CN102212013A - 一种多胺化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多胺衍生物及其制备方法和应用。本发明公开了一种新的反式苯丙烯酸衍生物，即式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有选择性抑制肿瘤细胞的活性，对机体毒性小。本发明同时公开了所述式(I)化合物的制备方法，制备方法安全、简单、易行。所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐结构新颖、抗肿瘤活性强，填补了本领域空白，可用于制备选择性抑制肿瘤细胞、对机体毒性小的防治肿瘤的药物，具有重要的产业化开发价值并对人类研究抗癌药物具有重大贡献。

Description

一种多胺化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种多胺化合物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是危害人类健康的严重疾病，肿瘤的防治工作一直是医药研究领域的重点。目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，造成肿瘤疾病的发病率与致死率不断上升。放疗、化疗是目前治疗肿瘤的主要手段。但化疗、放疗在抑制了癌细胞发育的同时也抑制了正常细胞的发育，降低了机体免疫力，导致新的并发症。治疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意，目前临床所用细胞毒性药物选择性不高，导致对正常细胞的恶性杀伤，限制了其应用。因此，寻找新的、无创伤、无细胞毒作用的抗肿瘤药物成为国际医药领域的重要方向。
本发明涉及一种新的多胺化合物，经过体外、体内抗肿瘤实验证明具有较好的活性。
发明公开
本发明提供了一种抗肿瘤化合物，是一种新的多胺衍生物及其可药用盐，具体为式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BSA00000463348000011
R＝-CH2CF3；-CH2CH2F；-CH2Cl；-CH2CH2Cl；CH2CH2Br；-CF3；-CH2Br。
其中优选：R＝-CH2CF3(如图1所示化合物6)。
所述的药学上可接受的盐，可为无机盐和有机盐，如盐酸盐、磷酸盐盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、草酸盐、苹果酸盐等。
本发明的另一目的是提供合成化合物6的中间体，分别是如图1所示的化合物3、4、5。
Figure BSA00000463348000021
图1合成化合物6及其盐(如图所示的化合物1)的合成路线图
本发明还提供了一种制备化合物6的方法，式(I)所含其它化合物通过类似方法可得。所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备预防和/或治疗肿瘤药物中。所述肿瘤具体可为肝癌或肺癌。所述预防和/或治疗肿瘤药物可为任何剂型，如注射液、冻干粉、口服片剂、胶囊、滴丸或颗粒剂。
实施发明的最佳方式
下面以化合物6进一步阐明其制备方法及抗肿瘤效果。所有结果以表示，以t检验进行组间统计学差异比较。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1：化合物的制备
(1)化合物2的合成：
将(Z)-丁烯二醇(8.80g，0.10mol)和三乙胺(12.1g，0.12mol)溶于50mL的DCM中，在0℃下缓慢滴加苯磺酰氯(25.2g，0.11mol)的DCM(50mL)溶液，滴加完毕后，反应液移到室温中再继续反应5小时，停止反应，抽滤，滤液减压除去溶剂后得到22.3克化合物2，产率90％，HNMR(400Hz，CDCl3)：5.87(m，2H)，(d，2H，J＝8.7Hz)，(s，6H)。
(2)化合物3的合成：
氰乙酸乙酯(22.62g，0.20mol)溶于50mL的乙醇中，在室温下滴加三氟乙胺(10.9g，0.11mol)，滴加完毕后将反应体系移到80℃下反应3小时，停止反应，减压蒸馏除去溶剂后得到15.3克化合物3，产率92％，HNMR(400Hz，CDCl3)：3.70(m，2H)，3.3(s，2H)。
(3)化合物4的合成
将15克化合物3溶于100mL的THF中，分批少量的加入硼氢化钠(13.7g，0.36mol)，在冰浴中滴加50mL碘(45.7g，0.18mol)的THF溶液，滴加完毕后反应体系移到70℃反应5小时，停止反应，冷却至室温，加入50mL水，二氯甲烷萃取，有机相去除溶剂后真空干燥后得到9.8克产品4，产率70％。HNMR(400Hz，CDCl3)：3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.55(m，2H)，1.67(m，2H)。
(4)化合物5的合成：
将9.0克化合物4和三乙胺(12.8g，0.17mol)溶于100mL的THF中，冰浴中缓慢滴加50mL甲磺酰氯(13.9g，0.12mol)的THF溶液，滴加完毕后，反应体系在室温下继续反应3小时，停止反应，过滤，滤液浓缩真空干燥后得到14.9克产品化合物5，产率83％。HNMR(400Hz，CDCl3)：3.07(m，2H)，2.84(s，6H)，2.65(m，2H)，2.55(m，2H)，1.67(m，2H)。
(5)化合物6的合成：
将14克化合物5溶于20mL干燥的DMF中，在冰浴中分批加入NaH(1.30g，0.054mol)，搅拌30分钟后，缓慢滴加30mL化合物2(10.9g，0.045mol)的THF溶液，滴加完毕后，反应体系移到室温下继续搅拌8小时，停止反应，将反应液倒入200mL的冰水中，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，真空干燥后得到13.9克化合物6，产率85％。HNMR(400Hz，CDCl3)：5.75(m，2H)，3.21(m，4H)，3.07(m，4H)，2.60(m，4H)，2.51(m，4H)，1.60(m，4H)；MS m/z：365.12
(6)化合物1的合成：
室温下将13克化合物6用50mL的无水甲醇溶解，缓慢滴加50mL盐酸甲醇溶液(4M)，在室温下搅拌12小时后减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后加入50mL的盐酸甲醇溶液(4M)后继续搅拌3小时，减压除去溶剂后用二氯甲烷洗涤(10mL×3)，真空干燥后得到16.6克化合物1，产率91％。HNMR(400Hz，CD3OD)：5.76(m，2H)，3.18(m，4H)，3.03(m，4H)，2.61(m，4H)，2.52(m，4H)，1.62(m，4H)；MS m/z：365.12
实施例2：化合物6的抗肿瘤活性(试验中以代号Zonk088CT代替化合物6)
(1)体外抑瘤试验
实验材料
药物及试剂：Zonk088CT，白色粉末，由广东中科药物研究有限公司提供。
RPMI1640培养基：GIBCO公司生产。
新生牛血清(超级)，杭州四季青生物工程材料有限公司。
胰蛋白酶，Sigma公司生产。
细胞株：人肝癌细胞株SMMC-7721、人肺腺癌细胞株A549、人脑胶质瘤细胞株U251、人胃癌细胞株BGC-823均购自中国医学科学院药物研究所药理室。
仪器：CO2培养箱(Forma 3110，USA)，超净工作台(哈东联BCN-1360B)，酶标仪(Bio-Rad 550，USA)，倒置显微镜(Nikon TE2000，Japan)，细胞培养瓶(Costar，USA)，96孔细胞培养板(Costar，USA)。
实验方法：
药物及试剂配制：RPMI1640培养基一袋加水一升，补加2克碳酸氢钠，10万单位青霉素和100mg链霉素，调节pH值至7.4，用0.22μm除菌滤膜过滤除菌。95ml培养基加灭活新生牛血清5ml即为完全培养液。胰蛋白酶用D-hanks缓冲液配成0.25％溶液，过滤除菌后4℃保存备用。
准确称取Zonk088CT 100mg，加到灭菌的1.5ml离心管中，加入DMSO 1ml，配成100mg/ml原液，-20℃冷冻保存。临用前融化后取适量以完全培养液稀释成相应浓度应用。
细胞培养及传代：所有细胞均贴壁培养于含10ml完全培养液细胞培养瓶中，于37℃、5％CO2、饱合湿度下培养。细胞长满瓶底后用灭菌D-hanks液洗两次，加0.25％胰蛋白酶消化细胞2分钟，倒掉胰蛋白酶，待轻摇细胞能完全脱落后，加完全培养液30ml后，用移液管吹散细胞，分装于3个新的细胞培养瓶中，继续培养。
药物处理：取刚刚长满的细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，取两滴细胞悬液台盼蓝染色，于显微镜下计数活细胞数目，用完全培养液调整细胞数目至1×105个细胞/毫升。于96孔细胞培养板中每孔加入100μl细胞悬液，将培养板置于CO2培养箱中培养12小时，取出培养板后于每孔中补加100μl含不同浓度Zonk088CT的完全培养液，使得药物终浓度分别为80.0、60.0、45.0、33.8和25.3μg/ml，每个浓度设4个平行孔，另设4孔细胞加入不含药完全培养液作阴性对照孔，4孔细胞加入含长春新碱的完全培养液作阳性对照，长春新碱终浓度为5μg/ml。加完药后培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中继续培养48小时。取出培养板，每孔加入10μl 5mg/ml的MTT液，振荡混匀，继续培养4小时，弃去原培养液，于每孔加入DMSO 150μl，充分振荡以溶解蓝紫色结晶，于Bio-Rad 550酶标仪上测定各孔的光吸收，测定波长570nm，参考波长630nm。
根据各孔OD值计算药物对细胞增殖的抑制率：
Figure BSA00000463348000051
根据药物浓度的对数对应的抑制率作直线回归，得到直线方程，计算抑制率在50％时对应的药物浓度即为Zonk088CT对肿瘤细胞的半抑制浓度(IC50)。
于上述同样条件下测定每株细胞的IC50，每株细胞实验连续重复三次。
实验结果：
表1 Zonk088CT对不同肿瘤细胞株的半半抑制浓度(IC50，μg/ml)
Figure BSA00000463348000052
(2)体内抑瘤试验
实验材料：
药物及试剂：ZONK088CT，白色粉末，由广东中科药物研究有限公司提供。
注射用环磷酰胺，江苏恒瑞医药股份有限公司产品。
动物及瘤株：SPF级昆明种小白鼠，体重18～22g，由山东绿叶制药有限公司动物中心提供，合格证号：SYXK(鲁)20030020。SPF级C57BL/6近交系小鼠，体重18～22g，购自中国医学科学院实验动物研究所，合格证号：SCXK11-00-0006。小鼠H22肝癌、B16黑色素瘤均引自中国医学科学院北京药物研究所。
仪器：CO2培养箱(Forma 3110，USA)，超净工作台(BCN-1360，哈尔滨东联)，倒置显微镜(Nikon)。
实验1：H22肝癌
H22肝癌于昆明种小鼠腹腔接种后取腹水传代保存。取腹水传代第10日的H22肝癌荷瘤小鼠，脱颈椎处死小鼠，消毒腹部皮肤，以无菌注射器吸取乳白色腹水，以注射用生理盐水调整肿瘤细胞浓度为1×107细胞/ml。以酒精棉球消毒昆明种小鼠右侧腋下皮肤，于皮下接种上述瘤细胞悬液0.2ml，常规饲养。
分组和给药：荷瘤小鼠50只，按体重随机分为5组，每组10只，分别为模型组、环磷酰胺组、ZONK088CT10、30、90mg/kg组。各组小鼠按表2所示剂量和方式给药，环磷酰胺组于荷瘤第二天仅腹腔给予一次环磷酰胺，ZONK088CT组均每日尾静脉给药1次，连续10天。给药体积20ml/kg体重。末次给药后24小时，脱颈椎处死小鼠，称体重，剥取瘤组织称重，计算抑瘤率。
结果以表示，以t检验进行组间统计学差异比较。
结果显示，30mg/kg的ZONK088CT连续静脉注射10天，对小鼠移植性肿瘤H22肝癌的生长具有抑制作用。
表2 ZONK088CT对小鼠H22肝癌生长的抑制作用
Figure BSA00000463348000063
与模型组比较：*，P＜0.05；**，P＜0.01。
实验2：B16黑色素瘤
B16黑色素瘤于C57BL/6小鼠腋下皮下接种传代保存。选择肿瘤生长良好、无坏死或液化的腋下传代保存的B16黑色素瘤荷瘤小鼠，脱颈椎处死小鼠，75％酒精浸泡消毒后，无菌取瘤组织，加入5倍体积(W/V)的注射用生理盐水，用组织匀浆器制研磨成匀浆，以灭菌的200目不锈钢筛网过滤得瘤细胞悬液。同上接种于C57BL/6小鼠腋窝皮下，常规饲养。
分组和给药：荷瘤小鼠50只，按体重随机分为5组，每组10只，分别为模型组、环磷酰胺组、ZONK088CT10、30、90mg/kg组。各组小鼠按表3所示剂量和方式给药，环磷酰胺组于荷瘤第二天仅腹腔给予一次环磷酰胺，ZONK088CT组均每日尾静脉给药1次，连续10天。给药体积20ml/kg体重。末次给药后24小时，脱颈椎处死小鼠，称体重，剥取瘤组织称重，计算抑瘤率。
Figure BSA00000463348000071
结果以
Figure BSA00000463348000072
表示，以t检验进行组间统计学差异比较。
结果显示，30mg/kg的ZONK088CT连续静脉注射10天，对小鼠移植性肿瘤B16黑色素瘤的生长具有抑制作用。
表2 ZONK088CT对小鼠B16黑色素瘤生长的抑制作用
与模型组比较：*，P＜0.05；**，P＜0.01。
工业应用
化合物6及其类似物式(I)化合物为一种新多胺化合物，具有良好的抗肿瘤活性与较低的毒性。化合物6及其盐化合物1有可能成为新的抗肿瘤药，本发明为制备选择性抑制肿瘤细胞，对机体毒性小的多胺化合物打下了坚实的基础，具有重要的潜在产业化开发价值，对人类研究抗癌药物的重大贡献。本发明提供的制备方法原料安全、设备简单、生产方法简单易行，具有良好的市场前景。

Claims (6)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSA00000463347900011
R＝-CH2CF3；-CH2CH2F；-CH2Cl；-CH2CH2Cl；CH2CH2Br；-CF3；-CH2Br。
所述的药学上可接受的盐，可为无机盐和有机盐，如盐酸盐、磷酸盐盐、硫酸盐、醋酸盐、草酸盐、苹果酸盐等。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R＝-CH2CF3。
3.如权利要求2所述的药学上可接受的盐，其特征在于：所述盐为盐酸盐，优选为4HCl盐。
4.权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
5.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为肝癌或肺癌。
6.如权利要求8或9所述的应用，其特征在于：所述预防和/或治疗肿瘤药物的剂型为注射液、冻干粉、口服片剂、胶囊、滴丸或颗粒剂。
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