JPS6171061A - ヘパリンの特異的吸着法および装置 - Google Patents
ヘパリンの特異的吸着法および装置Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ｉｍｌｌ（Ｍリ−！’ＩＦ−≦２） ！ＩＰ本発明は、
全血、血漿および／または全血もしく（」血漿含有溶液
からヘパリン、ヘパリンフラクション、ヘパリンフラグ
メンｌ−、ヘパリン誘導体および／またはヘパリノイド
を特異的に吸着さげる方法および装置に関する。
全血、血漿および／または全血もしく（」血漿含有溶液
からヘパリン、ヘパリンフラクション、ヘパリンフラグ
メンｌ−、ヘパリン誘導体および／またはヘパリノイド
を特異的に吸着さげる方法および装置に関する。
従１（の−世相−
１叩（α
寞−１！Ｊ１−ｈ鎚解ｌ＆←ヨに次も」ヌ−［ｊすｑ１
表グル：１−スアミノグルカンヘパリンは手術後の皮下
の面枠塞栓症の予防においては少量投与されろが（３Ｘ
５０００ ＩＥ／日）、体外血液循環治療において（
Ｊ比較的多量投与して血液凝固が防止される。このよう
な治療処置には、例えば血液の酸素処理、人］二心肺を
用いる手術、血液透析、血液濾過、＋ｍ溶液ｌ１１を流
、血漿搬出等が含まれろ。血栓塞栓症罹病、例えば静脈
血栓症や肺塞栓症のヘパリン治療に４５いては、ヘパリ
ン塩を３００００〜４００００ ＩＥ／ｌ日の量で静脈
内投与する。
表グル：１−スアミノグルカンヘパリンは手術後の皮下
の面枠塞栓症の予防においては少量投与されろが（３Ｘ
５０００ ＩＥ／日）、体外血液循環治療において（
Ｊ比較的多量投与して血液凝固が防止される。このよう
な治療処置には、例えば血液の酸素処理、人］二心肺を
用いる手術、血液透析、血液濾過、＋ｍ溶液ｌ１１を流
、血漿搬出等が含まれろ。血栓塞栓症罹病、例えば静脈
血栓症や肺塞栓症のヘパリン治療に４５いては、ヘパリ
ン塩を３００００〜４００００ ＩＥ／ｌ日の量で静脈
内投与する。
体外血液循環治療終了後、または出血を併発した場合に
は、循環血液中に比較的高濃度で存在するヘパリンを出
来るだけ迅速に中和しなければならないことが多い。こ
のような場合、通常はプロタミンスルフェートもしくは
プロタミンクロリドを添加してヘパリンを不活性化させ
る。このような処置の欠点は、特にヘパリンを比較的多
量投与する場合、中和少数時間してヘパリンが突然再放
出されるリバウンド現象がみられることである（ベナヤ
ーン（Ｄ 、 Ｂ ｅｎａｙａｈｎ）ら、トロンポス・
レス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ、 Ｒｅｓ、 ３２． Ｉ
０９（１９８３）参照）。
は、循環血液中に比較的高濃度で存在するヘパリンを出
来るだけ迅速に中和しなければならないことが多い。こ
のような場合、通常はプロタミンスルフェートもしくは
プロタミンクロリドを添加してヘパリンを不活性化させ
る。このような処置の欠点は、特にヘパリンを比較的多
量投与する場合、中和少数時間してヘパリンが突然再放
出されるリバウンド現象がみられることである（ベナヤ
ーン（Ｄ 、 Ｂ ｅｎａｙａｈｎ）ら、トロンポス・
レス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ、 Ｒｅｓ、 ３２． Ｉ
０９（１９８３）参照）。
西独国特許公報ＤＥ−Ｏ８３１３５８１４号には、体外
沈殿法によって低密度脂蛋白質（ＬＤＬ）を特異的に分
離させる方法が記載されており、この場合、ヘパリンを
酸性ｐ Ｔ−Ｔ領域（ｐＴ−（５、０５〜５゜２５）に
おいて血漿へ多量に添加してｔ・！過可能なＬ Ｄ Ｌ
−ヘパリンコンプレックスを沈殿させろ。
沈殿法によって低密度脂蛋白質（ＬＤＬ）を特異的に分
離させる方法が記載されており、この場合、ヘパリンを
酸性ｐ Ｔ−Ｔ領域（ｐＴ−（５、０５〜５゜２５）に
おいて血漿へ多量に添加してｔ・！過可能なＬ Ｄ Ｌ
−ヘパリンコンプレックスを沈殿させろ。
ヘパリン処理された血漿を分離フィルターを用いて濾過
した後、Ｌ Ｄ Ｌが除去された血漿は血液透析器を通
してそのｐ Ｔ−Ｔを生理学的に許容される値に調整し
た後、患者ｌ＼再び戻される。
した後、Ｌ Ｄ Ｌが除去された血漿は血液透析器を通
してそのｐ Ｔ−Ｔを生理学的に許容される値に調整し
た後、患者ｌ＼再び戻される。
この体外処置法においてＬ Ｄ Ｌ−へノくリンコンプ
レックスを定量的に沈殿させるためには、全体で約１０
００００ １Ｅのヘパリンが必要である。
レックスを定量的に沈殿させるためには、全体で約１０
００００ １Ｅのヘパリンが必要である。
患者の体内へ再注入される血漿中のヘパリン濃度は２０
ＩＥ／ｘρ以」二である。患者の血漿濃度は４〜＋２Ｉ
Ｅ／１１（！血漿となり、出血の危険性が高くなる。従
って、血漿からヘパリンを十分かつ迅速に分離できろ方
法が要請されている。しかしながらこの場合、他の血漿
成分、例えば蛋白質類が体外循環血液から分離されるこ
とは避（Ｊなければならない。
ＩＥ／ｘρ以」二である。患者の血漿濃度は４〜＋２Ｉ
Ｅ／１１（！血漿となり、出血の危険性が高くなる。従
って、血漿からヘパリンを十分かつ迅速に分離できろ方
法が要請されている。しかしながらこの場合、他の血漿
成分、例えば蛋白質類が体外循環血液から分離されるこ
とは避（Ｊなければならない。
プロタミンクロリドもしくはプロタミンスルフェートを
用いる不活性化法は」−述の理由から除外されるので、
ヘパリンおよび同時に沈殿剤としてＬＤＬの沈殿に使用
されたヘパリンフラクションとヘパリンフラグメントを
除去する方法であって、除去後にリバウンド現象が発生
せずおよび／または蛋白質類の無関係な吸着が起こらな
いようにして、ヘパリンおよびその誘導体並びにヘパリ
ンフラクション、ヘパリノイドおよびヘパリンフラグメ
ントの効率のよい分離を可能にする方法を利用するとい
う課題が提起された。
用いる不活性化法は」−述の理由から除外されるので、
ヘパリンおよび同時に沈殿剤としてＬＤＬの沈殿に使用
されたヘパリンフラクションとヘパリンフラグメントを
除去する方法であって、除去後にリバウンド現象が発生
せずおよび／または蛋白質類の無関係な吸着が起こらな
いようにして、ヘパリンおよびその誘導体並びにヘパリ
ンフラクション、ヘパリノイドおよびヘパリンフラグメ
ントの効率のよい分離を可能にする方法を利用するとい
う課題が提起された。
フラボバクテリウムへパリナム（Ｆ ｌａｖｏｂａｃｔ
ｅ−ｒｉｕｍ ｈｅｐａｒｉｎｕｍ）からのヘパリン
治療が表面」二に不動化されたイオン交換体へ血漿を通
すことによってヘパリンを除去する方法がランガー（Ｌ
ａｎｇｅｒ）らによって提案されている（ジエイ・パイ
オル・ケム（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、） ２５７．７
３１０（＋ ９８２）；ザイエンス（Ｓ ｃｉｅｎｃｅ
） 又」」−２６１（＋９８２）参照）。この場合ヘパ
リンは、抗凝固作用がヘパリンに比べて非常に弱いフラ
グメントに酵素的に分解される。この方法は次のことを
条件として広範囲に適用できろ。即ち、比較的不安定な
酵素を高い純度と酵素活性の状態で多量に入手して、こ
れを安定で、滅菌および貯蔵可能な形態にしな（プれば
ならない。
ｅ−ｒｉｕｍ ｈｅｐａｒｉｎｕｍ）からのヘパリン
治療が表面」二に不動化されたイオン交換体へ血漿を通
すことによってヘパリンを除去する方法がランガー（Ｌ
ａｎｇｅｒ）らによって提案されている（ジエイ・パイ
オル・ケム（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、） ２５７．７
３１０（＋ ９８２）；ザイエンス（Ｓ ｃｉｅｎｃｅ
） 又」」−２６１（＋９８２）参照）。この場合ヘパ
リンは、抗凝固作用がヘパリンに比べて非常に弱いフラ
グメントに酵素的に分解される。この方法は次のことを
条件として広範囲に適用できろ。即ち、比較的不安定な
酵素を高い純度と酵素活性の状態で多量に入手して、こ
れを安定で、滅菌および貯蔵可能な形態にしな（プれば
ならない。
酵素の安定化および滅菌化という解決すべき基本釣な問
題を考慮した場合、これは不可能と考えられろ。
題を考慮した場合、これは不可能と考えられろ。
ヘパリンを不活性化するために精製された酵素を直接的
に注射投（う、する方法さえも毒物学」−の理由から目
下のところ除外されている（クライン（Ｍ。
に注射投（う、する方法さえも毒物学」−の理由から目
下のところ除外されている（クライン（Ｍ。
Ｄ、Ｋｌｏｉｎ）、ノエイ・ラブ・タリノ・メト（、■
。
。
Ｌａｔｅ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｍｅ（１，） Ｉ 四４．８
２８（１９８３）参照）。
２８（１９８３）参照）。
ヘパリンをイオン交換体に結合させることはかなり以前
から知られている。例えば、生理学的原料からヘパリン
を調製する際にヘパリンを水溶液から単離する目的、お
よびヘパリンフラグメントやヘパリンフラクションを精
製し調製する目的でイオン交換体は多年にわた一〕で利
用されている（グリーン（Ｊ、ｌ）、Ｇｒｅｅｎ）、ネ
イチ＋ （Ｎａｔｕｒｅ）１ ８Ｊ ４ ７２（
＋ ９６０）、 、：ｌ−−（Ｒ，トｒ、Ｙｕｅ）
ら、ｌ−ｏンボス・ヘモスタス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ、
Ｔ（ａｅ−ｍｏｓｔａｓ、）−４３，Ｉ／１５２以下（
１９７９）、ビープコーン（Ｍ 、Ｗ 、 Ｐ １ｅｐ
ｋｏｒｎ）ら、トロラブ・レス（Ｔｈｒｏｍｈ、 Ｒｅ
ｓ、） １３． １０７７〜１０８７（１９７８）、
ＤＥ−ＡＳ２６ ５２ ２７２、ＤＥ−Ｏ８３１１５２
４５参照）。
から知られている。例えば、生理学的原料からヘパリン
を調製する際にヘパリンを水溶液から単離する目的、お
よびヘパリンフラグメントやヘパリンフラクションを精
製し調製する目的でイオン交換体は多年にわた一〕で利
用されている（グリーン（Ｊ、ｌ）、Ｇｒｅｅｎ）、ネ
イチ＋ （Ｎａｔｕｒｅ）１ ８Ｊ ４ ７２（
＋ ９６０）、 、：ｌ−−（Ｒ，トｒ、Ｙｕｅ）
ら、ｌ−ｏンボス・ヘモスタス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ、
Ｔ（ａｅ−ｍｏｓｔａｓ、）−４３，Ｉ／１５２以下（
１９７９）、ビープコーン（Ｍ 、Ｗ 、 Ｐ １ｅｐ
ｋｏｒｎ）ら、トロラブ・レス（Ｔｈｒｏｍｈ、 Ｒｅ
ｓ、） １３． １０７７〜１０８７（１９７８）、
ＤＥ−ＡＳ２６ ５２ ２７２、ＤＥ−Ｏ８３１１５２
４５参照）。
上記の文献には、血液もしくは血漿からヘパリンを生理
的なｐ Ｔ−Ｔ条件下において特異的に吸着させる試み
もなされている。しかしながら、使用されるイオン交換
体材料が塩基性のために、生理的なｐＨ領域においては
血漿蛋白質の望ましくない非特異的な結合が常に考慮さ
れなければならない。
的なｐ Ｔ−Ｔ条件下において特異的に吸着させる試み
もなされている。しかしながら、使用されるイオン交換
体材料が塩基性のために、生理的なｐＨ領域においては
血漿蛋白質の望ましくない非特異的な結合が常に考慮さ
れなければならない。
さらにまた、塩基性のアニオン交換体材料、例えばＮ、
Ｎ−ジエヂルアミノエチルセルロース（ＤＥＡＥ）やポ
リ（アミドアミン）樹脂製の膜にヘパリンが結合した後
、生理的なｐｉ（領域においてはヘパリンの脱着現象が
みられる（シュミット（Ｅ。
Ｎ−ジエヂルアミノエチルセルロース（ＤＥＡＥ）やポ
リ（アミドアミン）樹脂製の膜にヘパリンが結合した後
、生理的なｐｉ（領域においてはヘパリンの脱着現象が
みられる（シュミット（Ｅ。
Ｓ ｃｈｍｉｔｔ）ら、バイオマテリアルズ（Ｂ ｉｏ
ｍａｔｅｒｉ−ａｌｓ）４，３０９〜３］４（１９８３
）、フェルチ（Ｐ 、 Ｆ ｅｒｒｕｔ ｉ）ら、バイ
オマテリアルズ（Ｂ ｉＯｍａｔｅ−ｒｉａｌｓ）土、
’２１８−２２１（１９８３）参照）。
ｍａｔｅｒｉ−ａｌｓ）４，３０９〜３］４（１９８３
）、フェルチ（Ｐ 、 Ｆ ｅｒｒｕｔ ｉ）ら、バイ
オマテリアルズ（Ｂ ｉＯｍａｔｅ−ｒｉａｌｓ）土、
’２１８−２２１（１９８３）参照）。
驚くべきことに本発明者は、適当な組成を有する塩基性
のアニオン交換体材料を吸着に使用することによって、
特記すべき無関係な吸着を伴うこ七なく、体外循環血液
のｌ）Ｈが４〜５．５の範囲において、血漿からヘパリ
ンが吸着により除去できろこ七を究明した。
のアニオン交換体材料を吸着に使用することによって、
特記すべき無関係な吸着を伴うこ七なく、体外循環血液
のｌ）Ｈが４〜５．５の範囲において、血漿からヘパリ
ンが吸着により除去できろこ七を究明した。
後述するように、ヘパリンの代わりに、ポリアニオン性
ヘパリン誘導体、ヘパリンフラグメント、ヘパリンフラ
クションおよび水溶性のポリアニオン性高分子量ヘパリ
ノイド、硫酸塩化されたグルコースアミノグリカンも同
様の方法によって４．０〜５５のｐ Ｔ４領域において
血漿から除去される。
ヘパリン誘導体、ヘパリンフラグメント、ヘパリンフラ
クションおよび水溶性のポリアニオン性高分子量ヘパリ
ノイド、硫酸塩化されたグルコースアミノグリカンも同
様の方法によって４．０〜５５のｐ Ｔ４領域において
血漿から除去される。
−郡や３１子外するための手」
即ち本発明は、体外循環血液もしくは保存用血液からの
全血を出発試料とし、（ａ）所望により小球状血液成分
を血漿から自体周知の方法で分離した後、（ｈ）ヘパリ
ン、ヘパリンフラクション、ヘパリン誘導体、ヘパリン
フラグメントもしくはヘパリノイドを１０００〜２００
０００ ＩＥ／（！（またはヘパリノイド、ヘパリン
フラクション、ヘパリンフラグメントおよびヘパリン誘
導体の場合は２ｇ１０まで）の濃度で含有する血漿含有
溶液もしくは血漿のｐ Ｉ−Ｔを緩衝剤の添加によって
４．０〜５゜５に調整し、（ｃ）緩衝剤で処理されたこ
の液体を６０ｍｆ２／ｈ〜２５ρ／ｈの貫流速度で、中
央部に流入用ノズルと流出用ノズルを有するボトムおよ
びキャップ並びにボトムおよびキャップ内のメツシュサ
イズ５０〜１００μｍの円形状二重フィルターを備えか
つヘパリン、ヘパリン誘導体、ヘパリンフラクション、
ヘパリンフラグメントもしくはヘパリノイドを吸着する
水湿潤化媒体を保有する滅菌処理された円筒状吸着剤カ
プセルへ送給して元の液体中に含まれるヘパリンの８０
〜１００％を吸着させ、（ｄ）ヘパリンおよび／または
ヘパリノイドが除去された液体のｐＨを重炭酸塩透析処
理によって生理学的に許容される値まで高め、（ｅ）所
望により脱ヘパリン化血漿を小球状血液成分と混合させ
、（ｆ）ヘパリン、ヘパリンフラクション、ヘパリン誘
導体、ヘパリンフラグメントもしくはヘパリノイドが除
去された液体を被処置体へ再注入するか、または通常の
保存用血液へ戻すことを特徴とする、全血、血漿および
／または全血もしくは血漿含有溶液からヘパリン、ヘパ
リンフラクンヨン、ヘパリン誘導体、ヘパリンフラグメ
ントお、１；び／また（」ヘパリノイドを特異的に吸着
させる方法および該方法を実施するための装置に関する
。
全血を出発試料とし、（ａ）所望により小球状血液成分
を血漿から自体周知の方法で分離した後、（ｈ）ヘパリ
ン、ヘパリンフラクション、ヘパリン誘導体、ヘパリン
フラグメントもしくはヘパリノイドを１０００〜２００
０００ ＩＥ／（！（またはヘパリノイド、ヘパリン
フラクション、ヘパリンフラグメントおよびヘパリン誘
導体の場合は２ｇ１０まで）の濃度で含有する血漿含有
溶液もしくは血漿のｐ Ｉ−Ｔを緩衝剤の添加によって
４．０〜５゜５に調整し、（ｃ）緩衝剤で処理されたこ
の液体を６０ｍｆ２／ｈ〜２５ρ／ｈの貫流速度で、中
央部に流入用ノズルと流出用ノズルを有するボトムおよ
びキャップ並びにボトムおよびキャップ内のメツシュサ
イズ５０〜１００μｍの円形状二重フィルターを備えか
つヘパリン、ヘパリン誘導体、ヘパリンフラクション、
ヘパリンフラグメントもしくはヘパリノイドを吸着する
水湿潤化媒体を保有する滅菌処理された円筒状吸着剤カ
プセルへ送給して元の液体中に含まれるヘパリンの８０
〜１００％を吸着させ、（ｄ）ヘパリンおよび／または
ヘパリノイドが除去された液体のｐＨを重炭酸塩透析処
理によって生理学的に許容される値まで高め、（ｅ）所
望により脱ヘパリン化血漿を小球状血液成分と混合させ
、（ｆ）ヘパリン、ヘパリンフラクション、ヘパリン誘
導体、ヘパリンフラグメントもしくはヘパリノイドが除
去された液体を被処置体へ再注入するか、または通常の
保存用血液へ戻すことを特徴とする、全血、血漿および
／または全血もしくは血漿含有溶液からヘパリン、ヘパ
リンフラクンヨン、ヘパリン誘導体、ヘパリンフラグメ
ントお、１；び／また（」ヘパリノイドを特異的に吸着
させる方法および該方法を実施するための装置に関する
。
多数の市販品についてヘパリンの吸着剤材料としての適
性を調べた結果、次のことが判明した。
性を調べた結果、次のことが判明した。
即ち、ヘパリンを吸着して無関係な蛋白質の吸着を抑制
できるかどうかは、アニオン交換体の構造が、所定の叶
１（４，０〜５．５）において交換体材料の孔をヘパリ
ン分子が通過できる構造であるかどうかによって決定さ
れる。このような吸着に特に適したアニオン交換体は、
化学的安定度の理由から好ましくはアンカー基として第
３級アミノ基を有する比較的大きな多孔度のアクリレー
トを基材とするマクロ多孔質の親水性アニオン交換体で
ある。
できるかどうかは、アニオン交換体の構造が、所定の叶
１（４，０〜５．５）において交換体材料の孔をヘパリ
ン分子が通過できる構造であるかどうかによって決定さ
れる。このような吸着に特に適したアニオン交換体は、
化学的安定度の理由から好ましくはアンカー基として第
３級アミノ基を有する比較的大きな多孔度のアクリレー
トを基材とするマクロ多孔質の親水性アニオン交換体で
ある。
アニオン交換体の物理的形態は広範囲に変えてもよく、
変換体グループは膜、プレート、ゲルおよび粒状物にイ
」着させてもよい。
変換体グループは膜、プレート、ゲルおよび粒状物にイ
」着させてもよい。
ヘパリンおよびその誘導体を特異的に吸着させる本発明
装置は、メッシコサイズが５０〜１００μｍの円形状二
重フィルターを所望により４ｆｆｉｉえた流入用ノズル
および流出用ノズルが中央部に配設されたキャップおよ
びボトムを具備した円筒状滅菌化吸着剤カプセルから成
る。吸着剤カプセルの長さは４〜３０Ｃ７１であり、直
径は２〜ＩＯａｍである。吸着剤カプセルは流入用ノズ
ルおよび流出用ノズル並びに自体周知の材料製の流入用
導管および流出用導管を介してポンプおよび制御装置と
接続され、該制御装置によって、ヘパリン処理された全
血もしくは血漿の流入および精製された液体の流出が制
御される。
装置は、メッシコサイズが５０〜１００μｍの円形状二
重フィルターを所望により４ｆｆｉｉえた流入用ノズル
および流出用ノズルが中央部に配設されたキャップおよ
びボトムを具備した円筒状滅菌化吸着剤カプセルから成
る。吸着剤カプセルの長さは４〜３０Ｃ７１であり、直
径は２〜ＩＯａｍである。吸着剤カプセルは流入用ノズ
ルおよび流出用ノズル並びに自体周知の材料製の流入用
導管および流出用導管を介してポンプおよび制御装置と
接続され、該制御装置によって、ヘパリン処理された全
血もしくは血漿の流入および精製された液体の流出が制
御される。
円筒状の滅菌化吸着剤カプセルの材料は生理学的に許容
され得る自体周知のものである。吸着剤カプセルには、
ヘパリン、ヘパリンフラクション、ヘパリン誘導体およ
び／またはヘパリノイドを吸着可能なアニオン交換体と
して作用する媒体が装填される。吸着剤カプセルのヘパ
リン吸着性物質は使用条件下において少なくとも５００
０〜３０００００ １Ｅヘパリン、好ましくは＋０００
０〜１０００００ ＩＥヘパリンのヘパリン吸着容量
を有する。ヘパリノイド、ヘパリノイドフラクション、
ヘパリノイドフラグメントもしくはヘパリン誘導体の場
合の相当する容量は２ｇまでである。このことは次のこ
とを意味する。即ち、前記の量のヘパリンの吸着速度は
非常に遅いので、貫流速度を６０ｍ１２／ｈ〜２５Ｑ、
／ｈに保持する場合には、ヘパリンおよびその誘導体の
吸着はおこらない。
され得る自体周知のものである。吸着剤カプセルには、
ヘパリン、ヘパリンフラクション、ヘパリン誘導体およ
び／またはヘパリノイドを吸着可能なアニオン交換体と
して作用する媒体が装填される。吸着剤カプセルのヘパ
リン吸着性物質は使用条件下において少なくとも５００
０〜３０００００ １Ｅヘパリン、好ましくは＋０００
０〜１０００００ ＩＥヘパリンのヘパリン吸着容量
を有する。ヘパリノイド、ヘパリノイドフラクション、
ヘパリノイドフラグメントもしくはヘパリン誘導体の場
合の相当する容量は２ｇまでである。このことは次のこ
とを意味する。即ち、前記の量のヘパリンの吸着速度は
非常に遅いので、貫流速度を６０ｍ１２／ｈ〜２５Ｑ、
／ｈに保持する場合には、ヘパリンおよびその誘導体の
吸着はおこらない。
前述のアニオン交換体としては、粒径が１００〜２００
０ μｍ、好ましくは３００−１０００μｍの球状のア
ニオン交換体樹脂が重要である。
０ μｍ、好ましくは３００−１０００μｍの球状のア
ニオン交換体樹脂が重要である。
本発明による装置の別の実施態様においては、吸着剤カ
プセルはヘパリン、ヘパリンフラクション、ヘパリンフ
ラグメント、ヘパリン誘導体および／またはヘパリノイ
ドを吸着し得るゲルを含んでいてもよい。吸着剤カプセ
ルからのゲルの流出は常套の手段によって防止される。
プセルはヘパリン、ヘパリンフラクション、ヘパリンフ
ラグメント、ヘパリン誘導体および／またはヘパリノイ
ドを吸着し得るゲルを含んでいてもよい。吸着剤カプセ
ルからのゲルの流出は常套の手段によって防止される。
本発明による装置のさらに別の実施態様においては、吸
着剤カプセルが、中実もしくは中空のコアおよび支持格
子から成り、該支持格子」―に活性吸着剤として作用し
かつアニオン交換特性を有するセルロースを基材とする
ファイバーマットが巻回された吸着フィルターカートリ
ッジを保有する。
着剤カプセルが、中実もしくは中空のコアおよび支持格
子から成り、該支持格子」―に活性吸着剤として作用し
かつアニオン交換特性を有するセルロースを基材とする
ファイバーマットが巻回された吸着フィルターカートリ
ッジを保有する。
吸着性のアニオン交換体物質保有吸着剤カプセルは周知
の方法によって滅菌処理される。吸着剤カプセルは例え
ばガンマ線照射、エチレンオキシドもしくは次亜鉛素酸
ナトリウムもしくはＩ−Ｔ ２０ 。
の方法によって滅菌処理される。吸着剤カプセルは例え
ばガンマ線照射、エチレンオキシドもしくは次亜鉛素酸
ナトリウムもしくはＩ−Ｔ ２０ 。
のような他の殺菌剤を用いる処理、または加熱処理等に
よって滅菌されて使用に供される。
よって滅菌されて使用に供される。
本発明方法によってヘパリン、ヘパリンフラクション、
ヘパリン誘導体、ヘパリンフラグメントおよび／または
ヘパリノイドを特異的に吸着させるためには、ｌ＼バリ
ン処理された溶液、ヘパリン処理された全血もしくはヘ
パリン処理された血漿を膜フィルターを通過させ、小球
状成分を自体周知の方法によって分離する。得られた溶
液は分離される全ヘパリンを含有しており、該溶液に緩
衝剤を添加してｌ）Ｈを４．０〜５．５、好ましくは４
．７〜５．２に調整する。緩衝剤としては、このｐＨ領
域において最適な緩衝作用を示ず酢酸すｌ・リウムを通
常（」使用する。しかしながら、このｐｒ−ｒ領域にお
いて作用する他の生理学的に許容される緩衝別系を使用
しもよい。
ヘパリン誘導体、ヘパリンフラグメントおよび／または
ヘパリノイドを特異的に吸着させるためには、ｌ＼バリ
ン処理された溶液、ヘパリン処理された全血もしくはヘ
パリン処理された血漿を膜フィルターを通過させ、小球
状成分を自体周知の方法によって分離する。得られた溶
液は分離される全ヘパリンを含有しており、該溶液に緩
衝剤を添加してｌ）Ｈを４．０〜５．５、好ましくは４
．７〜５．２に調整する。緩衝剤としては、このｐＨ領
域において最適な緩衝作用を示ず酢酸すｌ・リウムを通
常（」使用する。しかしながら、このｐｒ−ｒ領域にお
いて作用する他の生理学的に許容される緩衝別系を使用
しもよい。
緩衝剤で処理されたヘパリン含有液体はポンプを用いて
適当な流入用導管を介し、貫流速度６０ｍＱ／ ｈ −
２５７！／ ｈ、好ましくは１５〜Ｉ２Ｑ／ｈで、ヘパ
リンちｌ、 ＜ ｉＪヘパリン誘導体を吸着し得ろ媒体
を保有する前述の円筒状滅菌化吸着剤カプセルを通過さ
せろ。前述のように、この媒体（」樹脂、ゲル、または
吸着剤担持ファイバーマット、４１２びに吸着剤ど非吸
着化合物との間に十分な接触をもたら４−他のアニオン
交換体グループ担持系のいずれであってらよい。
適当な流入用導管を介し、貫流速度６０ｍＱ／ ｈ −
２５７！／ ｈ、好ましくは１５〜Ｉ２Ｑ／ｈで、ヘパ
リンちｌ、 ＜ ｉＪヘパリン誘導体を吸着し得ろ媒体
を保有する前述の円筒状滅菌化吸着剤カプセルを通過さ
せろ。前述のように、この媒体（」樹脂、ゲル、または
吸着剤担持ファイバーマット、４１２びに吸着剤ど非吸
着化合物との間に十分な接触をもたら４−他のアニオン
交換体グループ担持系のいずれであってらよい。
吸ｉ′１削カプセルを通過してヘパリンおよび／または
ヘパリン濃度が除去された液体を次いで透析、好まｌ、
＜ ｉｊ重炭酸塩透析にイマ］シてｐＨを生理学的な
値まで高めた後、所望により、脱ヘパリン化血漿および
小球状血液成分と混合して但者へ再注入４“ろか、常套
の血液保存容器へ送給する。
ヘパリン濃度が除去された液体を次いで透析、好まｌ、
＜ ｉｊ重炭酸塩透析にイマ］シてｐＨを生理学的な
値まで高めた後、所望により、脱ヘパリン化血漿および
小球状血液成分と混合して但者へ再注入４“ろか、常套
の血液保存容器へ送給する。
ヘパリン濃度は吸着処理開始時、吸着処理中、おにび吸
着処理後に決定された。平行して、蛋白質の濃度も吸着
過程の前後においてビウレット法によって決定された。
着処理後に決定された。平行して、蛋白質の濃度も吸着
過程の前後においてビウレット法によって決定された。
これによって明らかになり、また以下の実施例によって
個々に実証されるように、ヘパリン、そのフラクション
、分解生成物および誘導体は血液もしくは血漿から８０
〜１００％分離されるが、蛋白質の濃度は吸着の前後で
ほとんど同一であった。本発明方法を用いることによっ
て、体に特有の蛋白質の無関係な吸着を伴うことなくヘ
パリンおよびその誘導体を吸着させることができる。
個々に実証されるように、ヘパリン、そのフラクション
、分解生成物および誘導体は血液もしくは血漿から８０
〜１００％分離されるが、蛋白質の濃度は吸着の前後で
ほとんど同一であった。本発明方法を用いることによっ
て、体に特有の蛋白質の無関係な吸着を伴うことなくヘ
パリンおよびその誘導体を吸着させることができる。
本発明の別の利点は、塩基性イオン交換体の使用によっ
て、ヘパリン、そのフラクション、分解生成物もしくは
誘導体の代わりに、ヘパリンの類似の構造を有してスル
フェートエステル基を有する他のポリアニオン性のグル
コースアミノグルカン、その誘導体、フラクションおよ
び分解生成物並びにスルフニー１・基を有するポリアニ
オン性の医薬、例えばスルフェートエステル基を有する
アニオン性医薬５Ｐ５４Ｒをヒトの血漿から例えば体外
循環面液の血漿のｐ Ｉ（を４．０〜５．５に調整し、
該血漿を前記の塩基性アニオン交換体を通過ざ什ろこと
によって除去することができるということである。この
場合、スルフェートエステル基を有する化合物を交換体
材￥：ｌにほとんど定量的に吸着させろと共に蛋白質の
無関係な吸着を抑制することができる。
て、ヘパリン、そのフラクション、分解生成物もしくは
誘導体の代わりに、ヘパリンの類似の構造を有してスル
フェートエステル基を有する他のポリアニオン性のグル
コースアミノグルカン、その誘導体、フラクションおよ
び分解生成物並びにスルフニー１・基を有するポリアニ
オン性の医薬、例えばスルフェートエステル基を有する
アニオン性医薬５Ｐ５４Ｒをヒトの血漿から例えば体外
循環面液の血漿のｐ Ｉ（を４．０〜５．５に調整し、
該血漿を前記の塩基性アニオン交換体を通過ざ什ろこと
によって除去することができるということである。この
場合、スルフェートエステル基を有する化合物を交換体
材￥：ｌにほとんど定量的に吸着させろと共に蛋白質の
無関係な吸着を抑制することができる。
以下、本発明を実施例によって詳述する。
Ｗ４鮮
実１萌−例１−
吸着剤物質のヘパリンに対する吸着作用を次の様にして
訳］べた。
訳］べた。
ヒトの血漿を等容量の０．２モル酢酸塩緩衝液（ｐＩ［
４８８）およびヘパリン５ｏｏｏｏ ＩＥ／Ｉθ血漿と
混合し、脂蛋白質−ヘバリンーコンプレックスを西独国
特許公報ＤＦ、−０３３＋ ３５８１４吋記載の方法
により、フィルター（ｏ、４７、ｚｍ）を用いる濾過に
よって分離した。このヘパリン／曲景−酢酸塩混合液を
非試験交換体上ヘボンプ吸引によって送給した。蛋白質
濃度はビウレット法によって測定し、ヘパリン濃度はカ
ビ社（Ｆ ａ。
４８８）およびヘパリン５ｏｏｏｏ ＩＥ／Ｉθ血漿と
混合し、脂蛋白質−ヘバリンーコンプレックスを西独国
特許公報ＤＦ、−０３３＋ ３５８１４吋記載の方法
により、フィルター（ｏ、４７、ｚｍ）を用いる濾過に
よって分離した。このヘパリン／曲景−酢酸塩混合液を
非試験交換体上ヘボンプ吸引によって送給した。蛋白質
濃度はビウレット法によって測定し、ヘパリン濃度はカ
ビ社（Ｆ ａ。
Ｋａｂｉ）のテストキットを用いて測定した（タイエン
（Ｔ ｅｉｅｎ）ら、トロンボ・レス（Ｔ ｈｒｏｍｂ
、 Ｒｅｓ、）炎、４１３（１９７６）およびトロンボ
・レス（Ｔｈｒｏｍｈ、Ｒｅｓ、） １０ 、３９９
（＋ ９７７）参照）。
（Ｔ ｅｉｅｎ）ら、トロンボ・レス（Ｔ ｈｒｏｍｂ
、 Ｒｅｓ、）炎、４１３（１９７６）およびトロンボ
・レス（Ｔｈｒｏｍｈ、Ｒｅｓ、） １０ 、３９９
（＋ ９７７）参照）。
以下の表−１に記載の樹脂５靜上へ血漿−酢酸塩溶液１
００πσを流速５０屑ρ／ｈでポンプ輸送してフラクシ
ョンを捕集し、フラクション中のヘパリンの濃度を前記
のようにして測定した。非吸着ヘパリンの割合とカラム
流出液体積との関係を第１図に示す。
００πσを流速５０屑ρ／ｈでポンプ輸送してフラクシ
ョンを捕集し、フラクション中のヘパリンの濃度を前記
のようにして測定した。非吸着ヘパリンの割合とカラム
流出液体積との関係を第１図に示す。
いずれの交換体も試験に供する前に、酢酸ナトリウム溶
液（０，２Ｍ、ｐｌ（５，１２）とＮａＣＣ溶液（０，
９％）とのＩＩＩ混合物を用いる平衡化処理に付した。
液（０，２Ｍ、ｐｌ（５，１２）とＮａＣＣ溶液（０，
９％）とのＩＩＩ混合物を用いる平衡化処理に付した。
吸着能を調べた樹脂を表−１に示す。
表へ１
実験の結果、特にマクロ多孔質交換体が非常に適してお
り、ヘパリンは叶Ｉ５．１において血漿からほとんど完
全に吸着されることが判明した。
り、ヘパリンは叶Ｉ５．１において血漿からほとんど完
全に吸着されることが判明した。
次の吸着剤物質を用いた試験からも同様な結果が得られ
た： Ｑ ｕａｔｏｄｅｘＲ：ファーマシア・ファイン・ケミ
カルズ社の第４級アニオン交換体（樹 脂マトリックス又はエピクロルヒ ドリノで架橋されたデキストラン である） Ｃｙｔｏｄｅｘ Ｉ Ｒ；ファーマシア・ファイン・ケ
ミカルズ社の第３級アニオン交換 体で、アンカー基は次の構造を 有する： ＣＨ２ＣＨ３ ０ＣＲ２ＣＨ３Ｎ ＣＨ２ＣＨ３ 実施例２ アンカー基としてＤＥＡＥ基を有するセルロースを基材
とする巻回ファイバーマットから成る別のイオン交換体
（ＺｅｔａｐｒｅｐＲ，ＡＭＦ ＣＵＮＯ。
た： Ｑ ｕａｔｏｄｅｘＲ：ファーマシア・ファイン・ケミ
カルズ社の第４級アニオン交換体（樹 脂マトリックス又はエピクロルヒ ドリノで架橋されたデキストラン である） Ｃｙｔｏｄｅｘ Ｉ Ｒ；ファーマシア・ファイン・ケ
ミカルズ社の第３級アニオン交換 体で、アンカー基は次の構造を 有する： ＣＨ２ＣＨ３ ０ＣＲ２ＣＨ３Ｎ ＣＨ２ＣＨ３ 実施例２ アンカー基としてＤＥＡＥ基を有するセルロースを基材
とする巻回ファイバーマットから成る別のイオン交換体
（ＺｅｔａｐｒｅｐＲ，ＡＭＦ ＣＵＮＯ。
Ｍｅｒｉｄｅｎ、 Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｍｔ、 Ｕ Ｓ
Ａ）について試験した。
Ａ）について試験した。
ヒトのプールした血漿２０００πρを、ヘパリンを５０
０００ ＩＥ／σ添加した０、２Ｍ酢酸ナトリウム緩
衝液（ｐｉ４４．８８）１０．９％ＮａＣＣ溶液（１：
Ｉ ｖ／ｖ）２０００ｍＱと混合した。脂蛋白質−ヘ
バリンーコンプレックスを０．４μ巾フイルターを用い
る濾過によって分離した。濾液を流速５０ｍ（１／ｍｉ
ｎで、ＤＥＡＥ層を有するＺ ｅｔａｐｒｅｐｌ？−フ
ァイバーマットを交換体物質として保有するヘパリン吸
着剤」二へポンプ送給した。一部の吸着試験においては
、酢酸塩緩衝液中のヘパリンの濃度を１０００００ Ｉ
Ｅ／ρに高めた。
０００ ＩＥ／σ添加した０、２Ｍ酢酸ナトリウム緩
衝液（ｐｉ４４．８８）１０．９％ＮａＣＣ溶液（１：
Ｉ ｖ／ｖ）２０００ｍＱと混合した。脂蛋白質−ヘ
バリンーコンプレックスを０．４μ巾フイルターを用い
る濾過によって分離した。濾液を流速５０ｍ（１／ｍｉ
ｎで、ＤＥＡＥ層を有するＺ ｅｔａｐｒｅｐｌ？−フ
ァイバーマットを交換体物質として保有するヘパリン吸
着剤」二へポンプ送給した。一部の吸着試験においては
、酢酸塩緩衝液中のヘパリンの濃度を１０００００ Ｉ
Ｅ／ρに高めた。
７、ｅＬａｐｒｅｐＲ−カプセルはコア」二に螺旋状に
巻回されたセルロース−イオン交換体（ＤＥ八へ）の層
の数によって区別される。これらの市販のカプセルのカ
バリングは１００％に相当する。この試□ 験に用いた
カプセルのカバリング度はこの最大カバリングに基づく
。
巻回されたセルロース−イオン交換体（ＤＥ八へ）の層
の数によって区別される。これらの市販のカプセルのカ
バリングは１００％に相当する。この試□ 験に用いた
カプセルのカバリング度はこの最大カバリングに基づく
。
表−２〜表−６の結果が示すように、ＤＥ八へ−ｚ ｅ
ｔａｐｒｅｐＲカプセルの通過前後における全蛋白質の
全濃度は変化しない。これに対してヘパリン濃度は著し
く低下するか、もしくはイＩＩ＋定不可能な値まで下が
る。この場合、ヘパリンの結合は所定の貫流速度での巻
回されたイオン交換体の層数に左右されるので、各々の
貫流速度に対して最適化される。ヘパリンフィルターＺ
ｅＬａｐｒｅｐＲ２５０＝１は効果的なヘパリン吸着
と最小限の蛋白質吸着に関する要求を満たず。吸着実験
後は、０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（＋）ｒ、ｒ５．
Ｉ １）１０．９％ＮａＣρ溶液（１： Ｉ ｖ／ｖ）
を用いて洗浄し、結合蛋白質を０．２Ｍ酢酸ナトリウム
（ｐＴ−１４，８５）／２ＭＮａＣＣを用いて溶離させ
た。Ｚ ｅｔａｐｒｅｐ”カプセルへの蛋白質の全吸着
をローリイ（ｒ、 ｏｗｒｙ）の蛋白質決定法によって
調べたところ、０５％以下であった。
ｔａｐｒｅｐＲカプセルの通過前後における全蛋白質の
全濃度は変化しない。これに対してヘパリン濃度は著し
く低下するか、もしくはイＩＩ＋定不可能な値まで下が
る。この場合、ヘパリンの結合は所定の貫流速度での巻
回されたイオン交換体の層数に左右されるので、各々の
貫流速度に対して最適化される。ヘパリンフィルターＺ
ｅＬａｐｒｅｐＲ２５０＝１は効果的なヘパリン吸着
と最小限の蛋白質吸着に関する要求を満たず。吸着実験
後は、０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（＋）ｒ、ｒ５．
Ｉ １）１０．９％ＮａＣρ溶液（１： Ｉ ｖ／ｖ）
を用いて洗浄し、結合蛋白質を０．２Ｍ酢酸ナトリウム
（ｐＴ−１４，８５）／２ＭＮａＣＣを用いて溶離させ
た。Ｚ ｅｔａｐｒｅｐ”カプセルへの蛋白質の全吸着
をローリイ（ｒ、 ｏｗｒｙ）の蛋白質決定法によって
調べたところ、０５％以下であった。
Ｌ影
ＺｅｔａｐｒｅｐＲＤＥＡＥ Ｉ ００刊を用いる吸
着試験（酢酸塩緩衝液中のヘパリン濃度５００００ＩＥ
／ｌの一９只− ＝２７− 戊二ｙ ＺｅｔａｐｒｅｐＲＤＥＡＥ ］ ＯＯ−２を用いる
吸着試験（酢酸塩緩衝液中のヘパリン濃度５００００Ｉ
Ｅ／ｌの人ニ４− ＺｅＬａｐｒｅｐＲＤＥＡＥ ２５０−１を用いる吸着
試験（酢酸塩緩衝液中のヘパリン濃度１０００００ＩＥ
／ｌの＝３０− 前二」 ２’、ｅＬａｐｒｅｐ” ＤＥＡＥ ２５０−２を用い
る吸着試験（酢酸塩緩衝液中のヘパリン濃度１００００
０ ＩＥ／の考二旦 ２’、ｅＬａｐｒｅｐＩ７Ｄ Ｅ Ａ Ｆ： ２５０−
３用いる吸着試験（酢酸塩緩衝液中のヘパリン濃度５０
０００１Ｆ：／のＵり恨 別の吸着試験においては、バイエル社の２０５８／８３
．２０５９／８３および２０６０／８３を使用した。こ
の場合、第３級アンカー基を有するマクロ多孔質架橋ア
クリレート樹脂が問題となる。交換体の平均粒径を表−
７に示す。
着試験（酢酸塩緩衝液中のヘパリン濃度５００００ＩＥ
／ｌの一９只− ＝２７− 戊二ｙ ＺｅｔａｐｒｅｐＲＤＥＡＥ ］ ＯＯ−２を用いる
吸着試験（酢酸塩緩衝液中のヘパリン濃度５００００Ｉ
Ｅ／ｌの人ニ４− ＺｅＬａｐｒｅｐＲＤＥＡＥ ２５０−１を用いる吸着
試験（酢酸塩緩衝液中のヘパリン濃度１０００００ＩＥ
／ｌの＝３０− 前二」 ２’、ｅＬａｐｒｅｐ” ＤＥＡＥ ２５０−２を用い
る吸着試験（酢酸塩緩衝液中のヘパリン濃度１００００
０ ＩＥ／の考二旦 ２’、ｅＬａｐｒｅｐＩ７Ｄ Ｅ Ａ Ｆ： ２５０−
３用いる吸着試験（酢酸塩緩衝液中のヘパリン濃度５０
０００１Ｆ：／のＵり恨 別の吸着試験においては、バイエル社の２０５８／８３
．２０５９／８３および２０６０／８３を使用した。こ
の場合、第３級アンカー基を有するマクロ多孔質架橋ア
クリレート樹脂が問題となる。交換体の平均粒径を表−
７に示す。
表二Ｌ 実施例３で使用されたアクリレート基材交換体
樹脂の粒径 ヘパリンと酢酸塩を用いるヒトの血漿の前処理は実施例
２に準拠しておこなった。
樹脂の粒径 ヘパリンと酢酸塩を用いるヒトの血漿の前処理は実施例
２に準拠しておこなった。
吸着試験に先立ち、０．２Ｍ酢酸塩緩衝液（ｐｒｉ５．
１１）１０．９％ＮａＣρ溶液（１： Ｉ ｖ／ｖ）を
用いて交換体の平衡化処理をおこなった。Ｌ Ｄ Ｌ−
ヘパリンコンプレックスを分離した後のヘパリン濃度は
ｌ ８１ Ｅ／ｚ０であった。ヘパリン含有血漿・酢酸
塩混合物１００岬を流速５０ｘＱ／ｈで交換体（５−３
２＝ ｍＱ）、ｈヘポンプ送給した。
１１）１０．９％ＮａＣρ溶液（１： Ｉ ｖ／ｖ）を
用いて交換体の平衡化処理をおこなった。Ｌ Ｄ Ｌ−
ヘパリンコンプレックスを分離した後のヘパリン濃度は
ｌ ８１ Ｅ／ｚ０であった。ヘパリン含有血漿・酢酸
塩混合物１００岬を流速５０ｘＱ／ｈで交換体（５−３
２＝ ｍＱ）、ｈヘポンプ送給した。
得られた結果を以下の表−８および表−９に示す。
表−８ニアクリレ一ト基祠交換体樹脂にへのヘパリンお
よび蛋白質の吸着 計） イオン交換体２０５８／８３．２０５９／８３お
よび２０６０／８３を通過する前後における酢酸塩−血
漿混合物の蛋白質濃度および蛋白質電気泳動実施例４ マクロ多孔質のアニオン交換特性を打するバイエル社製
のＬｅｗａｔｉｔＲＭＰ ５００ Ａを５尻ρ使用して
血漿からヘパリンを吸着させる実験を実施例３に記載の
ようにしておこなったところ、ヘパリンは完全に結合し
たが、カラムを通した血漿蛋白質はアニオン交換体に約
３％結合した。
よび蛋白質の吸着 計） イオン交換体２０５８／８３．２０５９／８３お
よび２０６０／８３を通過する前後における酢酸塩−血
漿混合物の蛋白質濃度および蛋白質電気泳動実施例４ マクロ多孔質のアニオン交換特性を打するバイエル社製
のＬｅｗａｔｉｔＲＭＰ ５００ Ａを５尻ρ使用して
血漿からヘパリンを吸着させる実験を実施例３に記載の
ようにしておこなったところ、ヘパリンは完全に結合し
たが、カラムを通した血漿蛋白質はアニオン交換体に約
３％結合した。
衷鬼例ｊ
他の周知のポリアニオン性のヘパリン類似グルコースア
ミノグルカン、例えばヘパリンスルフェート、デルマタ
ンスルフェートもしくはヘパリン誘導体、例えば酸＋１
Ｔ１水分解によって調製されるＮ−脱硫酸処理ヘパリン
およびその誘導体並ひに異なった分子量を有するヘパリ
ンフラクンヨンについてもヘパリンと同様に結合するか
どうかを、酢酸塩緩衝液を用いてｐｌ（を５゜１に調整
したヒトの血漿をＺ ｅｔａｐｒｅｐ”ファイバーマッ
ト装填吸着剤カプセルに送給することによって調へた。
ミノグルカン、例えばヘパリンスルフェート、デルマタ
ンスルフェートもしくはヘパリン誘導体、例えば酸＋１
Ｔ１水分解によって調製されるＮ−脱硫酸処理ヘパリン
およびその誘導体並ひに異なった分子量を有するヘパリ
ンフラクンヨンについてもヘパリンと同様に結合するか
どうかを、酢酸塩緩衝液を用いてｐｌ（を５゜１に調整
したヒトの血漿をＺ ｅｔａｐｒｅｐ”ファイバーマッ
ト装填吸着剤カプセルに送給することによって調へた。
比較としてヘパリンを用いた。
交換体への吸着において、入手源の異なったへバリンの
結合特性あるいはヘパリンのナトリウム塩もしくはカル
シウム塩としての塩形態（カチオン）の間に差異がある
かどうかも調べた。さらにまた、市販のヘパリノイド、
例えば５Ｐ５４’ （ベネ・ヘミー社（Ｂｅｎｅ −Ｃ
ｈｅｍｉｅ、Ｍｕｎｃｈｅｎ） ）およびＡ ｒｔｅｐ
ａｒｏｎＲＣルイトボルド・ヴエルク社（Ｌｕｉｔｐｏ
ｌｄ−Ｗｅｒｋ９Ｍｕｎｃｈｅｎ））についても同様に
して調べた。これらの多数の物質は生体外では凝固活性
を示さないので、電気泳動的検出法によって吸着のモニ
タリングをおこなった（ボール（１−１゜ＷＯ旧）、ベ
ラフリー（Ｌ、 Ｗｅｃｋｌｙ）、 トＣ７ンポス・
レス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ、Ｒｅｓ、） ３馬、５４３〜
５４６（＋９８３）参照）。
結合特性あるいはヘパリンのナトリウム塩もしくはカル
シウム塩としての塩形態（カチオン）の間に差異がある
かどうかも調べた。さらにまた、市販のヘパリノイド、
例えば５Ｐ５４’ （ベネ・ヘミー社（Ｂｅｎｅ −Ｃ
ｈｅｍｉｅ、Ｍｕｎｃｈｅｎ） ）およびＡ ｒｔｅｐ
ａｒｏｎＲＣルイトボルド・ヴエルク社（Ｌｕｉｔｐｏ
ｌｄ−Ｗｅｒｋ９Ｍｕｎｃｈｅｎ））についても同様に
して調べた。これらの多数の物質は生体外では凝固活性
を示さないので、電気泳動的検出法によって吸着のモニ
タリングをおこなった（ボール（１−１゜ＷＯ旧）、ベ
ラフリー（Ｌ、 Ｗｅｃｋｌｙ）、 トＣ７ンポス・
レス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ、Ｒｅｓ、） ３馬、５４３〜
５４６（＋９８３）参照）。
以下の表−ＩＯに吸着試験の結果をまとめて示す。酢酸
塩緩衝液１ρあたりヘパリンを１０００００１Ｅ使用す
る代わりに、試験化合物を７００ｍｙ／ Ｑ、酢酸塩緩
衝液の濃度で使用した。試験方法は実施例２に記載の方
法に準拠し、プールしたヒトの血漿２０００７１Ｑおよ
び酢酸塩緩衝液（ｐＨ５、１）２０００ｘρを用いて行
なった。０．２Ｍ酢酸塩緩衝液（ｐｌｒ５．Ｉ ０）１
０，９％Ｎ ａ Ｃρ溶液（１１ｖ／ｖ）を用いて平衡
化処理しノこＺｅｉａｐｒｅｐ’力九ルＤＥＡＥ２５０
−１（エイ・エム・エフ−クツ（ΔＭＦ−ＣＬＪＮＯ）
社市販品）を使用した。
塩緩衝液１ρあたりヘパリンを１０００００１Ｅ使用す
る代わりに、試験化合物を７００ｍｙ／ Ｑ、酢酸塩緩
衝液の濃度で使用した。試験方法は実施例２に記載の方
法に準拠し、プールしたヒトの血漿２０００７１Ｑおよ
び酢酸塩緩衝液（ｐＨ５、１）２０００ｘρを用いて行
なった。０．２Ｍ酢酸塩緩衝液（ｐｌｒ５．Ｉ ０）１
０，９％Ｎ ａ Ｃρ溶液（１１ｖ／ｖ）を用いて平衡
化処理しノこＺｅｉａｐｒｅｐ’力九ルＤＥＡＥ２５０
−１（エイ・エム・エフ−クツ（ΔＭＦ−ＣＬＪＮＯ）
社市販品）を使用した。
表ユ胆２種々のヘパリン、ヘパリン誘導体、ヘパリノイ
ト、グルコースアミノグリカンをヒトの血漿・酢酸塩緩
衝液（ｐＨ５，１）からＤＥＡＥ−Ｚｅｔａｌ）ｒｅｌ
）Ｒ２５０−１を用いて吸着させた試験の結果 表ゴーｔｏ （＄い口 ＝３９− 寒★例−ｑ− 西独間特許公報ｒ）Ｅ−Ｏ８３１３５８１４号記載の方
法により、０．２Ｍ酢酸すトリウム緩衝液（ｐＨ５，１
）を用いて予め平衡化処理されノこＺ （！ｔａｐｌ’
（！ｐ’ＤＥΔＥカプセルを、該公報の第１図のフィル
ター（２＋）と血液透析器（２６）との間の血漿流中に
配設した。
ト、グルコースアミノグリカンをヒトの血漿・酢酸塩緩
衝液（ｐＨ５，１）からＤＥＡＥ−Ｚｅｔａｌ）ｒｅｌ
）Ｒ２５０−１を用いて吸着させた試験の結果 表ゴーｔｏ （＄い口 ＝３９− 寒★例−ｑ− 西独間特許公報ｒ）Ｅ−Ｏ８３１３５８１４号記載の方
法により、０．２Ｍ酢酸すトリウム緩衝液（ｐＨ５，１
）を用いて予め平衡化処理されノこＺ （！ｔａｐｌ’
（！ｐ’ＤＥΔＥカプセルを、該公報の第１図のフィル
ター（２＋）と血液透析器（２６）との間の血漿流中に
配設した。
該公報に記載の方法に従い、ヒトの血漿２０００ｍＱを
使用し、Ｌ Ｄ Ｌはヘパリンを用いてＬ Ｄ Ｉ−、
−ヘパリンコンプレックスとして沈殿ざ且、血漿（」流
速５０ｓ（！／ｍｉｎでヘパリン吸着系（Ｚ ｅＬａｐ
ｒｅｐ’ＤＥＡＥ２５０”−１）へ送給した。血漿処理
に用いたヘパリンの全使用量は血漿−酢酸塩ＩＱあたす
５００００１ Ｂである。コントロール試験においては
ヘパリン吸着系を使用せずにＬ Ｄ Ｌの沈殿を」月ベ
ノこ。
使用し、Ｌ Ｄ Ｌはヘパリンを用いてＬ Ｄ Ｉ−、
−ヘパリンコンプレックスとして沈殿ざ且、血漿（」流
速５０ｓ（！／ｍｉｎでヘパリン吸着系（Ｚ ｅＬａｐ
ｒｅｐ’ＤＥＡＥ２５０”−１）へ送給した。血漿処理
に用いたヘパリンの全使用量は血漿−酢酸塩ＩＱあたす
５００００１ Ｂである。コントロール試験においては
ヘパリン吸着系を使用せずにＬ Ｄ Ｌの沈殿を」月ベ
ノこ。
以下の表−１１に（」、処理前およびヘパリン吸着剤を
用いた場合と用いない場合の処理後の血漿濃度の測定値
を示す。表−１１の測定値から明らかなように、多数の
血漿成分の含有量はヘパリン吸着ノステノ・によって影
響を受（３ない。これに対してヘパリンの濃度は測定不
可能な値まで減少する。
用いた場合と用いない場合の処理後の血漿濃度の測定値
を示す。表−１１の測定値から明らかなように、多数の
血漿成分の含有量はヘパリン吸着ノステノ・によって影
響を受（３ない。これに対してヘパリンの濃度は測定不
可能な値まで減少する。
表−１１・ ヘパリンを用いるＬ Ｉ） Ｌ −沈殿後
のヘパリン吸着 吸着剤に結合した蛋白質の量は、７．ｅｔａｐｒｅｐＲ
カプセルを通過させた全蛋白質の１％を遥かに下まわっ
た。
のヘパリン吸着 吸着剤に結合した蛋白質の量は、７．ｅｔａｐｒｅｐＲ
カプセルを通過させた全蛋白質の１％を遥かに下まわっ
た。
遅班イ２リーγ−一
実施例４と同様にしてヘパリンの吸着をおこな一〕だ。
この場合、西独用特許公報１）ＥＯ３３１１５２４５号
記載の方法によって調製したポリアミン樹脂を吸着に使
用した。ヘパリン全量の９５％か結合し、蛋白質の結合
は０８％であった。
記載の方法によって調製したポリアミン樹脂を吸着に使
用した。ヘパリン全量の９５％か結合し、蛋白質の結合
は０８％であった。
第１図（Ｊ種々の吸着剤樹脂に対する非吸着ヘパリン量
（％）と面漿−酢酸塩溶出液（ＸＣ）との関係を示すグ
ラフである。 （＋）はＩｎΔ−４１０，（２）はＴ Ｉ’Ｌ Ａ−９
００、（３）はＬｅｗａＬｉＬＲＣＡ −９２４９、（
４）はＡ Ｃ−ＭＰＩ、（５）はＩＥＡＥ−セルロース
、（６）はＤＥ八へ−セファセルの場合を示す。
（％）と面漿−酢酸塩溶出液（ＸＣ）との関係を示すグ
ラフである。 （＋）はＩｎΔ−４１０，（２）はＴ Ｉ’Ｌ Ａ−９
００、（３）はＬｅｗａＬｉＬＲＣＡ −９２４９、（
４）はＡ Ｃ−ＭＰＩ、（５）はＩＥＡＥ−セルロース
、（６）はＤＥ八へ−セファセルの場合を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、体外循環血液もしくは保存用血液からの全血を出発
試料とし、（ａ）所望により小球状血液成分を血漿から
自体周知の方法で分離した後、（ｂ）ヘパリン、ヘパリ
ンフラクション、ヘパリン誘導体、ヘパリンフラグメン
トもしくはヘパリノイドを１０００〜２０００００ＩＥ
／ｌ（またはヘパリノイド、ヘパリンフラクション、ヘ
パリンフラグメントおよびヘパリン誘導体の場合は２ｇ
／ｌまで）の濃度で含有する血漿含有溶液もしくは血漿
のｐＨを緩衝剤の添加によって４．０〜５．５に調整し
、（ｃ）緩衝剤で処理されたこの液体を６０ｍｌ／ｈ〜
２５ｌ／ｈの貫流速度で、中央部に流入用ノズルと流出
用ノズルを有するボトムおよびキャップ並びにボトムお
よびキャップ内のメッシュサイズ５０〜１００μｍの円
形状二重フィルターを備えかつヘパリン、ヘパリン誘導
体、ヘパリンフラクション、ヘパリンフラグメントもし
くはヘパリノイドを吸着する水湿潤化媒体を保有する滅
菌処理された円筒状吸着剤カプセルへ送給して元の液体
中に含まれるヘパリンの８０〜１００％を吸着させ、（
ｄ）ヘパリンおよび／またはヘパリノイドが除去された
液体のｐＨを重炭酸塩透析処理によって生理学的に許容
される値まで高め、（ｅ）所望により脱ヘパリン化血漿
を小球状血液成分と混合させ、（ｆ）ヘパリン、ヘパリ
ンフラクション、ヘパリン誘導体、ヘパリンフラグメン
トもしくはヘパリノイドが除去された液体を被処置体へ
再注入するか、または通常の保存用血液へ戻すことを特
徴とする、全血、血漿および／または全血もしくは血漿
含有溶液からヘパリン、ヘパリンフラクション、ヘパリ
ン誘導体、ヘパリンフラグメントおよび／またはヘパリ
ノイドを特異的に吸着させる方法。 ２、閉鎖体外循環路においておこなう第１項記載の方法
。 ３、周知の方法によって調製されて加工処理された保存
用の全血もしくは血漿を用いておこなう第１項記載の方
法。 ４、小球状血液成分と血漿の分離を、１個もしくはそれ
以上の直列接続された膜血漿フィルターまたはフィルタ
ーカスケードを用いる周知の方法によっておこなう第１
項から第３項いずれかに記載の方法。 ５、緩衝剤として酢酸アセテートを使用する第１項から
第４項いずれかに記載の方法。 ６、ｐＨ４．７〜５．２の範囲でおこなう第１項から第
５項いずれかに記載の方法。 ７、貫流速度を１．５〜１２ｌ／ｈに調整する第１項か
ら第６項いずれかに記載の方法。 ８、アニオン交換体として作用するイオン交換樹脂を保
有する吸着剤カプセルを使用する第１項から第７項いず
れかに記載の方法。 ９、塩基性アンカー基を有するマクロ多孔性アニオン交
換樹脂を保有する吸着剤カプセルを使用する第８項記載
の方法。 １０、吸着フィルターカートリッジを備えた吸着剤カプ
セルを使用する第１項から第７項いずれかに記載の方法
。 １１、中実もしくは中空のコアおよび支持格子から成り
該支持格子上に活性吸着剤として作用しかつアニオン交
換特性を有するファイバーマットが巻回された吸着フィ
ルターカートリッジを吸着剤カプセルの装着手段として
使用する第１０項記載の方法。 １２、アニオン交換特性を有する水湿潤化ゲルを装填し
た吸着剤カプセルを使用する第１項から第７項いずれか
に記載の方法。 １３、使用条件下でのヘパリン吸着容量が少なくとも５
０００〜３０００００ＩＥヘパリン、好ましくは１００
００〜１０００００ＩＥヘパリン（またはヘパリノイド
、ヘパリンフラクション、ヘパリンフラグメントもしく
はヘパリン誘導体に対する吸着容量の場合は２ｇまで）
である吸着剤カプセルを使用する第１項から第１２項い
ずれかに記載の方法。 １４、吸着剤材料のアニオン容量が少なくとも０．２ｍ
ｖａｌ／ｇであるイオン交換体装填吸着剤カプセルを使
用する第１項から第１３項いずれかに記載の方法。 １５、メッシュサイズが６０〜９０μｍの円形状二重フ
ィルターを備えた流入用ノズルおよび流出用ノズルを有
するキャップを具備した吸着剤カプセルを使用する第１
項から第１４項いずれかに記載の方法。 １６、ガンマ線照射処理、エチレンオキシドもしくは他
の殺菌剤を用いる化学的処理または熱処理によって滅菌
処理された吸着剤カプセルを使用する第１項から第１５
項いずれかに記載の方法。 １７、（ａ）長さが４〜３０ｃｍで直径が２〜１０ｃｍ
であり、そのキャップおよびボトムの中央部に、メッシ
ュサイズが５０〜１００μｍの円形状二重フィルターを
所望により備えた流入用ノズルおよび流出用ノズルが配
設され、ヘパリン、ヘパリンフラクション、ヘパリン誘
導体および／またはヘパリノイドを吸着可能なアニオン
交換体として作用する媒体が装填された周知の生理学的
に許容され得る自体周知の材料製の円筒状滅菌化吸着剤
カプセル、（ｂ）該ノズルに接続された自体周知の材料
製の交換可能な流入用導管および流出用導管、および（
ｃ）自体周知のポンプおよび制御装置を備えた、全血、
血漿および／または全血もしくは血漿含有溶液からヘパ
リン、ヘパリンフラクション、ヘパリンフラグメント、
ヘパリン誘導体および／またはヘパリノイドを特異的に
吸着させる装置。 １８、吸着剤カプセルが、アニオン交換体として作用す
る、粒径１００〜２０００μｍ、好ましくは３００〜１
０００μｍの球状樹脂を保有する第１７項記載の装置。 １９、吸着剤カプセルが、中実もしくは中空のコアおよ
び支持格子から成り、該支持格子上に活性吸着剤として
作用しかつアニオン交換特性を有するファイバーマット
が巻回された吸着フィルターカートリッジを保有する第
１７項記載の装置。 ２０、吸着剤カプセルが、ヘパリン、ヘパリンフラクシ
ョン、ヘパリンフラグメント、ヘパリン誘導体および／
またはヘパリノイドを吸着し得る水湿潤化ゲルを保有す
る第１７項記載の装置。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843422494 DE3422494A1 (de) | 1984-06-16 | 1984-06-16 | Verfahren und vorrichtung zur spezifischen adsorption von heparin |
| DE3422494.7 | 1984-06-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6171061A true JPS6171061A (ja) | 1986-04-11 |
| JPH0567305B2 JPH0567305B2 (ja) | 1993-09-24 |
Family
ID=6238578
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60133895A Granted JPS6171061A (ja) | 1984-06-16 | 1985-06-17 | ヘパリンの特異的吸着法および装置 |
Country Status (7)
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|---|---|
| US (1) | US4935204A (ja) |
| EP (1) | EP0165568B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6171061A (ja) |
| AT (1) | ATE51754T1 (ja) |
| DE (2) | DE3422494A1 (ja) |
| ES (2) | ES8608878A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA854505B (ja) |
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