JPH04322660A - アンモニウムイオン除去剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血液または体液中のア
ンモニウムイオン除去剤に関するもので、更に詳しく述
べると、肝不全患者にしばしば見られる高アンモニア血
症において、昏睡の原因となるアンモニウムイオンを除
去して、適正な濃度に調整するために使用するアンモニ
ウムイオン除去剤である。

【０００２】

【従来の技術】アンモニアはアミノ酸の代謝産物として
、体内の諸臓器で常に生成している。また経口的に摂取
されたタンパク質やアミノ酸の一部は腸内細菌で分解さ
れ、生成した大量のアンモニアは小腸より吸収されてい
る。これらの体内のアンモニアは血液循環または門脈経
由により肝臓に運ばれる。アンモニアは中枢神経にとっ
て猛毒であるから、血液中のアンモニアは常に一定濃度
以下になるように肝臓で調節されている。肝臓ではアン
モニアは迅速にケト酸やグルタミン酸と結合してアミノ
酸やグルタミンに変えられたり、または肝細胞内のクレ
ブス−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ
）サイクルで尿素に変換されるなど、いわゆる解毒作用
が行われている。

【０００３】万一肝臓に障害が生じると、吸収されたア
ンモニアは解毒されずにそのまま血液中に残留して脳に
運ばれる。アンモニアの中枢毒性の詳細については不明
な点が残されているが、細胞の呼吸機構の中枢であるＴ
ＣＡサイクルに大きな影響を与え、細胞の呼吸困難から
中枢神経機能が阻害されると言われている。このためフ
ラッピングトレマー　（Ｆｌａｐｐｉｎｇ　ｔｒｅｍｏ
ｒ）、言語不明確、視力減退などの脳症状を引き起こし
、いわゆる肝性昏睡という重い症状に陥ることが知られ
ている。

【０００４】正常な状態では血液中のアンモニア濃度は
５０〜１５０　μｇ／ｄｌであるが、これが２００　μ
ｇ／ｄｌを超えると肝性昏睡を起こすと言われている。

【０００５】現在、高アンモニア血症の治療法の主流は
合成二糖類（フルクトース−ガラクトース）、或いはフ
ェニルアラニン等の芳香族アミノ酸を制限し、イソロイ
シン等の分枝アミノ酸を多く含有するような経口栄養剤
を投与するといった食餌療法を中心としたものであり、
血液中のアンモニア濃度を低値のままで推移させ、体力
の低下を防止するという姑息な対症療法が行われている
。

【０００６】その他高アンモニア血症に対する治療法と
しては、血漿交換療法が行われている。この治療法は、
患者の血液を血漿分離器を用いて血球成分と血漿成分と
に分離し、疾患の原因となる物質が含まれる血漿成分を
廃棄し、代わりに新鮮な凍結血漿などの血漿製剤を補液
するものである。しかしながら、この方法では血漿製剤
からのウイルス感染の危険及び、血漿製剤の供給不足が
障害となっている。また、最も期待される治療法は血液
吸着法、血漿吸着法であると言われているが、未だ十分
な実用性を示すものは供給されていない。

【０００７】血液中のアンモニアはアンモニウムイオン
として存在している。アンモニウムイオンは陽イオンで
あるから、陽イオン交換樹脂によりナトリウムイオン等
と交換することによって除去する方法が考えられる。た
とえば　ＴｈｅＡｕｓｔｒａｌｉａｎ　ａｎｄＮｅｗ　
Ｚｅａｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｓｕｒｇｅｒ
ｙ，Ｖｏｌ．４１，　Ｎｏ．２，　ｐ．１９４−２０１
　Ｊ．Ｓ．Ｊｕｇｇｉ　（１９７１）には陽イオン交換
樹脂により血液中のアンモニウムイオンを除去する方法
が開示されている。ここではナトリウム塩型、カルシウ
ム塩型、カリウム塩型及びマグネシウム塩型の陽イオン
交換樹脂の混合物を用いて、血液中のナトリウム、カル
シウム、カリウム、マグネシウムの各イオン濃度を変動
させずにアンモニウムイオンを除去する技術が開示され
ている。

【０００８】しかしながら、これに記載されている混合
物（ナトリウム塩型：カルシウム塩型：カリウム塩型：
マグネシウム塩型＝３８０．３ｍＥｑ：３２７．９５ｍ
Ｅｑ：２３．６ｍＥｑ、即ち容量部で表すと５０．７％
：２．４２％：４９．７％：３．１５％）は、実際に使
用すると血液中のカルシウムイオン濃度が著しく上昇す
ることがわかった。

【０００９】また、陽イオン交換樹脂により血液中の尿
素を除去する方法が、特開昭５７−８１８２９号公報に
開示されている。また、特開昭５９−６０６９　号公報
、人工臓器１０巻６号１０１３〜１０１９頁、新谷英晴
ら（１９８１　年）　及び１３巻２号６９４　〜７００
頁、新谷英晴ら（１９８４年）には、血液中の電解質バ
ランスを保持しながら尿素及び尿毒病成分を除去する方
法が開示されている。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】血液中のアンモニウム
イオン濃度が上昇した場合、いわゆる肝性昏睡という重
い症状になって患者の生命維持に極めて重大な影響を与
える。これを防止するため血液を体外循環させ、陽イオ
ン交換樹脂で処理することにより、アンモニウムイオン
以外の電解質の組成に影響を与えることなく、アンモニ
ウムイオンをナトリウムイオン等と交換することにより
除去して、その濃度を適正に保持できるアンモニウムイ
オン除去剤を提供しようとするものである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】血液中のアンモニウムイ
オンを陽イオン交換樹脂によって除去しようとする際、
他の陽イオンも同時にイオン交換される。従って、いか
にして血液中に含まれているその他の電解質の組成を保
持するか、特にカルシウムイオン濃度及びカリウムイオ
ン濃度が低下しないようにするかが、最も重要な課題で
ある。

【００１２】血液中のカルシウムイオンは血液凝固系を
制御する重要な役割を担っており、正常な状態ではその
濃度は４．３　〜５．２ｍＥｑ／１に保持されている。 しかし、アンモニウムイオンをイオン交換により除去す
るとき、カルシウムイオンも共にイオン交換される。従
って、カルシウムイオン濃度を変動させないようにして
アンモニウムイオンを除去する必要がある。

【００１３】一方、血液中のカリウムイオン濃度は、心
機能と密接な関係があることが知られている。血液中の
カリウムイオンは正常な状態では３．５　〜５．３ｍＥ
ｑ／ｌに保持されているが、この濃度が上昇して７ｍＥ
ｑ／ｌ近くになると心機能に異常を生じ、８ｍＥｑ／ｌ
に達すると心停止を起こすおそれがあると言われている
。しかし、アンモニウムイオンをイオン交換樹脂により
除去する場合、カリウムイオンも共にイオン交換される
。従って、カリウムイオン濃度も変動させないようにし
てアンモニウムイオンを除去する必要がある。

【００１４】本発明者らは陽イオン交換樹脂により血液
を処理する場合、アンモニウムイオンをイオン交換によ
り除去すると共に、カルシウムイオン濃度及びカリウム
イオン濃度を変動させない方法について研究した結果、
ナトリウム塩型陽イオン交換樹脂、カルシウム塩型陽イ
オン交換樹脂及びカリウム塩型陽イオン交換樹脂を特定
範囲の比率に混合して使用することにより、血液中のカ
ルシウムイオン濃度及びカリウムイオン濃度を一定に保
持して、アンモニウムイオンを除去できることを見出し
、これに基づいて本発明に到達した。

【００１５】すなわち、ナトリウム塩型、カルシウム塩
型及びカリウム塩型の陽イオン交換樹脂からなる混合物
１００　容量部の中、カルシウム塩型陽イオン交換樹脂
が１０〜２容量部、カリウム塩型陽イオン交換樹脂が１
３〜４容量部である血液または体液中のアンモニウムイ
オン除去剤である。

【００１６】以下本発明について詳しく説明する。

【００１７】本発明にはナトリウム塩型陽イオン交換樹
脂、カルシウム塩型陽イオン交換樹脂及びカリウム塩型
陽イオン交換樹脂を使用する必要がある。イオン交換樹
脂は３次元高分子の母体に、イオン交換性を有する交換
基が共有結合により安定的に結合した構造を有する高分
子電解質である。３次元高分子の母体は特に限定を設け
ず、イオン交換基を安定的に導入し得る３次元高分子で
あれば広範囲に使用できる。例えば、スチレンに少量の
ジビニルベンゼンを加え共重合して得られたポリマー、
メタアクリル系ポリマー、フェノール系ポリマー等であ
る。

【００１８】これらのポリマーの中、スチレン−ジビニ
ルベンゼン共重合体は、母体及びイオン交換基を導入し
たポリマーが化学的に安定で交換容量が大きく、かつパ
ール重合により容易に均一な球形粒子にすることができ
るため、最も広く用いられている。本発明のイオン交換
樹脂の母体としても好ましい性質を持っている。陽イオ
ン交換樹脂は、前記の３次元構造の母体ポリマーに酸性
交換基を導入したものである。酸性交換基は共有結合に
より母体ポリマーに安定的に結合できるものであれば、
その種類は限定せず、広範囲の酸性交換基が使用できる
。このような酸性交換基としてはスルホン酸基、カルボ
キシル基等が最も広く使用されている。中でもスルホン
酸基は、本発明の陽イオン交換樹脂のイオン交換基とし
て好ましい。

【００１９】ナトリウム塩型、カルシウム塩型或いはカ
リウム塩型とは、酸性交換基のイオン交換性の水素原子
をそれぞれナトリウム原子、カルシウム原子或いはカリ
ウム原子に置換したものを言い、水溶液中または血液中
ではナトリウム原子、カルシウム原子或いはカリウム原
子は酸性交換基とイオン結合した状態で存在し、容易に
溶液中に存在する他の陽イオンと交換される。

【００２０】イオン交換樹脂の材質には、非多孔性のゲ
ル型のものと多孔性のポーラス型のものがあるが、本発
明にはいずれの型も使用できる。更に樹脂の形状も球状
粒子、破砕状粒子或いは膜状等多くの形態にすることが
できるが、いずれの形状を有するものでも良い。

【００２１】本発明のアンモニウムイオン除去剤は、ナ
トリウム塩型、カルシウム塩型及びカリウム塩型の陽イ
オン交換樹脂からなる混合物１００　容量部の中、カル
シウム塩型陽イオン交換樹脂が１０〜２容量部、カリウ
ム塩型陽イオン交換樹脂が１３〜４容量部である血液ま
たは体液中のアンモニウムイオン除去剤である。カルシ
ウム塩型の比率が１０容量部より上昇すると、血液中の
カルシウムイオン濃度が高くなり、血液凝固系の障害と
なるおそれがある。またカルシウム塩型の比率が２容量
部より低下すると、イオン交換樹脂で処理された血液中
のカルシウムイオン濃度が低下して、血液凝固系を阻害
するためである。一方、カリウム塩型の比率が１３容量
部より上昇すると、血液中のカリウムイオン濃度が高く
なり、心停止を起こすおそれがある。またカリウム塩型
の比率が４容量部より低下すると、イオン交換樹脂で処
理された血液中のカリウムイオン濃度が低下して、心機
能の障害となるからである。

【００２２】ここでイオン交換樹脂の容量とは、湿潤状
態のイオン交換樹脂の見かけの容量を言う。具体的には
水を満たしたメスシリンダーを用いて、この中にイオン
交換樹脂を沈降させた時の容量として測定することがで
きる。ナトリウム塩型、カルシウム塩型及びカリウム塩
型の陽イオン交換樹脂を所定の容量部に調製するには、
例えばそれぞれの陽イオン交換樹脂を上記の方法によっ
てメスシリンダーで計量した後、水中で混合することに
より調製することができる。

【００２３】本発明の除去剤に含まれているナトリウム
塩型、カルシウム塩型或いはカリウム塩型の陽イオン交
換樹脂の母体ポリマー及び、結合されている酸性交換基
は単一な組成ではなく、異なった化学組成を有するもの
を混合して使用してもよい。またはナトリウム塩型とカ
ルシウム塩型とカリウム塩型の陽イオン交換樹脂の母体
ポリマー及び、結合されている酸性交換基が異なった化
学組成を有するものを使用することもできる。しかし、
単位容量当たりのイオン交換容量は、ほぼ同じ位のもの
を使用することが取扱上好ましい。

【００２４】本発明の除去剤には、前記のような広範囲
な化学組成を有するイオン交換樹脂を使用することがで
きるが、母体ポリマーとしてはスチレン−ジビニルベン
ゼン共重合体、酸性交換基としてはスルホン酸基を有す
る多孔性強酸性陽イオン交換樹脂が最も好ましく、更に
具体的には、ダイヤイオンＲＣＰ１６０Ｈ（三菱化成（
株）製）をナトリウム塩型、カルシウム塩型及びカリウ
ム塩型に変換した後、混合したものが最も好適である。

【００２５】更にこれらのイオン交換樹脂に生理作用等
を有する第３の官能基を導入したもの、或いは第３の機
能性物質を混合して使用しても良い。

【００２６】本発明の除去剤は血液に対する適合性を高
めるために、ポリヒドロキシエチルメタクリレート系ポ
リマー等の高分子材料で、イオン交換樹脂の表面をコー
ティングして使用することもできる。

【００２７】本発明の除去剤を使用するには、除去剤を
そのまま血液または体液に接触させても良いし、または
除去剤を血液または体液の導入口と導出口とを有するカ
ラムに充填して使用することもできる。カラムの血液、
血漿等の流量は通常２０〜１００ｍｌ／ｍｉｎが好適で
ある。

【００２８】更に本発明の除去剤は滅菌して使用するこ
とが望ましく、滅菌方法としてはオートクレープ滅菌あ
るいはガンマ線滅菌等が適用できる。

【００２９】

【実施例】

（実施例１及び２、比較例１及び２）水素型のスチレン
・ジビニルベンゼン共重合体を母体とする、スルホン酸
型強酸性陽イオン交換樹脂であるＲＣＰ１６０Ｈを、常
法により水酸化ナトリウム水溶液で処理して、対イオン
をナトリウム塩型としたナトリウム塩型強酸性陽イオン
交換樹脂（以下Ｎａ塩型樹脂と略記する）を調製した。 同様にＲＣＰ１６０　Ｈを常法により水酸化カルシウム
水溶液で処理して、対イオンをカルシウム塩型としたカ
ルシウム塩型強酸性陽イオン交換樹脂（以下Ｃａ塩型樹
脂と略記する）を調製した。また同様にＲＣＰ１６０　
Ｈを常法により水酸化カリウム水溶液で処理して、対イ
オンをカリウム塩型としたカリウム塩型強酸性陽イオン
交換樹脂（以下Ｋ塩型樹脂と略記する）を調製した。

【００３０】Ｎａ塩型樹脂、Ｃａ塩型樹脂及びＫ塩型樹
脂の容量比は、Ｎａ塩型樹脂：Ｃａ塩型樹脂：Ｋ塩型樹
脂＝９０容量部：５容量部：５容量部（実施例１）、８
７．５容量部：５容量部：７．５　容量部（実施例２）
、１００　容量部：０容量部：０容量部（比較例１）及
び６５容量部：１５容量部：２０容量部（比較例２）と
した。

【００３１】Ｎａ塩型樹脂、Ｃａ塩型樹脂及びＫ塩型樹
脂を、所定の容量比に混合した樹脂０．３ｇ（乾燥重量
基準）を２０ｍｌのサンプル瓶にとり、生理食塩液１ｍ
ｌを加える。 これに抗凝固剤及びアンモニウムイオン濃度が所定値に
なるように、アンモニア水を添加した牛血漿４ｍｌを加
えて３７℃で１８０　分間振とうした。血漿を濾過して
除去剤と分離し、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
クロル、及びアンモニウムの各イオン濃度を測定した。

【００３２】なお、ナトリウム、カリウム、クロルの各
イオン濃度の測定は電極法で行い、カルシウムイオン濃
度の測定はＯＣＰＣ法（オルトクレゾールフタレインコ
ンプレクソン法）で行い、アンモニウムイオンの濃度は
奥田−藤井変法で行った。

【００３３】処理前後のナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、クロル、及びアンモニウムの各イオン濃度の比率
（除去剤を添加せずに同様の処理を行って空試験とし、
このときのイオン濃度を１００　％とする）を表１に示
す。

【００３４】

【表１】

【００３５】実施例１及び実施例２では、カルシウムイ
オン濃度及びカリウムイオン濃度が殆ど変化することな
く、アンモニウムイオン濃度のみが大幅に低下したこと
が認められる。

【００３６】比較例１ではカルシウムイオン濃度及びカ
リウムイオン濃度が著しく減少し、比較例２ではカルシ
ウムイオン濃度及びカリウムイオン濃度が著しく増加し
ている。

【００３７】（実施例３、比較例３）実施例１で使用し
たＮａ塩型樹脂、Ｃａ塩型樹脂及びＫ塩型樹脂を使用し
て、それらの容量比をＮａ塩型樹脂：Ｃａ塩型樹脂：Ｋ
塩型樹脂＝８７．５容量部：５容量部：７．５　容量部
（実施例３）及び１００　容量部：０容量部：０容量部
（比較例３）に混合した。

【００３８】Ｎａ塩型樹脂、Ｃａ塩型樹脂及びＫ塩型樹
脂を所定の容量比で混合した後、容量６ｍｌのカラムに
蒸留水とともに充填した。カラムにシリコーン製のチュ
ーブを接続し、ペリスタ・ポンプを用いて生理食塩液２
０ｍｌを流した後、抗凝固剤及びアンモニウムイオン濃
度が所定量になるように、アンモニア水を添加した牛血
漿６０ｍｌを３７℃で流速１．８ｍｌ／ｍｉｎ　で６０
分間循環した。カラムに循環する前の牛血漿について実
施例１と同様にナトリウム、カリウム、カルシウム、ク
ロル及びアンモニウムの各イオン濃度を測定した。

【００３９】循環前後のナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、クロル、及びアンモニウムの各イオン濃度の比率
（処理前を１００　％とする）を表２に示す。

【００４０】

【表２】

【００４１】実施例３ではカルシウムイオン濃度及びカ
リウムイオン濃度が殆ど変化することなく、アンモニウ
ムイオン濃度のみが大幅に低下したことが認められる。 これに対して比較例３では、カルシウムイオン濃度及び
カリウムイオン濃度が著しく減少している。

【００４２】

【発明の効果】本発明のアンモニウムイオン除去剤は、
肝不全等において血液中のアンモニウムイオン濃度が上
昇した場合、カルシウムイオン濃度及びカリウムイオン
濃度を変化させることなく、過剰なアンモニウムイオン
を除去することが出来るアンモニウムイオン除去剤であ
る。

【００４３】更に、血液のほか体液にも適用できるほか
人体のみでなく、動物の血液及び体液にも使用すること
ができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　ナトリウム塩型、カルシウム塩型及び
   カリウム塩型の陽イオン交換樹脂からなる混合物１００
   　容量部の中、カルシウム塩型陽イオン交換樹脂が１０
   〜２容量部、カリウム塩型陽イオン交換樹脂が１３〜４
   容量部である血液または体液中のアンモニウムイオン除
   去剤。