JP4219512B2 - 輸血用血液のイオン濃度調節材 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、輸血用血液のイオン濃度調節材に関する。さらに詳しくは、高濃度のカリウムイオンを含有する輸血液からカリウムイオンを容易にかつ確実に除去し、輸血患者血液中のカリウムイオン濃度を適正濃度に保持するための輸血用血液のイオン濃度調節材に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年、輸血後に血液製剤中の活性のある白血球による移植片対宿主病(GVHD)発現の危険性が明らかになってきた。また、血液製剤中に混入するウイルスの感染の危険性も以前から指摘されている。その対策として、血液製剤に含まれるウイルス及び白血球中のリンパ球を死滅させるために、血液製剤への放射線照射が一般化する傾向にある。
【0003】
しかし、放射線照射された血液製剤においては、放射線照射で破壊された細胞成分から流出したカリウムイオンによりカリウムイオン濃度の上昇が起こることがある。また、血液製剤を保存中にも細胞の破壊は進行し、さらにカリウムイオン濃度は上昇することになる。このような血液製剤を輸血した場合には、高カリウム血症となり、心停止を起こす可能性が高い。そのため、放射線照射は使用直前に行うことが望ましいが、臨床上の対応が困難な場合が多く、輸血直前にカリウムイオンを除去して輸血後の高カリウム血症を防止することにより輸血の安全性を確保できる輸血用器材の出現が望まれていた。
【0004】
血液中のイオン濃度調節材として、これまでに陽イオン交換樹脂が知られている。例えば、特開昭52−79594号公報に、輸血回路中に血液中のカリウムイオンを吸着するための強酸性イオン交換樹脂を備えた輸血セットが記載されている。また、特開平7−284532号公報に、陽イオン交換樹脂を備えた血液製剤のイオン濃度調整装置、特開平7−308368号公報に、イオン交換樹脂を用いた保存血の輸血システムが記載されている。しかしながら、これらのイオン濃度調節材は、目的のイオン濃度を調節する一方で、体内で重要な役割をする他のイオン濃度をも変動させることが指摘されていた。また、これらのイオン濃度調節材は、強酸性イオン交換樹脂或いは疎水性高分子物質からなる樹脂であるため、血液中のタンパクを吸着するといった血液適合性の点でも難点があった。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
以上の問題点を解決するものとして、特開平5−31185号公報に、ナトリウム塩型のイオン交換樹脂とカルシウム塩型のイオン交換樹脂を混合し、血液中のカリウムイオンを選択的に除去するカリウムイオン除去剤が提案されている。しかしながら、ここに開示された方法によっても、輸血用の血液中のカリウムイオンのみを高性能で除去できるものとは言い難い。したがって、本発明の目的は、カリウムイオンのみを容易かつ確実に吸着除去すると同時に血液適合性にも優れている輸血用血液のイオン濃度調節材を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、輸血用の血液が一般の血液とは吸着挙動が異なることに着目して陽イオン交換樹脂についてさらに鋭意検討を重ねた結果、異なる金属塩型の陽イオン交換樹脂を特定の比率で混合して使用することにより上記目的を達成することができることを見出し、本発明に至った。すなわち、本発明は、ナトリウム塩型の陽イオン交換樹脂とカルシウム塩型の陽イオン交換樹脂の混合物からなる輸血用血液のイオン濃度調節材であって、該陽イオン交換樹脂の混合比率が、ナトリウム塩型98.5〜99.9容量部及びカルシウム塩型0.1〜1.5容量部であり、該陽イオン交換樹脂が親水性高分子物質で被覆された輸血用血液のイオン濃度調節材である。
【0007】
【発明の実施の態様】
本発明で使用するイオン交換樹脂は、3次元結合を有する高分子物質の母体に、イオン交換性を有する交換基を共有結合により安定に結合させた構造を有する高分子物質電解質からなっている。3次元結合を有する高分子物質の母体は特に限定されず、イオン交換基を安定的に導入し得る3次元結合を有する高分子物質であれば広範囲に使用することができる。例えば、スチレンに少量のジビニルベンゼンを加えて共重合して得られたポリマー、メタアクリル系ポリマー、フェノール系ポリマー或いは各種アミンの縮合系ポリマー等をその例としてあげることができる。なかでも、スチレンージビニルベンゼン共重合体は、母体及びイオン交換基を導入したポリマーが化学的に安定で交換容量が大きく、且つパール重合により容易に均一な球形粒子にする事が出来るため、最も広く用いられており、本発明のイオン交換樹脂の母体として好ましい。
【0008】
陽イオン交換樹脂は、前記の3次元構造の母体ポリマーに酸性交換基を導入したものであるが、酸性交換基は共有結合により母体ポリマーに安定に結合できるものであれば、その種類は限定されず、広範囲の交換基を使用することができる。このような交換基としては、例えばスルホン酸基、カルボキシル基等が最も広く使用されているが、なかでもスルホン酸基は本発明の陽イオン交換樹のイオン交換基として好ましい。
【0009】
陽イオン交換樹脂に導入した酸性交換基のイオン交換性の水素原子は、ナトリウム原子、カルシウム原子に置換することができる。したがって、陽イオン交換樹脂は、ナトリウム塩型、カルシウム塩型の陽イオン交換樹脂として使用しうる。これらの金属塩型イオン交換樹脂において、ナトリウム原子、カルシウム原子は、水溶液中または血液中で酸性交換基とイオン結合した状態で存在し、溶液中に存在する他の陽イオンと容易に交換される。
【0010】
イオン交換樹脂の材質には、非多孔性のゲル型のものと多孔性のポーラス型のものがあるが、本発明の輸血用血液のイオン濃度調節材にはいずれの型も使用できる。さらに樹脂の形状は球状粒子、破砕状粒子或いは膜状等多くの形態にすることが出来るが、いずれの形状を有するものでも良い。
【0011】
本発明の輸血用血液のイオン濃度調節材は、異なる金属塩型の陽イオン交換樹脂を混合したものであり、金属塩型としては、ナトリウム塩型(Na塩型)及びカルシウム塩型(Ca塩型)である。 陽イオン交換樹脂の混合物において、Ca塩型イオン交換樹脂の比率があまり少ないと、イオン交換樹脂で処理された血液中のカルシウムイオン濃度が低下して、血液が凝固しにくくなるなどの血液凝固系の機能障害が生じることがあり、また、あまり多いと血液中のカルシウムイオン濃度が高くなり、血液のpHがアルカリ性に傾くアルカローシスが起こるおそれがあるので、Na塩型陽イオン交換樹脂及びCa塩型陽イオン交換樹脂の混合割合は、Na塩型/Ca塩型=98.5〜99.9容量部/0.1〜1.5容量部とするのがカリウムの吸着効果の点で優れている。
【0012】
本発明でいうイオン交換樹脂の容量とは、湿潤状態のイオン交換樹脂の見かけの容量であり、具体的には水を満たしたメスシリンダーを用いて、この中にイオン交換樹脂を沈降させた時の容量として測定する事が出来る。Na塩型陽イオン交換樹脂とCa塩型陽イオン交換樹脂とを所定の混合割合に調製するには、例えばそれぞれの陽イオン交換樹脂を上記の方法によってメスシリンダーで計量した後、水中で混合することにより調製することが出来る。
【0013】
本発明の輸血用血液のイオン濃度調節材に含まれているNa塩型及びCa塩型の陽イオン交換樹脂の母体ポリマー及び結合されている酸性交換基は、単一な組成だけでなく、異なった化学組成を有するものを使用してもよく、これらを混合して使用してもよい。しかしながら、単位容量あたりのイオン交換容量は、ほぼ同じ位のものを使用するのが取り扱い上好ましい。
【0014】
本発明の輸血用血液のイオン濃度調節材には、前述したように、広範囲な化学組成を有するイオン交換樹脂を使用することが出来るが、母体ポリマーとしては、スチレンージビニルベンゼン共重合体、酸性交換基としては、スルホン酸基を有する多孔性強酸性陽イオン交換樹脂が最も好ましく、具体的には、ダイヤイオンHPK25(三菱化学(株)製)として市販されているイオン交換樹脂をNa塩型及びCa塩型に変換した後、混合したものが好適である。さらに、イオン交換樹脂の混合物に生理作用等を有する第3の官能基を導入したもの、或いは第3の機能性物質を混合して使用してもよい。
【0015】
本発明に使用するイオン交換樹脂は、血液適合性の面から、親水性の高分子物質で被覆する。このような親水性高分子物質は、水に溶解する高分子物質、水で膨潤する高分子物質或いは水に濡れやすい高分子物質であり、官能基としてカルボキシル基、スルホン酸基、第4級アミン基のような解離基を持っているか、或いは水酸基、アクリルアミド基、エーテル基のような非イオン性の親水基を持つ高分子物質である。具体的には、アクリレート系、メタクリレート系、ポリビニルアルコール系、エチレンビニルアルコール系、セルロース系、エチレングリコール系、ビニルピロリドン系重合体等を例示することができるが、なかでもメタクリレート系重合体が好ましい。
【0016】
メタクリレート系重合体の主成分として用いられる単量体としては、化学式(I)で表される置換もしくは未置換のヒドロキシ又はアルコキシアルキルメタクリレート類、アミノ又はアルキルアミノメタクリレート類、ポリ(アルキレングリコール)メタクリレート類などの親水性メタクリレート類からなる単量体の群から選択される1種または2種以上の単量体が好ましい。
【0017】
【化1】
【0018】
化学式(I)において、R1は水素又はメチル基、R2は置換基を有しもしくは有しない炭素数2〜3の2価アルキレン基又はポリ(オキシアルキレン)基、R3は水素又は炭素数1〜3のアルキル基で該アルキル基はさらに水酸基、アミノ基などの極性置換基を有してもよい。このような単量体の具体例としては、ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート、ヒドロキシプロピル(メタ)アクリレート、ポリエチレングリコールモノ(メタ)アクリレート、ポリプロピレングリコールモノ(メタ)アクリレート、メトキシエチル(メタ)アクリレートなどが挙げられる。
【0019】
本発明に用いられる親水性高分子物質は血液親和性が高く、凝血、溶血、血液有形成分や血漿タンパクの付着などを起こしにくく、生体適合性に優れており、イオン交換樹脂と血液または血漿の直接接触による前述の問題を防止する上で優れた材料である。これらの親水性高分子物質としては、上記の単量体を重合したものが使用されるが、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール共重合体のケン化物、ポリビニルピロリドンなどを使用してもよい。なかでもポリヒドロキシエチルメタクリレートが好ましい。
【0020】
本発明の輸血用血液のイオン濃度調節材を使用するには、例えば、カラムに混合した陽イオン交換樹脂を充填し、血液を直接接触させればよい。血液の流量は通常10mL/min〜20mL/minが好適である。本発明の輸血用血液のイオン濃度調節材は滅菌して使用するのが好ましく、滅菌方法としてはオートクレーブ滅菌或いはガンマ線滅菌等が適用できる。以下実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【0021】
【実施例】
実施例1、比較例1、比較参考例1〜4
スチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体とする、スルホン酸型強酸性陽イオン交換樹脂(水素型)であるダイアイオンHPK25(三菱化学(株)製)を常法により塩化ナトリウム水溶液で処理して、対イオンをNa塩型にしたNa塩型強酸性陽イオン交換樹脂を調製した。同様にHPK25を常法により塩化カルシウム水溶液で処理して対イオンをCa塩型としたCa塩型陽イオン交換樹脂を調製した。
【0022】
Na塩型陽イオン交換樹脂とCa塩型陽イオン交換樹脂の容量比を、Na塩型樹脂/Ca塩型樹脂=95容量部/5容量部(比較参考例1)、96容量部/4容量部(比較参考例2)、97容量部/3容量部(比較参考例3)、98容量部/2容量部(比較参考例4)、99容量部/1容量部(実施例1)、100容量部/0容量部(比較例1)に調製し、各樹脂20mLをポリプロピレン製カラムに充填し、牛血液を流量10mL/minで流入した。カラムを通過した血液を一定の時間毎に採取し、遠心分離して得た血漿とカラム通過前の血漿のナトリウム、カリウム、カルシウム、クロル、マグネシウム、無機リンの各イオン濃度を測定した。なお、ナトリウム、カリウム、クロルの各イオン濃度の測定は電極法、カルシウム濃度の測定はOCPC法(オルトクレゾールフタレインコンプレクソン法)、無機リンの測定はモリブデン酸直接法、マグネシウムの測定はキシリジルブルー法で行った。
【0023】
陽イオン交換樹脂で処理する前のナトリウム、カリウム、カルシウム、クロル、無機リン、マグネシウムの各イオン濃度はそれぞれ、157mEq/L、43.8mEq/L、7.3mg/dL、112mEq/L、5mg/dL、1.8mg/dLであり、これに対する20分後に採取した血液のイオン濃度比率を表1に示す。
【0024】
【表1】
【0025】
実施例1では、イオン濃度調節材で処理した血液のカルシウムイオン濃度をほとんど変化させることなく、カリウムイオン濃度が大幅に低下しているのが認められるのに対し、比較例1では、イオン濃度調節材による処理後のカルシウムイオン濃度が著しく減少していることがわかる。
【0026】
実施例6〜9、比較例2〜3
スチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体とする、スルホン酸型強酸性陽イオン交換樹脂(水素型)である、ダイアイオンHPK25(三菱化学(株)製)を常法により塩化ナトリウム水溶液で処理して、対イオンをNa塩型にしたNa塩型強酸性陽イオン交換樹脂を調製した。同様にHPK25を常法により塩化カルシウム水溶液で処理して対イオンをCa塩型としたCa塩型陽イオン交換樹脂を調製した。また、Na塩型樹脂とCa塩型樹脂の容量比を、 Na塩型樹脂/Ca塩型樹脂=99容量部/1容量部に調製した(比較例2)。
【0027】
ヒドロキシエチルメタクリレート99.5重量部、グリシジルメタクリレート0.5重量部、ジイソプロピルパーオキシジカーボネート0.1重量部、95%エタノール700重量部の混合液を窒素中60℃で8時間攪拌して得た重合体を95重量%エタノール中濃度0.75重量%の溶液とした。この溶液中へ上記の混合陽イオン交換樹脂を室温で4時間浸漬した後、取り出し、1晩風乾後、80℃で5時間熱風乾燥し、次いで110℃で2時間熱処理した。この操作をそれぞれ1回(実施例6)、2回(実施例7)、3回(実施例8)、4回(実施例9)繰り返し、ポリヒドロキシエチルメタクリレートで被覆されたイオン濃度調節材を得た。
【0028】
ポリヒドロキシエチルメタクリレートで被覆された陽イオン交換樹脂と被覆されていない陽イオン交換樹脂各々0.25gを20mLのポリエチレン製チューブにとり、2.5mLのヒト正常血漿(オーソ 凝固コントロールI)を加えて37℃で30分振とうした後、ポリエチレン製チューブを遠心して樹脂を含まないヒト正常血漿を採取し、血液凝固系第XI因子活性、第XII因子活性を測定した。また、ポリエチレン製チューブに2.5mLのヒト正常血漿(オーソ 凝固コントロールI)を加えて37℃で30分振とうした後、ヒト正常血漿の血液凝固系第XI因子活性、第XII因子活性を測定した(比較例3)。なお血液凝固系第XI因子活性、第XII因子活性は発色性APTT法で行った。結果を表2に示すが、実施例6,実施例7、実施例8、実施例9では被覆回数を増やすにしたがって第XI因子活性、第XII因子活性が増加し、比較例3に示すヒト正常血漿の第XI因子活性、第XII因子活性に近付く傾向にある。また、比較例2では、第XI因子活性、第XII因子活性が著しく低下していることがわかる。
【0029】
【表2】
【0030】
【発明の効果】
本発明の輸血用血液のイオン濃度調節材によれば、高濃度のカリウムイオンを含有する輸血用血液からカリウムイオンを容易かつ確実に吸着除去することができる。
Claims (2)
- ナトリウム塩型の陽イオン交換樹脂とカルシウム塩型の陽イオン交換樹脂の混合物からなる輸血用血液のイオン濃度調節材であって、
該陽イオン交換樹脂の混合比率が、ナトリウム塩型98.5〜99.9容量部及びカルシウム塩型0.1〜1.5容量部であり、
該陽イオン交換樹脂が親水性高分子物質で被覆された輸血用血液のイオン濃度調節材。 - 該親水性高分子物質がメタクリレート系重合体である請求項1記載の輸血用血液のイオン濃度調節材。
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