JP4297895B2 - 皮膚または粘膜の損傷を治療するかまたは予防するための、および創傷の治療プロセスおよび組織再生プロセス用の製薬学的組成物 - Google Patents
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Description
(a)SEQ ID No.1で示されるヌクレオチド640〜2142または1783〜2142、
(b)SEQ ID No.2で示されるアミノ酸1〜501または382〜501をコードするヌクレオチド配列または
(d)(a)または(b)からの配列の1つとストリンジェントな条件下でハイブリダイズされるヌクレオチド配列を含み、この場合(d)に記載のDNA分子は少なくとも成熟蛋白質
APLATRQGKRPSKNLKARCSRKALHVNFKDMGWDDWIIAPLEYEAFHCEGLCEFPLRSHLEPTNHAVIQTLMNSMDPESTPPTCCVPTRLSPISILFIDSANNVVYKQYEDMVVESCGCR
をコードする部分を有するという前提条件下にあるDNA配列にコードされたMP52蛋白質を作用物質として、場合によっては製薬学的に常用の担持剤、助剤、希釈剤または充填剤と一緒に含有することを特徴とする、皮膚または粘膜の損傷を治療するかまたは予防するための、および創傷の治療プロセスおよび組織再生プロセス用の製薬学的組成物によって解決される。
APLATRQGKRPSKNLKARCSRKALHVNFKDMGWDDWIIAPLEYEAFHCEGLCEFPLRSHLEPTNHAVIQTLMNSMDPESTPPTCCVPTRLSPISILFIDSANNVVYKQYEDMVVESCGCR
をコードする部分を有するという前提条件下でこの種の配列でストリンジェントな条件下でハイブリダイズされるヌクレオチド配列をも包含している。
MP−52の分離
1.1 全RNAをヒトの胎児性組織(8〜9週間の年齢)をキルグウィン(Chirgwin)他、Biochemistry 18 (1979), 5294 - 5299 に記載の方法により分離した。ポリ(A+)−RNAを全RNAから製造者の規定によりオリゴ(dT)クロマトグラフィー(Strata遺伝子ポリ(A)クイックカラム)によって分離した。
MP52の発現
MP−52の発現のために、種々の系を試験した。発現系としてのワクシニアウィルスの使用は、Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel他, Greene Publishing Associates and Wiley-Interscience社刊, Wiley & Sons)に詳細に記載されており、当業者にとって修正可能なものであり、なお、これは以下、CP第16章ユニット16.15〜16.18と略記されている。この系は、異質DNAを一定のベクターを使用しながら相同的な組換えによってワクシニアウィルスのゲノム中に組み込むことができることに基づいている。この目的のために、使用されるベクターは、ワクシニアウィルスのゲノムからのTK(チミジンキナーゼ)遺伝子を有している。更に、組換えウィルスに対する選択を可能にするために、ベクターは、大腸菌−キサンチン−グアニン−ホスホリボリボシル−転移酵素−遺伝子(gpt)(Falkner他、J. Virol. 62 (1988), 1849 - 1854)を有している。このベクター中でMP52のための全コード領域を有するcDNAをクローン化した。cDNAはプラスミドSK52L15.1MP25(DSM、寄託番号8421)に由来するが、しかし、このプラスミドは、5´−未翻訳領域の大部分を除去するためにまず欠失されかつ中間クローン化された。そのために、プラスミドSK52L15.1MP25をSalIで系統化し、段階的に5´末端をExoIII/ムンビーンキット(Mung Bean Kit)(Strata遺伝子No.200330)で製造者の規定により欠失させた。BamHIでの制限後、種々の広範に欠失されたMP52cDNAsをアガロースゲル上で残存ベクターと分離し、単離し、かつ標準法(Sambrook他、Molecular Cloning, 第2版, Cold Spring Harbor Laboratory Press 1989)によりEcoRVおよびBamHIで制限されたpブルースクリプトII SK−ベクター(Strata遺伝子No.212206)中で中間クローン化した(pSK52s)。全体の制限を製造者の規定により行なった。配列決定酵素(Sequenase)(USB/Amersham No.70770)を用いての配列決定により、特にSEQ ID No.1(開始コドンの64個の塩基対を除去した)中のヌクレオチド576で開始される1つのクローンを生じた。このクローンからSalIおよびSacIの制限によりcDNA挿入断片を分離し、かつ同様に分解されたベクター中でワクシニアウィルス中での組換えのためにクローン化した。生じるプラスミド(pBP1MP52s)を1994年5月24日にDSM(寄託番号9217)に寄託し、かつ組換えワクシニアウィルスの製造に使用した。このために、80%の集密的な143B細胞(HuTK-, ATCC CRL 8303)にPBS2ml中のワクシニア野生型ウィルスを35mmの培養皿中で室温で30分間ときどき振盪させながら感染させた(10個の細胞に対して1つのウィルス)。上澄み液を吸引濾過しかつ培養液(MEM, Gibco BRL No.041-01095)2mlを添加した後、37℃で2時間恒温保持した。引続き、この培養液を除去し、これらの細胞の形質転換をMEM 1ml中のpBP1MP52s 100ng、担体DNA(牛の胸腺、Boehringer Mannheim No.104175)2μgおよびリポフェクチン(Lipofektin)(Gibco BRL No.18292 - 011)を用いて37℃で15時間で達成させた。FCS(Gibco BRL No.011 - 06290)20%を有するMEM1mlの添加後、37℃でさらに24時間恒温保持し、引続き溶解された細胞を凍結乾燥させた。
アダプター: AGCGGCCGCT
TCGCCGGCGA
ベクターpABWNをXhoIで制限し、同様にクレノウ断片で処理し、かつ牛の直腸のアルカリホスファターゼ(Boehringer Mannheim)で脱リン酸した。同じ脱リン酸したアダプターを結合させ、したがって今やベクターの産生されたNotIの切断位置中へのNotIでの制限後のMP52−断片の挿入は可能になった。生じる発現ベクターを以下HindIII−MP52/pABWNと呼称する。クローン化のために実施される全ての反応を標準法(例えば、CPユニット3.16)により行なった。HindIII−MP52/pABWN発現ベクターの構造を配列決定および制限地図の作成によって証明した。HindIII−MP52/pABWNは、SEQ ID No.1のヌクレオチド576で開始されかつヌクレオチド227で終結するMP52配列を有する。
MP52の生物学的活性
MP52の生物学的活性を検出しかつ骨の疾病の回避および/または治療の医学的使用のための本発明の有用性を証明するために、数多くの実験を試験管内および生体内で実施した。
1.1
TGF−β刺激後に軟骨細胞中でグリコアミノグリカン(GAG)合成が増大することは記載されている(Hiraki他、Biochimica et Biophysica Acta 969 (1988), 91 - 99)ので、MP52が同様にこの影響を発揮するのか否かを試験した。MP52を生産するL−細胞の形質転換細胞(HindIII-MP52/pABWN と一緒に移入された)の細胞培養上澄み液(FCS10%を有するDMEM)を使用しながら、胎児性ラットの四肢からの一次培養の場合のMP52の軟骨遺伝子活性を試験した。
放射能(cpm/ウェル)
恒温保持 対象-L-細胞の pABWN-L-細胞トランス HindIII-MP52/pABWN-L-細胞
段階の数 DMEM(FCS10%) フェクタントのKM トランスフェクタントのKM
2 3720±114 3865±120 4879±422
5 4188±135 4154±29 8223±275*
8 3546±160 3310±115 9890±1260*
11 3679±218 3633±167 7520±160*
値は、3または4つの培養配合物に対する±S.E.M.に関するものである。
*:p<0.01は、pABWN−L−細胞トランスフェクタントのDMEMおよびKMに対するものである(Scheffe の多重t−試験)。
BMP系統群の若干のメンバーについて記載された効果は、骨芽細胞中のアルカリホスファターゼ(ALP)活性が上昇することにある。クローンラット細胞系列ROB−C26(C−26)は、相対的に早期の成熟段階の骨芽細胞に数えられる(Yamaguchi 他, Calcif. Tissue Int. 49 (1991), 221 - 225)。例えば、BMP−2のような骨誘発性蛋白質について、ALP−活性を上昇させる能力をヤマグチ(Yamaguchi)他(J. Cell Biol. 113 (1991), 681 - 687)は記載している。
ウェル1個当たりのALP−活性(ナノモル/分)
恒温保持 対象-L-細胞の pABWN-L-細胞トランス HindIII-MP52/pABWN-L-細胞
段階の数 DMEM(FCS10%) フェクタントのKM トランスフェクタントのKM
0 41.8±2.8 41.8±2.8 41.8±2.8
3 136.3±3.7 125.8±2.3 181.3±14.2*
6 129.0±7.8 119.3±6.4 258.0±8.3*
9 118.4±3.7 110.1±2.8 258.4±10.6*
12 121.2±3.2 125.3±6.0 237.8±11.0*
値は、4つの培養配合物に対する±S.D.に関するものである。
*:p<0.01は、pABWN−L−細胞トランスフェクタントのDMEMおよびKMに対するものである(Scheffe の多重t−試験)。
2.1
骨の形成について最も力強く述べることができる可能性を試すことは、生体内での異所性骨形成に基づくものである。このことは、例えば鉱物投与されてない骨基質の移植によって誘発されうる(Urist, Science 150 (1965), 893 - 899)。不活性の基質と骨を誘発する蛋白質との組合せによって、例えばサムパス(Sampath)他(PNAS(Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 78 (1981), 7599 - 7603)が記載したのと同様のプロセスを誘発させることができる。この骨形成のプロセスは、胎児性の軟骨の骨形成および成人の骨の治癒のプロセスと等しいものである。従って、この方法は、生体内での骨誘発に対する蛋白質の能力を試みる可能性を提供する。
結果を証明するために、他の逸所症の骨形成試験をMP52 L−細胞形質転換細胞を使用しながら実施した。MP52を生産する(HindIII-MP52/pABWN 転移された)L−細胞(1×106 細胞)およびMP52を生産しない(pABWN 転移された)L−細胞(1×106 細胞)をそれぞれ3匹の雄の毛の生えていないマウスの両側の大腿筋中に注射した。3週間後、全ての動物を死亡させ、大腿筋を分離し、この大腿筋を低エネルギーのX線照射により検査し、ならびに組織病理学的に検査した。
MP52を生産する細胞 対照細胞
(HindIII-MP52/pABWN) (pABWN)
X線分析の際の緊密な物質 3/3 0/3
組織学の際の軟骨細胞 3/3 0/3
組織学の際の石灰化軟骨形成 3/3 0/3
実施された実験は、P52蛋白質が分化されていない間葉板細胞からの軟骨の形成、ならびに骨芽細胞の分化および成熟を刺激することを証明している。このことは、胎児性骨形成の場合の誘発カスケードおよび骨折の際の骨の治癒に匹敵する軟骨の骨形成を導く。
Claims (1)
- (a)SEQ ID No.1で示されるヌクレオチド640〜2142または1783〜2142、
(b)SEQ ID No.2で示されるアミノ酸1〜501または382〜501をコードするヌクレオチド配列または
(d)(a)または(b)からの配列の1つとストリンジェントな条件下でハイブリダイズされるヌクレオチド配列を含み、この場合(d)に記載のDNA配列は少なくとも成熟蛋白質
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をコードする部分を有するという前提条件下にあるDNA配列にコードされたMP52蛋白質を作用物質として、場合によっては製薬学的に常用の担持剤、助剤、希釈剤または充填剤と一緒に含有することを特徴とする、皮膚または粘膜の損傷を治療するかまたは予防するための、および創傷の治療および組織再生用の製薬学的組成物。
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