in Form einer Mischung von Isomeren, in der das all-trans-Isomer bei weitem überwiegt.

Claims

Verbindungen der Formel (1)
in der – G eine Gruppe -NR₄R₅ darstellt, worin R₄ und R₅, identisch oder verschieden, jeweils eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind oder R₄ und R₅ einen Cyclus mit dem Stickstoffatom bilden, das sie trägt, – R₁ entweder ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, – n eine ganze Zahl zwischen 1 und 2 einschließlich ist, – R₂ und R₃ einen Substituenten darstellen, der in jeder der ungesättigten Einheiten gleichartig oder verschieden ist, wobei die aufeinanderfolgenden ungesättigten Einheiten darüber hinaus identisch oder verschieden sein können, wobei R₂ und R₃ aus der Gruppe ausgewählt sind, die Wasserstoff und lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umfasst, und mit der Bedingung, dass mindestens einer der Substituenten R₁, R₂ und R₃ von H verschieden ist, und – Y₁ und Y₂ jeweils eine Gruppe -COOR₇ darstellen, worin R₇ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: – G die Gruppe -N(CH₃)₂, -N(C₂H₅)₂ oder N-Pyrrolidin darstellt, – n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 ist, – R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen, wobei die aufeinanderfolgenden ungesättigten Einheiten darüber hinaus identisch oder verschieden sein können, mit der Bedingung, dass mindestens einer der Substituenten R₁, R₂ und R₃ von H verschieden ist, und – Y₁ und Y₂ jeweils eine Gruppe -COOCH₃ oder eine Gruppe -COOC₂H₅ darstellen.
Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:

und den analogen Ethylestern der Verbindungen (1-i) bis (1-j) und (1-l) bis (1-o).
Herstellung der Verbindung (1-j) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylisopropylidenmalonat der Formel (3-a)
mit einer geschützten Form von N,N-Dimethylformamid, insbesondere DMFDMA der Formel (2-a)
reagieren lässt.
Verfahren zur Synthese der Verbindungen 1-i, 1-l, 1-m und 1-n nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (3)
in der R₁, R₂ und R₃, Y₁ und Y₂ wie vorstehend definiert sind und R eine entsprechende Alkylgruppe (mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen) darstellt, mit der Verbindung der Formel (2-b)
reagieren lässt.
Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (1) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, die (n+1) Einheiten umfasst, ausgehend von einer Verbindung der Formel (1), die n Einheiten umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Lösungsmittel eine organometallische Verbindung mit einer Verbindung der Formel (1), die n Einheiten umfasst, reagieren lässt, um eine Verbindung der Formel (3) zu erhalten, die man mit einem N,N-Dimethylformamid- oder Acetamid-Derivat, vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel (2-a) oder (2-b), behandelt.
Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (1), die n+2 Einheiten umfasst, ausgehend von einer Verbindung (1), die n Einheiten umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Lösungsmittel eine Verbindung der Formel (1), die n Einheiten umfasst, mit dem Enolat eines Ketons (vorzugsweise Aceton oder Butanon) reagieren lässt, wobei das Enolat durch eine Base erzeugt wird, dann eine organometallische Verbindung dazu gibt, vorzugsweise ein Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogenid oder ein Alkyl- oder Aryllithium, und die erhaltene Verbindung der Formel (3) mit einem N,N-Di methylformamid- oder Acetamid-Derivat, vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel (2-a) oder (2-b), behandelt.
Verfahren zur Synthese von Retinoiden, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel (1) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 verwendet.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen Schritt umfasst, der darin besteht, eine Verbindung der Formel (1) mit einer Verbindung der Formel (5)
reagieren zu lassen, in welcher Z aus der Gruppe ausgewählt ist, welche die folgenden Reste umfasst:
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass es in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird, die vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkaliamiden, -hydriden und -alkoholaten besteht.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Lithiumdiisopropylamid ist, gegebenenfalls in Verbindung mit N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin oder 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das insbesondere aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1,2-Dimethoxyethan (DME), tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran (THF), Ether und deren Mischungen besteht.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man β-Iononenolat der Formel (5-a)
mit der Verbindung der Formel (1-j)
reagieren lässt, um eine Verbindung der Formel (6-a) in Form einer Mischung von 2 Isomeren zu erhalten,
welche man mit einem organometallischen Derivat, Methylmagnesiumhalogenid oder Methyllithium, behandelt, um eine Verbindung der Formel (7-a) in Form von 2 Isomeren zu erhalten,
dann die Verbindung verseift, um all-trans-Retinoesäure der Formel (8) zu erhalten.
Verfahren zur Synthese von Vitamin A ausgehend von Retinoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass die Retinoesäure durch ein Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 8 bis 13 hergestellt wird.
Verwendung der Verbindungen der Formel (1) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 als Zwischenprodukte bei der Synthese von Retinoiden und Carotinoiden, insbesondere bei der Synthese von Retinoesäuren und von Vitamin A.
Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (1-j) oder ihr Ethylester-Analogon verwendet.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Retinoid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Retinoesäure, Vitamin A (Retinol), Retinal, Retinonitril und Etretinat besteht.