JPS6211614B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある特定の物質で被覆された吸着剤に
関するものである。

本発明は特に、表面被覆を施すことにより生体
融和性、吸着の選択性及び脆弱性を改善した吸着
剤に関する。

現在、血液中の老廃物を吸着する型の人工臓器
に関して、多くの研究が行なわれている。このよ
うな用途に使用される吸着剤は、血液又は他の体
液中の老廃物とか有害物のみを吸着し、血清蛋白
質の如き有用成分は吸着しないものでなければな
らない。さらにこの種の吸着剤は、医用材料とし
ての一般的条件たとえば次の条件をみたすもので
なければならない。

１ 血液凝固を起こさないこと。

２ 血液又は他の体液により化学的変化をうけな
いこと。

３ 生体組織に炎症、異物反応、拒絶反応等の生
体反応を起こさないこと。

４ 毒性や発ガン性のないこと。

５ アレルギー反応を起こさないこと。

６ 長期間にわたり、変形、崩壊、凝集等の物理
的変化を起こさず、充分にその効果を発揮する
こと。

７ 煮沸消毒処理により変性しないこと。

８ 調整、取扱いが容易であること。

活性炭の如き炭素質吸着剤とか、ゼオライト、
アルミナゲル等の無機吸着剤は血液又は体液中の
老廃物であるクレアチニンとか尿酸等をよく吸着
する公知吸着剤である。しかしながら、これらは
生体融和性が良好でなく血液を凝固せしめ、かつ
血液との接触時に崩壊して、微細粒子が、血液中
に混入する恐れがあるので、これらの表面に被覆
を施して、これらの欠点を改善する試みが現在ま
でに多くなされてきた。

たとえば、吸着剤の表面をハイドロキシアルキ
ルメタクリレートポリマーで被覆する試みがなさ
れた。

しかし、このような被覆は吸着剤に対する接着
性が十分でないとか、被覆層の透過性の調整が難
かしいとか又は被覆処理方法が難しいとかの欠点
を有し、これらの点に関する改善が望まれてい
た。

本発明者等は長期間にわたつてのポリマーの合
成及び性能の研究を基礎にして、上記の欠点を改
善し、優れた被覆吸着剤の開発に成功した。

本発明は、ポリマーで被覆された表面を有する
吸着剤において、この被覆が、架橋された親水性
ポリマー（ただし、ハイドロキシアルキルメタク
リレートポリマーを除く）を１種又はそれ以上含
有するものであり、かつ、この被覆は、基体吸着
剤をポリマー状態の前記ポリマーで処理すること
によつて形成されたものであることを特徴とする
吸着剤に関するものである。

被覆を施すべき基体である吸着剤（以後「基体
吸着剤」と呼ぶ）は、所望目的に応じて適宜選択
でき、単独又は混合して用いる。その例には次の
ものがあげられる：活性炭、変性活性炭、スルホ
ン化炭、フミン質を始めとする種々の炭素質吸着
剤、アルミナゲル、シリカゲル、珪酸アルミナゲ
ル、珪酸マグネシウムゲル、アルミノ珪酸マグネ
シウム、活性白土、珪藻土、ゼオライト、モレキ
ユラシーブ等の無機質吸着剤：イオン交換樹脂、
吸着樹脂、ポリアクロレイン、酸化澱粉その他吸
着性能のある物質。

基体吸着剤は任意の形状及び寸法を有するもの
であつてよい。たとえば粉状、粒状、板状、桿
状、センイ状又はこれらのものを他の材料に付着
させたものであり得る。

被覆に使用されるポリマーは、親水性基である
ヒドロキシ基、カルボキシル基、カルボニル基、
スルホン基、アマイド基、アミン基、アンモニウ
ム基、リン酸基等が多数ポリマー鎖に結合せるも
のである。

而して、未架橋親水性ポリマーを基本吸着剤に
被覆せる後、架橋せしめるか、又は予め架橋せる
ものを溶媒に溶かして基体吸着剤を処理し、溶媒
を除去して被覆を行なうことが出来る。

これらのポリマーの架橋方法としては、次の方
法があげられる。

(1) 親水性ポリマーを架橋剤とか放射線により架
橋せしめる。

(2) 親水性ポリマーに予め架橋性基を結合させて
おき、これに架橋せしめる。

(3) 加水分解すれば親水性基となる基を有する架
橋ポリマーを、加水分解する。

(4) 架橋ポリマーに親水性モノマーをグラフト重
合する。

基体吸着剤の表面にポリマー被覆を施すための
好適方法として、下記の諸方法があげられる。

(1) 架橋基を有する親水性ポリマーを水に溶解す
るか水中に分散させて、基体吸着剤の表面に吸
着被覆させ、次いで架橋反応させることにより
水不溶性とする。

(2) 親水性ポリマーに架橋剤を配合しておき、そ
れの水溶液か水中分散液にて上記(1)の場合と同
様な処理を行う。

(3) 光架橋性親水性ポリマーの水溶液または水中
分散液にて基体吸着剤の表面を被覆した後に光
架橋反応を行わしめ、水不溶性被覆を形成させ
る。

(4) 親水性ポリマーの水溶液または水中分散液に
て基体吸着剤を処理し、次いでガンマ線、電子
線等の放射線にて架橋せしめる。

上記の方法又は他の適当な被覆形成方法を行う
場合には、特に、次のことに注意を払うべきであ
る。

(A) 水溶性ポリマーを水溶液又は水中分散液の状
態で使用すること。他の溶剤を使用する場合に
は該溶剤が吸着剤に吸着され、しかしてこの被
吸着溶媒は、後の工程で離脱させることが非常
に困難である。特に、表面被覆層が存在する場
合には、苛酷な処理条件のもとで処理を行うと
被覆層が破壊または変質してしまうことがあ
る。特に酵素担持の場合には失活が起ることが
あり得る。吸着剤中に吸着されたままで残留し
た上記の他種溶媒は、この吸着剤を所望用途に
実際に使用したときに吸着能低下とか有害作用
を起すことがあり得る。

(B) 基体吸着剤の表面に親水性ポリマーの被覆を
施す場合には、該基体吸着剤をポリマー状態の
該ポリマーで処理すること。換言すれば、基体
吸着剤をモノマーで処理して該基体吸着剤表面
上で該モノマーを重合させることは好ましくな
い。モノマーの如き低分子化合物は吸着剤の表
面のみならずその内部にも吸着され、重合反応
を完全に達成させることは困難である。また、
前記の溶媒の場合と同様に被吸着モノマーを完
全に離脱させることも困難である。吸着された
まま残留したモノマーは吸着剤の吸着能低下を
もたらし、また有害作用をなすこともあり得
る。また、このようなモノマーが完全に重合し
たとしても、吸着された状態で重合するため吸
着剤の吸着能を大巾に低下せしめる。一方、本
発明に従つてポリマー状態の物質すなわち高分
子量の物質で基体吸着剤を処理した場合には、
吸着剤の表面のみをカプセル状態で被覆し、吸
着剤の吸着能を低下させることはない。

(C) 水溶性または水中分散性ポリマーを使用する
こと。このようなポリマーは、架橋反応が起つ
て水不溶性のものに変化しても親水状態は保持
し、被覆吸着剤の実際の使用に当つて水溶性物
質の透過を阻害しない。

水溶性ポリマーはアニオン性ポリマー、カチオ
ン性ポリマー、両性ポリマー及びノニオン性ポリ
マーに分けられるが、血液浄化に使用される被覆
吸着剤の調製の場合に好ましいのはアニオン性ポ
リマーである。アニオン性ポリマーは血液変質性
が少ないとか、酵素を担持して尿素をアンモニア
に分解して吸着剤に吸着する場合にアンモニアカ
チオンを被覆吸着剤の外部に透過逸出させること
が少なく、また、血液中のカチオンが該吸着剤の
内部に透入して該吸着剤に吸着されることを確実
に防止する性質を有する。

ポリマー成分の少なくとも一部として、ヘパリ
ン又はその類似物を使用することは勿論可能であ
る。ヘパリンは抗血液凝固性を有するから、この
ようにして形成されたポリマー被覆吸着剤は血液
浄化用吸着剤として、非常に有利に使用できる。

以上の如く、本発明に従つて特定のポリマー物
質の被覆を施した吸着剤は、良好な生体融和性を
有し、血液の如き体液中の老廃物とか有害物を効
果的に吸着し、しかも該体液に悪影響を与えない
という好ましい特性を有している。

しかし活性炭等の吸着剤は尿素を吸着しない。
したがつて血液中に存在する老廃物の中で、量的
に最も多い尿素は活性炭等では吸着除去出来な
い。この欠点を改善するため、次の操作が実施で
きる。すなわち、この場合には本発明の被覆吸着
剤に尿素分解酵素例えばウレアーゼを保持せしめ
るのである。このウレアーゼにより、尿素はアン
モニアと二酸化炭素に分解され、之等は容易に吸
着されるのである。

かくの如く、種々の酵素を保持、作用せしめる
事が出来るも本発明の大きな特長の一つである。

本発明は人工腎臓等の医用目的のために非常に
有利に利用出来るものであるが、それ以外の多く
の用途に使用することも可能である。たとえば、
吸着剤の被膜成分を適当に選ぶ事により、透過し
て基体吸着剤に到達される物質の種類とか大きさ
の調節、選択性の調整等が可能となる。又被膜自
体に於いても種々の物質の保持性を付与すること
が出来る。

かくの如く本発明に従えば、使用目的に合致し
た吸着性能を持つ吸着剤が容易に得られるのであ
る。そして又、吸着とは別に、予め生物活性物質
を保持しておき、目的の場所に「調節された放
出」を行なわしめる事も可能である。消化器管内
とか、生体組織内に於て薬剤を放出せしめて治療
効果を高める事が可能であり、しかも生体に悪影
響を及ぼす事はない。この方法に於て、磁性又は
感磁性材料を含有せしめて目的の場所に位置せし
める事も可能である。

又この被覆により基体吸着剤の崩壊、微粒化を
防ぐ事ができることも特徴の一つである。血液と
か体液中への吸着剤の破片の混入は重大な事態の
発生の原因となるのであるが、之を確実に防ぐ事
が出来る。これらの生体関係の利用の外に、工業
的用途としても多くの利用分野がある。たとえば
物質の精製、分離、有害物の除去、脱臭剤、乾燥
剤、水分調節剤、等の製造のために有利に利用で
きる。

実施例 １ ポリアクリル酸ナトリウム５％水溶液に対し、
固形分にて10％となる如く、グリセリンジグリシ
ジルエーテルを加えた液を調製した。

この液100mlに対し、活性炭50gをゆるく撹拌
しながら加え分散せしめた。次いで過した後、
室温で一晩乾燥させた後、60℃の炉内で１時間処
理した。

実施例 ２ ヘパリン５％水溶液に対して、ジエチレングリ
コール―ジグリシジルエーテルを固形分換算10％
になる如く加えた液を調製した。

この液に対し、活性炭粒子を加え、別した。
之を常温にて24時間放置して乾燥せしめた。次い
で50℃で15時間処理した。

実施例 ３ 被覆用として、グリシジルメタクリレート―メ
タクリル酸ナトリウム―アクリル酸メチル三元共
重合体の10％水溶液を調製した。この液200mlに
対してリン酸ジルコニウムの粒状品（直径約0.2
mm）100gを、ゆるく撹拌しながら加え、容器を
上下に反転する操作を数回行つた後に過、乾燥
した。

次いで60℃において５時間処理し、生理食塩水
にてよく洗浄した後に再び乾燥した。

水不溶性の親水性被覆を有する吸着剤が得られ
た。これはアンモニア吸着用吸着剤として有利に
使用できるものであつた。

実施例 ４ メタクリル酸テトラヒドロフルフリール―アク
リル酸ナトリウム―メタクリル酸エチル三元共重
合体に光硬化触媒（ジクロロビスエチレンジアミ
ンコバルトクロライド）を吸着配位・結合せしめ
た５％樹脂水溶液（光硬化性樹脂：特公昭54−
37623号公報）を調製した。

別に調製したウレアーゼ50mgを溶解した酵素液
20mlに合成ゼオライトの粒状物（粒子径約0.3
mm）を浸漬して吸着担持せしめた。次いでこのゼ
オライトを上記被覆用液（固形分５％）に加え
た。

このゼオライトを不織布上に薄く展開させなが
ら過した後に、プラスチツク板上で振動を加え
ながら乾燥せしめた。其後に、同様の状態で空気
の存在下に紫外線を照射して架橋反応を行つた。

得られた被覆吸着剤をカラムに充填した後に、
３％尿素水溶液に0.2M―リン酸緩衝液を加えて
PH7.0とした液を、37℃に保ちながらカラムを通
した。流下液中の尿素およびアンモニアの量を測
定したところ、尿素の量は0.2％、アンモニアの
量は0.015％であつた。

実施例 ５ ナトリウムペニシリンＧ液に活性炭を加え、ゆ
るく撹拌を行いながらこのペニシリンＧを吸着せ
しめた。次いで過した後に、別に調製した被覆
液、すなわちアクリル酸ナトリウム―酢酸ビニル
共重合体の７％水溶液中にて被覆処理を行つた。
過、乾燥後に加熱架橋反応により被覆層を不溶
化した。

得られた薬剤担持―被覆吸着剤は、吸着剤を使
用しないポリマー型担持剤よりも一層多くの薬剤
を保持しており、かつ徐放性と生体適合性にすぐ
れているものであつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ポリマーで被覆された表面を有する吸着剤に
   おいて、この被覆が、架橋された親水性ポリマー
   （ただし、ハイドロキシアルキルメタクリレート
   ポリマーを除く）を１種又はそれ以上含有するも
   のであり、かつ、この被覆は基体吸着剤をポリマ
   ー状態の前記ポリマーで処理することによつて形
   成されたものであることを特徴とする吸着剤。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の吸着剤におい
   て、使用された前記ポリマーの少なくとも一部
   が、抗血液凝固性を有するものであることを特徴
   とする吸着剤。 ３ 特許請求の範囲第２項記載の吸着剤におい
   て、前記の抗血液凝固性を有するポリマーが、ヘ
   パリン又はその類似物である吸着剤。 ４ 特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに
   記載の吸着剤において、ウレアーゼ等の酵素及
   び／又は酵素作用のある菌体を存在させたことを
   特徴とする吸着剤。 ５ 特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに
   記載の吸着剤において、該吸着剤に１種又はそれ
   以上の薬剤を保持させ、そして該薬剤を必要に応
   じて徐々に放出できるように構成したことを特徴
   とする吸着剤。