JP4322842B2 - 立体配座的に制限のあるポリアミン類 - Google Patents
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Description
クロマチン構造に影響を及ぼす生物活性なスペルミンリガンドの構築は、シクロプロピル及びシクロブチルコンストレイン(constrains)をフレキシブルなスペルミン分子に導入することにより説明される。スペルミンの化学構造式は以下のようである。
スペルミンのシス及びトランスシクロプロピル類似体はスキーム1−5Aに示される反応により合成された。
抗腫瘍性物質としてのポリアミン類
新生細胞成長の治療における本発明の化合物の有用性を評価するために、一般に用いられているガンモデルの成長を、生体外で本発明の化合物が抑制する能力を研究した。本発明のポリアミン類は10μM以下の薬剤濃度でいくつかの新生細胞系統における細胞死を誘発する。連続的な希釈において、本発明の立体配座的に制限のあるポリアミン類は、科学文献に今までに説明されていない微量な濃度で、ヒト乳ガン(MCF7)、悪性脳腫瘍(U251MG NCI)、肺ガン(A549)、結腸ガン(HT29)及び前立腺ガン(PC3)の、認められた生体外テスト培養での細胞成長を抑制及び/又は細胞死を引き起こすことがわかった。
上述した化合物はガン細胞の成長を抑制するのに効果的であり、該化合物は人間を含む哺乳類における新生物形成状態の治療に適する。薬理学的に許容な濃度でのガン細胞成長の抑制が、ヒト乳がん、悪性脳腫瘍、肺ガン、結腸ガンと前立腺ガン細胞系統において確認された。
以下の例は、除外したものはなく本発明による化合物の製造の具体的なリストである。本発明のより完全な理解に役立つように本明細書中に単独で、合成例が含まれる。本例は開示した発明の範囲及び同様に本明細書中の特許請求の範囲を限定するものではない。参照数字は前記した反応スキームに関してのものである。
化合物2:1HNMR (重クロロホルム):δ1.25(m,1H,CyPrCH2), 1.26(t,J=7Hz,6H,CH2CH3), 1.70(ddd,J=5.0,6.0,5.5Hz,1H,CyPrCH2), 2.06(dd,J=6.0,9.0Hz,2H,CyPrCH), 4.17(q,J=7Hz,4H,CH2CH3).
化合物103:ヒドラジン1水和物(3.38mL,80mmol)をエタノール(10mL)中のエチルエステル1(3.5ml,20mmol)の溶液に滴下した。混合液を加熱し、1晩還流させ白色固体として103を得た。反応液は室温(RT)に冷却され、20mLのクロロホルムで希釈され、固体物が濾過された。収率80%;m.p.215−217 ℃;1HNMR (重水):δ1.35(dd,J=7.0,8.0Hz,2H,CyPrCH), 2.04(dd,J=7.0,8.0Hz,1H,CyPrCH); 13C−NMR(重水):15.5,24,176.
化合物4:本化合物は化合物103 に上記した合成経路により合成した。収率は87%であった。;m.p.196−198℃;1HNMR (重水):δ1.25(m,1H,CyPrCH2), 1.45(ddd,J=5.0,6.0,5.5Hz,1H,CyPrCH2), 2.05(dd,J=6.0,9.0Hz,2H,CyPrCH); 13C−NMR(重水):12.97,23.88,175.0.
化合物5:125mlのコニカルフラスコへ濃塩酸を加え、9gの砕いた氷をその中へ加えた。化合物103(1.58g,10mmol)をこの溶液に溶解させ、それからエチルエーテル(10mL)を加えた。温度を10℃以下に保ちながら、亜硝酸ナトリウム溶液(1.73g,4mLの水に25mmol)をゆっくりと滴下した。有機層を分離し、水溶液層をエーテル(3x20mL)で抽出し、有機部分と混合させて、塩化カルシウムで乾燥させた。エーテル溶液を濾過して250mLの丸底フラスコへ入れ、無水トルエン(30mL)で希釈した。エーテルをフラクショニングカラム還流器を用いて蒸留留去させた。残存するトルエン溶液を窒素発生が止まるまで85℃で加熱させた。85℃での攪拌をさらに10分間継続した。まだ暖かいうちに、この溶液を前もって加熱させた(60℃)濃塩酸(8mL)へ注いだ。トルエンを減圧下で蒸留留去し、無水エタノール(15mL)をフラスコへ加え、それから蒸留留去させた。この方法を2回繰り返し、クリーム色した固体物が得られ、エタノールで浄化し、吸引濾過により純粋な5の0.645g(収量45%)を得た。m.p.220℃(dec);1HNMR(重水):δ1.53(t,J=6.0Hz,2H), 3.2(t,J=6.0Hz,2H).
化合物6:本化合物は5の合成と同じ方法で合成された。収率は58%であった。m.p.220℃.1HNMR(重水):δ1.25(m,2H,CyPrCH2),2.9(dd,2H,J=6.0,8.0Hz,CyPrCH).
化合物7:5%の水酸化カリウムを加えることによりpHを約11に保ったジオキサン/水(1:1)の4mLに化合物5(145mg,1mmol)を溶解させた。それから5mLジオキサン中のメシチレンスルホニルクロライド(875mg,4mmol)をゆっくりと滴下した。混合液の上部層を注意深くデカントさせ、ゴム状の残存物をヘキサンですり砕き白色固体として7の330mg(収率76%)を得、クロロホルム/ヘキサンから再結晶させた。m.p.189−191℃;1HNMR(重クロロホルム):δ0.9(t,J=8.0Hz,2H,CyPrCH2), 2.24(t,J=8Hz,2H,CyPrCH), 2.30(s,6H,2C H3),2.55(s,12H,4CH3), 5.00(s,2H,NH), 6.75(s,4H, 芳香族); 13C−NMR(重クロロホルム): 14.16,20.98,22.92,30.92,132.11,132.89,139.20,142.79;質量分析(m/z):436.53(M+), 421,253,183,171,119,91; 元素分析:C21H28N2S2O4.
化合物8:本化合物は7合成と同じ方法で合成された。収量は95%であった。mp175−177℃;1HNMR(重クロロホルム):δ0.80(m,1H,CyPrCH2), 0.95(m,1H,CyPrCH2), 2.25(m,2H,CyPrCH), 2.34(s,6H,2CH3), 2.65(s,12H,4CH3), 5.25(br,2H,NH), 7.00(s,4H,芳香族); 13C−NMR(重クロロホルム): 13.5,20.96,22.96,28.00,132.08,133.00,139.45,142.09.
化合物10:本化合物はBergeronら(1994)の手順により合成された。0℃の無水ジメチルホルムアミド(DMF,40mL)中の7(0.872g,2mmol)へ水素化ナトリウム(純度95%,0.111g,4.4mmol)を加えた。混合液を0℃で30分間攪拌させた。無水DMF(50mL)中の化合物9(1.531g,4.4mmol)をゆっくりと滴下し、0℃でさらに15分間攪拌させ、それから室温で1晩攪拌させた。反応混合液を水(8mL)で停止させ、続いてエーテル(3x25mL)で抽出した。有機層をひとまとめにし、水(4x30mL)と飽和食塩水(2x25mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、ゴムが得られ、8:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムで濾過させた。得られた生成物は白色固体として10の1.7g(収率77%)であった。m.p.60−62℃;1HNMR(重クロロホルム)δ0.57(dd,J=6と8Hz,2H,CyPrCH2), 0.99(t,J=8Hz,6H,2CH3), 1.7−1.9(m,4H,NCH2CH2), 2.25(s,6H,2CH3), 2.29(s,6H,2CH3), 2.50(s,12H,4CH3), 2.55(s,12H,4CH3), 2.56−2.67(m,2H,CyPrCH), 2.87−3.19(m,12H,6NCH2), 6.86(s,4H,芳香族), 6.90(s,4H,芳香族); 質量分析(m/z) 971.4(M+), 787.3,605.3,295.1,183,119.1(100%); 元素分析:(C49H70N4S4O8).
化合物11:本化合物は化合物10で前述したように7から得られた(収率29%)。mp=74−75℃; 1HNMR(重クロロホルム)δ0.25−0.36(m,1H,CyPrCH2), 0.99(t,J=8Hz,6H,2CH3), 1.00−1.11(m,1H,CyPrCH2), 1.50−1.70(m,4H,NCH2CH2), 2.30(s,12H,4CH3), 2.55(s,12H,4CH3), 2.58(s,12H,4CH3), 2.56−2.70(m,2H,CyPrCH), 2.90−3.20(m,12H,6NCH2), 6.90(s,4H,芳香族), 6.93(s,4H,芳香族). 質量分析(m/z) 971.4(M+), 787.3,605.3,154(100%),119. 元素分析(C49H70N4S4O8).
化合物12:本化合物はBergeronら(1994)の手順で合成され、収率は77%であった。エタノールから再結晶を行った。mp=240℃(dec.);1HNMR(重水アセトン−d6)δ1.23(t,J=6.8Hz,2H,CyPrCH2), 1.31(t,J=7.3Hz,6H,3CH3), 2.00−2.10(m,4H,NCCH2), 2.81(t,J=6.6Hz,2H,CyPrCH), 3.00−3.20(m,12H,6NCH2), 13C−NMR(重水, アセトン−d6)δ13.33,13.73,26.64,37.63,45.76,47.27,47.83; 質量分析(m/z)243.4(M+,100%), 163.3,141.3.
化合物13:本化合物は11から収率28%で得られた。mp=240℃(dec).1HNMR (重水/アセトン−d6)δ0.72−0.81(m,1H,CyPrCH2), 1.16(ddd,J=7.2,8.1,7.2Hz,1H,CyPrCH2), 1.29(t,J=7.4Hz,6H,2CH3), 2.04(Pent.J=7.5Hz,4H,NCCH2), 2.69(dd,J=6.8,7.4Hz,2H,CyPrCH), 2.98−3.24(m,12H,NCH2); 13C−NMR(重水, アセトン−d6)δ12.44,13.43,27.12,35.86,45.89,47.48,48.06; 質量分析(m/z):243.3(M+,100%). 163.2,142.7.
化合物14:化合物1(3.5mL,20mmol)をトルエン(30mL)に溶解させ、ベンジルアミン(4.61mL,44mmol)を溶液に加えた。混合液を80℃で1晩攪拌させ、白色固体として14が得られ、濾過し、エタノールで洗浄した。収率85%;mp=237−238℃。
化合物16:化合物15(4.5g,16.1mmol)をジメチルプロピレンウレア(DMPU)(35mL)に溶解させ、炭酸カリウム(8.95g,64.8mmol)を加え、続いてDMPU(15mL)中の3−ブロモプロピルフタルイミド(8.67g,32.3mmol)を加え、反応溶液を110℃で1晩攪拌させた。それから反応溶液を0℃に冷却し、沈殿した固体を水(50mL)に溶解させた。混合液をエーテル(3x50mL)で抽出し、有機層を水(3x25mL)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、真空中で溶媒を蒸発させて厚いゴムを得た。このゴムは、ヘキサン:酢酸エチル(7:3)を溶離液として用いてシリカゲルカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製され、6.1g(収率58%)の16を得た。1HNMR(重クロロホルム)δ0.31(dd,J=6.4,6.8Hz,2H,CyPrCH2), 0.66(t,J=5.8Hz,2H,CyPrCH), 1.83(Pent.,J=7.0Hz,4H,NCCH2), 2.35(dq(AB),J=6.3,13.2Hz,4H,NCH2), 2.56(t,J=7.0Hz,4H,2NCH2), 3.60(s,4H,ベンジル), 3.69(t,J=7.4Hz,4H,NCH2), 7.1−7.4(m,10H,芳香族), 7.65−7.85(m,8H,芳香族); 13C−NMR(重クロロホルム)δ11.10,15.24,26.01,36.43,50.82,57.48,58.37,123.10,126.67,128.10,128.77,132.22,133.78,139.80,168.36.
化合物17:化合物16(5.86g,8.96mmol)をメタノール(100mL)に溶解させ、ヒドラジン1水和物(3.6mmol)を加え、混合液を加熱し、1晩還流させた。メタノールを減圧下で蒸発させ、残存物に水酸化アンモニウム(4M,100mL)を加えた。この溶液をクロロホルム(4x50mL)で激しく抽出し、有機層をひとまとめにして、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、クロロホルムを蒸発させて、ほとんど純粋な17を厚いゴムとして得た(3.3g,収率94%);1HNMR(重クロロホルム)δ0.34(dd,J=6.4,6.8Hz,2H,CyPrCH2), 0.68(t,J=5.8Hz,2H,CyPrCH), 1.62(pent.,J=6.8Hz,4H,NCCH2), 1.70(br,4H,NH2), 2.35(dq(AB),J=6.1,13.2Hz,4H,NCH2), 2.51(t,J=6.8Hz,4H,NCH2), 2.69(t,J=6.7Hz,4H,NCH2), 3.60(s,4H,ベンジリック), 7.2−7.39(m,10H, 芳香族); 13C−NMR(重クロロホルム)δ11.09,15.54,30.72,40.49,51.18,57.77,58.62,126.75,128.16,128.76,140.05.
化合物18:化合物17(0.5g,1.27mmol)を酢酸(10mL)に溶解させ、この溶液に活性炭(200mg)の10%パラジウムを加え、混合液を60℃で1晩水素化させた。触媒を濾過により取り除き、エーテル(10mL)中の1M塩酸を溶液に添加し、白色固体を得、濾過し、メタノール/エーテルから再結晶して、18の0.210g(収率46%)を得た。mp=270℃(dec);1HNMR(重水)δ0.84(dd,J=6.7,7.1Hz,2H,CyPrCH2), 1.20t,J=6.5Hz,2H,CyPrCH), 2.00−2.20(m,4H,NCCH2), 2.05−2.90(m,2H,NCHH), 3.00−3.25(m,10H,NCH2); 質量分析 (m/z)215.1(M+100%), 144.9,132,124,98.
化合物19:化合物17(1.5g,3.8mmol)をDMPU(10mL)に溶解させ、炭酸カリウム(1.52g,10.98mmol)をこの溶液に加え、続いて臭化エチル(0.56mL,7.6mmol)を加えた。フラスコにドライアイス還流コンデンサーを取り付け、それから45℃で1晩攪拌した。それから混合液を0℃に冷却し、沈殿した固体を水(100mL)に溶解させ、エーテル(3x100mL)で抽出し、有機層をひとまとめにして水(3x50mL)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、溶媒を蒸発させて厚いゴムを得た。酢酸エチルを溶離液として用いて、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより、ゴムを精製した(収率95%)。1HNMR(重クロロホルム)δ0.33(dd,J=6.5,7.0Hz,2H,CyPrCH2), 0.65(t,J=6.5Hz,2H,CyPrCH), 1.00(t,J=7.2Hz,12H,4CH3), 1.55−1.69(m,4H,NCCH2), 2.25(dd,J=6.3,13.2Hz,2H,NCH2). 2.30−2.55(m,18H,NCH2), 3.62(s,4H,ベンジル), 7.19−7.35(m,10H,芳香族).
化合物20:本化合物は19から出発して、18の合成で説明したようにして得られた。(収率80%).mp=230℃(dec);1HNMR(重水)δ0.90(t,J=6.8Hz,2H,CyPrCH2), 1.22(t,J=6.5Hz,2H,CyPrCH), 1.33(t,J=7.3Hz,12H,4CH3), 3.15−3.35(m,4H,NCCH2), 2.95(dd,J=8,13Hz,NCH2), 3.15−3.35(m,18H,NCH2); 13C−NMR(重水)δ11.83,13.66,17.30,24.35,47.77,51.18,52.05,54.46; 質量分析(m/z)327(M+,100%).
化合物22:化合物22は15を反応物として用いて、16の合成で説明したように合成された(収率51%)。1HNMR(重クロロホルム)δ0.65(t,J=6.8Hz,2H,CyPrCH2), 0.90−1.1(m,8H,2CH3,CyPrCH), 1.50−1.75(m,4H,NCCH2), 2.25−2.55(m,16H,NCH2), 3.49(s,8H, ベンジリック), 7.10−7.40(m,20H,芳香族).
化合物23(スキーム4):化合物23は18で利用した手順に従い合成された(収率20%)。生成物はエタノール/エーテルから再結晶された。mp=270℃(dec)1HNMR(重水)δ0.88(dd,J=6.8,7.0Hz,2H,CyPrCH2), 1.25(t,J=6.1Hz,2H,CyPrCH), 1.30(t,J=7.3Hz,6H,2CH3), 2.12(pent.,J=7.9Hz,4H,NCCH2), 2.89(dd,J=8.5,12.2Hz,2H,NCH2), 3.08−3.30(m,14H,NCH2); 13C−NMR(重水)δ13.62,14.10,17.25,26.35,46.70,47.49,47.81,54.41; 質量分析(m/z)271.4(M+ H+),307.3(M+ H+ +2HCl),156.7,136.3(100%).
化合物23(スキーム4A経由による):スキーム4Aを特に参照するに、3−エチルアミノプロピオニトリル101はIsraelら(1964)の方法により合成された。1HNMR(重クロロホルム):δ1.13(t,J=7.2Hz,3H,CH3), 2.53(t,J=6.8Hz,2H,NCH2), 2.69(q,J=7.2Hz,2H,NCH2), 2.94(t,J=6.8Hz,2H,CNCH2); 13C−NMR(重クロロホルム): δ15.09,18.62,43.37,44.82,118.75.
N,1−エチルプロパンー1,3−ジアミン、102:水素化リチウムアルミニウム(2.54g,66.93mmol)を炎で乾燥させた3つ口フラスコへ入れた。THF(75ml)をゆっくりと加え、室温で20分間アルゴン雰囲気下において攪拌させた。25mlTHF中の化合物101(4.322g,44.1mmol)を1滴ずつ滴下し、内容物を80℃で1晩攪拌させた。反応混合液を室温に冷却し、150mlの30%水酸化ナトリウム溶液で反応停止させた。有機層を分離し、続いてクロロホルム(100ml)で水溶液層を抽出した。有機層を1つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させて、オイルとして3.28g(収率73%)の化合物102を得て、NMR スペクトルから比較的純度がよいことがわかったので、さらに精製せずに次の合成段階に用いた。1HNMR(重クロロホルム):δ1.11(t,J=7.2Hz,3H,CH3), 1.64(Pent,J=7.0Hz,2H,NCCH2), 2.55−2.71(m,4H,NCH2), 2.77(t,J=6.8Hz,2H,NCH2); 13C−NMR(重クロロホルム):δ15.26,25.55,33.89,40.33,44.13,47.60.
N−エチルーN−(3−メシチレンスルホニルアミノプロピル)−メシチレンスルホニルアミド3:化合物102(2.12g,20.78mmol)を14mlのジオキサン/水(1:1)へ入れ、5%水酸化ナトリウム溶液でpHを約12に保ちながら、7mlジオキサン中のメシチレンスルホニルクロライド(11.82g,54.05mmol)の溶液を1滴ずつ(約0.5時間で)滴下した。厚いゴム状の生成物が溶液から分離された。上澄液を取り除いた。未精製生成物をヘキサンと酢酸エチル(4:1)を用いてカラム精製し、3.37g(収率35%)の生成物3を白色固体として得た。m.p.101−102℃.1HNMR(重クロロホルム):δ0.95(t,J=6.99Hz,3H,CH3), 1.68(Pent,J=6.25Hz,2H,NCCH2), 2.29(s,6H,2CH3), 2.56(s,6H,2CH3), 2.62(s,6H,2CH3), 2.91(m,2H,NHCH2), 3.12(q,J=7.0Hz,2H,NCH2), 3.31(t,J=6.44Hz,2H,NCH2), 4.93(br,NH), 6.93(s,2H, 芳香族), 6.95(s,2H,芳香族); 13C−NMR(重クロロホルム):δ12.57,20.93,22.81,22.89,27.84,39.26,39.99,42.29,131.95,132.05,133.32,138.90,140.00,142.02,142.57.
化合物15’はAshtonら(1988),J. Med. Chem.31,2304 の方法に従い合成された。
N−エチルーNー{3[(2−{[3−エチルーメシチレンスルホニルアミノ)プロピル]ーメシチレンスルホニルアミノメチル}−(E)−シクロプロピルメチル)−メシチレンスルホニルアミノ]ープロピル}メシチレンスルホニルアミド、22’:化合物3(2.5g,5.37mmol)を炎で乾燥させた3つ口フラスコに入れ、40mlの無水DMFに溶解させた。水素化ナトリウム(純度95%,300mg)を32℃でアルゴン雰囲気下おいてゆっくりと滴下した。内容物を室温で0.5時間攪拌し、それから、35mlの無水DMF中の16’(1.16g,2.49mmol)の溶液を10分以上かけて滴下した。反応混合液を70℃へ加熱し、4時間攪拌させ、0℃に冷却し、続いて10mlの水で反応を停止させた。それから反応停止した溶液をエーテル(3x30ml)で抽出し、1つにまとめた有機層を水(30mlx4)と飽和食塩水(2x25ml)で洗浄した。それから溶媒を取り除き、未精製のオイルを得、カラムクロマトグラフィーで精製し、融点の低い白色の半固形22’を収率40% で得た(1.0g)。1HNMR (重クロロホルム):δ0.34(dd,J=6.6,6.8Hz,1H,CyPrCH), 0.70−0.80(m,1H,CyPr), 0.95(t,J=7.1Hz,6H,2CH3), 1.60−1.75(m,4H,2CH3), 2.30(s,12H,4CH3), 2.54(s,24H,8CH3), 2.60−2.89(m,2H,NCH), 2.93−3.25(m,14H,NCH2), 6.92(s,4H,芳香族), 6.93(s,4H,芳香族); 13C−NMR(重クロロホルム):δ12.69,15.69,20.95,22.75,25.29,40.17,42.64,43.40,48.90,131.92,131.98,132.99,133.26,140.08,140.12,142.34,142.49.
N−エチルーN’−(2−(3’ーエチルアミノープロピルアミノメチル)−トランスーシクロプロピルメチル)−プロパンー1,3−ジアミンテトラハイドロクロライド、23:氷酢酸(8.9mL)中のフェノール(1.68g,17.8mmol)と臭化水素(33%)を、室温にて塩化メチレン(5mL)中の22’(447mg,0.45mmol)の溶液に逐次滴下した。溶液を48時間攪拌させた。水(6mL)を加え、続いて塩化メチレン(3x8mL)で抽出した。水溶液層を減圧下で蒸発させ、残存物に10N水酸化ナトリウム(3mL)を加え、続いてクロロホルム(12x6mL)で抽出した。クロロホルムを蒸留留去させ厚いゴムを得て、無水エーテルを加えた。乾燥させた塩化水素ガスを溶液に通し,白色固体として23のテトラハイドロクロライドを沈殿させた(140mg,収率75%)。生成物はエタノール/エーテルから再結晶させた。mp=270℃(dec).1HNMR(重水):δ0.88(dd,J=6.8,7.0Hz,2H,CyPrCH2), 1.25(t,J=6.1Hz,2H,CyPrCH), 1.30(t,J=7.3Hz,6H,2CH3), 2.12(pent.,J=7.9Hz,4H,NCCH2), 2.89(dd,J=8.5,12.1Hz,2H,NCH2), 3.08−3.30(m,14H,NCH2); 13C−NMR(重水):δ13.62,14.10,17.25,26.35,46.70,47.49,47.81,54.41; 質量分析 (m/z)271.4(M+ H+), 307.3(M+ H+ +2HCl),156.7,136.3(100%).
化合物24:化合物24はAshtonら(1988)の方法により合成され、無色のオイルとして収率75% で得られた。1HNMR(重クロロホルム)δ0.22(dt,J=5.5Hz,1H,CyPrCH2), 0.70−0.85(m,1H,CyPrCH2), 1.35(m,2H,CyPrCH), 3.27(dd,J=11,11Hz,2H,CH2OH), 3.70−3.90(br,2H,OH), 4.14(dd,J=6,11Hz,2H,CHHOH); 13C−NMR(重クロロホルム) δ8.39,17.43,63.80.
化合物25:化合物25はFabiano ら(1987)の方法を用いて得られた。無水THF(10mL)中のジオール24(1.7g,17.01mmol)の溶液に、トルエン(102mL)中の0.4Mのアンモニア溶液を加え、続いてTHF(15mL)中のジイソプロピルアジドジカルボキシレイト(7.48g,36.99mmol)の溶液を添加した。生成した混合液にTHF(30mL)中のトリフェニルホスフィン(21.6g,92.35mmol)の溶液を攪拌しながら滴下した。この反応は発熱反応なので、温度はトリフェニルホスフィン溶液の滴下速度により制御された。室温で攪拌は1時間継続され、それから50℃で1晩行われた。水(3.5mL)を加え、さらに6時間50℃で攪拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残存物は塩化メチレン(100mL)と1N塩酸(100mL)の間に分離された。水溶液層は塩化メチレン(4x100mL)で抽出された。減圧下(40℃)で水を取り除き、白色固体として25が得られ、メタノール/エーテルから再結晶された(0.650g,収率25%)。mp=230℃.1HNMR(重水)δ0.40−0.53(m,1H,CyPrCH), 1.00−1.15(m,1H,CyPrCHH), 1.30−1.48(m,2H,CyPrCH), 2.75−2.95(m,2H,NCH2), 3.20−3.35(m,2H,NCH2).
化合物26:化合物26は手順7に従い25から得られた(収率93%)。生成物はシリカゲルと溶離液としてヘキサン: 酢酸エチル(3:2)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製された。mp=152−153℃;1HNMR(重クロロホルム) δ−0.06−0.1(m,1H,CyPrCH2), 0.62−0.75(m,1H,CyPrCHH), 1.00−1.16(m,2H,CyPrCH), 2.29(s,6H,2CH3), 2.62(s,12H,4CH3), 2.69(dd,J=5.0と8.6Hz,2H,NCHH), 3.04(dd,J=5.0と13.2Hz,NCHH), 3.70(s,2H,NH), 6.04(s,4H,芳香族).
化合物27:化合物27は26から収率64%で得られた。mp=56−58℃;1HNMR(重クロロホルム)δ0.05−0.09(m,1H,CyPrCHH), 0.7−0.81(m,1H,CyPrCHH), 0.95(t,J=7.1Hz,8H,2CH3と2H,CyPrCH), 1.65−1.79(m,4H,NCHH2), 2.28(s,6H,2CH3), 2.29(s,6H,2CH3), 2.54(s,12H,4CH3), 2.55(s,12H,4CH3), 2.69−2.90(m,2H,NCHH), 3.00−3.20(m,12H,NCH2), 3.29−3.40(m,2H,NCHH), 6.92(s,4H, 芳香族), 6.93(s,4H,芳香族); 13C−NMR(重クロロホルム)δ12.63,13.92,20.96,22.73,22.77,25.50,40.07,42.65,43.49,45.17,131.92,133.0,140.06,142.35; 質量分析(m/z)999.40(M+), 815.30,533.20,167.10,119.00,(100%).
化合物28(スキーム5):化合物28は27から収率75% で合成された。mp=240℃(dec);1HNMR(重水)δ0.38−0.48(m,1H,CyPrCHH), 0.9−1.1(m,1H,CyPrCHH), 1.29(t,J=6.3Hz,8H,2CH3と2H,CyPrCH), 1.98−2.10(m,4H,NCCH2), 2.88−3.05(m,8H,NCH2), 3.05−3.18(m,8H,NCH2); 13C−NMR(重水)δ12.63,13.53,15.74,26.89,45.82,47.30,47.39,50.58; HPLC RT=26.97.
化合物28(スキーム5A経由による):スキーム5Aを特に参照するに、化合物24は前述のように合成された。メシチレンスルホン酸2−メシチレンスルホニロキシメチルーシスーシクロプロピルメチルエステル25’は化合物16’に説明したように24から得られた。m.p.240℃.1HNMR(重クロロホルム):δ0.31−0.40(m,1H,CyPr), 0.86−0.99(m,1H,CyPr), 1.25−1.41(m,2H,CyPr), 2.32(s,6H,2CH3), 2.60(s,12H,4CH3), 3.85−4.10(m,4H,2CH2), 6.99(s,4H,芳香族); 13C−NMR(重クロロホルム):δ9.71,15.25,21.08,22.61,69.61,130.63,131.79,139.82,143.39; 質量分析466(M+), 452,266,200,185,171,119(100%).
N−エチルーN−{3[(2−{[3ーエチルーメシチレンスルホニルアミノ)プロピル]ーメシチレンスルホニルアミノメチル}−(Z)−シクロプロピルメチル)−メシチレンスルホニルアミノ]ープロピル}メシチレンスルホニルアミド、27は25’と3を反応させて収率64% で得られた。mp=56−58℃. 1HNMR(重クロロホルム):δ0.05−0.09(m,1H,CyPrCHH), 0.7−0.81(m,1H,CyPrCHH), 0.95(t,J=7.1Hz,8H,2CH3と2H,CyPrCH), 1.65−1.79(m,4H,NCHH2), 2.28(s,6H,2CH3), 2.29(s,6H,2CH3), 2.54(s,12H,4CH3), 2.55(s,12H,4CH3), 2.69−2.90(m,2H,NCHH), 3.00−3.20(m,12H,NCH2), 3.29−3.40(m,2H,NCHH), 6.92(s,4H,芳香族), 6.93(s,4H,芳香族); 13C−NMR(重クロロホルム):δ12.63,13.92,20.96,22.73,22.77,25.50,40.07,42.65,43.49,45.17,131.92,133.00,146.06,142.35; 質量分析(m/z) 999.40(M+ ), 815.30,533.20,167.10,119.00(100%).
N−エチルーN’−(2−(3’−エチルアミノープロピルアミノメチル)−シスーシクロプロピルメチル)−プロパン1,3−ジアミンテトラハイドロクロライド、28:本化合物は化合物23(スキーム4A)で説明した手順に従い、収率75%で合成された。白色固体、mp=240℃(dec).1HNMR(重水):δ0.38−0.48(m,1H,CyPrCHH), 0.9−1.1(m,1H,CyPrCHH), 1.29(t,J=6.3Hz,8H,2CH3と2H,CyPrCH), 1.98−2.10(m,4H,NCCH2), 2.88−3.05(m,8H,NCH2), 3.05−3.18(m,8H,NCH2); 13C−NMR( 重水):δ12.63,13.53,15.74,26.89,45.82,47.30,47.39,50.58;HPLC RT =26.97.
化合物31:本化合物はBuchman ら(1942)の方法により合成された。ジオキサン(15mL)中のメシチレンスルホニルクロライド(4.55g,21mmol)を水酸化ナトリウム:ジオキサン(2:1)の混合液の20mL中の29(1.1g,6.9mmol)へ磁気攪拌させながら、一滴ずつ滴下した。混合液は時々5%の水酸化カリウム溶液を添加しながらpHを10−11に維持させた。一旦添加が終了したら、反応混合液をさらに1時間攪拌させた。白色固体を濾過し、乾燥させて31(2g,64%)を得た。mp 201−202℃(メタノール−水から結晶化させた);1HNMR(重クロロホルム):δ1.35(m,2H), 1.95(m,2H), 2.30(s,6H), 2.60(s,6H), 2.60(s,12H), 3.32(m,2H), 5.18(br,2H), 6.95(s,4H); 13c−NMR(重クロロホルム):δ20.96,22.88,23.80,54.68,132.09,134.10,139.16,142.80. 質量分析(m/z,相対強度), 451(MH+,2), 267(73),183(48).
化合物32:化合物32(収率70%)はBuchmanら(1942)により説明された方法に従い30から得られた。mp=192−193℃(メタノール‐水から結晶化させた)1HNMR(重クロロホルム):δ1.90−2.18(m,4H), 2.35(s,6H), 2.60(s,12H), 3.63(br,2H), 5.41(br,2H), 6.96(s,4H) ;13C−NMR(重クロロホルム)δ:20.95,22.89,25.32,51.20,132.04,134.08,139.30,142.51 質量分析(m/z,相対強度) 451(MH+,2), 267(76),183(65).
化合物33:水素化ナトリウム(純度95%,115mg,4.8mmol)をDMF(20mL)中の31(900mg,2mmol)の溶液に滴下した。混合液を0℃で30分間攪拌し、DMF(10mL)中のアルキル化試薬9(1.53g,4.4mmol)の溶液を1滴ずつ滴下した。反応混合液を0 ℃で30分間攪拌し、それから1晩70−80℃で攪拌し、冷却後、水(5mL)で反応停止させた。溶媒を真空ポンプを用いて蒸留留去し、残存物はクロロホルム−水で抽出された。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて残存物が残り、シリカゲル(ヘキサン中に20%の酢酸エチルを含む溶離液で)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製され、1.2g(収量60%)の33を無色のガラス状のオイルとして得た。1HNMR(重クロロホルム)δ:0.98(t,6H), 1.40−1.70(b,6H), 1.82(b,2H), 2.28,2.30(s,12H), 2.56−2.58(s,24H), 2.80−3.20(m,12H), 4.20(br,2H), 6.93−6.96(s,8H); 13C−NMR(重クロロホルム)δ:12.70,20.94,21.70,22.76,22.90,28.20,40.20,41.54,43.16,55.48,131.91,132.10,133.02,133.18,140.23,142.80,143.17, 高速原子衝撃質量分析(m/z,相対強度) 985.4(MH+,37) ,801.4(84),619.3(20),619.3(21).
化合物34:化合物34は前述した手順に従い32から得られた。1HNMR(重クロロホルム)δ: 0.98(t,6H), 1.50(m,4H), 1.80(br,2H), 2.12(br,2H), 2.30(s,6H), 2.52,2.54(s,12H), 2.82(m,4H), 2.93−3.23(m,8H), 4.20(br,2H), 6.93(s,8H), ;13C−NMR(重クロロホルム) δ:12.69,20.94,22.75,22.82,24.63,25.94,40.14,42.16,43.25,55.43,131.89,132.23,133.51,135.08,139.52,140.16,142.22,142.88; 高速原子衝撃質量分析(m/z,相対強度)985.4(MH+ ,11%) 801.3(59),619.3(26).
化合物35:氷酢酸(14mL)中のフェノール(800mg,8.5mmol)と30%臭化水素を、室温で塩化メチレン(14mL)中のテトラミド33(300mg,0.30mmol)の溶液に逐次滴下させた。室温で48時間反応溶液を攪拌させた。水(20mL)を加え、続いてクロロホルム(3x20mL)で抽出した。水溶性部分は溶媒を蒸発させ乾燥し、残存物に10N 水酸化ナトリウム85mL)を加え、続いてクロロホルム(10x5mL)で抽出した。ひとまとめにした有機相を乾燥させ溶媒を蒸発させた。残った残存物をエタノール(3mL)に溶解させ、濃塩酸を3滴加えて酸性化させ、冷却し、濾過した。35の白色結晶が得られた(50mg,収率40%)。1HNMR(重水)δ:1.20(t,6H), 1.80−2.21(m,6H), 2.35(m,2H), 3.08(m,12H), 4.00(m,2H); 13C−NMR(重水)δ:14.20,22.57,26.34,46.26,46.76,47.44,57.57, 質量分析(m/z,相対強度)257.2(MH+,27), 293.3(M+2H + +2Cl−,4),172.2(100);HPLC:R T =27.47分.
化合物36:化合物36(40mg,収率37%)は300mgの34を反応物として用いて、35の合成で前述した手順に従い得られた。1HNMR(重水)δ: 2.10−2.25(m,4H), 2.35−2.55(m,4H), 3.08−3.30(m,12H), 4.15(m,2H); 13C−NMR(重水)δ: 14.12,25.04,26.28,46.72,47.31,47.46,57.98; 電子衝撃イオン化質量分析(m/z,相対強度):257.3(MH+,100),293.3(M+ 2H+ +2Cl−,6), 172.3(12); HPLC:RT=25.91分.
化合物39:化合物39は前述した手順に従い37(Buchmanら(1942)を参照)から得られた。3.85gの37から無色オイルとして1.68g(収率65%)の39が得られた。1HNMR(重クロロホルム)δ:1.60(m,2H), 1.85(m,2H), 2.20(br,2H), 3.38(m,2H), 3.60(m,2H); 13C−NMR(重クロロホルム) δ:20.80,43.46,66.33.
化合物40:水素化リチウムアルミニウム(2.8g,73.6mmol)を含む滴下ロートと還流管を備えた3つ口フラスコを氷浴内で冷却し、80mLの乾燥THFを窒素雰囲気下で滴下した。氷浴を取り外し、30mLのTHF中の38(Buchmanら(1942)を参照)(6.16g,36mmol)の溶液を1滴ずつ滴下しながら、混合液を室温で攪拌させた。反応混合液を18時間還流させ、攪拌させた。氷浴上で冷却させた後、反応混合液は注意深く塩化アンモニウム飽和溶液(16mL)で処理し、それから酢酸エチル(16mL)で処理した。不溶性塩を濾過により取り除き、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させた。残存物を酢酸エチルに溶解させ、乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過、溶媒留去して無色のオイルの3.6g(収率86%)を得た。1HNMR(重クロロホルム)δ:1.58(m,2H), 2.05(m,2H), 2.70(br,2H), 3.60(m,2H), 3.82(m,2H); 13C−NMR(重クロロホルム)δ:20.32,20.82,37.46,62.72.
化合物41:化合物41は直前に説明した手順に従い、39から得られた。1.97g(17mmol)の39から、さらに精製する工程なしに、700mg(収率21%)の未精製結晶41が得られた。
化合物43:化合物43は前述した手順に従い41から得られた。700mgの41から400mg(収率25%)の43が得られた。mp=130−132℃(メタノール‐水から結晶化された).1HNMR(重クロロホルム)δ:1.50(m,2H), 1.83(m,2H), 2.25(m,2H), 2.30(s,6H), 2.60(s,12H), 2.90(m,4H), 5.20(t,2H), 6.95(s,4H); 13C−NMR(重クロロホルム)δ:20.91,21.66,22.95,38.97,46.80,131.95,133.72,139.03,142.11; 質量分析(m/z,相対強度): 478(M+,7),295(54).
化合物46:DMF(20mL)中の44(400mg,0.84mmol)の溶液に水素化ナトリウム(純度95%,52.3mg,2.18mmol)を0℃で滴下させた。混合液を0℃で30分間攪拌させ、DMF(15mL)中のN−エチルーN−メシチレンスルホンアミド−3−ブロモプロピルアミン9(758mg,218mmol)の溶液を1滴ずつ滴下させた。それから反応混合液を0℃で15分間攪拌させ、次に70−80℃で1晩攪拌させ、それから冷却し、注意深く水(25mL)で反応を停止させた。混合液をエチルエーテル(3x30mL)で抽出させ、まとまった有機層部分を水(4x30mL)と飽和食塩水(2x20mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、オイルが得られた。未精製オイルはヘキサン:酢酸エチル(8:2)、続いてヘキサン:酢酸エチル(8:3)を溶離液として利用して、カラムクロマトグラフィーにより精製された。800mg(収率94%)の46がガラス状のオイルとして得られた。1HNMR(重クロロホルム)δ:0.95(t,6H), 1.30(m,3H), 1.61(m,5H), 2.10(m,2H), 2.32(s,12H), 2.52(s,24H), 2.80−3.35(m,14H), 3.30(m,2H), 6.95,6.98(s,s,8H); 13C−NMR (重クロロホルム)δ:12.64,20.93,22.72,22.82,23.30,24.87,37.46,39.97,42.47,43.60,50.06,131.91,133.70,139.99,142.30; 高速原子衝撃質量分析(m/z,相対強度); 1013.4(MH+,33),829.5(29).
化合物45:化合物45は直前に説明した手順に従い43から得られた。300mgの43から500mg(収率78%)のガラス状オイル生成物が得られた。13C−NMR(重クロロホルム)δ:12.63,20.93,22.72,22.81,23.28,24.97,37.45,39.95,42.29,43.68,50.01,131.91,133.70,139.97,140.3,142.31; 高速原子衝撃質量分析(m/z,相対強度): 1013.5 (MH+,28) 829.5(28).
化合物48(スキーム9):氷酢酸(17mL)中のフェノール(3.17g,33.7mmol)と30%臭化水素を、室温で塩化メチレン(10mL)中の46(759mg,0.74mmol)の溶液へ逐次滴下させた。溶液を48時間攪拌させ、水(10mL)を加え、続いて塩化メチレン(3x10mL)で抽出させた。水溶液層を減圧下で蒸発させ、残存物に10N水酸化ナトリウム(5mL)を加え、続いてクロロホルム(12x10mL)で抽出させた。クロロホルム除去後、残存物にエタノール(10mL)を加え、濃塩酸(0.5mL)で酸性化させた。析出物をエタノール−エーテルから再結晶させ、白色固体として190mg(収率60%)の48を得た。1HNMR(重水)δ:1.30(t,6H), 1.85(m,2H), 2.08−2.25(m,6H), 2.50(br,2H), 3.10−3.30(m,16H) ;13C−NMR(重水)δ:14.24,26.44,38.77,46.80,47.60,48.41,55.05; HPLC:RT=28.06分.
化合物47(スキーム8):48の合成手順に従って、50mg(収量23%)の47は白色結晶として得られた。1HNMR(重水)δ:1.30(t,6H), 1.80(m,2H), 2.02−2.28(m,6H), 2.50(br,2H), 3.02−3.30(m,16H); 13C−NMR(重水)δ:14.22,26.43,38.77,46.82,47.60,48.40,55.03; HPLC:RT=28.047分.
化合物47(スキーム8Aを経由して):スキーム8Aを特に参照するに、メシチレンスルホン酸2−メシチレンスルホニロキシメチルートランスーシクロブチルメチルエステル41’(収率83%)は16’(スキーム4A)の合成で説明した手順に従って39から得られた。m.p.77−78 ℃.1HNMR(重クロロホルム)δ:1.65(m,2H), 1.95(m,2H), 2.30(s,6H), 2.58,2.60(s,s12H), 3.88(d,4H), 6.96(s,4H); 13C−NMR(重クロロホルム)δ: 20.67,20.86,22.39,36.37,71.28,130.35,131.59,131.62,139.60,143.17. 電子衝撃イオン化質量分析m/z(相対強度)48(M+,8),281(5),199(22),183(36).
N−エチルーN−{3[(2−{[3−エチルーメシチレンスルホニルアミノ)プロピル]ーメシチレンスルホニルアミノメチル}−トランスーシクロブチルメチル)−メシチレンスルホニルアミノ]ープロピル}メシチレンスルホニルアミド、45は22’の合成で説明した手順に従い、41’と3を反応させることにより78% の収率でガラス状のオイルとして得られた。13C−NMR(重クロロホルム)δ:12.63,20.93,22.72,22.81,23.28,24.97,37.45,39.95,42.29,43.68,50.01,131.91,133.70,139.97,140.03,142.31;高速原子衝撃質量分析(m/z,相対強度):1013.5(M+ ,28) 829.5(28).
N−エチルーN’−(2−(3’−エチルアミノープロピルアミノメチル)−トランスーシクロブチルメチル)−プロパン1,3−ジアミンテトラハイドロクロライド、47:23(スキーム4A)の合成で説明した手順に従い、50mg(収率23%)の47が白色固体として得られた。1HNMR(重水)δ:1.30(t,6H), 1.80(m,2H), 2.02−2.28(m,6H), 2.50(br,2H), 3.02−3.30(m,16H); 13C−NMR(重水)δ:14.22,26.43,38.77,46.82,47.60,48.40,55.03; HPLC:RT=28.047分.
化合物48(スキーム9A):スキーム9Aを特に参照するに、メシチレンスルホン酸2−メシチレンスルホニロキシメチルーシスーシクロブチルメチルエステル、42’(収率80%)は16’の合成で説明した手順に従い40から得られた。m.p.92−93℃.1HNMR(重クロロホルム)δ:1.72(m,2H), 2.05(b,2H), 2.31(s,6H), 2.57,2.59(s,12H), 2.78(b,2H), 3.85−4.10(m,4H), 6.96(s,4H). 13C−NMR(重クロロホルム)δ:20.69,20.89,21.49,22.41,34.94,69.14,130.41,131.66,139.62,139.65,143.20,143.25. 電子衝撃イオン化質量分析m/z(相対強度)480(M+,0.7),281(7),199(22),183(47).
N−エチルーN’−(2−(3’−エチルアミノープロピルアミノメチル)−シスーシクロブチルメチル)−プロパン1,3−ジアミンテトラハイドロクロライド、48:本化合物は23の合成で説明した手順に従って、収率23%で白色固体として合成された。生成物はエタノールーエーテルから再結晶され、白色結晶として190mg(収率60%)の48が得られた。1HNMR(重水)δ:1.30(t,6H), 1.85(m,2H), 2.08−2.25(m,6H), 2.50(b,2H), 3.10−3.30(m,16H); 13C−NMR(重水)δ:14.24,26.44,38.77,46.80,47.60,48.41,55.05; HPLC:RT=28.06分.
化合物50:本化合物はMillerら(1959)の方法に従い合成された。反応物として49を用いて、50は収率70%で合成された。1HNMR(重クロロホルム)δ:4.10(s,わずかに幅広い,4H,CH2OH), 5.83(s,再びわずかに幅広い,2H,CH=CH);13C−NMR(重クロロホルム、メタノール)δ:62.07,130.08.
化合物51:化合物51は(収率86%)25の合成で説明したように、白色固体として合成された。1HNMR(重水)δ:3.69(d,J=5Hz,4H,NCH2), 6.00−6.10(m,2H,CH=CH); 13C−NMR(重水)δ:43.10,130.75.
化合物52:化合物52は(収率45%)商業的に入手可能なシスーベテンー1,4−ジオール50’から25の合成で説明したように合成された。mp=205℃(dec);1HNMR(重水)δ:3.77(d,J=5.5Hz,4H,NCH2), (t,J=4.6Hz,2H,CH=CH), 13C−NMR(重水)δ:38.90,129.74.
化合物53:化合物53は51から収量29%で合成された。mp=171−172℃;1HNMR(重クロロホルム)δ:2.31(s,6H,2CH3), 2.60(s,12H,4CH3), 3.45−3.55(m,4H.NCH2), 5.40−5.50(m,2H,CH=CH), 6.95(s,4H, 芳香族).
化合物54:化合物54は52から収率74% で合成された。mp=109−110℃;1HNMR(重クロロホルム)δ:2.31(s,6H,2CH3), 2.60(s,12H,4CH3), 3.45−3.55(m,4H,NCH2), 5.40−5.50(m,2H,CH=CH), 6.95(s,4H,芳香族); 13C−NMR (重クロロホルム)δ:20.95,22.92,39.05,128.30,132.03,133.62,139.11,142.42; 質量分析(m/z)451(M+), 267,251,183,119(100%),91; 元素分析:(C22H30N2O4S2).
化合物55:化合物55は10の合成で説明した手順により、収率91%で合成された。1HNMR(重クロロホルム)δ:0.95(t,J=7.1Hz,6H,2CH3), 1.59−1.70(m,4H,NCCH2), 2.29(s,12H,4CH3), 2.53(s,12H,4CH3), 2.55(s,12H,4CH3), 2.99(t,J=7.3Hz,8H,NCH2), 3.08(q,J=7.1Hz,4H,NCH2), 3.65(d,J=5Hz,4H,C=C−CH2), 5.40−5.50(m,2H,CH=CH), 6.92(s,4H,芳香族), 6.93(s,4H,芳香族); 13C−NMR(重クロロホルム)δ:12.62,20.90,22.68,22.77,25.56,40.02,42.53,43.79,43.83,128.51,131.88,132.00,132.71,133.00,140.02,140.17,142.30,142.66.
化合物56:化合物56は54から10の合成で説明したように、収率88%で合成された。mp=74−75℃;1HNMR(重クロロホルム)δ:0.93(t,J=7.1Hz,6H,2CH3), 1.60−1.70(m,4H,NCCH2), 2.29(s,6H,2CH3), 2.30(s,6H,2CH3), 2.52(s,12H,4CH3), 2.55(s,12H,4CH3), 2.95−3.02(m,8H,NCH2), 3.07(q,J=7.1Hz,,4H,NCH2), 3.74(d,J=4.6Hz,4H,NCH2), 6.90(s,4H,芳香族), 6.93(s,4H,芳香族); 13C−NMR(重クロロホルム)δ:12.69,20.93,22.71,22.80,25.20,40.12,42.56,43.25,47.06,129.50,131.93,132.03,132.86,133.25,140.07,140.12,142.36,142.62; 質量分析(m/z)985.3(M+), 801.3,718.2,617.2,519.2,336.1,240.1,183.0,119(100%).
化合物57(スキーム10):化合物57は12の合成で説明したように、出発物質35から収率86%で合成された。mp=250℃(dec);1HNMR(重水)δ:1.30(t,J=7.4Hz,6H,2CH3), 2.05−2.20(m,4H,NCCH2), 3.05−3.20(m,12H,NCH2), 3.75−3.80(m,4H,NCH2), 6.04−6.10(m,2H,CH=CH); 13C−NMR(重クロロホルム)δ:13.34,25.57,45.90,46.71,46.80,51.04,131.25;HPLC:RT=27.03分.
化合物58(スキーム11):化合物58は56から収率86%で合成された。mp=240℃.1HNMR(重水)δ:1.30(t,J=7.3Hz,6H,CH3), 2.10−2.59(m,4H,NCCH2), 3.05−3.25(m,12H,NCH2), 3.87(d,J=4.8Hz,4H,NCH2), 5.98(t,J=4.8Hz,2H,CH=CH); 13C−NMR(重水)δ:13.35,25.69,45.93,46.70,46.96,47.02,129.31; HPLC:RT=26.89分.
化合物57(スキーム10Aを経由して):スキーム10Aを特に参照する。メシチレンスルホン酸4−メシチレンスルホニロキシーE−ブチー2−エニルエステル51’:ジオール50(1.76g,20mmol)とベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド(270mg,1mmol)を、30mL50%水酸化カリウムと30mLのジオキサンの混合液に溶解させた。30mLのジオキサン中のメシチレンスルホニルクロライド(8.72g,40mmol)を1滴ずつ滴下させながら、反応混合液を氷水浴内で攪拌させた。滴下が終了したときに、攪拌をさらに1時間継続させた。過剰の水を加え、冷却後に白色析出物を濾過した。クロロホルム−ヘキサンから結晶化させて、7.0gの51’(収率77%)を得た。m.p.119−120℃.1HNMR(重クロロホルム)δ:2.35(s,6H), 2.60(s,12H), 4.45(d,4H), 5.75(b,2H), 6.95(s,4H); 13C−NMR(重クロロホルム)δ:20. 96,22.52,67.96,127.67,131.69,131.74,139.79,143.45. 電子衝撃イオン化質量分析m/z(相対強度)452(M+,1),253(17),200(81),183(39).
N−エチルーN−{3[2−{[3ーエチルーメシチレンスルホニルアミノ)プロピル]ーメシチレンスルホニルアミノメチル}−ブチ(E)−2−エニル)−メシチレンスルホニルアミノ]ープロピル}メシチレンスルホニルアミド 55:本化合物は22’の合成で説明したように91% の収率で合成された。mp=135−136℃. 1HNMR(重クロロホルム)δ:0.95(t,J=7.1Hz,6H,2CH3), 1.59−1.70(m,4H,NCCH2), 2.29(s,12H,4CH3), 2.53(s,12H,4CH3), 2.55(s,12H,4CH3), 2.99(t,J=7.3Hz,8H,NCH2), 3.08(q,J=7.1Hz,4H,NCH2), 3.65(d,J=5Hz,4H,C=C−CH2), 5.40−5.50(m,2H,CH=CH), 6.92(s,4H,芳香族), 6.93(s,4H,芳香族); 13C−NMR(重クロロホルム)δ:12.62,20.90,22.68,22.77,25.56,40.02,42.53,43.79,43.83,128.51,131.88,132.00,132.71,133.00,140.02,140.17,142.30,142.66.
N,N’−ビス(3−エチルアミノプロピル)−(E)−ブチー2−エンー1,4−ジアミンテトラハイドロクロライド、57は23の合成(スキーム4A)で説明したように、収率86%で合成された。mp=250℃.1HNMR(重水)δ:1.30(t,J=7.4Hz,6H,2CH3), 2.05−2.20(m,4H,NCCH2), 3.05−3.20(m,12H,NCH2), 3.75−3.80(m,4H,NCH2), 6.04−6.10(m,2H,CH=CH); 13C−NMR(重水)δ:13.34,25.57,45.90,46.71,46.80,51.04,131.25; HPLC:RT=27.03分.
化合物58(スキーム11Aを経由して):スキーム11Aを特に参照するに、メシチレンスルホン酸4−メシチレンスルホニロキシーE−ブチー2−エニルエステル、52’は50’から、前述したような手順に従い、収率75%で得られた。m.p.71−72℃. 1HNMR(重クロロホルム)δ:2.25(s,6H), 2.50(s,19H), 4.40(d,4H), 5.62(b,2H), 6.90(s,4H); 13C−NMR(重クロロホルム)δ:20.90,22.40,63.66,127.54,131.71,139.69,143.46. 電子衝撃イオン化質量分析m/z(相対強度) 452(M+,3), 253(47),199(35),183(76).
N−エチルーNー{3[(2−{[3−エチルーメシチレンスルホニルアミノ)プロピル]ーメシチレンスルホニルアミノメチル}−ブチー(Z)−2−エニル)ーメシチレンスルホニルアミノ]ープロピル}メシチレンスルホニルアミド、56は22の合成(スキーム4A)で説明したように、収率88%で合成された。mp=74−75℃. 1HNMR(重クロロホルム)δ:0.93(t,J=7.1Hz,6H,2CH3), 1.60−1.70(m,4H,NCCH2), 2.29(s,6H,2CH3), 2.30(s,6H,2CH3), 2.52(s,12H,4CH3), 2.55(s,12H,4CH3), 2.95−3.02(m,8H,NCH2), 3.07(q,J=7.1Hz,4H,NCH2), 3.74(d,J=4.6Hz,4H,NCH2), 6.90(s,4H,芳香族), 6.93(s,4H,芳香族); 13C−NMR(重クロロホルム)δ:12.69,20.93,22.71,22.80,25.20,40.12,42.56,43.25,47.06,129.50,131.93,132.03,132.86,133.25,140.07,140.12,142.36,142.62; 質量分析(m/z) 985.3(M+).
N,N’ービス(3−エチルアミノプロピル)−(Z)−ブチー2−エンー1,4−ジアミンテトラハイドロクロライド、58は23の合成(スキーム4A)と同じ方法で56から、収率86.5%で合成された。mp=240℃. 1HNMR(重水)δ:1.30(t,J=7.3Hz,6H,CH3), 2.10−2.59(m,4H,NCCH2), 3.05−3.25(m,12H,NCH2), 3.87(d,J=4.8Hz,NCH2), 5.98(t,J=4.8Hz,2H,CH=CH); 13C−NMR(重水)δ:13.35,25.69,45.93,46.70,46.96,47.02,129.31; HPLC:RT=26.89分.
生物学的活性例:
これら以下の例は本発明の化合物が新生細胞成長を抑制させる有用性を説明するために示される。前述したように、本例は開示した発明の範囲及び同様に本明細書中の特許請求の範囲を限定するものではない。
ヒト乳がん細胞系統MCF7は、10%胎仔ウシ血清(FBS)と2.2g/Lの炭酸水素ナトリウムで補給されたリクター改善修飾されたイーグル培地中で成長させた。ヒト悪性脳腫瘍細胞系統U251MG−NCIは、10%FBS補給されたダルベッコ修飾イーグル培地中で成長させた。ヒト肺がん細胞系統A549は、10%FBSと2mMのL−グルタミンで補給されたHam’s F−12K培地(Fisher Scientific, Itasca, Illinois)中で成長させた。ヒト結腸ガン細胞系統HT29は、10%FBS補給されたMcCoy’s 5A培地(Gibco, BRL, Gaithersburg, Maryland)中で培養された。ヒト前立腺ガン細胞系統PC3は5%FBS補給されたダルベッコ修飾イーグル培地中で成長させた。A549とMCF7細胞系統は100単位/mLのペニシリンと100μg/mLのストレプトマイシン中で培養させた。HT29とU251MG細胞系統は50μg/mLのゲンタマイシン中で成長させた。PC3細胞系統は1%の抗生物質性−抗真菌性溶液(Sigma, St.Louis, Missouri)中で維持された。細胞培養は37℃の5%CO2/95%湿気のある空気中で行われた。すべての細胞培養はAmerican Type Culture Collection,Rockville,Maryland から入手可能である。
標準化されたプロトコールはこれらのテスト培養を評価するのに利用され、図1−8に示すデータが得られた。
テストされる各薬剤の10の標準的な培養フラスコは、培地の5mL中の特定のタイプの5x105 細胞でプレート(plate)され、37℃で16−24時間インキュベートされた。
評価される化合物の新鮮なストックを調製した。各薬剤に対して、デイ1で調製された10の培養フラスコの2つをコントロールとして利用する。コントロールフラスコは溶媒のみで処理される。それから各化合物に対して4つのフラスコは、評価される化合物の濃度を連続的に希釈させて処理させた。残ったフラスコはそのままの状態にする。細胞は37℃で4時間インキュベートさせる。
デイ15−20:
細胞はコロニー形成のために監視される。目視できるときは、細胞は0.5%クリスタルバイオレット(95%のエタノール中)で染色され、カウントされる。それから各皿の平版効率が計算される。各フラスコに対する6つの皿の平版効率は平均化され、標準偏差が計算される。各濃度での細胞生存のフラクションはコントロールの結果に基づいて求められる。
前述した標準的なプロトコールに従い、MCF7細胞系統におけるSL−11048(化合物57)の効果を評価した。結果を図1に示す。図1に示すようにED50は1.49μMである。
前述した標準的なプロトコールに従い、MCF7細胞系統におけるSL−11038(化合物23)の効果を評価した。結果を図2に示す。図2に示すようにED50は1.34μMである。
前述した標準的なプロトコールに従い、MCF7細胞系統におけるSL−11037(化合物28)の効果を評価した。結果を図3に示す。図3に示すようにED50は1.64μMである。
前述した標準的なプロトコールに従い、MCF7細胞系統におけるSL−11043(化合物48)の効果を評価した。結果を図4に示す。図4に示すようにED50は1.64μMである。
前述した標準的なプロトコールに従い、MCF7細胞系統におけるSL−11047(化合物58)の効果を評価した。結果を図5に示す。図5に示すようにED50は1.49μMである。
前述した標準的なプロトコールに従い、MCF7細胞系統におけるSL−11044(化合物47)の効果を評価した。結果を図6に示す。図6に示すようにED50は1.79μMである。
ここでは細胞生存率を評価するために、従来のMTT分析を利用した。ウェル(well)当たり500細胞の密度で96ウェルプレートに、指数関数的に成長する単層細胞をプレートさせた。薬剤の連続的な希釈物をウェルに加えた。薬剤処理6日後、25μlのMTT溶液(5mg/ml)を各ウェルの添加し、37℃で4時間インキュベートさせた。それから100μlの溶菌緩衝液(20%ドデシル硫酸ナトリウム、50%DMFと0.8%酢酸、pH4.7)を各ウェル添加し、さらに22時間インキュベートさせた。570nmに設定したマイクロプレートリーダー(”EMAX”ブランド、Molecular Devices,Sunnyvale,California)は、培養の光学密度を求めるために用いられた。結果は薬剤処理されたウェルの光学密度の溶剤のみで処理されたウェルの光学密度に対する割合として表わされる。
[付記]
[付記(1)]:下記化学式(I)で表わされ、
Bは単結合とC1−C6アルキレン及びアルケニレンから成る群から独立に選ばれ、
DはC1−C6アルキレン及びアルケニレンと、C3−C6シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアリールから成る群から独立に選ばれ、
EはC1−C6アルキル及びアルケニルから成る群から独立に選ばれる化合物、
及び薬学的に適するこれらの塩。
[付記(2)]:
Aはシクロプロピレン及びシクロブチレンから成る群から選ばれることを特徴とする付記(1)に記載の化合物。
[付記(3)]:
Bは単結合、メチレン及びエチレンから成る群から選ばれることを特徴とする付記(1)又は付記(2)に記載の化合物。
[付記(4)]:
Dはプロピレンであることを特徴とする付記(1)、(2)又は(3)に記載の化合物。
[付記(5)]:
Aはシスー2−ブテニレン、シスーシクロプロピレン、シスーシクロブチレンから成る群から選ばれ、Bは単結合及びメチレンから成る群から選ばれ、Dはプロピレンであり、及びEはH、メチル、エチル及びプロピルから成る群から選ばれることを特徴とする付記(1)乃至(4)のいずれか一つに記載の化合物。
[付記(6)]:
Aはシスー2−ブテニレン、シスーシクロプロピレン、シスーシクロブチレンから成る群から選ばれ、Bは単結合又はメチレンであり、Dはプロピレンであり及びEはエチルであることを特徴とする付記(1)に記載の化合物。
[付記(7)]:
薬学的に適するキャリアと組合せて、付記(1)乃至(6)のいずれか一つに記載の1つ又はそれ以上の化合物から成る哺乳類における新生細胞成長の抑制のための薬学的な単位投与形態。
[付記(8)]:
キャリアは液体キャリア又は固体キャリアであることを特徴とする付記(7)に記載の薬学的な単位投与形態。
[付記(9)]:
哺乳類における新生細胞成長の治療のための薬剤の製造における付記(1)乃至(6)のいずれか一つに記載の化合物の使用。
[付記(10)]:
下記化学式(I)、
ここでAはシスーC2−C6アルケニレンであり、
Bは単結合とC1−C6アルキレン及びアルケニレンから成る群から独立に選ばれ、
DはC1−C6アルキレン及びアルケニレンと、C3−C6シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアリールから成る群から独立に選ばれ、
EはH,C1−C6アルキル及びアルケニルから成る群から独立に選ばれる化合物にあって、
(a)下記化学式(II)の化合物を
(b)工程(a)からの化学式(III)化合物を下記化学式(IV)化合物と反応させ、
(c)化学式(V)化合物を脱保護し化学式(I)の化合物が生成する
各工程から成る合成方法。
[付記(11)]:
工程(a)において、化学式(II)化合物はメシチレンスルホニルクロライドである保護試薬と反応させ、工程(b)において、化学式(IV)化合物におけるPROTはメシチレンスルホニル保護基であることを特徴とする付記(10)に記載の方法。
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Claims (10)
- 請求項1に記載の化合物又はそれらの薬学的に適切な塩において、
Bは、単結合、メチレン、及びエチレンからなる群より選択されたものである、化合物又はそれらの薬学的に適切な塩。 - 請求項1又は2に記載の化合物又はそれらの薬学的に適切な塩において、
Dは、プロピレンである、化合物又はそれらの薬学的に適切な塩。 - 請求項1乃至3のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に適切な塩において、
Aは、シス−2−ブテニレンであると共に、
Bは、単結合及びメチレンからなる群より選択されたものであると共に、
Dは、プロピレンであると共に、
Eは、メチル、エチル、及びプロピルからなる群より選択されたものである、
化合物又はそれらの薬学的に適切な塩。 - 請求項1に記載の化合物又はそれらの薬学的に適切な塩において、
Aは、シス−2−ブテニレンであると共に、
Bは、単結合又はメチレンであると共に、
Dは、プロピレンであると共に、
Eは、エチルである、
化合物又はそれらの薬学的に適切な塩。 - 薬学的に適切な担体との組み合わせで、請求項1乃至5のいずれか一項に記載の一つの又はより多くの化合物又はそれらの薬学的に適切な塩を含む、哺乳類における新生細胞成長の阻害のための薬学的な組成物。
- 請求項6に記載の薬学的な組成物において、
前記担体は、液体の担体又は固体の担体である、薬学的な組成物。 - 哺乳類における新生細胞成長の治療のための医薬の製造における請求項1乃至5のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に適切な塩の使用。
- 式I
前記化合物において、
Aは、シス−C 2 −C 6 アルケニレンからなる群より選択されたものであると共に、
Bは、単結合、並びに、C 1 −C 6 のアルキレン及びアルケニレンからなる群より独立に選択されたものであると共に、
Dは、C 1 −C 6 のアルキレン及びアルケニレン、並びに、C 3 −C 6 のシクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールからなる群より独立に選択されたものであると共に、
Eは、H、C 1 −C 6 のアルキル及びアルケニルからなる群より独立に選択されたものである、方法において、
(a)式II
(a)においてPROTが保護基であること、及び、その次に、
(b)ステップ(a)からの式IIIの化合物を、式IV
(c)式Vの化合物を脱保護することで、式Iの化合物を生じさせること
を含む、方法。 - 請求項9に記載の方法において、
ステップ(a)において、式IIの化合物が、メシチレンスルホニルクロリドであるところの保護試薬と反応させられると共に、
ステップ(b)において、式IVの化合物におけるPROTが、メシチレンスルホニル保護基である、方法。
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