JP4187406B2 - 新規な化合物 - Google Patents
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Description
本発明は新規なトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン化合物、それらの医薬としての使用、それらを含有する組成物、およびそれらの製造法を提供する。
血小板の接着および凝集は動脈血栓症をひき起こす。血小板と内皮下面の接着過程は損傷を受けた血管壁の修復において重要な役割を果たすが、これにより起こる血小板凝集は生体の血管床の急性血栓症性閉塞をひき起こして心筋梗塞および不安定狭心症のような状態を高い罹患率でもたらしうる。これらの症状を予防または軽減するために使用される血栓崩壊および血管形成のような方法の成功もまた、血小板が関与する閉塞または再閉塞により危うくなる。
【0002】
一点に集中する幾つかの経路は血小板の凝集をひき起こす。初期の刺激が何であろうと共通する最終的な結果はフィブリノーゲンと膜結合部位の糖タンパク質IIb/IIIa(GP IIb/IIIa)との結合による血小板の架橋である。GP IIb/IIIaに対する抗体またはアンタゴニストの高い抗血小板作用はこの最終結果に対するそれらの干渉により説明される。しかしながら、この効力はこの類の薬剤で観察される出血トラブルもまた説明することができる。トロンビンは他の経路と関係なく血小板凝集を大いにひき起こしうるが、他の機構により予め血小板が活性化されることなしに多量のトロンビンが存在するということは起りそうもない。ヒルジンのようなトロンビン阻害剤は非常に有効な抗血栓症剤であるが、抗血小板剤および抗凝血剤の両方として作用するため過剰の出血もまたひき起こしうる(The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, pp.1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90, pp.1631-1637; Neuhaus K.L. et. al. (1994) Circulation 90, pp.1638-1642)。
【0003】
ADPは血栓症の主要な媒介物質として作用することがわかっている。ADPの重要な役割はアドレナリンおよび5−ヒドロキシトリプタミン(5HT、セロトニン)のような他の薬剤がADPの存在下で凝集をひき起こすだけであるという事実により確認されている。アスピリンの制限された抗血栓症作用はそれが血小板の接着後にトロンボキサンに依存して放出されるADP源の1つをブロックするにすぎないという事実を反映している(例えば、Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994),Br. Med. J. 308, pp.81-106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp.159-168参照)。アスピリンは損傷を受けた細胞または乱れた血流状態下で放出されるADPのような他のADP源により生じる凝集に対して効果がない。ADPが誘発する血小板凝集は血小板膜に特異的に局在するサブタイプのP2T−受容体が媒介する。最近、この受容体のアンタゴニストは他の抗血栓症剤よりも有意な改善を与えることがわかった。したがって、抗血栓症剤としてのP2T−アンタゴニストを見い出す必要がある。
【0004】
今般、一連のトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体はP2T−受容体アンタゴニストであることが見い出された。第1の見地において、本発明は式(I)
【化6】
[式中、R1はC1-6-アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C3-8−シクロアルキルまたはフェニル基であり、それぞれの基は場合によりハロゲン、OR8、NR9R10、SR11またはC1-6−アルキル(それ自体場合により1個以上のハロゲン原子により置換される)から選択される1個以上の置換基により置換され;
R2は場合によりハロゲン、OR8、NR9R10、SR11、C3-8−シクロアルキル、アリール(場合により1個以上のアルキル基および/またはハロゲン原子により置換される)、またはC1-6−アルキルから選択される1個以上の置換基により置換されるC1-8−アルキルであり;あるいはR2は場合によりハロゲン、OR8、NR9R10、SR11、C1-6−アルキルまたはフェニル(後者の2つの基は場合によりハロゲン、NO2、C(O)R8、OR8、SR11、NR12R13、1または2個の酸素原子を含有する5または6員の飽和縮合環、フェニルまたはC1-6−アルキル(後者の2つの基は場合によりOR8、NR9R10または1個以上のハロゲン原子により置換される)から選択される1個以上の置換基により置換される)から選択される1個以上の置換基により置換されるC3-8−シクロアルキル基であり;
R3およびR4の一方はヒドロキシであり、他方は水素、ヒドロキシまたはNR9R10であり;
Rは(CR5R6)mOR7基であり、ここでmは0または1であり、R5およびR6は独立して水素、C1-6−アルキルまたはフェニル(後者の2つの基は場合によりハロゲンにより置換される)であり、R7は水素、C1-6−アルキルまたは(CR5R6)nR14であり、ここでR5およびR6は上記で定義された通りであり、nは1〜3であり、R14はCOOH、OR15、NR16R17またはCONR16R17であり;あるいは
【0005】
Rはそれぞれ=S、=O、=NR20またはOR21から選択される1個以上の基により置換され、また場合によりハロゲン、C1-4−アルキル、フェニル、SR21、NO2またはNR22R23(ここでR21、R22およびR23は独立して水素、C1-4−アルキルまたはフェニルであり;R20はOR24またはNR25R26であり、ここでR24は水素、C1-4−アルキルまたはフェニルであり、そしてR25およびR26は独立して水素、C1-4−アルキル、アリール、C1-6−アシル、アリールスルホニルまたはアリールカルボニルである)から選択される1個以上の基により置換されるC1-4−アルキルまたはC2-4−アルケニル基であり;
R8は水素、場合によりハロゲンにより置換されるC1-6−アルキルであるか、またはR8は場合によりハロゲン、NO2、C(O)R6、OR6、SR9、NR10R11から選択される1個以上の置換基により置換されるフェニルであり;
R9、R10およびR11は独立して水素またはC1-6−アルキルであり;
R12およびR13は独立して水素、C1-6−アルキル、アシル、場合によりハロゲンにより置換されるアルキルスルホニル、または場合によりC1-C4−アルキルにより置換されるフェニルスルホニルであり;そして
R15、R16およびR17は独立して水素またはC1-6−アルキルである]の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を提供する。
【0006】
単独の、または他の基の一部としてのアルキル基は直鎖状または分枝状である。式(I)の化合物はエナンチオマーを含む立体異性体として存在することができ、本発明はこれらの立体異性体のそれぞれおよびラセミ化合物を含むその混合物まで及ぶ。本発明はまた、すべての互変異性体およびその混合物まで及ぶ。
好ましくは、式(I)の化合物は次の立体化学
【化7】
を有する。
【0007】
好適には、R1はC1-6−アルキル、C2-6−アルキニル、C2-6−アルキニル、C3-8−シクロアルキルまたはフェニル基であり、それぞれの基は場合によりハロゲン、OR8、NR9R10、SR11またはC1-6−アルキル(それ自体場合により1個以上のハロゲン原子により置換される)から選択される1個以上の置換基により置換される。好ましくは、R1はそれぞれトリフルオロメチルにより置換されうるC1-4−アルキルまたはフェニルである。より好ましくは、R1はプロピル、ブチル、トリフルオロメチルフェニルまたは3,3,3−トリフルオロプロピルである。
【0008】
好適には、R2は場合によりハロゲン、OR8、NR9R10、SR11、C3-8−シクロアルキル、アリール(場合により1個以上のアルキル基および/またはハロゲン原子により置換される)、またはC1-6−アルキルから選択される1個以上の置換基により置換されるC1-8−アルキルであり;あるいはR2は場合によりハロゲン、OR8、NR9R10、SR11、C1-6−アルキルまたはフェニル(後者の2つの基は場合によりハロゲン、NO2、C(O)R8、OR8、SR11、NR12R13、1または2個の酸素原子を含有する5または6員の飽和縮合環、フェニルまたはC1-6−アルキル(後者の2つの基は場合によりOR8、NR9R10または1個以上のハロゲン原子により置換される)から選択される1個以上の置換基により置換される)から選択される1個以上の置換基により置換されるC3-8−シクロアルキル基である。アリール基はフェニルおよびナフチル基を含む。アシル基はアセチルおよび1−オキソプロピルのようなC(O)C1-6アルキルを含む。好ましくは、R2は場合によりフェニルにより置換されるC1-6−アルキルまたはC3-8−シクロアルキル基である。より好ましくは、R2は場合によりフェニルにより置換されるブチルまたはシクロプロピルであり、フェニル基はそれ自体場合により1個以上のハロゲン、C3-8−アルキル、アルコキシ、フェノキシまたはフェニル基により置換される。
好適には、R3およびR4の一方はヒドロキシであり、他方は水素、ヒドロキシまたはNR9R10である。好ましくは、R3およびR4は共にヒドロキシである。
【0009】
好適には、Rは(CR5R6)mOR7基であり、ここでmは0または1であり、R5およびR6は独立して水素、C1-6−アルキルまたはフェニル(後者の2つの基は場合によりハロゲンにより置換される)であり、R7は水素、C1-6−アルキルまたは(CR5R6)nR14であり、ここでR5およびR6は上記で定義された通りであり、nは1〜3であり、R14はCOOH、OR15、NR16R17またはCONR16R17であり;あるいはRはそれぞれ=S、=O、=NR20またはOR21から選択される1個以上の基により置換され、また場合によりハロゲン、C1-4−アルキル、フェニル、SR21、NO2またはNR22R23(ここでR21、R22およびR23は独立して水素、C1-4−アルキルまたはフェニルであり;R20はOR24またはNR25R26であり、ここでR24は水素、C1-4−アルキルまたはフェニルであり、そしてR25およびR26は独立して水素、C1-4−アルキル、アリール、C1-6−アシル、アリールスルホニルまたはアリールカルボニルである)から選択される1個以上の基により置換されるC1-4−アルキルまたはC2-4−アルケニル基である。
好ましいR基にはOH、CH2OH、CH2CH2OH、OCH2CH2OH、CH2OCH2C(CH3)2OHおよびOCH2C(CH3)2OHがある。
特に好ましい本発明の化合物には本明細書で例示した化合物が遊離塩基、薬学的に許容しうる塩および溶媒和物として含まれる。
【0010】
さらに本発明によれば、(a)式(II)
【化8】
(式中、R、R1、R3およびR4は式(I)で定義された通りであるか、またはその保護誘導体であり、あるいはR3およびR4は一緒になって結合を形成し、そしてLは脱離基である)の化合物を式(III)
R2NH2 (III)
(式中、R2は式(I)で定義された通りであるか、またはその保護誘導体である)の化合物と反応させるか、あるいは
(b)式(IV)
【化9】
(式中、R1およびR2は式(I)で定義された通りであるか、またはその保護誘導体であり、そしてP1およびP2は保護基または水素である)の化合物を適当な試薬と反応させて置換基Rを導入するか、あるいは
(c)mが0である化合物の場合、式(V)
【化10】
(式中、R1、R2およびR7は式(I)で定義された通りであるか、またはその保護誘導体である)の化合物をヒドロキシル化し、次いで
場合により(a)、(b)または(c)の後に何れかの順番で
・1個以上の官能基を別の官能基に変換する
・何れかの保護基を除去する
・薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を生成する
ことからなる式(I)の化合物の製造法が提供される。
【0011】
式(II)の化合物は周囲温度または高められた温度においてジクロロメタンのような不活性溶媒中、第3有機アミンのような塩基の存在下で式(III)のアミンと反応させることができる。他の適当な塩基には炭酸カリウムのような無機塩基がある。
R3およびR4の一方または両方がヒドロキシである場合、それらはOP1およびOP2(ここで、P1およびP2は保護基である)基として保護することができる。式(II)および(IV)の化合物の適当な保護基の例はC1-6−アルキル(好ましくはメチル)、ベンジル、(C1-6−アルキル)3Si(好ましくはt−ブチルジメチルシリル)、およびアセチルのようなC(O)C1-6−アルキル基である。R3およびR4の両方がヒドロキシである場合、好ましくは2つの基P1およびP2はそれらが結合している原子と一緒になってメチリデンまたはイソプロピリデン環のようなアルキリデン環を形成する。あるいは、P1およびP2はエトキシメチリデンのようなアルコキシメチリデン環を形成することもできる。
【0012】
保護基は知られている反応条件を使用して加えたり、除去することができる。保護基の使用はJ W F McOmie編の‘Protective Groups in Organic Chemistry',Plenum Press (1973) および T W Greene & P G M Wutzの‘Protective Groups in Organic Synthesis', 第2版, Wiley-Interscience (1991)に詳しく記載されている。
エステル保護基は例えば10〜100℃の温度、好ましくは室温付近の温度において水性エタノールまたは水性テトラヒドロフランのような溶媒中で金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物、または水酸化第四アンモニウムを使用する塩基加水分解により;あるいは水性1,4−ジオキサンのような溶媒中でHClのような鉱酸またはトリクロロ酢酸のような強い有機酸を使用する酸加水分解により除去することができる。
【0013】
トリアルキルシリル保護基は例えばフッ化物イオン源、例えばフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムまたはフッ化水素を使用して除去することができる。
P1およびP2の一方または両方がC1-6−アルキルである場合、脱保護は三臭化ホウ素を使用して行なうことができる。
ベンジル基は1〜5バールの圧力の水素雰囲気下、酢酸のような溶媒中で遷移金属触媒、例えば木炭上のパラジウムを使用する水添分解により除去することができる。
【0014】
式(II)の化合物は式(VI)
【化11】
(式中、RおよびR1は式(I)で定義された通りであり、Lは上記で定義された通りであり、そしてR3およびR4は式(I)で定義された通りであるか、またはその保護誘導体であり、あるいはR3およびR4は一緒になって結合を形成する)の化合物を−20〜100℃の温度において亜硝酸金属、例えば亜硝酸アルカリ金属、特に希水性酸、例えば2M HCl中の亜硝酸ナトリウム、または不活性溶媒中の亜硝酸C1-6−アルキルでジアゾ化することにより製造することができる。好ましい条件は80℃でアセトニトリル中の亜硝酸イソアミルである。
【0015】
式(VI)(式中、RはCH2OHであり、R3およびR4はヒドロキシルまたはその保護誘導体であり、Lは上記で定義された通りである)の化合物は式(VII)
【化12】
(式中、R1、L、P1およびP2は上記で定義された通りである)の化合物を還元することにより製造することができる。ニトロ基の還元は例えばエタノールのような溶媒中、好ましくは1〜5気圧の水素雰囲気下、室温付近の温度で遷移金属触媒、例えば木炭上のパラジウムを用いた水素化により、または約100℃の温度で酢酸のような酸性溶媒中の鉄を使用することにより行なうことができる。
ラクタムの還元はエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムのような水素化金属複合体を使用して、または好ましくはメタノールのような適当な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを使用して行なうことができる。
【0016】
式(VII)の化合物は式(VIII)
【化13】
(式中、LおよびR1は上記で定義された通りであり、L1は脱離基、例えばハロゲン原子であり、そしてLおよびL1は好ましくは同一である)の化合物を−10〜100℃の温度においてテトラヒドロフラン(THF)のような不活性溶媒中、C1-6−アルキル−MまたはMH(ここで、Mは金属イオンである)のような塩基、例えばn−ブチルリチウムの存在下で式(IX)
【化14】
(式中、P1およびP2は上記で定義された通りである)の化合物と反応させることにより製造することができる。好ましくは、水素化ナトリウムを室温においてTHF中で使用するのがよい。好ましくは、式(IX)の化合物は上記反応が式(Ia)の化合物を与えるような次の立体化学
【化15】
を有する。
【0017】
標準的化学方法を使用して1個以上の官能基を別の官能基に変換することができる。例えば、R7が水素である化合物を酢酸ロジウムの存在下、式(X)
R18OCOCH=N2 (X)
(式中、R18はC1-6−アルキルである)の化合物で処理し、得られたエステルを加水分解することによりR7がCH2COOHである化合物に変換することができる。R7が水素である化合物を塩基、次にL(CH2)nR14(ここで、Lは脱離基であり、R14は上記で定義された通りであるか、またはその保護誘導体である)で処理することによりR7が(CH2)nR14である化合物に変換することができる。SR1基は例えばオキソン(登録商標)またはMCBPAを使用して硫黄を酸化し、化合物R1′−SM(ここで、R1′は異なるR1基であり、Mはナトリウムのような金属である)で処理することにより交換することができる。
【0018】
式(IV)の化合物は慣用の方法を使用して適当な試薬と反応させてR基を導入することができる。例えば、式(IV)の化合物をZn/H2SO4と反応させてRがCOCH2OHである式(I)の化合物を得;HIと反応させてRがCOCH3である式(I)の化合物を得;またはBF3/R′OH(例えばメタノール)と反応させてRがCOCH2OR′である式(I)の化合物を得;または光と反応させ、還元剤(例えばDIBAL−H)で処理することによりRがCH2CH2OHである式(I)の化合物を得ることができる。
【0019】
式(IV)の化合物は式(XI)
【化16】
(式中、R1、R2、P1およびP2は上記で定義された通りである)の化合物を塩化アシルのような活性化剤、次にジアゾメタンで処理することにより製造することができる。式(XI)の化合物は上記で定義されたような式(VII)の化合物のニトロ基を還元し、加水分解することにより製造することができる。加水分解はHClのような鉱酸またはトリフルオロ酢酸のような強い有機酸を使用して行なうことができる。好ましくは、還元および加水分解は約80℃の温度において塩化カルシウムのようなハロゲン化アルカリ土類金属を含有するアルコール性溶媒、例えばエタノール中で鉄を使用して同時に行なわれる。
【0020】
式(VI)の化合物はまた、式(XII)
【化17】
(式中、R3およびR4は式(I)で定義された通りであるか、またはその保護誘導体であり、あるいはR3およびR4は一緒になって結合を形成する)の化合物を上記で定義されたような式(VIII)の化合物で処理し、その後ニトロ基を還元することにより製造することができる。反応は約−20℃〜約150℃の温度、好ましくは周囲温度においてN,N−ジイソプロピルアミンのような非求核性塩基の存在下、ジクロロメタンまたは1,4−ジオキサンのような不活性溶媒中で行なわれる。
【0021】
好ましくは、式(XII)の化合物は上記反応が上記で定義されたような式(Ia)の化合物を与えるような次の立体構造
【化18】
を有する。
式(VI)(式中、R3およびR4は結合を形成し、LはSR1である)の化合物は式(XIII)
【化19】
(式中、R1基は式(I)で定義された通りである)の化合物を式(XIV)
【化20】
(式中、R7は式(I)で定義された通りである)の化合物と反応させることにより製造することができる。反応は適当な遷移金属複合体、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)の存在下で行なうことができる。
【0022】
式(XIII)の化合物は式(XV)
【化21】
の化合物を化合物R1X(ここで、R1は式(I)で定義された通りであり、Xはハロゲンのような脱離基である)と反応させ、環化することにより製造することができる。
【0023】
アミンR2NH2はH Nishiyama etal, Bull. Chem. Soc., Jpn, 1995, 68, 1247, P.Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol,. 1, Amines and Related Compounds; Optical Resolution and Information Centre; Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, p120, J.Vallgarda etal, J.Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461に記載の方法を使用して製造することができる。特定のアミンR2NH2は新規化合物であり、本発明の別の局面を形成する。
すべての新規中間体は本発明の別の局面を形成する。
【0024】
式(I)の化合物の塩は遊離酸またはその塩、あるいは遊離塩基またはその塩または誘導体を1当量以上の適当な塩基(例えば場合によりC1-6アルキルにより置換される水酸化アンモニウム;アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物)または酸(例えばハロゲン化水素酸(特にHCl)、硫酸、シュウ酸またはリン酸)と反応させることにより生成することができる。その反応は塩が不溶性の溶媒または媒質、あるいは塩が可溶性の溶媒、例えば水、エタノール、THFまたはジエチルエーテル中で行なうことができ、それは真空下で、または凍結乾燥により除去することができる。反応はまた複分解工程であってよく、イオン交換樹脂において行なうことができる。他の塩は例えば生成物を単離または精製するのに有用であるが、非毒性の生理学的に許容しうる塩が好ましい。
【0025】
本発明の化合物はP2T−受容体アンタゴニストとして作用する。したがって、本発明化合物は治療、とりわけ補助的な治療において有用であり、特に血小板の活性化、凝集および脱顆粒の阻害剤、血小板離解の促進剤、抗血栓症剤として;あるいは不安定狭心症、冠状動脈血管形成(PTCA)、心筋梗塞、血管周囲の血栓崩壊、血栓症性または塞栓症性卒中のようなアテローム性動脈硬化症の主動脈血栓症性合併症、一時的な虚血性発作、末梢血管疾患、血栓崩壊を伴なうまたは伴なわない心筋梗塞;血管形成術、動脈内膜切除術、ステント配置、冠状血管および他の血管の移植手術のようなアテローム性動脈硬化症への介在による動脈性合併症;偶発的または外科的外傷後の組織救命、皮膚および筋肉の弁などの再構築手術のような外科的または機械的損傷の血栓症性合併症;散在性血管内凝固のような拡散する血栓症性/血小板消費成分を有する症状、血栓症性血小板減少性紫斑病、溶血性−尿毒性症候群;敗血症、成人呼吸障害症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリンが誘発する血小板減少症および子癇前症/子癇症の血栓症性合併症;または深在静脈血栓症、静脈閉塞疾患のような静脈血栓症;血小板血症、鎌状細胞疾患を含む骨髄増殖性疾患のような血液学的状態の治療または予防において;あるいは心肺バイパスおよび体外膜型酸素供給(微小血栓塞栓症の予防)のような機械的に誘発される生体内の血小板活性化;血液産物、例えば血小板濃縮物の保存において使用されるような機械的に誘発される生体外の血小板活性化;または例えば腎臓透析および血漿瀉血におけるシャント閉塞;脈管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植拒絶反応のような血管の損傷/炎症による二次的な血栓症;片頭痛、レイノー病のような症状、血小板が血管壁の炎症性疾患過程の一因となりうるアテローム性斑の形成/進行、狭窄症/再発狭窄症のような症状、並びに血小板および血小板が誘発する因子が免疫疾患過程に関与する喘息のような他の炎症性症状の予防において使用される。
【0026】
さらに、本発明によれば、上記疾患を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用が提供される。特に、本発明の化合物は心筋梗塞、血栓症性卒中、一時的な虚血性発作、末梢血管疾患および狭心症、とりわけ不安定狭心症を治療するのに有用である。本発明はまた、上記疾患の患者に治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することからなる、このような疾患の治療法を提供する。
本化合物は液剤、懸濁剤、HFAエアゾル剤および乾燥粉末製剤の形態で例えば肺および/または気道に局所的に;例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態で経口投与により全身に;無菌の非経口用液剤または懸濁剤の形態で非経口投与により;皮下投与により;坐剤の形態で経腸投与により;あるいは経皮的に投与することができる。
【0027】
本発明の化合物は単独で、あるいは薬学的に許容しうる希釈剤、補助剤または担体と組み合わせて本発明の化合物を含有する医薬組成物として投与することができる。特に、有害な作用、例えばアレルギー反応を引き起こす物質を含まない組成物が好ましい。
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧HFAエアゾル剤は経口または鼻内吸入により投与することができる。吸入剤の場合、望ましくは本発明化合物は微粉である。該化合物はまた、乾燥粉末吸入器により投与することができる。吸入器は1回または多数回投与用吸入器であってよく、また呼吸作動式乾燥粉末吸入器であってよい。
【0028】
1つの可能性として、微粉化された化合物を担体物質、例えば単糖、二糖または多糖、糖アルコールまたは他のポリオールと混合することができる。適当な担体には糖およびスターチがある。別法として、微粉化された化合物を他の物質で被覆することができる。また、粉末混合物はそれぞれ所望の投与量の活性化合物を含有する硬質ゼラチンカプセルに分配することができる。
他の可能性として、微粉化された粉末を吸入過程中に壊れる球に加工することができる。この球状粉末は薬量計が患者により吸入される所望の投与量を計量する多投与吸入器、例えばTurbuhaler(登録商標)として知られているものの薬剤貯蔵所に充填することができる。このシステムでは、活性化合物は担体物質と一緒にまたはそれなしで患者に運ばれる。
【0029】
便宜上、本発明の化合物を含有する医薬組成物は経口投与の場合は錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤であり;非経口投与の場合は無菌の非経口または皮下用液剤、懸濁剤であり;あるいは経腸投与の場合は座剤である。
経口投与する場合、活性化合物は補助剤または担体、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール;ポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチンのようなスターチ;セルロース誘導体;ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合剤;およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどのような潤滑剤と混合し、次に圧縮して錠剤とすることができる。被覆錠剤が必要な場合、上記のようにして製造したコアを例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタンなどを含有する濃縮糖溶液で被覆することができる。別法として、錠剤は高い揮発性の有機溶媒または水性溶媒に溶解した適当なポリマーで被覆することができる。
【0030】
軟質ゼラチンカプセル剤を製造する場合、本化合物は例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセル剤は上記の錠剤用賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、セルロース誘導体またはゼラチンを使用して顆粒状の本化合物を含有することができる。液状または半固体状の製剤もまた硬質ゼラチンカプセル中に充填することができる。
経口投与用液剤はシロップ剤または懸濁剤、例えば本化合物を含有し、その残りは糖とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であってよい。場合により、このような液剤は着色剤、芳香剤、サッカリンおよび増粘剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業者に知られている他の賦形剤を含有する。
【0031】
次の実施例により本発明を詳しく説明する。本実施例において、NMRスペクトルはVarian Unity Inova 300または400分光計で測定し、MSスペクトルは次のように測定した:EIスペクトルはVG 70-250SまたはFinnigan Mat Incos-XL分光計で得られ、FABスペクトルはVG70-250SEQ分光計で得られ、ESIおよびAPCIスペクトルはFinnigan Mat SSQ7000またはMicromass Platform分光計で得られた。分取用HPLCによる分離は一般にBDSC−18逆相シリカを充填したノバパック(Novapak;登録商標)、ボンダパック(Bondapak;登録商標)またはハイパーシル(Hypersil;登録商標)カラムを使用して行なった。フラッシュクロマトグラフィー(実施例では(SiO2)として表した)は35〜70μmのフィッシャーマトリックス(Fisher Matrix)シリカを使用して行なった。プロトンNMRが回転異性体の存在を示した実施例については主要な回転異性体の化学シフトだけを示した。
並行合成により製造した化合物についてはその生成物をエタノール(500μl)に取り、HPLC分析機器(HP1100)を使用し、標準較正曲線に対して分析して生成物の濃度を推定した。エタノールを蒸発させ、残留物をHPLC分析に基づく適当な容量のDMSOに取り生物試験用の5mM濃度の溶液を得た。
【0032】
【実施例】
実施例1
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)[3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−6−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(21ml)をジクロロメタン(500ml)中における[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール(WO 9703084に記載のようにして製造した)(55g)および(1R−トランス)−2−フェニル−シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)(L.A. MitscherらのJ. Med. Chem., 29,2044 (1986年) に記載のようにして製造した)(11.3g)の溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:ジクロロメタン=3:7)して副題化合物(19g)を得た。
MS (APCI) 497 (M+H+,100%)
【0033】
b)[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
メタノール(1L)および2N HCl(150ml)中における工程(a)の生成物(18.5g)の溶液を室温で2時間攪拌し、真空下で濃縮した。水(500ml)を加え、生成物をろ過により集め、乾燥した(16.7g)。
MS (APCI) 457 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.33(1H, d), 7.30-7.16(5H, m), 5.01(2H, m), 4.72(2H, m), 4.43(1H, m), 3.87(1H, d), 3.48(2H, m), 3.20(1H, m), 2.95および2.85(2H, 2×m), 2.26(1H, m), 2.12(2H, m), 1.85(1H, m), 1.49(3H, m), 1.33(1H, m), 0.82(3H, t)
【0034】
実施例2
[1R−(1α,2α,3β,5β)]−3−[7−[(シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−[(2−シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
1,4−ジオキサン(20ml)中における[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール(0.5g)およびシクロプロパンアミン(0.3ml)の溶液を加熱還流した。熱源を取り除き、反応混合物を1時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:イソヘキサン=1:1)して副題化合物(0.4g)を得た。
MS (APCI) 421 (M+H+,100%)
【0035】
b)[1R−(1α,2α,3β,5β)]−3−[7−[(シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
トリフルオロ酢酸(4ml)/水(1ml)中における工程(a)の生成物(0.12g)の溶液を室温で2時間攪拌し、希重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。その抽出物を濃縮し、精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル)して表題化合物(0.10g)を得た。
MS (APCI) 381 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.00(1H, s), 5.00(2H, m), 4.70(2H, m), 4.45-4.40(1H, m), 3.90(1H, br s), 3.50-3.40(2H, m), 3.10-3.00(3H, m), 2.25-2.20(1H, m), 2.19-2.16(1H, m), 1.90-1.80(1H, m), 1.80-1.60(2H, m), 1.00(3H, t), 0.90-0.60(4H, m)
【0036】
実施例3
[1R−(1α,2α,3β,5β)]−3−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
表題化合物を実施例2工程(b)の方法に従って[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール(WO 9703084に記載のようにして製造した)から製造した。
MS (FAB) 397 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 6.25(1H, m), 5.15(1H, s), 5.00(1H, m), 4.45(1H, m), 4.25(1H, s), 3.90-3.60(4H, m), 3.10(2H, m), 2.94(1H, s), 2.75(1H, m), 2.45(1H, m), 2.20(1H, m), 2,05(1H, m), 1.78(2H, m), 1.65(2H, m), 1.46(2H, m), 1.07(3H, t), 1.00(3H, t)
【0037】
実施例4
[1R−(1α,2α,3β,5β)]−3−[7−(ブチルアミノ)−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルスルホニル)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
3−クロロペルオキシ安息香酸(1.0g)をジクロロメタン(100ml)中における[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール(0.88g)の溶液に加え、得られた溶液を室温で18時間攪拌した。溶液をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(3×10ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル)して副題化合物(0.3g)を得た。
MS (APCI) 469 (M+H+,100%)
【0038】
b)[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−(ブチルアミノ)−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
4−(トリフルオロメチル)チオフェノール(0.18g)をTHF(10ml)中における水素化ナトリウム(60%、40mg)の懸濁液に加えた。30分後、THF(10ml)中における工程(a)の生成物(0.23g)の溶液を滴加し、反応混合物を45分間攪拌した。反応混合物を酢酸(1ml)を含有する塩化ナトリウムの溶液(10ml)にゆっくりと加え、その溶液を酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を精製(SiO2、溶離剤としてジエチルエーテル〜9:1のジエチルエーテル:エタノール)して副題化合物を得た。
MS (APCI) 539 (M+H+,100%)
【0039】
c)[1R−(1α,2α,3β,5β)]−3−[7−(ブチルアミノ)−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(b)の生成物を使用して実施例2工程(b)の方法に従って製造した。
MS (APCI) 469 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.08(1H, m), 7.88-7.78(4H, dd), 5.00-4.91(2H, m), 4.71-4.64(2H, m), 4.36-4.30(1H, m), 3.80-3.75(1H, m), 3.42-3.17(1H, m), 3.29-3.15(2H, m), 2.52-2.08(3H, m), 1.80-1.70(1H, m), 1.37-1.32(2H, m), 1.17-1.07(2H, m), 0.77(3H, t)
【0040】
実施例5
2−[[[1R−(1α,2β,3β,4α)]−4−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]メトキシ]酢酸
a)[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−2−[6−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メトキシ]酢酸,エチルエステル
ジクロロメタン(20ml)中における[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール(0.7g)および酢酸ロジウム(0.39g)の溶液をジクロロメタン(10ml)中におけるジアゾ酢酸エチル(0.21ml)の溶液で3時間処理した。反応混合物を室温で60時間攪拌し、濃縮し、精製(SiO2、溶離剤としてイソヘキサン:酢酸エチル=3:1)した。得られた中間体を1,4−ジオキサン(10ml)に取り、n−ブチルアミン(0.2ml)を加え、その溶液を18時間攪拌し、濃縮した。精製(SiO2、溶離剤としてジクロロメタン〜8:2のジクロロメタン:酢酸エチル)して副題化合物(0.2g)を得た。
MS (FAB) 523 (M+H+,100%)
【0041】
b)2−[[[1R−(1α,2β,3β,4α)]−4−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]メトキシ]酢酸, エチルエステル
工程a)の生成物を使用して実施例2工程b)の方法に従って製造した。
MS (FAB) 483 (M+H+,100%)
c)2−[[[1R−(1α,2β,3β,4α)]−4−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]メトキシ]酢酸
テトラヒドロフラン(10ml)中における工程(b)の生成物(96mg)および水酸化リチウム一水和物(8.5mg)の混合物を18時間攪拌し、濃縮した。精製(SiO2、ジクロロメタン〜酢酸エチル〜9:1の酢酸エチル:メタノールによるグラジエント溶離)して表題化合物(0.04g)を得た。
MS (FAB) 455 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 12.60(1H, m), 8.97(1H, m), 4.99(2H, m), 4.82(1H, m), 4.42(2H, m), 4.04(2H, m), 3.92(2H, m), 3.60-3.51(1H, m), 3.50-3.40(3H, m), 3.10-3.00(2H, t), 2.30-2.20(2H, m), 1.88(1H, m), 1.67(2H, m), 1.55(4H, m), 1.33(2H, m), 1.07-0.83(6H, m)
【0042】
実施例6
1−[[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−2,3−ジヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンチル]−2−ヒドロキシ−エタノン
a)[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)−4−ピリミジニル]アミノ]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−カルボン酸
鉄粉末(10.0g)をエタノール(140ml)中における[3aS−(3aα,4β,7β,7aα)]−5−[6−クロロ−5−ニトロ−2−(プロピルチオ)−ピリミジン−4−イル]−テトラヒドロ−4,7−メタノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6(3aH)−オン(WO 9703084に記載のようにして製造した)(10.0g)および塩化カルシウムの攪拌溶液に加えた。反応混合物を10分間加熱還流し、セライトを通してろ過し、温エタノールで数回洗浄した。ろ液を濃縮して副題化合物(9.3g)を得た。
MS (FAB) 405,403 (M+H+), 405(100%)
【0043】
b)[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−カルボン酸
亜硝酸イソアミル(6.02ml)をアセトニトリル(80ml)中における工程a)の生成物(9.28g)の溶液に加え、その溶液を70℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:イソヘキサン=2:1)して副題化合物(7.9g)を得た。
MS (FAB) 416, 414 (M+H+), 414 (100%)
c)[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−6−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−カルボン酸
工程b)の生成物を使用して実施例1工程a)の方法に従って製造した。
MS (APCI) 511 (M+H+,100%)
【0044】
d)1−[[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−2,3−ジヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンチル]−2−ヒドロキシ-エタノン
イソブチルクロロホルメート(0.38ml)をテトラヒドロフラン(20ml)中における工程c)の生成物(0.50g)およびN−メチルモルホリン(0.11ml)の氷冷溶液に加えた。次に、その溶液を室温で90分間攪拌し、エーテル(100ml)中におけるジアゾメタン(1.0g)の溶液に加えた。溶液を30分間攪拌し、濃縮し、ジアゾケトンを精製(SiO2、溶離剤としてイソヘキサン:ジエチルエーテル=1:1)した。ジアゾケトン(0.25g)を1,4−ジオキサン(10ml)/2N硫酸(10ml)に取り、40℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。精製(HPLC、ノバパック(Novapak)(登録商標)C18カラム、70:30〜0:100の0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリルを用いた15分にわたるグラジエント溶離)して表題化合物(0.09g)を得た。
MS (APCI) 485 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.36(1H, d), 7.31-7.15(5H, m), 5.24(2H, t), 5.13(1H, t), 5.01(1H, m), 4.33(1H, m), 4.23(2H, m), 4.13(1H, m), 3.18(2H, m), 2.96-2.94(1H, m), 2.96-2.84(1H, m), 2.30(2H, m), 2.13(1H, m), 1.49(3H, m), 1.34(1H, m), 0.81(3H, t)
【0045】
実施例7
1−[[1S−[1α,2β,3β,4α]]−4−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−2−ヒドロキシ−エタノン
a)[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−カルボン酸
実施例6工程b)の生成物およびブチルアミンを使用して実施例1工程a)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS (APCI) 411 (M+H+, 100%)
【0046】
b)1−[[1S−[1α,2β,3β,4α]]−4−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−2−ヒドロキシ-エタノン
工程a)の生成物を使用して実施例6工程d)の方法に従って製造した。
MS (APCI) 425 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.00(1H, t), 5.26(1H, t), 5.24(1H, t), 5.14(1H, t), 5.03(1H, m), 4.38(1H, m), 4.21(1H, m), 4.13(1H, m), 3.51(2H, m), 3.15(1H, m), 3.09(1H, m), 2.30(2H, m), 1.73(1H, m), 1.61(2H, m), 1.38(2H, m), 1.09(3H, t), 0.91(3H, t)
【0047】
実施例8
1−[[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−2,3−ジヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンチル]−エタノン
イソブチルクロロホルメート(2.54ml)をテトラヒドロフラン(50ml)中における実施例6工程c)の生成物(2.00g)およびN−メチルモルホリン(0.52ml)の氷冷溶液に加えた。溶液を室温で90分間攪拌し、エーテル(200ml)中におけるジアゾメタン(4.0g)の溶液に加えた。次に、反応混合物を30分間攪拌し、濃縮した。粗製ジアゾケトン(2.05g)をクロロホルム(50ml)に溶解し、47%HI水溶液(25ml)を加え、その溶液を室温で10分間攪拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(100ml)を加えた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、その抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール(300ml)に取り、ろ過し、ろ液を1/4の容量まで濃縮し、トリフルオロ酢酸:水(1:1)(50ml)を加えた。2時間後、混合物を濃縮し、残留物を精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:ジクロロメタン=1:3、次にHPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、60:40〜0:100の0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリルを用いた15分にわたるグラジエント溶離)して表題化合物(0.11g)を得た。
MS (APCI) 469 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.35(1H, d), 7.31-7.15(5H, m), 5.21(2H, m), 4.99(1H, m), 4.27(1H, m), 4.17(1H, m), 3.21(1H, m), 3.10(1H, m), 2.95-2.83(2H, m), 2.35(2H, m), 2.22(3H, s), 2.13(1H, m), 1.50(3H, m), 1.33(1H, m), 0.81(3H, t)
【0048】
実施例9
1−[[1S−[1α,2β,3β,4α]−4−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−エタノン
実施例7工程a)の生成物を使用して実施例8の方法に従って表題化合物を製造した。
MS (APCI) 409 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 8.98(1H, t), 5.22(2H, m), 5.00(1H, q), 4.27(1H, m), 4.19(1H, m), 3.48(2H, m), 3.13(3H, m), 2.32(2H, m), 2.23(3H, s), 1.71(2H, m), 1.63(2H, m), 0.98(3H, m), 0.91(3H, t)
【0049】
実施例10
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中の3M溶液、4ml)をテトラヒドロフラン中における実施例8の生成物(0.15g)の溶液に加え、その溶液を室温で30分間攪拌し、氷/水(3ml)、次に1N塩酸(1ml)を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。精製(HPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、70:30〜0:100の0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリルを用いた15分にわたるグラジエント溶離)して表題化合物(0.13g)を得た。
MS (APCI) 485 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.34(1H, d), 7.31-7.15(5H, m), 4.90(2H, m), 4.57(1H, m), 4.35(3H, m), 3.93(1H, m), 3.22(1H, m), 2.97-2.51(2H, m), 2.07(3H, m), 1.95(1H, s), 1.51(3H, m), 1.33(1H, m), 1.31(3H, s), 1.18(3H, s), 0.80(3H, t)
【0050】
実施例11
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)[1R−[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]−2,3−ジヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン酢酸, エチルエステル
イソブチルクロロホルメート(2.54ml)をテトラヒドロフラン(50ml)中における実施例6工程c)の生成物(2.00g)およびN−メチルモルホリン(0.52ml)の氷冷溶液に加えた。溶液を室温で90分間攪拌し、エーテル(200ml)中におけるジアゾメタン(4.0g)の溶液に加えた。その溶液を30分間攪拌し、濃縮した。粗製ジアゾケトン(1.50g)をメタノール(100ml)に取り、氷/水中で冷却し、400Wの水銀ランプを10分間照射した。溶液を濃縮し、精製(HPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、40:60〜0:100の0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリルを用いた15分にわたるグラジエント溶離)して副題化合物(0.39g)を得た。
MS (APCI) 539 (M+H+,100%)
【0051】
b)[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
DIBAL−H(登録商標)(トルエン中の1.5M溶液、2ml)をトルエン(20ml)中における工程a)の生成物(0.35g)の氷冷溶液に加え、その溶液をこの温度で30分間攪拌し、酢酸エチル(2ml)を加えた。溶液を濃縮し、残留物をトリフルオロ酢酸(15ml)/水(15ml)に取り、30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノール(10ml)に取り、10%炭酸カリウム水溶液(5ml)を加えた。30分後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。精製(HPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、60:40〜0:100の0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリルを用いた15分にわたるグラジエント溶離)して表題化合物(0.21g)を得た。
MS (APCI) 471 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.33(1H, d), 7.31-7.15(5H, m), 5.00(1H, d), 4.96(1H, m), 4.77(1H, d), 4.51(1H, t), 4.39(1H, m), 3.76(1H, m), 3.45(2H, m), 3.18(1H, m), 2.87(2H, m), 2.37(1H, m), 2.13(1H, m), 2.03(1H, m), 1.75(2H, m), 1.51(4H, m), 1.34(1H, m), 0.83(3H, t)
【0052】
実施例12
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a)(1S−シス)−4−[[6−クロロ−5−ニトロ−2−(プロピルチオ)−ピリミジン−4−イル]アミノ]−2−シクロペンテン−1−オール
乾燥テトラヒドロフラン(THF)(100ml)中における4,6−ジクロロ−5−ニトロ−2−プロピルチオピリミジン(WO 9703084に記載のようにして製造した)およびトリエチルアミン(2.00ml)の溶液に、THF/1,4−ジオキサン(2:1)(150ml)中における[1S−シス]−4−アミノ−2−シクロペンテン−1−オール(S.F. MartinらのTetrahedron Lett., 33, 3583(1992年)に記載のようにして製造した)(1.48g)の溶液を1時間にわたって滴加した。反応混合物をろ過し、濃縮し、精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:イソヘキサン=1:4〜1:1)して副題化合物(3.18g)を得た。
MS(APCI) 313 (M-H2O+H+,100%)
【0053】
b)(1S−シス)−4−[[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)−ピリミジン−4−イル]アミノ]−2−シクロペンテン−1−オール
鉄粉末(2.30g)を酢酸(100ml)中における工程(a)の生成物(2.61g)の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、半分の容量まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して副題化合物(2.28g)を得た。
NMR δH (d6-DMSO) 7.03(1H, d), 5.93-5.90(1H, m), 5.85-5.82(1H, m), 5.05(1H, d), 4.91-4.85(2H, m), 4.66-4.60(1H, m), 2.94(2H, t), 2.77-2.68(1H, m), 1.69-1.57(2H, 6重項), 1.48-1.42(1H, 5重項), 0.94(3H, t)
c)(1S−シス)−4−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−シクロペンテン−1−オール
工程b)の生成物を使用して実施例6工程b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 312 (M+H+),224(100%)
【0054】
d)(1R−トランス)−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−フェニル−シクロプロパンアミン
1N NaOH水溶液(50ml)中における(1R−トランス)−2−フェニル−シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)(L.A. MitscherらのJ. Med. Chem., 29,2044(1986年)に記載のようにして製造した)(1.92g)の溶液を10分間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。その抽出物を乾燥し、蒸発させ、残留物をメタノール(30ml)に溶解した。これに2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(1.12g)を加え、pHを酢酸で5に調整した。シアノホウ水素化ナトリウム(0.46g)を加えた。混合物を一晩攪拌し、2N NaOHで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。その抽出物を乾燥し、蒸発させ、精製(SiO2、溶離剤としてメタノール:ジクロロメタン:0.880アンモニア=2:98:0.1)して副題化合物(1.10g)を得た。
NMR δH (CDCl3) 7.23-6.97(6H, m), 6.49-6.41(2H, m), 3.73(3H, s), 3.69(3H, s), 3.66(2H, s), 2.21-1.16(1H, m), 1.82-1.76(1H, m), 1.01-0.87(2H, m)
【0055】
e)[1S−[1α,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−シクロペンテン−1−オール
1,4−ジオキサン(25ml)中における工程(c)の生成物(0.73g)、工程(d)の生成物(0.73g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(815μl)の溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン=1:2)して副題化合物(1.18g)を得た。
MS(APCI) 559 (M+H+,100%)
【0056】
f)[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
アセトン(10ml)および水(7ml)中における工程(e)の生成物(0.50g)の溶液にN−メチルモルホリン−N−オキシド(0.38g)、次に四酸化オスミウム(390μl、t−ブタノール中の2.5%溶液)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(0.90g)で処理した。懸濁液をセライトを通してろ過し、生成物を精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン=1:1)して副題化合物(0.22g)を得た。
MS(APCI) 593 (M+H+,100%)
【0057】
g)[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[2−(フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程f)の生成物を使用して実施例2工程b)の方法に従って製造した。精製(HPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリル=60:40)して表題化合物(0.12g)を得た。
MS(APCI) 443 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 7.29(2H, m), 7.16(3H, m), 5.11-4.91(3H, m), 4.97(1H, q), 4.67(1H, m), 3.93(1H, br s), 3.78(1H, m), 3.22(1H, 5重項), 2.95-2.81(2H, m), 2.58(1H, m), 2.13(1H, m), 1.91(1H, m), 1.51(3H, m), 1.31(1H, m), 0.81(3H, t)
【0058】
実施例13
2−[[[1S−[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンチル]オキシ]酢酸 ヘミアンモニウム塩
a)2−[[[1S−[1α,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−シクロペンテニル]オキシ]酢酸,1,1−ジメチルエチルエステル
トルエン(10ml)中における実施例1工程(e)の生成物(1.20g)の溶液にNaOH水溶液(5N、10ml)、次に臭化テトラブチルアンモニウム(0.10g)を加え、混合物を30分間攪拌した。ジメチルスルホキシド(670μl)およびt−ブチルブロモアセテート(3.47ml)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン=15:85〜3:7)して副題化合物(0.96g)を得た。
MS(APCI) 673 (M+H+,100%)
【0059】
b)2−[[[1S−[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ヒドロキシ−シクロペンチル]オキシ]酢酸,1,1−ジメチルエチルエステルおよび2−[[[1S−[1α,2β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−シクロペンチル]オキシ]酢酸,1,1−ジメチルエチルエステル
0℃でテトラヒドロフラン(15ml)中における工程(a)の生成物(1.08g)の溶液をボラン−テトラヒドロフラン複合体(テトラヒドロフラン中の1M溶液、8.02ml)で滴加処理した。反応混合物を0℃で16時間攪拌した。メタノールを加え、混合物を室温で攪拌し、濃縮した。残留物をジグリム(10ml)に溶解し、トリメチルアミン−N−オキシド(0.48g)で処理した。反応混合物を130℃で2時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、ブライン、1N HClおよび水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮した。精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン=3:7)して2つの生成物を得た:
【0060】
(i) 2−[[[1S−[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ヒドロキシ−シクロペンチル]オキシ]酢酸,1,1−ジメチルエチルエステル(0.33g)
NMR δH (d6-DMSO) 7.27-7.11(5H, m), 6.98(1H, d), 6.54(1H, d), 6.39(1H, m), 5.23(2H, br m), 5.03(1H, d), 4.80(3H, m), 4.20(1H, m), 3.95(2H, s), 3.71(3H, s), 3.66(3H, s), 3.00-2.90(3H, m), 2.65(1H, m), 2.38(1H, br m), 2.30-2.10(2H, m), 1.95(1H, m), 1.60(2H, 6重項), 1.45(1H, m), 1.43(9H, s), 0.90(3H, t)
【0061】
(ii) 2−[[[1S−[1α,2β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−シクロペンチル]オキシ]酢酸,1,1−ジメチルエチルエステル(0.21g)
NMR δH(d6-DMSO) 7.27-7.11(5H, m), 6.98(1H, d), 6.54(1H, d), 6.40-6.36(1H, m), 5.27(2H, m), 4.89(1H, d), 4.25(1H, m), 4.04(2H, s), 3.88(1H, m), 3.71(3H, s), 3.65(3H, s), 3.00-2.90(3H, m), 2.67(1H, m), 2.37(1H, m), 2.30-2.10(2H, m), 1.61(2H,6重項), 1.44(1H, m), 1.43(9H, s), 0.91(3H, t)
【0062】
c)2−[[[1S−[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンチル]オキシ]酢酸,ヘミアンモニウム塩
工程(b)(i)の生成物を使用して実施例2工程(b)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 485 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 7.31-7.15(5H, m), 4.78-4.68(2H, m), 4.17(1H, m), 3.90(2H, s), 3.20(1H, m), 2.97-2.81(2H, m), 2.65-2.52(1H, m), 2.25-2.11(3H, m), 1.92-1.85(1H, m), 1.55-1.45(3H, m), 1.34(1H, m), 0.81(3H, t)
【0063】
実施例14
2−[[[1S−[1α,2β,4α(1S*,2R*)]]−2−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンチル]オキシ]酢酸,ヘミアンモニウム塩
工程(b)(ii)の生成物を使用して実施例2工程(b)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 485 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 7.31-7.16(5H, m), 5.21(1H, 5重項), 4.28(1H, m), 4.03-3.92(2H, m), 3.82(1H, m), 3.19(1H, m), 2.96-2.83(2H, m), 2.64(1H, m), 2.41(1H, m), 2.16-2.08(3H, m), 1.54-1.47(3H, m), 1.33(1H, m), 0.82(3H, t)
【0064】
実施例15
2−[[[1S−(1α,2β,3β,4α)]−4−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]オキシ]酢酸
a)5,7−ビス(プロピルチオ)−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
水(710ml)中における4,5−ジアミノ−2,6−ジメルカプトピリミジン(25g)、水酸化カリウム(36.9g)および沃化プロピル(62.9ml)の混合物を72時間攪拌した。生成物をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥した。次に、物質を水(710ml)/氷酢酸(710ml)に取り、5℃まで冷却し、水(109ml)中における亜硝酸ナトリウム(9.38g)の溶液を加え、温度を5℃以下に維持した。混合物を室温まで戻し、生成物をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥した(28.9g)。
MS(EI) 269 (M+)
【0065】
b)(1S−シス)−4−[5,7−ビス(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−シクロペンテン−1−オールおよび(1S−シス)−4−[5,7−ビス(プロピルチオ)−2H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−2−シクロペンテン−1−オールの混合物
60℃でTHF(100ml)中における工程(a)の生成物(3.7g)、(1S−シス)−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オール(2.0g)およびトリエチルアミン(6ml)の溶液にTHF(50ml)中の懸濁液としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.0g)を加えた。反応混合物を60℃で4.5時間攪拌し、精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン=1:3)して生成物を2:1の異性体混合物として得た。
MS(APCI) 352 (M+H+,100%)
【0066】
c)[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[5,7−ビス(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−オール
アセトン(110ml)および水(25ml)中における工程(b)の生成物(2.0g)、4−メチルモルホリン−N−オキシド(1.27g)および四酸化オスミウム(t−ブタノール中の2.5%溶液、2.9ml)の混合物を室温で16時間攪拌した。ヒドロ亜硫酸ナトリウム(2.0g)を加え、混合物を1時間攪拌し、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合一したろ液を濃縮し、残留物をアセトン(75ml)に溶解した。トス酸(1.08g)および1,1−ジメトキシプロパン(6ml)を加え、混合物を1時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン=1:4)して副題化合物(1.08g)を得た。
MS(APCI) 426 (M+H+,100%)
【0067】
d)2−[[[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[5,7−ビス(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル]オキシ]酢酸,1,1−ジメチルエチルエステル
0℃でTHF(10ml)中における工程(c)の生成物(0.36g)の溶液に水素化ナトリウム(油中の60%、37mg)を加えた。混合物を0℃で15分間攪拌し、t−ブチルブロモアセテート(0.14ml)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌し、精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン=1:10)して副題化合物(0.16g)を得た。
MS(APCI) 482 (M+H+,100%)
【0068】
e)2−[[[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル]オキシ]酢酸,1,1−ジメチルエチルエステル
1,4−ジオキサン(10ml)中における工程(d)の生成物(0.15g)およびn−ブチルアミン(5ml)の混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン=1:5)して副題化合物(0.14g)を得た。
MS(APCI) 537 (M+H+,100%)
【0069】
f)2−[[[1S−(1α,2β,3β,4α)]−4−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]オキシ]酢酸
本化合物は工程(e)の生成物を使用して実施例2工程(b)の方法に従って製造した。
MS(ESI) 441 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.01(1H, t), 4.94(1H, q), 4.53(1H, m), 4.04(2H, m), 4.00(1H, m), 3.85(1H, m), 3.50(2H, q), 3.08(2H, m), 2.64(1H, m), 2.08(1H, m), 1.65(4H, m), 1.34(2H, m), 0.99(3H, t), 0.91(3H, t)
【0070】
実施例16
2−[[[1S−(1α,2β,3β,4α)]−4−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]オキシ]アセトアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中における実施例15の生成物(0.21g)の溶液にアセトニトリル中のアンモニア(5ml)およびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.35g)の溶液を加えた。混合物を10分間攪拌し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(300μl)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、精製(Sep-pak(登録商標)C18シリカ、水〜アセトニトリルによるグラジエント溶離、次にHPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、0.1%水性トリフルオロ酢酸:アセトニトリル=50:50)して表題化合物(0.09g)を得た。
MS(APCI) 440 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 8.99(1H, t), 7.33(1H, br s), 7.18(1H, br s), 5.20-5.10(2H, br s), 4.95(1H, q), 4.57-4.53(1H, m), 4.04-4.02(1H, m), 3.88(2H, s), 3.81-3.79(1H, m), 3.49(2H, q), 3.11-3.06(2H, m), 2.70-2.60 および 2.15-2.01(1H, m), 1.70(2H, 6重項), 1.63(2H, 5重項), 1.34(2H, 6重項), 0.99(3H, t), 0.91(3H, t)
【0071】
実施例17
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[[5−(メチルチオ)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a)[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルスルホニル)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
実施例12の生成物を使用して実施例4工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 475 (M+H+,100%)
【0072】
b)[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[[5−(メチルチオ)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
ナトリウムチオメトキシド(0.11g)をTHF(20ml)中における工程a)の生成物(0.34g)の溶液に加え、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル)して表題化合物(0.20g)を得た。
MS(APCI) 415 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.36(1H, d), 7.31-7.16(5H, m), 5.11-5.10(1H, m), 5.04-5.01(1H, m), 4.97(1H, d), 4.94-4.93(1H, m), 4.68-4.63(1H, m), 3.94-3.92(1H, m), 3.79(1H, s), 3.21-3.18(1H, m), 2.62-2.57(1H, m), 2.32(3H, s), 2.15-2.11(1H, m), 2.14-2.10(2H, m), 1.94-1.87(1H, m), 1.51-1.47(1H, m), 1.36-1.32(1H, m)
【0073】
実施例18
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[5−[(メチルエチル)チオ]−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
実施例17工程(a)の生成物を使用して実施例4工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 443 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.38(1H, d), 7.31-7.16(5H, m), 5.11(1H, d), 5.04-4.96(1H, m), 4.93-4.91(1H, m), 4.67-4.63(1H, m), 3.94-3.92(1H, m), 3.79(1H, s), 3.61(1H, 7重項), 3.20-3.16(1H, m), 2.62-2.57(1H, m), 2.11-2.07(1H, m), 1.93-1.89(1H, m), 1.60-1.54(1H, m), 1.38-1.30(1H, m), 1.13(3H, d), 1.07(3H, d)
【0074】
実施例19
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a)(1R−シス)−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシ−2−シクロペンテニルイミドジカーボネート
THF(30ml)中におけるエーテル洗浄した水素化ナトリウム(油中の60%分散液、0.31g)の懸濁液にイミドジカルボン酸ビス−(1,1−ジメチルエチル)エステル(1.84g)を加えた。混合物を40℃で1時間攪拌した。次に、周囲温度で混合物に(1S−シス)−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オール(0.5g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.185g)を加えた。反応混合物を24時間攪拌し、精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン=1:9)して副題化合物を無色の固体(0.9g)として得た。
NMR δH (d6-DMSO) 1.43(18H, s), 1.61(1H, ddd, J=12.3, 7.7, 6.4Hz), 2.54(1H, dt, J=12.6, 7.4Hz), 4.51-4.57(1H, m), 4.86(1H, tq, J=8.0, 1.8Hz), 4.91(1H, d, J=5.4Hz), 5.71-5.77(2H, m)
【0075】
b)[1R−(1α,2β,3β,4α)]−2,3,4−トリヒドロキシ−シクロペンテニルイミドジカルボン酸, ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル
工程(a)の生成物を使用して実施例12工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 1.44(18H, s), 1.46-1.60(1H, m), 1.97-2.05(1H, m), 3.55-3.58(1H, m), 3.66-3.73(1H, m), 4.11-4.21(2H, m), 4.54(1H, d, J=4.8Hz), 4.56(1H, d, J=5.9Hz), 4.82(1H, d, J=4.6Hz)
c)[1S−(1α,2β,3β,4α)]−4−[[6−クロロ−5−ニトロ−2−(プロピルチオ)−ピリミジン−4−イル]アミノ]−2−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(b)の生成物(0.68g)、メタノール(10ml)および塩酸(2M、5ml)の混合物を24時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物にTHF(10ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.78ml)、次に4,6−ジクロロ−5−ニトロ−2−(プロピルチオ)ピリミジン(WO 9703084に記載のようにして製造した)(0.82g)を加えた。混合物を20時間加熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン=7:3)して副題化合物を黄色の固体(0.47g)として得た。
MS(APCI) 365/367 (M+H+,100%)
【0076】
d)[1S−(1α,2β,3β,4α)]−4−[[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)−ピリミジン−4−イル]アミノ]−2−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(c)の生成物を使用して実施例12工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 335/337 (M+H+,100%)
e)[1S−(1α,2β,3β,4α)]−4−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(d)の生成物を使用して実施例12工程(c)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 346/348 (M+H+),318(100%)
【0077】
f)[3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
3−(4−フルオロフェニル)−2−プロペン酸(3.0g)および塩化チオニル(5.0ml)の混合物を70℃で1時間攪拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンと一緒に2回共沸させ、トルエン(10ml)に溶解した。トルエン(40ml)中における水素化ナトリウム(油中の60%分散液、0.99g)の懸濁液にトルエン(40ml)中における[3aS−(3aα,6α,7aβ)]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド(3.89g)の溶液を加え、混合物を30分間攪拌した。次に、反応混合物に上記の溶液を加え、得られた懸濁液を16時間攪拌した。水(200ml)を加え、有機物を集め、水相をジクロロメタン(3×100ml)で抽出した。有機物を合一し、乾燥し、濃縮した。再結晶(エタノール)して副題化合物を無色の針状結晶(5.92g)として得た。
MS(APCI) 364 (M+H+,100%)
【0078】
g)[3aS−[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]−1−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
エーテル(150ml)中におけるジアゾメタン(2.9g)の溶液(Vogelの応用有機化学テキスト、第5版、ロングマン科学技術社、第432頁に記載のようにして製造した)を0℃でジクロロメタン(350ml)中における工程f)の生成物(5.90g)および酢酸パラジウム(II)(18mg)の溶液に加え、反応混合物を0℃で5時間攪拌した。酢酸(5ml)を加え、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(200ml)で洗浄し、有機物をシリカプラグを通してろ過した。真空下で濃縮した後、残留物を再結晶(エタノール)して副題化合物を無色の針状結晶(3.81g)として得た。
MS(APCI) 378 (M+H+,100%)
【0079】
h)(1R−トランス)−2−(4−フルオロフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(100ml)および水(3ml)中における工程g)の生成物(3.74g)および水酸化リチウム一水和物(4.11g)の懸濁液を50℃で24時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水(100ml)に溶解し、2N HClで酸性にし、ジクロロメタン(3×75ml)で抽出した。有機物を乾燥し、濃縮した。精製(SiO2、溶離剤としてイソヘキサン:ジエチルエーテル=2:1)して副題化合物を無色の固体(1.78g)として得た。
MS(APCI) 179 (M-H+,100%)
【0080】
i)(1R−トランス)−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン
0℃でアセトン/水(10:1、33ml)中における工程h)の生成物(2.6g)およびトリエチルアミン(2.7ml)の溶液にエチルクロロホルメート(2.0ml)を5分間にわたって加えた。溶液を0℃で0.5時間維持し、水(6ml)中のアジ化ナトリウム(1.52g)を加えた。さらに1時間後、水(350ml)を加え、反応混合物をトルエン(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を合一し、乾燥し、送風スクリーンの後ろで2時間加熱還流した。溶液を冷却した後、6N HCl(50ml)を加え、混合物を3時間加熱還流した。水(150ml)を加え、水相を2N NaOH水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン(3×100ml)で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して副題化合物を無色の油状物(1.31g)として得た。
NMR δH (CDCl3) 0.88-0.95(1H, m), 0.99-1.06(1H, m), 1.81-1.87(1H, m), 2.47-2.52(1H, m), 6.90-7.00(4H, m)
【0081】
j)[1S−(1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]−4−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(e)および工程(i)の生成物を使用して実施例12工程(e)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 461 (M+H+,100%)
NMR δH(d6-DMSO) 0.99(3H, t, J=7.2Hz), 1.29-2.15(6H, m), 2.55-2.63(1H, m), 2.81-3.15(2H, m), 3.14-3.33(1H, m), 3.78(1H, br s), 3.93(1H, br s), 4.66(1H, br s), 4.92-5.12(4H, m), 7.11-7.26(4H, m), 9.33(1H, d,J=4.2Hz)
【0082】
実施例20
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a)[1R−(トランス)]−2−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸
室温でジクロロメタン(150ml)中におけるジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(250mg)および2,6−ビス[(4S)イソプロピル−2−オキサゾリン−2−イル]ピリジン(240mg)の溶液に4−ビニルアニソール(25g)を加えた。この溶液にジアゾ酢酸エチル(5.0g)を6時間にわたって加えた。溶液を室温で18時間維持し、i−ヘキサン(200ml)で希釈し、さらに250mlのi−ヘキサン/ジクロロメタン(1:1)でシリカプラグ(50g)を通した。ろ液を濃縮し、残留物をメタノール(100ml)に溶解し、水(10ml)中のLiOH(4g)を加え、混合物を4時間還流した。得られた溶液を濃縮して無色の固体を得、それを1:1のエーテル/i−ヘキサン(100ml)で洗浄した。次に、固体を2N HClで摩砕し、沈澱物を集めて副題化合物(5.06g)を得た。
MS(APCI) 191 (M-H+,100%)
【0083】
b)[1R−(トランス)]−2−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程a)の生成物を使用して実施例19工程i)の方法に従ってアミンを製造した。アミンをエタノール(5ml)に溶解し、エタノール(5ml)中におけるL−酒石酸(0.75g)の溶液を加えた。20分後、固体を集め、再結晶(イソプロパノール/水=3:1)して副題化合物を無色の針状結晶として得た。融点192〜3℃。
NMR δH (d6-DMSO) 7.05(2H, d), 6.85(2H, d), 3.91(2H, s), 3.71(3H, s), 2.70-2.60(1H, m), 2.15-2.07(1H, m), 1.22-1.08(1H, m), 1.03(1H, dd)
【0084】
c) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
工程(b)の生成物および実施例19工程(e)の生成物を使用して実施例12工程(e)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 473 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 0.83(3H, t, J=7.2Hz), 1.20-2.25(6H, m), 2.50-2.60(1H, m), 2.81-3.04(2H, m), 3.06-3.17(1H, m), 3.33(3H, s), 3.73(1H, br s), 3.91-3.98(1H, m), 4.60-4.70(1H, m), 4.90-5.13(4H, m), 6.86(2H, d, J=8.7Hz), 7.14(2H, d, J=8.7Hz), 9.30(1H, d, J=4.2Hz)
【0085】
実施例21
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a)(1R−トランス)−2−(4−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸 4−メチル−1−エテニル−ベンゼンを使用して実施例20工程a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 175 (M-H+,100%)
【0086】
b)(1R−トランス)−2−(4−メチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程a)の生成物を使用して実施例20工程b)の方法に従って製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 7.08(2H, d), 7.00(2H, d), 3.98(2H, s), 2.75-65(1H, m), 2.50(3H, s), 2.30-2.20(1H, m), 1.30-1.22(1H, m), 1.09(1H, dd)
【0087】
c)[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(b)および実施例19工程(e)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 457 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 0.99(3H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.40(1H, m), 1.45-1.54(1H, m), 1.50 および 1.70(2H, 6重項, J=7.2Hz), 1.87-1.94(1H, m), 2.07-2.12(1H, m), 2.27(3H, s), 2.54-2.61(1H, m), 2.83-2.99(2H, m), 3.15-3.17(1H, m), 3.78(1H, br s), 3.93(1H, br s), 4.66-4.67(1H, m), 4.91-5.11(4H, m), 7.09(4H, br s), 9.35(1H, br s)
【0088】
実施例22
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a)[1R−[1α(S*),2β]]−N−[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−2−メトキシ−2−フェニル−アセトアミドおよび[1S−[1α(R*),2β]]−N−[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−2−メトキシ−2−フェニル−アセトアミド
塩化オキサリル(4.00ml)をジクロロメタン(100ml)/DMF(10ml)中における(S)−α−メトキシフェニル酢酸(2.00g)の溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、濃縮し、残留物をジクロロメタン(3×10ml)と一緒に共沸させた。得られた油状物をジクロロメタン(4ml)に取り、ピリジン(8ml)中における2−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミン(C KaiserらのJ. Med. Pharm. Bul., 5, 1243 (1962年)に記載のようにして製造した)(1.86g)の溶液で処理した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、ジクロロメタン(500ml)および水(500ml)に分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を精製(SiO2、イソヘキサン:酢酸エチル:酢酸=66:33:1)して[1S−[1α(R*),2β]]−N−[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−2−メトキシ−2−フェニル−アセトアミド(1.23g)を得た。
MS(APCI、陰イオン化) 314 (M-H+,100%)
さらにカラムで溶離して[1R−[1α(S*),2β]]−N−[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−2−メトキシ−2−フェニル−アセトアミド(1.40g)を得た。
MS(APCI、陰イオン化) 314 (M-H+,100%)
【0089】
b)(1R−トランス)−2−(4−クロロフェニル)−シクロプロパンアミン
5M HCl水溶液(40ml)を含有する1,4−ジオキサン(20ml)中における[1R−[1α(S*),2β]]−N−[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−2−メトキシ−2−フェニル−アセトアミド(1.10g)(工程(a)に記載のようにして製造した)の溶液を18時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水およびジエチルエーテルに分配した。水相を2M水酸化ナトリウム水溶液(100ml)で処理し、ジエチルエーテル(2×100ml)で抽出した。有機相を濃縮して副題化合物(0.55g)を得た。旋光度−138.3°(c=0.2、メタノール)。
【0090】
c)[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(b)および実施例19工程(e)の生成物を使用して実施例12工程(e)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 477/479 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 0.99(3H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.40(1H, m), 1.48 および 1.68(2H, 6重項, J=7.2Hz), 1.52-1.60(1H, m), 1.87-1.94(1H, m), 2.10-2.15(1H, m), 2.50-2.60(1H, m), 2.76-3.15(2H, m), 3.13-3.21(1H, m), 3.73(1H, br s), 3.93(1H, br s), 4.60-4.68(1H, m), 4.89-5.11(4H, m), 7.22(2H, d, J=8.4Hz), 7.33(2H, d, J=8.4Hz), 9.35(1H, br s)
【0091】
実施例23
2−[[[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−2,3−ジヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンチル]オキシ]−アセトアミド
a)[3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]]−6−[7−[N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−オール
アセトン(100ml)中における実施例12工程(f)の生成物(4.50g)の溶液に2,2−ジメトキシプロパン(12.60ml)およびp−トルエンスルホン酸(2.34g)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:イソヘキサン=2:7)して副題化合物(4.34g)を得た。
MS(APCI) 633 (M+H+,100%)
【0092】
b)2−[[[3aR−[3α,4α,6α,6aα(1R*,2S*)]]−6−[7−[N−(2,4−ジメトキシフェニル)メチル−(2−フェニルシクロプロピル)−アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル]オキシ]−酢酸,1,1−ジメチルエチルエステル
トルエン(3.00ml)中における工程(a)の生成物(0.40g)の溶液に5M NaOH(3.00ml)および臭化テトラブチルアンモニウム(31mg)を加えた。反応混合物を30分間攪拌し、ジメチルスルホキシド(0.18ml)および1,1−ジメチルエチル−2−ブロモアセテートを加え、攪拌を4時間続けた。トルエン層を分離し、濃縮した。精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:イソヘキサン=1:3)して副題化合物(0.41g)を得た。
MS(APCI) 747 (M+H+,100%)
c)2−[[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[7−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル−シクロペンタ−1−イル]オキシ]酢酸
実施例2工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 501 (M+H+,100%)
【0093】
d)2−[[[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−2,3−ジヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンチル]オキシ]−アセトアミド
工程(c)の生成物を使用して実施例16の方法に従って製造した。精製(HPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリル=63:37)して表題化合物(0.04g)を得た。
MS(APCI) 501 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.35(1H, d), 7.33-7.16(7H, m), 5.20(2H, br m), 5.00-4.90(1H, q), 4.55(1H, m), 4.05(1H, br s), 3.85(2H, s), 3.80(1H, m), 3.20(1H, br m), 3.15(1H, m), 3.00-2.90(1H, m), 1.91(1H, m), 1.51(3H, m), 1.31(1H, m), 0.81(3H, t)
【0094】
実施例24
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a)[3aR−(3aa,4a,6a,6aa)]−6−アミノ−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−オール塩酸塩
実施例19工程(b)の生成物(17.37g)を6M HCl(100ml)およびメタノール(500ml)中で18時間攪拌した。混合物を蒸発させ、トルエン(4×200ml)と一緒に共沸させて無色の粉末(8.67g)を得た。この固体を2,2−ジメトキシプロパン(25ml)および濃HCl(0.2ml)を含有するアセトン(250ml)中で懸濁し、その後2時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエン(3×200ml)と一緒に共沸させた。残留物を20%酢酸水溶液に溶解し、2時間攪拌した。混合物を蒸発させ、トルエン(4×200ml)と一緒に共沸させて副題化合物(10.1g)を得た。
MS(APCI) 174 (M+H+,100%)
【0095】
b)[3aR−(3aa,4a,6a,6aa)]−6−[[6−クロロ−5−ニトロ−2−(プロピルチオ)−ピリミジン−4−イル]アミノ]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−オール
THF(600ml)中における工程(a)の生成物(10.0g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(35ml)の溶液を1時間攪拌した。混合物をろ過し、溶液をTHF(1000ml)中における4,6−ジクロロ−5−ニトロ−2−(プロピルチオ)−ピリミジン(WO 9703084に記載のようにして製造した)(25.57g)の溶液に1時間にわたって加え、さらに2時間攪拌した。溶媒の容量を真空下で減らし、酢酸エチルを加えた(1000ml)。混合物を水で洗浄し、有機相を乾燥(MgSO4)し、蒸発させ、精製(SiO2、溶離剤としてイソヘキサン−酢酸エチル)して副題化合物(14.22g)を得た。
MS(APCI) 405 (M+H+,100%)
c)[3aR−(3aa,4a,6a,6aa)]−6−[[5−アミノ−6−クロロ−2−プロピルチオピリミジン−4−イル]アミノ]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−オール
工程(b)の生成物を使用して実施例12工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 375 (M+H+,100%)
【0096】
d)[3aR−(3aa,4a,6a,6aa)]−6−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−オール
工程(c)の生成物を使用して実施例12工程(c)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 386 (M+H+,100%)
e)(1R−トランス)−2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン塩酸塩
(1R−トランス)−2−(3−メトキシフェニル)−シクロプロパンカルボン酸(VallgaardaらのJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 461-70(1994年)に記載のようにして製造した)を使用して実施例19工程(i)の方法に従って副題化合物を製造した。生成物を2N HClに取り、凍結乾燥して塩酸塩を得た。
MS(APCI) 164 (M+H+)
【0097】
f)[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
ジクロロメタン(20ml)中における工程(d)の生成物(0.40g)および工程(e)の生成物(0.28g)の懸濁液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.89ml)を加え、得られた溶液を室温で7時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノール(45ml)/2N HCl(5ml)に取り、この溶液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水(50ml)およびジクロロメタン(50ml)に分配し、有機物を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮した。生成物を精製(HPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリル=50:50)して表題化合物(0.44g)を得た。
MS(APCI) 473 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.39(1H, d, J=4.0Hz), 7.23-6.81(4H, m), 5.17-4.97(4H, m), 4.74-4.69(1H, m), 4.00(1H, br s), 3.84(1H, br s), 3.79(3H, br s), 3.29-3.26(1H, m), 3.06-2.87(2H, m), 2.69-2.61(1H, m), 2.19-2.14(1H, m), 2.00-1.94(1H, m), 1.76-1.51(3H, m), 1.42-1.29(1H, m), 0.87 および 1.05(3H, t, J=7.6Hz)
【0098】
実施例25
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a)(1R−トランス)−2−(3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸
1−エテニル−3−メチルベンゼンを使用して実施例20工程a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 175 (M-H+,100%)
b)(1R−トランス)−2−(3−メチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程a)の生成物を使用して実施例20工程b)の方法に従って製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 7.17(1H, t), 6.98(1H, d), 6.93-6.89(2H, m), 3.93(2H, s), 2.70-2.66(1H, m), 2.27(3H, s), 2.13-2.08(1H, m), 1.24-1.19(1H, m), 1.19-1.09(1H, m)
【0099】
c)[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(b)および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 457 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.33(1H, s), 7.19-7.14(1H, m), 7.04-6.96(3H, m), 5.12-5.10(1H, m), 5.03-4.97(1H, m), 4.94-4.92(1H, m), 4.92-4.90(1H, m), 4.69-4.64(1H, m), 3.94-3.92(1H, m), 3.78(1H, s), 3.20-3.17(1H, m), 2.97-2.85(2H, m), 2.62-2.58(1H, m), 2.29(3H, s), 2.05-2.10(1H, m), 1.97-1.83(1H, m), 1.54-1.47(2H, m), 0.84-0.79(3H, t)
【0100】
実施例26
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a)[3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
3−(3−クロロフェニル)−2−プロペン酸を使用して実施例19工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 382/380 (M+H+),153(100%)
b)[3aS−[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]−1−[[2−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 396/394 (M+H+),411(100%)
【0101】
c)(1R−トランス)−2−(3−クロロフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 195/197 (M-H+),195(100%)
d)[1R−トランス]−2−(3−クロロフェニル)シクロプロピルアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(c)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 1.13-1.23(2H, m), 2.10-2.20(1H, m), 2.70-2.74(1H, m), 3.95(2H, s), 7.08-7.32(4H, m)
【0102】
e)[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(d)および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 477/479 (M+H+),477(100%)
NMR δH (d6-DMSO) 7.33-7.15(4H, m), 5.00-4.93(1H, m), 4.68-4.65(1H, m), 3.94(1H, br s), 3.79(1H, br s), 3.20(1H, br s), 2.97-2.79(2H, m), 2.64-2.56(1H, m), 2.26-2.13(1H, m), 1.92-1.88(1H, m), 1.70-1.40(4H, m), 0.98(3H, t, J=7.2Hz)
【0103】
実施例27
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a)(1R−トランス)−2−(3−ニトロフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
3−ニトロスチレンを使用して実施例20工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 206 (M-H+,100%)
b)(1R−トランス)−2−(3−ニトロフェニル)シクロプロパンアミン
[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(a)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 8.06-7.98(2H, m), 7.62-7.53(2H, m), 4.00(2H, s), 2.84-2.77(1H, m), 2.41-2.34(1H, m), 1.41-1.31(1H, m), 1.32-1.23(1H, m)
【0104】
c)[3aR−[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]−6−[7−[2−[(3−ニトロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタン−1,3−ジオキソール−4−オール
工程(b)および実施例24工程(b)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
d)[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(c)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
融点112〜4℃。
MS(APCI) 488 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.43(1H, d), 8.08-8.01(2H, m), 7.70-7.56(1H, m), 5.13-4.87(4H, m), 4.69-4.60(1H, m), 3.97-3.76(2H, m), 3.31-3.04(1H, m), 2.93-2.77(2H, m), 2.54-2.51(1H, m), 2.38-2.28(1H, m), 1.97-1.88(2H, m), 1.63-1.38(3H, m), 0.76(3H, t)
【0105】
[実施例28]
[1S−[(1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a)(1R−トランス)−2−(4−フェノキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸
1−エテニル−4−フェノキシ−ベンゼンを使用して実施例20工程(a)の方法に従って製造した。
b)(1R−トランス)−2−(4−フェノキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程a)の生成物を使用して実施例20工程b)の方法に従って製造した。
【0106】
c)[1S−(1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]−4−[7−[[2−(4−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(b)の生成物および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 534 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.35(1H, d), 7.41-7.35(2H, m), 7.25-7.22(2H, m), 7.14-7.09(1H, m), 6.99-6.94(4H, m), 5.12-5.11(1H, m), 5.04-5.01(1H, m), 4.94-4.91(2H, m), 4.67-4.64(1H, m), 3.94-3.92(1H, m), 3.80(1H, s), 3.20-3.17(1H, m), 2.99-2.87(2H, s), 2.62-2.57(1H, m), 2.19-2.10(1H, m), 1.99-1.90(1H, m), 1.56-1.49(2H, m), 1.32-1.30(1H, m), 0.85(3H, t)
【0107】
実施例29
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a)1−エテニル−3−フェノキシ−ベンゼン
臭化トリフェニルメチルホスホニウム(25.23g)およびカリウムt−ブトキシド(テトラヒドロフラン中の1M溶液)(75.67ml)の懸濁液を0℃で0.5時間攪拌した。THF(10ml)中における3−フェノキシ−ベンズアルデヒド(10.0g)の溶液を混合物に加え、反応混合物を0℃で4時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合一し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。精製(SiO2、溶離剤としてイソヘキサン:酢酸エチル=4:1)して副題化合物(7.12g)を得た。
NMR δH (CDCl3) 7.78-7.65(1H, m), 7.58-7.41(1H, m), 7.36-7.26(3H, m), 7.16-7.06(2H, m), 7.04-7.00(2H, m), 6.92-6.88(1H, m), 6.72-6.62(1H, m), 5.75(1H, d), 5.27(1H, m)
【0108】
b)(1R−トランス)−2−(3−フェノキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸
工程(a)の生成物を使用して実施例20工程a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 253 (M-H+,100%)
c)(1R−トランス)−2−(3−フェノキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程b)の生成物を使用して実施例20工程b)の方法に従って製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 7.42-7.36(2H, m), 7.31-7.25(1H, m), 7.16-7.11(1H, m), 7.00-6.96(2H, m), 6.90-6.88(1H, m), 6.81-6.77(2H, m), 3.94(2H, s), 2.71-2.66(1H, m), 2.14-2.11(1H, m), 1.26-1.20(1H, m), 1.15-1.11(1H, m)
【0109】
d)[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(c)の生成物および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 534 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.35(1H, d), 7.41-7.36(2H, m), 7.32-7.27(1H, t), 7.15-7.10(1H, m), 7.01-6.95(3H, m), 6.90(1H, m), 6.82-6.79(1H, m), 5.12-5.10(1H, m), 5.03-5.01(1H, m), 4.93-4.91(2H, m), 4.68-4.64(1H, m), 3.94-3.92(1H, m), 3.78(1H, s), 3.20(1H, m), 2.97-2.85(2H, m), 2.61-2.57(1H, m), 2.18-2.13(1H, m), 1.96-1.92(1H, m), 1.55-1.47(2H, m), 1.35-1.32(1H, m), 0.83(3H, t)
【0110】
実施例30
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]−4−[7−[[2−(3−アミノフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
エタノール(10ml)中における木炭上の5%パラジウム(40mg)および実施例27工程(d)の生成物(114mg)の懸濁液を2気圧の水素下で20時間攪拌した。混合物をろ過し、精製(SiO2、溶離剤としてイソヘキサン:アセトン=1:1)して表題化合物(71mg)を得た。融点105〜7℃。
MS(APCI) 458 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.27(1H, d), 6.91(1H, t), 6.39-6.29(3H, m), 5.16-5.07(1H, m), 5.06-4.88(5H, m), 4.70-4.59(1H, m), 3.95-3.90(1H, m), 3.84-3.75(1H, m), 3.21-2.83(3H, m), 2.64-2.53(1H, m), 2.02-1.87(2H, m), 1.72-1.11(4H, m), 0.86(3H, t)
【0111】
実施例31
[1S−(1α,2α,3β,5β)]−3−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(3−ヒドロキシプロポキシ)−シクロペンタン−1,2−ジオールa)N−ブチル−(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン
ブチルアミンを使用して実施例12工程(d)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (CDCl3) 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 1.33(2H, 6重項, J=7.2Hz), 1.48(2H, m), 2.57(2H, m), 3.71(2H, m), 3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 6.41-6.46(2H, m), 7.12(1H, d, J=8.1Hz)
b)(1S−シス)−4−[7−[N−ブチル−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−シクロペンテン−1−オール
工程(a)および実施例12工程c)の生成物を使用して実施例12工程(e)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 499 (M+H+,100%)
【0112】
c)[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−[N−ブチル−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−オール
工程(b)の生成物を使用して実施例15工程(c)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 573 (M+H+,100%)
d)[3aS−(3aα,4α,6α,6aα)]−N−ブチル−N−[2,4−(ジメトキシフェニル)メチル]−3−[[[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]プロピル]オキシ]−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン
反応を還流温度で18時間行なうことを除けば実施例13工程(a)の方法に従って、工程(c)の生成物および2−(3−ブロモプロポキシ)−2H−テトラヒドロピランを使用して副題化合物を製造した。
MS(APCI) 715 (M+H+,100%)
【0113】
e)[1S−(1α,2α,3β,5β)]−3−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(3−ヒドロキシプロポキシ)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(d)の生成物を使用して実施例2工程(b)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 441 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 0.91(3H, t, J=7.5Hz), 0.99(3H, t, J=7.5Hz), 1.34(2H, 6重項, J=7.2Hz), 1.58-1.74(6H, m), 2.02(1H, m), 2.62(1H, m), 3.08(2H, m), 3.44-3.56(6H, m), 3.70(1H, m), 3.91(1H, m), 4.40(1H, t, J=5.1Hz), 4.54-4.59(1H, m), 4.95(1H, q, J=9.0Hz), 5.03(1H, d, J=3.9Hz), 5.10(1H, d, J=6.3Hz), 8.97 および 8.60(1H, t, J=5.4Hz)
【0114】
実施例32
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)N−[2,4−(ジメトキシフェニル)メチル]−N−(2−フェニルシクロプロピル)−3−[[3aS−[3aα,4α(1S*,2R*),6α,6aα]]−[[[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]エチル]オキシ]−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン
実施例23工程(a)の生成物および2−(2−ブロモエトキシ)−2H−テトラヒドロピラン(K.F. BernadyらのJ. Org. Chem., 44, 1438(1979年)に記載の方法に従って製造した)を使用して実施例31工程(d)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 761 (M+H+,100%)
【0115】
b)[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例2工程(b)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 487 (M+H+,100%)
NMR δH (DMSO-d6) 9.36(1H, d, 4.0Hz), 7.31-7.27(2H, m), 7.20-7.16(3H, m), 5.13(1H, d, J=6.4Hz), 5.06(1H, d, J=4.0Hz), 4.97(1H, q, J=9.2Hz), 4.63-4.55(2H, m), 3.94(1H, br), 3.75(1H, m), 3.52-3.47(4H, m), 3.21(1H, m), 2.96-2.93(1H, m), 2.85-2.82(1H, m), 2.58-2.70(1H, m), 2.13(1H, m), 2.03(1H, m), 1.54-1.46(3H, m), 1.36-1.31(1H, m), 0.80(3H, t, J=7.6Hz)
【0116】
実施例33
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)[3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−テトラヒドロ−6−[7−[[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例20工程(b)の生成物を使用して実施例1工程a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 527 (M+H+,100%)
【0117】
b)[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程a)の生成物を使用して実施例1工程b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 487 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.28(1H, d), 7.14(4H, d), 6.85(2H, d), 5.00-4.95(2H, m), 4.75-4.68(2H, m), 4.47-4.40(1H, m), 3.88(1H, q), 3.73(3H, s), 3.50-3.40(2H, m), 3.13-2.80(3H, m), 2.27-2.02(3H, m), 1.90-1.77(1H, m), 1.60-1.40(3H, m), 1.28-1.20(1H, m), 0.85(3H, t)
【0118】
実施例34
[1R−[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]−3−[7−[[(2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)[3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例22工程b)の生成物および溶媒としての1,4−ジオキサンを使用して実施例1工程a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 531 (M+H+,100%)
NMR δH (CDCl3) 7.31-7.13(4H, m), 5.28-5.15(2H, m), 4.72-4.69(1H, m), 3.82-3.65(2H, t), 3.06-3.01(2H, m), 2.62-2.45(2H, m), 2.45-2.28(1H, m), 2.21-2.07(1H, m), 2.01-2.00(1H, m), 1.68-1.60(1H, m), 1.58(3H, s), 1.40-1.35(2H, m), 1.33(3H, s), 0.94(3H, t)
【0119】
b)[1R−[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]−3−[7−[[(2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程b)の生成物を使用して実施例1工程b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 491 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.33(1H, d), 7.35-7.21(4H, dd), 5.00-4.95(2H, m), 4.73-4.70(2H, m), 4.43-4.40(1H, m), 3.88-3.87(1H, m), 3.45(2H, m), 3.15-3.05(1H, m), 3.00-2.80(2H, m), 2.27-2.00(1H, m), 2.17-2.00(2H, m), 1.90-1.80(1H, m), 1.60-1.40(4H, m), 1.40-1.30(1H, m), 0.82(3H, t)
【0120】
実施例35
[1R−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]−3−[7−[[2−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)[3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[[2−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタン−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例26工程d)の生成物および溶媒としての1,4−ジオキサンを使用して実施例1工程a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 531 (M+H+,100%)
【0121】
b)[1R−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]−3−[7−[[2−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程a)の生成物を使用して実施例1工程b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 491 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.34(1H, d), 7.28-7.10(4H, m), 5.05-4.93(2H, m), 4.78-4.71(2H, m), 4.48-4.40(1H, m), 3.86-3.80(1H, m), 4.50-4.40(2H, m), 3.24-3.18(1H, m), 3.00-2.80(2H, m), 2.34-2.21(1H, m), 2.20-2.00(2H, m), 1.90-1.80(1H, m), 1.60-1.38(4H, m), 0.82(3H, t)
【0122】
実施例36
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(メトキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)[3aR−[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]−6−[7−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例12工程d)の生成物を使用して実施例1工程a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 647 (M+H+,100%)
【0123】
b)[3aS−[3aa,4a(1S*,2R*),6a,6aa]]−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−3−[6−(メトキシメチル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソラン−4−イル]−N−(2−フェニルシクロプロピル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン
水素化ナトリウム(31mg、油中の60%)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml)中における工程(a)の生成物(0.26g)および沃化メチル(0.15ml)の溶液に加え、得られた混合物を2時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、その抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、精製(SiO2、溶離剤としてエチルイソヘキサン:アセトン=4:1)して副題化合物(0.12g)を得た。
MS(APCI) 661 (M+H+,100%)
【0124】
c)[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(メトキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程b)の生成物を使用して実施例2工程b)の方法に従って製造した。融点149〜150℃。
MS(APCI) 471 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.33(1H, d), 7.20(5H, m), 5.02(1H, m), 4.81(1H, m), 4.41(1H, m), 3.85(1H, m), 3.40(2H, m), 3.28(3H, m), 3.20(1H, m), 2.90(2H, m), 2.25(2H, m), 2.13(1H, m), 1.86(2H, m), 1.52(2H, m), 1.49-1.32(2H, m), 0.83(3H, t, J=7Hz)
【0125】
実施例37
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[5−(メチルチオ)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルスルホニル)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
実施例1工程(b)の生成物を使用して実施例4工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 489 (M+H+,100%)
【0126】
b)[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[5−(メチルチオ)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例17工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 429 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.33(1H, d), 7.31-7.15(5H, m), 5.03-4.97(2H, m), 4.74-4.71(2H, m), 4.47-4.40(1H, m), 3.91-3.878(1H, m), 3.51-3.46(2H, m), 3.19-3.18(1H, m), 2.33(3H, s), 2.29-2.24(1H, m), 2.14-2.10(2H, m), 1.92-1.80(1H, m), 1.51-1.47(1H, m), 1.35-1.32(1H, m)
【0127】
実施例38
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−[(1−メチルエチル)チオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
実施例37工程a)の生成物および1−メチルエタンチオールを使用して実施例4工程b)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 457 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.35(1H, s), 7.26-7.19(5H, m), 5.00-4.97(2H, m), 4.72(2H, s), 4.41(1H, s), 3.87(1H, s), 3.60-3.64(1H, m), 3.47(2H, s), 3.17(1H, s), 2.23-2.27(1H, m), 2.09(2H, s), 1.83-1.85(1H, m), 1.53-1.55(1H, m), 1.23-1.36(1H, m), 1.15(3H, d), 1.09(3H, d)
【0128】
実施例39
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロパ−2−エニルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロパ−2−エニルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
実施例37工程(a)の生成物および2−プロペン−1−チオールを使用して実施例4工程(b)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 455 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.00(1H, s), 7.30-7.16(5H, m), 5.95-5.80(1H, m), 5.22(1H, d), 5.04-4.98(2H, m), 4.67(1H, d), 4.47-4.38(3H, m), 3.91(1H, q), 3.75-3.65(2H, m), 3.55-3.48(2H, m), 2.30-2.12(3H, m), 1.93-1.86(1H, m), 1.50-1.45(1H, m), 1.34-1.28(1H, m)
【0129】
実施例40
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[5−(4−メチルフェニルチオ)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
実施例37工程(a)の生成物およびp−チオクレゾールを使用して実施例4工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 505 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.28(1H, d), 7.48-7.44(2H, m), 7.32-7.11(7H, m), 4.94-4.88(2H, m), 4.64-4.60(2H, m), 4.32-4.27(1H, m), 3.30-3.20(2H, m), 3.13-3.10(1H, m), 2.34(3H, s), 2.22-2.15(2H, m), 2.02-1.98(1H, m), 1.70-1.60(1H, m), 1.42-1.38(1H, m), 1.20-1.15(1H, m)
【0130】
実施例41
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)[3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−6−[7−[[2−(4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例21工程b)の生成物および溶媒としての1,4−ジオキサンを使用して実施例1工程a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 511 (M+H+,100%)
【0131】
b)[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程a)の生成物を使用して実施例1工程b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 471 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.30(1H, d), 7.09(4H, s), 5.03-4.92(2H, m), 4.71(2H, s), 4.42-4.36(1H, m), 3.84(1H, s), 3.56-3.41(2H, m), 3.20-3.10(1H, m), 3.00-2.80(2H, m), 2.27(3H, s), 2.25-2.20(1H, m), 2.15-2.05(2H, m), 1.89-1.81(1H, m), 1.60-1.40(3H, m), 1.28(1H, dd), 0.84(3H, t)
【0132】
実施例42
[1S−[1α,2α,3β,(R*),5β(1S*,2R*)]]−3−(1−ヒドロキシエチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
水素化ホウ素ナトリウム(0.50g)をメタノール(100ml)中における実施例8の生成物(2.10g)の溶液に加えた。混合物を1時間攪拌し、水(300ml)に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。精製(HPLC、キラルパック(Chiralpak)AD、溶離剤としてイソヘキサン:エタノール=8:2)して表題化合物(0.16g)を得た。第2アルコールの立体化学をB TrostらのJ. Org. Chem., 51, 2370 (1986年)に記載の方法により決定した。
MS(APCI) 471 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.31(1H, d), 7.31-7.15(5H, m), 4.91(2H, m), 4.62(1H, d), 4.57(1H, d), 4.37(1H, m), 3.84(1H, m), 3.74(1H, m), 3.18(1H, m), 2.96-2.81(2H, m), 2.11(3H, m), 1.96(1H, m), 1.54(3H, m), 1.35(1H, m), 1.01(3H, d), 0.79(3H, t)
【0133】
実施例43
[1S−[1α,2α,3β,(S*),5β(1S*,2R*)]]−3−(1−ヒドロキシエチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
実施例42の方法に従って製造し、さらに溶離(HPLC、キラルパックAD、イソヘキサン:エタノール=8:2)して表題化合物(0.18g)を得た。第2アルコールの立体化学をB TrostらのJ. Org. Chem., 51, 2370 (1986年)に記載の方法により決定した。
MS(APCI) 471 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.33(1H, d), 7.30-7.16(5H, m), 4.95(2H, m), 4.68(1H, m), 4.62(1H, d), 4.37(1H, m), 4.02(1H, m), 3.62(1H, m), 3.21(1H, m), 2.96-2.82(2H, m), 2.13(2H, m), 1.89(2H, m), 1.48(3H, m), 1.33(1H, m), 1.15(3H,d), 0.82(3H, t)
【0134】
実施例44
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[5−(エチルチオ)−7−[[2−フェニルシクロプロピル]アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)[3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[5−(エチルチオ)−7−[[2−フェニルシクロプロピル]アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例37工程(a)の生成物およびエタンチオールを使用して実施例4工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 483 (M+H+,100%)
【0135】
b)[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[5−(エチルチオ)−7−[[2−フェニルシクロプロピル]アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 443 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.34(1H, d), 7.31-7.15(5H, m), 5.01-4.97(2H, m), 4.73-4.70(2H, m), 4.45-4.41(1H, m), 3.88(1H, q), 3.51-3.45(2H, m), 3.21-3.17(1H, m), 2.90-2.86(2H, m), 2.28-2.23(1H, m), 2.11-2.08(2H, m), 1.90-1.82(1H, m), 1.54-1.51(1H, m), 1.35-1.30(1H, m), 1.09(3H, t)
【0136】
実施例45
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−[(1,1′−ビフェニル)−4−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) (1R−トランス)−2−[(1,1′−ビフェニル)−4−イル]シクロプロパンカルボン酸
1−エテニル−4−フェニルベンゼンを使用して実施例20工程(a)の方法に従って製造した。
NMR δH (CDCl3) 7.50-7.30(7H, m), 7.19(2H, d), 2.70-2.60(1H, m), 1.99-1.93(1H, m), 1.75-1.68(1H, m), 1.47-1.41(1H, m)
b) (1R−トランス)−2−[(1,1′−ビフェニル)−4−イル]シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(a)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 210 (M+H+,100%)
【0137】
c) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[[2−[(1,1′−ビフェニル)−4−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
工程(b)の生成物および溶媒としての1,4−ジオキサンを使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 573 (M+H+,100%)
d) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−[(1,1′−ビフェニル)−4−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(c)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 433 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.38(1H, d), 7.64(2H, d), 7.59(2H, d), 7.46(2H, t), 7.33(1H, t), 7.27(2H, d), 5.10-5.00(2H, m), 4.78(2H, s), 4.47-4.40(1H, m), 3.92-3.83(1H, m), 3.50-3.40(2H, m), 3.27-3.20(1H, m), 3.00-2.80(2H, m), 2.35-2.04(3H, m), 1.89-1.80(1H, m), 1.70-1.39(4H, m), 0.79(3H, t)
【0138】
実施例46
[1R−(1α,2α,3β,5β)]−3−[7−(ブチルアミノ)−5−(シクロペンチルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
実施例4工程(a)の生成物およびシクロペンタンチオールを使用して実施例4工程(b)の方法、次に実施例2工程(b)の方法に従って製造した。融点187〜8℃。
MS(APCI) 437 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 8.96(1H, t), 4.98-4.96(2H, dd), 4.73-4.69(2H, m), 4.46-4.39(1H, m), 3.90-3.85(1H, m), 3.47(1H, br s), 3.52-3.43(4H, m), 2.25-1.28(17H, m), 0.91(3H, t)
【0139】
実施例47
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルチオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
実施例37工程(a)の生成物および4−(トリフルオロメチル)チオフェノールを使用して実施例4工程(b)の方法に従って表題化合物を製造した。融点100〜102℃。
MS(APCI) 559 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.44(1H, d), 7.83(2H, d), 7.61(2H, d), 7.29-7.08(5H, m), 4.90(2H, m), 4.62(2H, m), 4.32(1H, m), 3.75(1H, m), 3.39-3.27(2H, m), 3.06(1H, m), 2.21(2H, m), 2.01(1H, m), 1.72(1H, m), 1.40(1H, m), 1.19(1H, m)
【0140】
実施例48
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [1R−(1α,2α,3β,5β)]−3−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
アセトニトリル(20ml)中における[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール(0.50g)の溶液をダウェックス(Dowex)(登録商標)50WX8−200(H+−型)イオン交換樹脂(0.49g)と一緒に60℃で7時間、次に室温で一晩攪拌した。樹脂をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤として酢酸エチル)により精製して副題化合物を無色の固体(0.31g)として得た。
MS(APCI) 360 (M+H+,100%)
【0141】
b)[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)と実施例28工程(b)の生成物および溶媒としてのアセトニトリルを使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 549 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.33(1H, d), 7.42-7.34(2H, m), 7.27-7.17(2H, m), 7.12(1H, t), 7.01-6.92(4H, m), 5.06-4.95(2H, m), 4.75-4.68(2H, m), 4.48-4.38(1H, m), 3.91-3.85(1H, m), 3.56-3.40(2H, m), 3.21-3.13(1H, m), 3.05-2.83(2H, m), 2.32-2.19(1H, m), 2.18-2.03(2H, m), 1.91-1.79(1H, m), 1.61-1.46(3H, m), 1.36-1.26(1H, m), 0.85(3H, t)
【0142】
実施例49
[1R−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]−3−[7−[[2−(2−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) (1R−トランス)−2−(2−クロロフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
2−クロロ−1−エテニル−ベンゼンを使用して実施例20工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 195 (M-H+,100%)
b) (1R−トランス)−2−(2−クロロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程a)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 166 (M+H+,100%)
【0143】
c) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[[2−(2−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
工程(b)の生成物および溶媒としての1,4−ジオキサンを使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 531 (M+H+,100%)
d) [1R−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]−3−[7−[[2−(2−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(c)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
MS (APCI) 471 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.38(1H, d), 7.43(1H, d), 7.30-7.22(3H, m), 5.03-4.95(2H, m), 4.75-4.70(2H, m), 4.45-4.38(1H, m), 3.91-3.82(1H, m), 3.52-3.40(2H, m), 3.00-2.80(2H, m), 2.60-2.40(3H, m), 2.13-2.02(1H, m), 1.93-1.81(1H, m), 1.70-1.35(4H, m), 0.80(3H, t)
【0144】
実施例50
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエトキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−3−[6−[[2−[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エトキシメチル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル]−N−(2−フェニルシクロプロピル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン
水素化ナトリウム(35mg、油中の60%分散液)および(2−ブロモエトキシ)−t−ブチルジメチルシラン(0.2ml)をトルエン(3ml)中における実施例36工程(b)の生成物(333mg)の溶液に加え、反応混合物を65℃で6時間、次に100℃で16時間加熱した。さらに水素化ナトリウム(35mg)およびシラン(0.2ml)を加え、混合物を6時間加熱した。塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、精製(SiO2、溶離剤として石油:エーテル=2:1および石油:酢酸エチル=4:1)して副題化合物(77mg)を得た。
NMR δH (CDCl3) 7.27-7.12(6H, m), 6.40-6.28(2H, m), 5.37-5.17(3H, m), 3.79(1H, m), 3.78-3.73(5H, m), 3.6-3.51(7H, m), 3.1-2.95(2H, m), 2.6-2.1(2H, m), 1.68-1.61(2H, m), 1.59-1.57(6H, m), 1.48-1.41(1H, m), 1.30-1.21(5H, m), 0.94(3H, t), 0.86(9H, s), 0.06(6H, s)
【0145】
b) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエトキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例2工程(b)の方法に従って製造した。精製(HPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリル、35% MeCNを用いた30分にわたるイソクラチック溶離)して表題化合物(33mg)を得た。
MS(APCI) 501 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.35(1H, s), 7.38-7.05(5H, m), 5.09-4.92(2H, m), 4.81(1H, d), 4.63-4.54(1H, m), 4.47-4.38(1H, m), 3.90-3.84(1H, m), 3.6-3.3(8H, m), 3.24-3.16(1H, m), 3.01-2.79(2H, m), 2.35-2.08(3H, m), 1.90-1.78(1H, m), 1.56-1.44(2H, m), 1.37-1.27(1H, m), 0.80(3H, t)
【0146】
実施例51
[1R−[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]−3−ヒドロキシ−2−メトキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタンメタノール
(a) [1R−[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]−3−[7−[N−(2,4−ジメトキシフェニルメチル)−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
トリフルオロ酢酸(1.5ml)/メタノール(15ml)中における実施例36工程(a)の生成物(1.39g)の溶液を2日間攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を濃縮した。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、精製(SiO2、溶離剤として石油:アセトン=1:1)して副題化合物(1.11g)を得た。
MS(APCI) 607 (M+H+,100%)
【0147】
(b) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−5−[7−[N−(2,4−ジメトキシフェニルメチル)−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−[[[(1,1−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
乾燥DMF(4ml)中における工程(a)の生成物(1.11g)、イミダゾール(417mg)およびt−ブチルクロロジフェニルシラン(0.75ml)の溶液を18時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、精製(SiO2、溶離剤として石油:アセトン=3:1)して副題化合物(1.16g)を得た。
NMR δH (CDCl3) 7.70-7.04(16H, m), 6.44-6.30(2H, m), 5.83-5.63(2H, m), 5.45-5.31(1H, m), 5.04-4.78(1H, m), 4.50-4.40(1H, m), 4.32-4.27(1H, m), 3.86-3.52(8H, m), 3.13-2.63(4H, m), 2.53-2.17(3H, m), 1.79-1.40(4H, m), 1.01(9H, s), 0.97(3H, t)
【0148】
(c) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−5−[7−[N−(2,4−ジメトキシフェニルメチル)−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−[[[(1,1−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]−2−メトキシ−シクロペンタノール
水素化ナトリウム(65.3mg)をDMF(4ml)中における工程(b)のジオール(1.23g)および沃化メチル(0.13ml)の溶液に加え、混合物を4時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、精製(SiO2、溶離剤として石油:アセトン=4:1および石油:酢酸エチル=2:1)して副題化合物(676mg)をその位置異性体である[1R−[1α,2α,3β,5β(1R*,2S*)]]−3−[7−[N−(2,4−ジメトキシフェニルメチル)−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]]−5−プロピルチオ−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−[[[(1,1−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]−2−メトキシシクロペンタノール化合物との1:2.5混合物として得た。
NMR δH (CDCl3) 7.5-7.0(16H, m), 6.43-6.31(2H, m), 5.84-4.60(4H, m), 4.35-4.27(1H, m), 3.82-3.12(11H, m), 3.15-2.85(2H, m), 2.64-2.58(1H, m), 2.53-1.97(2H, m), 1.77-1.22(5H, m), 1.01(9H, s), 0.97(3H, t)
【0149】
d) [1R−[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]−3−ヒドロキシ−2−メトキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタンメタノール
トリフルオロ酢酸−水(9:1)(3ml)中における工程(c)の化合物混合物(676mg)の溶液を20時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をTHF(1ml)に溶解し、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウム(2ml、1M溶液)で処理し、4時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を精製(SiO2、溶離剤として石油:アセトン=2:1、ジクロロメタン:メタノール=29:1および石油:酢酸エチル=1:2)して2つのフラクションを得た:
フラクション1、161mg、[1R−[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]−3−ヒドロキシ−2−メトキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタンメタノール。
フラクション2、330mg、[1R−[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−プロピルチオ−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタンメタノール;実施例52でさらに精製した。
フラクション1をさらに精製(HPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリル、45% MeCNを用いた40分にわたるイソクラチック溶離)して表題化合物(58.9mg)を得た。
MS(APCI) 471 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.33(1H, bs), 7.34-7.13(5H, m), 5.10-4.69(3H, m), 4.60-4.49(1H, m), 3.68-2.79(6H, m), 3.37(3H, s), 2.32-2.07(3H, m), 1.92-1.80(1H, m), 1.60-1.47(3H, m), 1.38-1.28(1H, m), 0.80(3H, t)
【0150】
実施例52
[1R−[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタンメタノール
実施例51のフラクション2を精製(HPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリル、45% MeCNを用いた40分にわたるイソクラチック溶離)して表題化合物(133.5mg)を得た。
MS(APCI) 471 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.35(1H, s), 7.34-7.13(5H, m), 5.14(1H, q), 4.79(1H, s), 4.23-4.05(2H, m), 3.57-3.25(5H, m), 3.25-3.18(1H, m), 3.04-2.79(2H, m), 2.37-2.06(3H, m), 1.92-1.80(1H, m), 1.60-1.47(3H, m), 1.38-1.28(1H, m), 0.83(3H, t)
【0151】
実施例53
[1S−[1α,2α,3β(E),5β(1S*,2R*)]]−3−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−エニル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) 3−[[3aR−[3aα,4α(E),6α(1R*,2S*),6aα]]−6−[7[(シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル]−2−プロペン酸, メチルエステル
ジメチルスルホキシド(15ml)中における実施例1工程(a)の生成物(1.6g)の溶液をピリジン(0.25g)、次にトリフルオロ酢酸(0.18g)で処理した。この混合物に1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.99g)を加えた。5時間攪拌した後、反応混合物をメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.72g)で処理し、さらに18時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(300ml)に注ぎ、シュウ酸(1.59g)で処理した。30分間攪拌した後、混合物をろ過し、酢酸エチル溶液を希重炭酸ナトリウム水溶液、希ブライン水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:イソヘキサン=1:4)して副題化合物(1.5g)を得た。
MS(APCI) 551 (M+H+,100%)
【0152】
b) 3−[[1R−[1α(E),2β,3β,4α(1R*,2S*)]]−2,3−ジヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンチル]−2−プロペン酸, メチルエステル
工程(a)の生成物を使用して実施例2工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 511 (M+H+,100%)
c) [1S−[1α,2α,3β(E),5β(1S*,2R*)]]−3−(3−ヒドロキシプロパ−1−エニル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
−78℃でテトラヒドロフラン(25ml)中における工程(b)の生成物(0.7g)の溶液をDIBAL−H(登録商標)(トルエン中の1.5M溶液、8.2ml)で処理した。次に、混合物を0℃で1時間攪拌し、メタノール(1ml)で急冷し、希水酸化ナトリウム水溶液(50ml)に注いだ。この混合物を酢酸エチル(200ml)で抽出し、その抽出物を乾燥し、濃縮した。精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル)して表題化合物(0.2g)を得た。
MS(APCI) 483 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.34(1H, d), 7.31-7.15(5H, m), 5.80-5.70(1H, m), 5.66-5.58(1H, m), 5.09(1H, d), 4.98(1H, q), 4.88(1H, d), 4.67(1H, t), 4.33(1H, q), 3.93(2H, t), 3.84(1H, q), 3.22-3.18(1H, m), 3.00-2.80(2H, m), 2.65-2.60(1H, m), 2.42-2.38(1H, m), 2.15-2.10(1H, m), 2.00-1.85(1H, m), 1.55-1.47(3H, m), 1.35-1.30(1H, m), 0.85-0.80(3H, m)
【0153】
実施例54
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(3−ヒドロキシプロピル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
テトラヒドロフラン(10ml)中における実施例53工程(c)の生成物(0.2g)およびトリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド(0.3g)の溶液を70℃で4時間加熱した。次に、混合物を精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル)して表題化合物(0.13g)を得た。
MS(APCI) 485 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.32(1H, d), 7.31-7.15(5H, m), 5.00-4.95(2H, m), 4.71(1H, d), 4.42-4.36(2H, m), 3.73(1H, q), 3.41(2H, q), 3.20-3.17(1H, m), 2.97-2.83(2H, m), 2.37-2.33(1H, m), 2.13-2.11(1H, m), 1.95-1.85(1H, m), 1.77-1.31(9H, m), 0.83(3H, t)
【0154】
実施例55
1−[[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−2,3−ジヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンチル]−2−メトキシエタノン
三フッ化ホウ素エテラート(1.0ml)をメタノール(50ml)中におけるジアゾケトン(0.60g;実施例8に記載のようにして製造した)の溶液に加え、その溶液を50℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:ジクロロメタン=2:3)して表題化合物(0.16g)を得た。
MS(APCI) 499 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.36(1H, d), 7.31-7.16(5H, m), 5.25(2H, m), 4.99(1H, m), 4.30(1H, m), 4.24(2H, m), 4.13(1H, m), 3.21(3H, s), 3.19(1H, m), 3.13(1H, m), 2.96-2.83(2H, m), 2.35(2H, m), 2.14(1H, m), 1.51(3H, m), 1.34(1H, m), 0.81(3H, t)
【0155】
実施例56
[1S−(1α,2α,3β,5β)]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[(トランス)−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α,6aα]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−6−[7−[[(トランス)−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
(トランス)−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)シクロプロパンアミン塩酸塩を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 541 (M+H+,100%)
【0156】
b) [1S−(1α,2α,3β,5β)]−3−ヒドロキシメチル−5−[7−[[(トランス)−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程a)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 501 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.28(1H, d), 6.84-6.80(2H, m), 6.71-6.69(1H, m), 5.96(2H, s), 5.01-4.97(2H, m), 4.73-4.71(2H, m), 4.44-4.40(1H, m), 3.87(1H, q), 3.51-3.44(2H, m), 3.10-3.07(1H, m), 3.00-2.90(2H, m), 2.27-2.23(1H, m), 2.08-2.05(2H, m), 1.86-1.83(1H, m), 1.59-1.53(2H, m), 1.45-1.42(1H, m), 1.29-1.24(1H, m), 0.86(3H, t)
【0157】
実施例57
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(3−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−テトラヒドロ−6−[7−[[2−(3−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例24工程(e)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 527 (M+H+,100%)
【0158】
b) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(3−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
80%水性酢酸(10ml)中における工程(b)の生成物(0.29g)の溶液を80℃で1時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、溶離剤としてメタノール:ジクロロメタン=5:95)により精製して粗生成物を得た。さらに精製(HPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリル、45% MeCNを用いた15分にわたるイソクラチック溶離)して表題化合物を無色の固体(0.19g)として得た。
MS(APCI) 487 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.32(1H, d), 7.19(1H, t), 6.78-6.72(3H, m), 5.04-4.95(2H, m), 4.75-4.69(2H, m), 4.47-4.38(1H, m), 3.91-3.84(1H, m), 3.75(3H, s), 3.55-3.41(2H, m), 3.24-3.17(1H, m), 3.01-2.92(1H, m), 2.90-2.81(1H, m), 2.31-2.19(1H, m), 2.14-2.04(2H, m), 1.90-1.79(1H, m), 1.59-1.45(3H, m), 1.37-1.30(1H, m), 0.83(3H, t)
【0159】
実施例58
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) (1R−トランス)−2−(4−ヒドロキシフェニル)シクロプロパンアミン臭化水素酸塩
47%水性臭化水素酸(9ml)中における実施例20工程(b)の生成物の遊離塩基(300mg)の溶液を100℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をトルエン(3×30ml)と一緒に共沸させた。次に、残留物をエタノール(30ml)に取り、エーテル(100ml)をゆっくりと加えて生成物を沈澱させて副題化合物(290mg)を得た。
NMR δH (D2O) 6.98(2H, m), 6.74(2H, m), 2.68(1H, m), 2.25(1H, m), 1.25(1H, m), 1.14(1H, m)
【0160】
b) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−テトラヒドロ−6−[7−[[2−(4−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
工程(a)の生成物および溶媒としてのテトラヒドロフランを使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 513 (M+H+,100%)
c) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(b)の生成物を使用して実施例57工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 473 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.25(1H, d), 7.05(2H, dd), 6.69(2H, dd), 6.62(4H, m), 5.00(1H, m), 4.41(1H, m), 3.87(1H, m), 3.45(2H, m), 3.05(1H, m), 2.95(2H, m), 2.27(1H, m), 2.06(2H, m), 1.86(1H, m), 1.54(2H, m), 1.39(1H, m), 1.20(1H, m), 0.87(3H, t)
【0161】
実施例59
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]−テトラヒドロ−6−[7−[[2−(3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例25工程(b)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 511 (M+H+,100%)
【0162】
b) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例57工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 471 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.31(1H, d), 7.17(1H, t), 7.07-6.93(3H, m), 5.06-4.94(2H, m), 4.76-4.68(2H, m), 4.48-4.38(1H, m), 3.91-3.81(1H, m), 3.56-3.40(2H, m), 3.21-3.13(1H, m), 3.03-2.81(2H, m), 2.29(3H, s), 2.27-2.18(1H, m), 2.16-2.02(2H, m), 1.92-1.78(1H, m), 1.60-1.43(3H, m), 1.37-1.26(1H, m), 0.84(3H, t)
【0163】
実施例60
[1S−[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(3−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−6−[7−[[2−(3−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例29工程(c)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 589 (M+H+,100%)
【0164】
b) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(3−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例57工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 549 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.32(1H, d), 7.41-7.38(2H, m), 7.30(1H, t), 7.01-6.96(3H, m), 6.95(1H, s), 6.80(1H, dd), 5.01-4.96(2H, m), 4.73-4.70(2H, m), 4.45-4.38(1H, m), 3.51-3.45(2H, m), 3.20-3.18(1H, m), 3.03-2.81(2H, m), 2.31-2.22(1H, m), 2.15-2.06(2H, m), 1.89-1.91(1H, m), 1.56-1.49(3H, m), 1.33-1.30(1H, m), 0.84(3H, t)
【0165】
実施例61
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例19工程(i)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 515 (M+H+,100%)
【0166】
b) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例57工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 475 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.33(1H, d), 7.29-7.17(2H, m), 7.17-7.07(2H, m), 5.05-4.95(2H, m), 4.76-4.68(2H, m), 4.48-4.38(1H, m), 3.92-3.84(1H, m), 3.55-3.41(2H, m), 3.18-3.05(1H, m), 3.01-2.81(2H, m), 2.31-2.19(1H, m), 2.18-2.04(2H, m), 1.91-1.79(1H, m), 1.58-1.46(3H, m), 1.36-1.28(1H, m), 0.83(3H, t)
【0167】
実施例62
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−6−[7−[[2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例27工程(b)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 542 (M+H+,100%)
【0168】
b) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例57工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 502 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 8.10-8.00(2H, m), 7.71-7.55(2H, m), 5.06-4.92(2H, m), 4.82-4.64(2H, br), 4.47-4.37(1H, m), 3.91-3.83(1H, m), 3.55-3.41(2H, m), 3.28-3.20(1H, m), 2.97-2.72(2H, m), 2.37-2.17(2H, m), 2.16-2.03(1H, m), 1.92-1.77(1H, m), 1.74-1.60(1H, m), 1.59-1.39(3H, m), 0.78(3H, t)
【0169】
実施例63
[1R−[1α,2α,3β,5β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(3−アミノフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
実施例62の生成物を使用して実施例30の方法に従って製造した。
MS(APCI) 472 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 6.91(1H, t), 6.42-6.29(3H, m), 5.07-4.86(1H, m), 4.49-4.38(1H, m), 3.91-3.85(1H, m), 3.56-3.40(2H, m), 3.23-3.15(1H, m), 3.14-2.84(2H, m), 2.32-2.18(1H, m), 2.17-2.05(1H, m), 2.05-1.96(1H, m), 1.91-1.78(1H, m), 1.64-1.50(2H, m), 1.46-1.36(1H, m), 1.25-1.13(1H, m), 0.87(3H, t)
【0170】
実施例64
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) 3−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−プロペン酸
ピリジン(20ml)中における3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(12.5g)の溶液にマロン酸(8.61g)およびピペリジン(1ml)を加えた。得られた溶液を100℃で16時間加熱し、室温まで冷却し、氷に注ぎ、濃HClを使用して酸性にした。得られた沈澱物を集め、重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、イソヘキサンで洗浄した。水相を濃HClで酸性にして白色の沈澱物を得、それをろ過し、水で洗浄し、乾燥して副題化合物(11.07g)を得た。
MS(APCI) 207 (M-H+,100%)
b) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 406 (M+H+,100%)
【0171】
c) [3aS−[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]−1−[[2−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 418 (M-H+,100%)
d) (1R−トランス)−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
工程(c)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 221 (M-H+,100%)
e) [1R−トランス]−2−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(d)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 6.32-6.31(1H, m), 6.26-6.25(2H, m), 3.92(2H, s), 3.71(6H, s), 2.73-2.66(2H, m), 2.10-2.03(1H, m), 1.23-1.08(2H, m)
【0172】
f) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(e)および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 503 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 6.35-6.30(3H, m), 5.10(1H, bs), 5.00-4.91(3H, m), 4.67-4.63(1H, m), 3.93(1H, s), 3.78-3.77(1H, m), 3.73(6H, s), 3.22-3.17(1H, m), 3.01-2.84(2H, m), 2.62-2.61(1H, m), 2.08-2.05(1H, m), 1.91-1.87(1H, m), 1.53-1.46(2H, m), 1.35-1.32(1H, m), 0.85-0.80(3H, s)
【0173】
実施例65
[1S−[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]−3−[(2−ヒドロキシ−2,2−ジメチル)エトキシ]−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) 2−[[[3aR−[3aα,4α(1R*,2S*),6α,6aα]]−6−[7−[N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−(フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル]オキシ]−1,1−ジメチル−エタノール
0℃でテトラヒドロフラン(25ml)中における実施例23工程(b)の生成物(1.15g)の溶液に臭化メチルマグネシウム(0.45ml、THF中の3M溶液)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、10%塩化アンモニウム溶液で急冷し、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン=1:3)して副題化合物(0.80g)を得た。
MS(APCI) 705 (M+H+,100%)
【0174】
b) [1S−[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]−3−[(2−ヒドロキシ−2,2−ジメチル)エトキシ]−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例2工程(b)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 705 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.35(1H, t, J=4.5Hz), 7.31-7.27(2H, m), 7.21-7.15(3H, m), 5.13(1H, d, J=6.3Hz), 5.05(1H, d, J=3.9Hz), 4.98(1H, q, J=9.0Hz), 4.63-4.56(1H, m), 3.94(1H, s), 3.74(1H, s), 3.27(1H, d, J=8.7Hz), 3.21(1H, d, J=9.0Hz), 3.21(1H, m), 2.97-2.81(2H, m), 2.63(1H, m), 2.13(1H, m), 2.04(1H, m), 1.52(2H, m), 1.48(1H, m), 1.34(1H, m), 1.10(3H, s), 1.09(3H, s), 0.81(3H, t, J=7.5Hz)
【0175】
実施例66
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−[4−(1−メチルエチルオキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) 1−エテニル−4−(1−メチルエトキシ)ベンゼン
4−(1−メチルエトキシ)−ベンズアルデヒドを使用して実施例29工程(a)の方法に従って製造した。
MS(EI) 162 (M+,100%)
b) (1R−トランス)−2−[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]−シクロプロパンカルボン酸
工程(a)の生成物を使用して実施例20工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 219 (M-H+,100%)
【0176】
c) (1R−トランス)−2−[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]−シクロプロパンアミン
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程i)の方法に従って製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 7.00(2H, d), 6.76(2H, d), 4.51(1H, 7重項), 2.30-2.25(1H, m), 1.67-1.61(1H, m), 1.21(6H, d), 0.85-0.75(2H, m)
d) [3aR−[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−6−[7−[[2−[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
工程(c)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 219 (M+H+,100%)
【0177】
e) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−[4−(1−メチルエチルオキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(d)の生成物を使用して実施例57工程(b)の方法に従って製造した。
NMR δH(d6-DMSO) 9.28(1H, d), 7.11(2H, d), 6.83(2H, m) 5.01-4.97(2H, m), 4.74-4.70(2H, m), 4.55(1H,7重項), 4.46-4.39(1H, m), 3.89-3.85(1H, m), 3.51-3.45(2H, m), 3.14-3.07(1H, m), 3.03-2.82(2H, m), 2.30-2.20(1H, m), 2.09-2.06(2H, m), 1.89-1.79(1H, m), 1.59-1.49(1H, m), 1.47-1.41(1H, m), 1.24(7H, m), 0.99(3H, t)
【0178】
実施例67
[1S−[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]−3−(3−ヒドロキシプロポキシ)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aS−[3aα,4α(1S*,2R*),6α,6aα]]−N−[2,4−(ジメトキシフェニル)メチル]−3−[2,2−ジメチル−6−[[[3−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]プロピル]オキシ]−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル]−N−(2−フェニルシクロプロピル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン
実施例23工程(a)の生成物および2−(3−ブロモプロポキシ)−2H−テトラヒドロピランを使用して実施例31工程(d)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 775 (M+H+,100%)
【0179】
b) [1S−[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]−3−(3−ヒドロキシプロポキシ)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例2工程(b)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 501 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.34(1H, d, J=4.0Hz), 7.32-7.25(2H, m), 7.22-7.15(3H, m), 5.11(1H, d, J=3.3Hz), 5.04(1H, d, J=3.8Hz), 4.97(1H, q, J=9.1Hz), 4.62-4.52(1H, m), 4.40(1H, t, 5.2Hz), 3.95-3.92(1H, m), 3.75-3.66(1H, m), 3.59-3.41(4H, m), 3.25-3.14(1H, m), 3.13-2.78(2H, m), 2.70-2.55(1H, m), 2.30-1.95(2H, m), 1.73-1.61(2H, m), 1.57-1.28(4H, m), 0.82(3H, t, J=7.5Hz)
【0180】
実施例68
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−プロペン酸を使用して実施例19工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 382 (M+H+,100%)
b) [3aS−[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 396 (M+H+,100%)
【0181】
c) (1R−トランス)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (CDCl3) 7.68(1H, dd, J=10.0, J=8.5Hz), 7.46-7.31(2H, m), 3.12-3.03(1H, m), 2.37(1H, dt, J=8.5, J=4.4Hz), 2.17(1H, dt, J=9.2, J=4.8Hz), 1.86(1H, ddd, J=8.5, J=6.9, J=5.2Hz)
d) (1R−トランス)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(c)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 170 (M+H+,100%)
【0182】
e) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(d)および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 479 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.36(1H, d, J=4.2Hz), 7.40-7.22(2H, m), 7.10-7.00(1H, m), 5.13-4.90(4H, m), 4.68-4.60(1H, m), 3.97-3.90(1H, m), 3.82-3.76(1H, m), 3.20-2.80(3H, m), 2.62-2.50(1H, m), 2.32-2.04(1H, m), 1.96-1.83(1H, m), 1.75-1.36(4H, m), 0.82(3H, t, J=7.5Hz)
【0183】
実施例69
[1R−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]−3−[7−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例68工程(d)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 533 (M+H+,100%)
【0184】
b) [1R−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]−3−[7−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例57工程(b)の方法に従って製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 9.36(1H, d), 7.39-7.27(2H, m), 7.10-7.05(1H, m), 5.05-4.95(2H, m), 4.74-4.71(2H, m), 4.46-4.39(1H, m), 3.90-3.86(1H, m), 3.53-3.41(2H, m), 3.18-3.12(1H, m), 3.00-2.81(2H, m), 2.31-2.21(1H, m), 2.16-2.06(2H, m), 1.90-1.79(1H, m), 1.58-1.46(3H, m), 1.41-1.34(1H, m), 0.83(3H, t)
【0185】
実施例70
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペン酸を使用して実施例19工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 382 (M+H+,100%)
b) [3aS−[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]−1−[[2−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 396 (M+H+,100%)
【0186】
c) (1R−トランス)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 197 (M-H+,100%)
d) [1R−(トランス)]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(c)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 7.00-6.84(3H, m), 3.98(2H, s), 2.75-2.69(1H, m), 2.16-2.10(1H, m), 1.28-1.15(2H, m)
【0187】
e) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(d)および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 479 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.38(1H, d, J=4.2Hz), 7.01-6.95(3H, m), 5.11-4.91(4H, m), 4.68-4.64(1H, m), 3.94-3.91(1H, m), 3.77(1H, bs), 3.20-2.80(3H, m), 2.65-2.55(1H, m), 2.20-2.10(1H, m), 1.95-1.85(1H, m), 1.63-1.43(4H, m), 0.81(3H, t, J=7.5Hz)
【0188】
実施例71
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−[[1,1′−ビフェニル]−3−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−[[1,1′−ビフェニル]−3−イル]−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペン酸を使用して実施例19工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 422 (M+H+,100%)
b) [3aS−[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]−1−[[2−[[1,1′−ビフェニル]−3−イル]シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 436 (M+H+,100%)
【0189】
c) (1R−トランス)−2−[[1,1′−ビフェニル]−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 237 (M-H+,100%)
d) [1R−(トランス)]−2−[[1,1′−ビフェニル]−3−イル]シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(c)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 210 (M-H+,100%)
【0190】
e) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−[[1,1′−ビフェニル]−3−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(d)および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 519 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.37(1H, d, J=4.2Hz), 7.70-7.18(9H, m), 5.12-4.91(4H, m), 4.67-4.64(1H, m), 3.94-3.93(1H, m), 3.78(1H, bs), 3.28-2.80(3H, m), 2.62-2.50(1H, m), 2.25-2.15(1H, m), 1.95-1.85(1H, m), 1.59-1.41(4H, m), 0.75(3H, t, J=7.5Hz)
【0191】
実施例72
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−[1,1′−ビフェニル]−3−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[[2−[1,1′−ビフェニル]−3−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例71工程(d)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 573 (M+H+,100%)
【0192】
b) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−[1,1′−ビフェニル]−3−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例57工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 533 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.35(1H, d), 7.68(2H, dd), 7.49-7.44(4H, m), 7.41-7.33(2H, m), 7.19(1H, d), 6.80(1H, dd), 5.05-4.95(2H, m), 4.74-4.71(2H, m), 4.46-4.39(1H, m), 3.90-3.87(1H, m), 3.51-3.45(2H, m), 3.27-3.20(1H, m), 3.00-2.77(2H, m), 2.30-2.17(2H, m), 2.12-2.04(1H, m), 1.90-1.79(1H, m), 1.60-1.53(1H, m), 1.50-1.41(3H, m), 0.77(3H, t)
【0193】
実施例73
N−エチル−[[[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−2,3−ジヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンチル]オキシ]−アセトアミド
a) [1S−[1α,4α(1S*,2R*)]]−2−[[4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−シクロペンテニル]オキシ]酢酸
実施例13工程(a)の生成物を使用して実施例2工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 467 (M+H+,100%)
b) N−エチル−2−[[[1S−[1α,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−シクロペンテニル]オキシ]−アセトアミド
工程(a)の生成物および40%水性エチルアミンを使用して実施例16の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 494 (M+H+,100%)
【0194】
c) N−エチル−[[[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−2,3−ジヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンチル]オキシ]−アセトアミド
工程(b)の生成物を使用して実施例12工程(f)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 528 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.36(1H, m), 7.75-7.68(1H, m), 7.31-7.26(2H, m), 7.21-7.15(3H, m), 5.23-5.18(2H, m), 5.00-4.92(1H, m), 4.60-4.53(1H, m), 4.05-4.01(1H, m), 3.93-3.78(3H, m), 3.24-3.08(3H, m), 2.98-2.90(1H, m), 2.87-2.79(1H, m), 2.69-2.61(1H, m), 2.30-2.06(2H, m), 1.72-1.29(4H, m), 1.04(3H, t, J=7.1Hz), 0.80(3H, t, J=7.2Hz)
【0195】
実施例74
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) 3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−プロペン酸
(3−メトキシ−4−メチル)ベンズアルデヒドを使用して実施例64工程(a)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 191 (M-H+,100%)
b) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−ヘキサヒドロ−1−[3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 390 (M+H+,100%)
【0196】
c) [3aS−[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]−ヘキサヒドロ−1−[[2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 404 (M+H+,100%)
d) (1R−トランス)−2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸
工程(c)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (CDCl3) 7.04(1H, d, J=7.3Hz), 6.60(1H, s), 6.59(1H, d, J=7.3Hz), 3.82(3H, s), 2.63-2.55(1H, m), 2.18(3H, s), 1.89(1H, ddd, J=9.2, J=5.2, J=4.2Hz), 1.64(1H, dt, J=9.4, J=4.6Hz), 1.40(1H, ddd, J=11.3, J=6.7, J=4.6Hz)
【0197】
e) [1R−(トランス)]−2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(d)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 178 (M+H+,100%)
f) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(e)および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 487 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.31(1H, d, J=4.2Hz), 7.03(1H, d, J=7.7Hz), 6.77(1H, m), 6.64(1H, dd, J=7.7, J=1.2Hz), 5.12-4.89(4H, m), 4.70-4.62(1H, m), 3.97-3.89(1H, m), 3.80(3H, s), 3.81-3.76(1H, m), 3.22-2.80(3H, m), 2.64-2.53(1H, m), 2.10(3H, s), 2.27-2.06(1H, m), 1.96-1.87(1H, m), 1.73-1.27(4H, m), 0.82(3H, t, J=7.5Hz)
【0198】
実施例75
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
(E)−3−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−2−プロペノイルクロライド(K. VenkataramanらのTetrahedron Lett., 32, 3037(1979年)の方法により製造した)を使用して実施例19工程(f)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 389 (M+H+,100%)
b) [3aS−[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]−1−[[2−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 403 (M+H+,100%)
【0199】
c) (1R−トランス)−2−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 206 (M+H+,100%)
d) (1R−トランス)−2−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(c)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 6.95(2H, d), 6.64(2H, d), 3.91(2H, s), 2.84(6H, s), 2.61-2.56(1H, m), 2.12-2.05(1H, m), 1.21-1.14(1H, m), 1.06-0.98(1H, m)
e) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[[2−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
工程(d)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 540 (M+H+,100%)
【0200】
f) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(e)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 500 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.25(1H, d), 7.04(2H, d), 6.67(2H, d), 5.01-4.96(2H, m), 4.73-4.70(2H, m), 4.46-4.41(1H, m), 3.88(1H, q), 3.51-3.44(2H, m), 3.10-2.90(3H, m), 2.85(6H, s), 2.27-2.23(1H, m), 2.08-2.01(2H, m), 1.87-1.82(1H, m), 1.60-1.53(2H, m), 1.40-1.37(1H, m), 1.21-1.18(1H, m), 0.86(3H, t)
【0201】
実施例76
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
(E)−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−プロペン酸を使用して実施例19工程(f)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 394 (M+H+,100%)
b) [3aS−[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]−1−[[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 408 (M+H+,100%)
【0202】
c) (1R−トランス)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って製造した。
NMR δH (CDCl3) 6.91-6.81(3H, m), 3.87(3H, s), 2.58-2.51(1H, m), 1.86-1.80(1H, m), 1.66-1.60(1H, m), 1.37-1.25(1H, m)
d) [1R−(トランス)]−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(c)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 7.08-6.91(3H, m), 3.93(2H, s), 3.79(3H, s), 2.67-2.62(1H, m), 2.14-2.08(1H, m), 1.23-1.17(1H, m), 1.11-1.05(1H, m)
e) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
工程(d)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 545 (M+H+,100%)
【0203】
f) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(e)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 505 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.30(1H, d), 7.11-6.98(3H, m), 5.04-4.97(2H, m), 4.73-4.70(2H, m), 4.46-4.39(1H, m), 3.89-3.86(1H, m), 3.81(3H, s), 3.51-3.45(2H, m), 3.11-3.09(1H, m), 3.00-2.85(2H, m), 2.27-2.20(1H, m), 2.09-2.06(2H, m), 1.90-1.83(1H, m), 1.57-1.47(3H, m), 1.33-1.27(1H, m), 0.84(3H, t)
【0204】
実施例77
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
(E)−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−プロペン酸を使用して実施例19工程(f)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 390 (M+H+,100%)
b) [3aS−[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]−1−[[2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 404 (M+H+,100%)
【0205】
c) (1R−トランス)−2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って製造した。
NMR δH (CDCl3) 6.94-6.89(2H, m), 6.74(1H, d), 3.81(3H, s), 2.57-2.51(1H, m), 2.19(3H, s), 1.85-1.79(1H, m), 1.63-1.57(1H, m), 1.38-1.32(1H, m)
d) (1R−トランス)−2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(c)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 6.93-6.90(2H, m), 6.83-6.80(1H, m), 3.92(2H, s), 3.74(3H, s), 2.64-2.59(1H, m), 2.13-2.07(4H, m), 1.22-1.16(1H, m), 1.08-1.01(1H, m)
e) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[(2−[4−メトキシ−3−メチルフェニル]シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
工程(d)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 541 (M+H+,100%)
【0206】
f) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(e)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 501 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.27(1H, d), 7.04-6.98(2H, m), 6.83(1H, d), 5.01-4.97(2H, m), 4.73-4.71(2H, m), 4.46-4.42(1H, m), 3.88(1H, q), 3.75(3H, s), 3.51-3.45(2H, m), 3.09-3.06(1H, m), 3.02-2.99(1H, m), 2.91-2.88(1H, m), 2.27-2.24(1H, m), 2.14(3H, s), 2.13-2.03(2H, m), 1.90-1.81(1H, m), 1.59-1.53(2H, m), 1.43-1.41(1H, m), 1.25-1.22(1H, m), 0.85(3H, t)
【0207】
実施例78
[1R−[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]−3−[7−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−プロペン酸を使用して実施例19工程(f)の方法に従って製造した。融点198〜200℃。
MS(APCI) 414 (M+H+,100%)
b) [3aS−[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]−1−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って製造した。融点162〜163℃。
MS(APCI) 429 (M+H+,100%)
【0208】
c) (1R−トランス)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って製造した。
NMR δH (CDCl3) 7.40-7.30(2H, m), 7.20(1H, d), 6.96-6.93(1H, dd), 2.57-2.51(1H, m), 1.92-1.85(1H, m), 1.71-1.65(1H, m), 1.41-1.34(1H, m)
d) (1R−トランス)−2−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(c)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 7.53-7.51(1H, d), 7.41-7.40(1H, d), 7.14-7.11(1H, dd), 3.77(2H, s), 2.73-2.68(1H, m), 2.16-2.10(1H, m),1.27-1.14(2H, m)
e) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
工程(d)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 565 (M+H+,100%)
NMR δH (CDCl3) 7.40-7.33(2H, m), 7.20-7.01(1H, m), 5.21-5.15(2H, m), 4.73-4.70(1H, m), 3.80-3.75(2H, m), 3.20-3.00(3H, m), 2.61-2.34(4H, m), 2.21-2.09(1H, m), 2.03-1.93(1H, m), 1.75-1.61(1H, m), 1.58(3H, s), 1.45-1.35(2H, m), 1.28(3H, s), 1.05-0.82(4H, m)
【0209】
f) [1R−[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]−3−[7−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(e)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 526 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.38-9.36(1H, d), 7.55-7.52(2H, m), 7.22-7.19(1H, dd), 5.01-4.70(2H, m), 4.72-4.70(2H, m), 4.42-4.40(1H, m), 3.90-3.85(1H, m), 3.50-3.40(2H, m), 3.20-3.16(1H, m), 3.02-2.70(2H, m), 2.71-2.43(1H, m), 2.14-2.09(1H, m), 2.18-2.03(1H, m), 1.90-1.81(1H, m), 1.90-1.41(4H, m), 0.80(3H, t)
【0210】
実施例79
1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]−3−[(2−アミノ)エトキシ]−5−[7−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−プロピルチオ−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
テトラヒドロフラン(20ml)中における実施例23の生成物(0.50g)の溶液にジボラン(10ml、THF中の1M溶液)を加えた。反応混合物を1時間還流し、冷却し、メタノール(5ml)を加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール(25ml)/濃塩酸(0.50ml)に溶解し、1時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を精製(HPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、0.1%水性トリフルオロ酢酸:メタノール=50:50)して表題化合物(198mg)を得た。
MS(APCI) 486 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.37(1H, d, J=4.2Hz), 7.83(3H, s), 7.29(2H, m), 7.16(3H, m), 4.96(1H, q, J=8.7Hz), 4.57-4.53(1H, m), 4.00(1H, m), 3.66(2H, m),3.21(1H, m), 3.03(2H, m), 3.01-3.92(2H, m), 2.82(1H, m), 2.10(1H, m), 2.05(1H, m), 1.55-1.44(3H, m), 1.32(1H, q, J=7.8Hz), 0.80(3H, t, J=7.5Hz)
【0211】
実施例80
[1R−(1α,2α,3β(1R*,2S*),5β)]−3−[7−[[2−(3,4−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) 3−(3,4−ジメチルフェニル)−プロパ−2−エン酸
3,4−ジメチルベンズアルデヒドを使用して実施例64工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 175 (M-H+,100%)
b) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド 工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 374 (M+H+,100%)
【0212】
c) [3aS−[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]−1−[[2−(3,4−ジメチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 388 (M-H+,100%)
d) (1R−トランス)−2−(3,4−ジメチルフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
工程(c)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 189 (M-H+,100%)
e) (1R−トランス)−2−(3,4−ジメチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(d)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 7.03-7.01(1H, m), 6.88(1H, s), 6.84-6.81(1H, m), 3.92(2H, s), 2.67-2.61(1H, m), 2.18(3H, s), 2.16(3H, s), 2.13-2.06(1H, m), 1.24-1.17(1H, m), 1.10-1.03(1H, m)
【0213】
f) [1R−(1α,2α,3β(1R*,2S*),5β)]−3−[7−[[2−(3,4−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(e)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法、次に実施例1工程(b)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 485 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.29-9.28(1H, d), 7.04-7.01(2H, m), 6.91-6.88(1H, m), 5.01(2H, m), 4.73-4.70(2H, m), 4.43-4.41(1H, m), 3.88-3.86(1H, m), 3.51-3.45(2H, m), 3.13-3.11(1H, m), 2.98-2.85(2H, m), 2.26-2.21(1H, m), 2.20(3H, s), 2.17(3H, s), 2.08-2.04(2H, m), 1.91-1.82(1H, m), 1.53-1.42(2H, m), 1.27-1.23(1H, m), 0.85-0.80(3H, s)
【0214】
実施例81
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,4−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]−6−[7−[2−[(3,4−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−オール
実施例24工程(d)の生成物および実施例80工程(e)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 511 (M+H+,100%)
【0215】
b) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,4−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(a)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って表題化合物を製造した。融点175〜176℃。
MS(APCI) 471 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.29(1H, d), 7.03-6.87(3H, m), 5.09(1H, d), 5.02(1H, d), 4.95(1H, d), 4.90(1H, d), 4.68(1H, m), 3.93(1H, m), 3.77(1H, m), 3.13(1H, m), 3.01-2.81(2H, m), 2.61(1H, m), 2.19(3H, s), 2.16(3H, s), 2.06(1H, m), 1.90(1H, m), 1.52-1.42(2H, m), 1.43(1H, m), 1.26(1H, m), 0.81(3H, t)
【0216】
実施例82
[1R−(1α,2α,3β,5β)]−3−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−(プロピルスルホニル)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例2工程(a)の生成物を使用して実施例4工程(a)の方法により製造した。
MS(APCI) 453 (M+H+,100%)
【0217】
b) [3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
工程(a)の生成物を使用して実施例4工程(b)の方法により製造した。
MS(APCI) 523 (M+H+,100%)
c) [1R−(1α,2α,3β,5β)]−3−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(b)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法により製造した。
MS(APCI) 483 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.23(1H, d), 7.90(2H, d), 7.70(2H, d), 4.95-4.90(2H, m), 4.67-4.60(2H, m), 4.32-4.30(1H, m), 3.72-3.70(1H, m), 3.32(2H, m), 2.81-2.79(1H, m), 2.22-2.16(1H, m), 2.05-2.00(1H, m), 1.80-1.60(1H, m), 1.00-0.60(2H, m)
【0218】
実施例83
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド 3−(3,5−ジクロロフェニル)−2−プロペン酸を使用して実施例19工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 414/416/418 (M+H+),153(100%)
b) [3aS−[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]−1−[[2−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 428/430/432 (M+H+),364(100%)
c) (1R−トランス)−2−(3,5−ジクロロフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (CDCl3) 1.26-1.42(1H, m), 1.65-1.72(1H, m), 1.89-1.95(1H, m), 2.51-2.58(1H, m), 6.99(2H, d, J=1.8Hz), 7.22(1H, t, J=1.8Hz)
【0219】
d) (1R−トランス)−2−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(c)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 1.19-1.29(2H, m), 2.13-2.20(1H, m), 2.71-2.81(1H, m), 4.00(2H, s), 7.22(2H, d, J=1.8Hz), 7.40(1H, t, J=1.8Hz)
e) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(d)および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f) の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 511/513/515 (M+H+),511(100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.39(1H, d, J=4.2Hz), 7.40(1H, t, J=1.8Hz), 7.30(2H, d, J=1.8Hz), 5.11-4.91(4H, m), 4.68-4.62(1H, m), 3.93(1H, br s), 3.78(1H, br s), 3.20(1H, br s), 2.99-2.78(2H, m), 2.64-2.54(1H, m), 2.17-2.10(1H, m), 1.95-1.85(1H, m), 1.62-1.45(4H, m), 0.81(3H, t, J=7.2Hz)
【0220】
実施例84
[1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[3−[2−[[3−(2,3,4−トリヒドロキシ−シクロペンチル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−メタンスルホンアミド
a) (1R−トランス)−N−[2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル]−カルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
t−ブタノール(15ml)およびトルエン(35ml)中における実施例27工程(a)の酸(1.72g)、アジ化ジフェニルホスホリル(2.1ml)およびトリエチルアミン(1.4ml)の溶液を85℃で5時間加熱した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ、精製(SiO2、溶離剤として石油:エーテル=1:1)して副題化合物を無色の固体(1.91g)として得た。
NMR δH (CDCl3) 8.03(1H, d), 7.98-7.95(1H, m), 7.55-7.50(1H, m), 7.43(1H, t), 4.83(1H, s), 2.78-2.75(1H, m), 2.21-2.12(1H, m), 1.46(9H, s), 1.29-1.23(2H, m)
【0221】
b) (1R−トランス)−N−[2−(3−アミノフェニル)シクロプロピル]−カルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
エタノール(40ml)中における木炭上の白金(5%、374mg)および工程(a)の生成物(1.90g)の懸濁液を1.1気圧の水素下で4時間攪拌した。混合物をろ過し、精製(SiO2、溶離剤としてイソヘキサン:エーテル=1:3)して副題化合物(1.60g)を得た。
NMR δH (CDCl3) 7.04(1H, t), 6.53-6.45(3H, m), 4.81(1H, s), 3.61(2H, s), 2.72-2.70(1H, m), 1.98-1.91(1H, m), 1.46(9H, s), 1.19-1.06(2H, m)
c) (1R−トランス)−N−[2−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−フェニル]シクロプロピル]−カルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
ジクロロメタン(5ml)中における工程(b)の生成物(592mg)、塩化メタンスルホニル(0.225ml)およびピリジン(0.35ml)の溶液を3時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ、精製(SiO2、溶離剤としてイソヘキサン:エーテル=1:3)して副題化合物(724mg)を得た。
MS(APCI) 325 (M-H+,100%)
【0222】
d) (1S−トランス)−N−3−[(2−アミノシクロプロピル)フェニル]−メタンスルホンアミド、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
トリフルオロ酢酸(3ml)中における工程(c)の生成物(722mg)の溶液を3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。得られたアミンをエタノール(10ml)に溶解し、エタノール(20ml)中におけるL−酒石酸(332mg)の溶液を加えた。溶媒を真空下で除去して副題化合物(867mg)を得た。
NMR δH (d6-DMSO) 7.30-6.81(4H, m), 4.05(2H, s), 2.97(3H, s), 2.74-2.70(1H, m), 2.23-2.18(1H, m), 1.34-1.27(1H, m), 1.17-1.05(1H, m)
e) [3aS−[3aα,4α(1R*,2S*),6α,6aα]−N−[3−[2−[[3−(2,2−ジメチル−6−ヒドロキシ−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]−フェニル]−メタンスルホンアミド
工程(b)および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 576 (M+H+,100%)
【0223】
f) [1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[3−[2−[[3−(2,3,4−トリヒドロキシ−シクロペンチル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−メタンスルホンアミド
工程(e)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
融点170〜2℃。
MS(APCI) 536 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.67(1H, s), 9.34(1H, d), 7.25(1H, t), 7.06-6.98(2H, m), 6.92(1H, d), 5.11(1H, d), 5.04-4.98(1H, m), 4.94-4.91(2H, m), 4.68-4.61(1H, m), 3.95-3.90(1H, m), 3.80-3.75(1H, m), 3.24-3.20(1H, m), 2.98(3H, s), 2.97-2.85(2H, m), 2.62-2.57(1H, m), 2.18-2.06(1H, m), 1.97-1.87(1H, m), 1.54-1.22(4H, m), 0.82(3H, t)
【0224】
実施例85
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−プロペン酸を使用して実施例19工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) (M+H+),153(100%)
b) [3aS−[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]−1−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 420 (M+H+,100%)
【0225】
c) (1R−トランス)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (CDCl3) 1.34-1.41(1H, m), 1.60-1.66(1H, m), 1.83-1.88(1H, m), 2.54-2.61(1H, m), 3.86(3H, s), 3.88(3H, s), 6.65-6.67(2H, m), 6.79(1H, d, J=8.7Hz)
d) (1R−トランス)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(c)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 1.03-1.22(2H, m), 2.08-2.14(1H, m), 2.63-2.68(1H, m), 3.70(3H, s), 3.74(3H, s), 3.91(2H, s), 6.23(1H, dd, J=8.1Hz, J′=1.8Hz), 6.70(1H, d, J=1.8Hz), 6.84(1H, d, J=8.1Hz)
【0226】
e) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(d)および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 503 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.28(1H, d, J=4.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.4Hz), 6.81(1H, d, J=2.1Hz), 6.70(1H, dd, J=8.4Hz, J′=2.1Hz), 5.10-4.90(4H, m), 4.68-4.64(1H, m), 3.93(1H, s), 3.76(3H, s), 3.74(1H, s), 3.71(3H, s), 3.13-3.10(1H, m), 3.05-2.82(2H, m), 2.65-2.55(1H, m), 2.10-2.00(1H, m), 1.95-1.85(1H, m), 1.56-1.27(4H, m), 0.82(3H, t, J=7.2Hz)
【0227】
実施例86
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1S*,2R*),6aα]]−テトラヒドロ−6−[7−[2−[(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−オール
実施例24工程(d)および実施例77工程(d)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 527 (M+H+,100%)
【0228】
b) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(a)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って表題化合物を製造した。融点135〜136℃。
MS(APCI) 487 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.28(1H, d), 7.01-6.80(3H, m), 5.09(1H, d), 5.01(1H, d), 4.98(1H, d), 4.90(1H, d), 4.66(1H, m), 3.91(1H, m), 3.76(1H, m), 3.73(3H, s), 3.06(1H, m), 3.01-2.81(2H, m), 2.58(1H, m), 2.12(3H, s), 2.02(1H, m), 1.88(1H, m), 1.56-1.49(2H, m), 1.42(1H, m), 1.23(1H, m), 0.80(3H, t)
【0229】
実施例87
[1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[3−[2−[[3−(2,3,4−トリヒドロキシ−シクロペンチル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−アセトアミド
a) (1R−トランス)−N−[2−(3−アセトアミドフェニル)シクロプロピル]−カルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
ジクロロメタン(5ml)中における実施例84工程(b)の生成物(582mg)、無水酢酸(0.27ml)およびピリジン(0.35ml)の溶液を18時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ、精製(SiO2、溶離剤としてイソヘキサン:アセトン=2:1)して副題化合物(703mg)を得た。
MS(APCI) 325 (M-H+,100%)
b) (1S−トランス)−N−4−[(2−アミノシクロプロピル)フェニル]−アセトアミド、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
トリフルオロ酢酸(3ml)中における工程(a)の生成物(703mg)の溶液を3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。アミンをエタノール(10ml)に溶解し、エタノール(25ml)中におけるL−酒石酸(349mg)の溶液を加えた。溶媒を真空下で除去して副題化合物(828mg)を得た。
NMR δH (d6-DMSO) 7.45-7.05(3H, m), 6.82(1H, d), 4.19(2H, s), 2.77-2.71(1H, m), 2.30-2.23(1H, m), 2.03(3H, s), 1.39-1.31(1H, m), 1.18-1.08(1H, m)
【0230】
c) [3aS−[3aα,4α(1R*,2S*),6α,6aα]−N−[3−[2−[[3−(2,2−ジメチル−6−ヒドロキシ−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−アセトアミド
工程(b)の生成物を使用して実施例12工程(e)の方法に従って製造した。
d) [1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[3−[2−[[3−(2,3,4−トリヒドロキシ−シクロペンチル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−アセトアミド
工程(c)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
融点147〜8℃。
MS(APCI) 500 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.87(1H, s), 9.35(1H, d), 7.41-7.34(2H, m), 7.18(1H, t), 6.84(1H, d), 5.13-4.91(4H, m), 4.66-4.61(1H, m), 3.93-3.91(1H, m), 3.82-3.75(1H, m), 3.23-2.78(4H, m), 2.62-2.51(1H, m), 2.17-2.08(1H, m), 2.02(3H, s), 1.97-1.85(1H, m), 1.72-1.61(1H, m), 1.57-1.09(3H, m), 0.80(3H, t)
【0231】
実施例88
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[(2−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]−6−[7−[2−[(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−オール
実施例24工程(d)および実施例78工程(d)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 551 (M+H+,100%)
【0232】
b) 1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[(2−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(a)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
融点140〜2℃。
MS(APCI) 511 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.4(1H, d), 7.54-7.50(2H, m), 7.18(1H, dd), 5.13-4.91(4H, m), 4.68-4.60(1H, m), 3.94-3.90(1H, m), 3.78-3.75(1H, m), 3.18-3.02(1H, m), 2.91-2.76(2H, m), 2.62-2.51(1H, m), 2.17-2.06(1H, m), 1.94-1.84(1H, m), 1.71-1.37(3H, m), 0.79(3H, t)
【0233】
実施例89
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) 3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2−プロペン酸
(4−クロロ−3−メチル)ベンズアルデヒド(WO 9603387に記載のようにして製造した)を使用して実施例64工程(a)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 191 (M-H+,100%)
b) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 392 (M-H+,100%)
【0234】
c) [3aS−[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]−1−[[2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (CDCl3) 7.22(1H, d, J=8.1Hz), 7.07(1H, d, J=1.9Hz), 6.96(1H, dd, J=8.1, J=2.1Hz), 3.92(1H, dd, J=7.5, J=5.0Hz), 3.51(1H, d, J=13.8Hz), 3.44(1H, d, J=13.8Hz), 2.33(3H, s), 2.57-2.47(2H, m), 2.20-2.02(2H, m), 1.98-1.82(3H, m), 1.79-1.73(1H, m), 1.44-1.29(3H, m), 1.20(3H, s), 0.98(3H, s)
d) (1R−トランス)−2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸
工程(c)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (CDCl3) 7.24(1H, d, J=8.3Hz), 6.97(1H, d, J=1.5Hz), 6.86(1H, dd, J=8.1, J=1.9Hz), 2.54(1H, ddd, J=10.6, J=6.7, J=4.2Hz), 2.34(3H, s), 1.86(1H, ddd, J=9.2, J=5.2, J=4.2Hz), 1.65(1H, dt, J=9.2, J=4.8Hz), 1.37(1H, ddd, J=11.3, J=6.7, J=4.8Hz)
【0235】
e) (1R−トランス)−2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(d)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 182/184 (M+H+),182(100%)
f) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(e)および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 491/493 (M+H+),491(100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.35(1H, d, J=3.9Hz), 7.30(1H, d, J=8.1Hz), 7.22(1H, d, J=2.1Hz), 7.04(1H, dd, J=8.1, J=2.1Hz), 5.11(1H, d, J=4.2Hz), 5.02(1H, d, J=6.6Hz), 4.95(1H, q, J=8.7Hz), 4.92(1H, d, J=4.2Hz), 4.69-4.64(1H, m), 3.97-3.90(1H, m), 3.81-3.75(1H, m), 3.20-2.79(3H, m), 2.62-2.50(1H, m), 2.31(3H, s), 2.26-2.03(1H, m), 1.97-1.83(1H, m), 1.75-1.33(4H, m), 0.80(3H, t, J=7.5Hz)
【0236】
実施例90
[1S−[1α,2β,3β,4α(トランス)]]−4−[7−[[2−(フェニルメチル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) (トランス)−2−(フェニルメチル)−シクロプロパンカルボン酸
2−(フェニルメチル)シクロプロパンカルボン酸, エチルエステルを使用して実施例20工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 175 (M-H+,100%)
b) (トランス)−2−(3−フェニルメチル)シクロプロパンアミン
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(i)の方法に従って製造した。
NMR δH (CDCl3) 7.33-7.17(5H, m), 2.55(2H, d), 2.53-2.18(1H, m), 1.03-0.96(1H, m), 0.60-0.54(1H, m), 0.45(1H, m)
【0237】
c) [1S−[1α,2β,3β,4α(トランス)]]−4−[7−[[2−(フェニルメチル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(b)の生成物および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 9.10-9.08(1H, m), 7.35-7.27(4H, m), 7.21-7.17(1H, m), 5.11-5.10(1H, m), 5.03-5.01(1H, m), 4.97-4.91(2H, m), 4.69-4.64(1H, m), 3.94(1H, s), 3.79(1H, s), 3.20-3.06(3H, m), 2.78-2.76(1H, m), 2.60-2.52(2H, m), 1.97-1.92(1H, m), 1.76-1.66(2H, m), 1.37-1.32(1H, m), 0.99(3H, t), 0.78-0.76(1H, m)
MS (APCI) 457 (M+H+, 100%)
【0238】
実施例91
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[[2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例89工程(e)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 545,547 (M+H+),545(100%)
【0239】
b) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 505,507 (M+H+),505(100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.33(1H, d), 7.31-7.02(3H, m), 5.00(1H, q), 4.42(1H, q), 3.89-3.86(1H, m), 3.53-3.42(2H, m), 3.16-3.12(1H, m), 2.98-2.82(2H, m), 2.31(3H, s), 2.27-2.20(1H, m), 2.10-2.06(2H, m), 1.89-1.79(1H, m), 1.54-1.45(3H, m), 1.37-1.31(1H, m), 0.82(3H, t)
【0240】
実施例92
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) (1R−トランス)−N−[2−(3−ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル]−カルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
1,2−ジクロロエタン(10ml)中における実施例84工程(b)の生成物(520mg)、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.47ml)、酢酸(0.1ml)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.26g)の混合物を3.5時間攪拌した。重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ、精製(SiO2、溶離剤として石油:エーテル=1:1)して副題化合物(431mg)を得た。
NMR δH (CDCl3) 7.13(1H, t), 6.56(1H, dd), 6.49-6.46(2H, m), 4.80(1H, s), 3.92(6H, s), 2.79-2.76(1H, m), 2.02-1.96(1H, m), 1.46(9H, s), 1.21-1.09(2H, m)
b) (1R−トランス)−2−(3−ジメチルアミノ)シクロプロパンアミン
トリフルオロ酢酸(3ml)中における工程(a)の生成物(417mg)の溶液を3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ、精製(SiO2、溶離剤としてジクロロメタン:エタノール:アンモニア=150:8:1)して副題化合物(198mg)を得た。
NMR δH (CDCl3) 7.12(1H, t), 6.55(1H, dd), 6.46-6.44(1H, m), 6.35(1H, dd), 2.93(6H, s), 2.60-2.52(1H, m), 1.86-1.80(1H, m), 1.72(2H, s), 1.04-0.94(2H, m)
【0241】
c) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]−6−[7−[[2−(3−ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,3−ジオキソール−4−オール
工程(b)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 526 (M+H+,100%)
d) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(c)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
融点187〜8℃。
MS(APCI) 486 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.29-9.25(1H, m), 7.07(1H, dd), 6.55-6.52(2H, m), 6.64(1H, d), 5.10(1H, d), 5.02-5.00(1H, m), 4.96-4.92(1H, m), 4.90(1H, d), 4.68-4.62(1H, m), 3.94-3.91(1H, m), 3.79-3.75(1H, m), 3.25-2.92(2H, m), 2.87(6H, s), 2.62-2.53(1H, m), 2.10-2.03(1H, m), 1.96-1.88(1H, m), 1.53-1.25(4H, m), 0.82(3H, t)
【0242】
実施例93
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]−6−[7−[[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタン−1,3−ジオキソール−4−オール
実施例24工程(d)および実施例76工程(d)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 531 (M+H+,100%)
【0243】
b) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(a)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
融点156〜7℃。
MS(APCI) 491 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.32(1H, d), 7.10-6.94(3H, m), 5.11(1H, d), 5.03(1H, d), 4.93(1H, d), 4.90(1H, d), 4.69-4.63(1H, m), 3.96-3.90(1H, m), 3.81(3H, s), 3.79-3.75(1H, m), 3.14-3.08(1H, m), 3.01-2.82(2H, m), 2.63-2.54(1H, m), 2.10-2.03(1H, m), 1.96-1.87(1H, m), 1.57-1.45(3H, m), 1.34-1.27(1H, m), 0.83(3H, t)
【0244】
実施例94
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,5−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) 3−(3,5−ジメチルフェニル)−プロパ−2−エン酸
3,5−ジメチル−ベンズアルデヒドを使用して実施例64工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 175 (M-H+,100%)
b) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 372 (M+H+,100%)
【0245】
c) [3aS−[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]−1−[[2−(3,5−ジメチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 388 (M-H+,100%)
d) (1R−トランス)−2−(3,5−ジメチルフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
工程(c)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 189 (M-H+,100%)
【0246】
e) (1R−トランス)−2−(3,5−ジメチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(d)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 6.80(1H, s), 6.70(2H, s), 3.90(2H, s), 2.66-2.61(1H, m), 2.06-1.99(1H, m), 1.20-1.13(1H, m), 1.11-1.04(1H, m)
f) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,5−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(e)および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 471 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.31(1H, d), 6.81(3H, s), 5.12-5.11(1H, m), 5.04-5.00(1H, m), 4.94-4.91(1H, m), 4.67-4.63(1H, m), 3.95-3.92(1H, m), 3.78-3.76(1H, m), 3.21-3.14(1H, m), 2.99-2.84(2H, m), 2.60-2.57(1H, m), 2.24(6H, s), 2.05-2.03(1H, m), 1.92-1.91(1H, m), 1.56-1.45(2H, m), 1.32-1.27(2H, m), 0.83(3H, t)
【0247】
実施例95
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) 3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−プロパ−2−エン酸
3−クロロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して実施例64工程(a)の方法に従って製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 7.83(1H, d), 7.68-7.64(1H, m), 7.55-7.49(1H, m), 7.19-7.17(1H, m), 6.50-6.46(1H, d), 3.90(3H, s)
b) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 408 (M-H+,100%)
【0248】
c) [3aS−[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]−1−[[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 424 (M+H+,100%)
d) (1R−トランス)−2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
工程(c)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (CDCl3) 7.13(1H, d), 7.02-6.99(1H, m), 6.85(1H, d), 3.88(3H, s)
【0249】
e) (1R−トランス)−2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(d)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 7.20-7.19(1H, m), 7.09-7.05(2H, m), 3.91(2H, s), 2.66-2.61(1H, m), 2.10-2.04(1H, m), 1.19-1.05(2H, m)
f) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(e)および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 505 (M-H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.33(1H, d), 7.32-7.31(1H, m), 7.14-7.12(1H, m), 7.07-7.05(1H, m), 5.17-5.15(1H, m), 5.05-5.04(1H, m), 4.94-4.93(2H, m), 4.66-4.64(1H, m), 3.94-3.93(1H, m), 3.83(3H, s), 3.80(3H, s), 3.29-3.27(1H, m), 3.12-2.78(2H, m), 2.63-2.53(1H, m), 2.09-2.04(1H, m), 1.95-1.88(1H, m), 1.56-1.46(2H, m), 1.36-1.29(1H, m), 0.84-0.81(3H, t)
【0250】
実施例96
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例95工程(e)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 561/563 (M+H+),561(100%)
b) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 521/523 (M+H+),521(100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.31(1H, d), 7.33-7.05(3H, m), 5.00(1H, q), 4.44-4.41(1H, m), 3.90-3.86(1H, m), 3.83(3H, s), 3.54-3.43(2H, m), 3.11-3.07(1H, m), 3.03-2.84(2H, m), 2.31-2.21(1H, m), 2.07-2.00(2H, m), 1.90-1.80(1H, m), 1.58-1.48(3H, m), 1.33-1.24(1H, m), 0.84(3H, t)
【0251】
実施例97
[1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[3−[[2−[3−[2,3−ジヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−メタンスルホンアミド
a) [3aS−[3aα,4α(1R*,2S*),6α,6aα]−N−[3−[2−[3−[テトラヒドロ−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ]シクロプロピル]フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例84工程(d)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 590 (M+H+,100%)
b) [1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[3−[[2−[3−[2,3−ジヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−メタンスルホンアミド
工程(a)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 550 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.62(1H, s), 9.32(1H, d), 7.25(1H, t), 7.05-6.91(3H, m), 5.01-4.95(2H, m), 4.74-4.70(2H, m), 4.43-4.40(1H, m), 3.87(1H, q), 3.49-3.43(2H, m), 3.22-3.19(1H, m), 2.98(3H, s), 2.95-2.86(2H, m), 2.27-2.23(1H, m), 2.13-2.08(2H, m), 1.90-1.80(1H, m), 1.55-1.48(3H, m), 1.29-1.26(1H, m), 0.83(3H, t)
【0252】
実施例98
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
実施例64工程(e)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法、次に実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) (M+H+),517(100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.31(1H, d), 6.35-6.30(3H, s), 4.98-4.96(2H, m), 4.72-4.70(2H, m), 4.45-4.40(1H, m), 3.90-3.87(1H, m), 3.73(6H, m), 3.49-3.47(2H, m), 3.22-3.18(1H, m), 3.05-2.80(2H, m), 2.30-2.20(1H, s), 2.10-2.03(2H, m), 1.92-1.81(1H, m), 1.60-1.40(2H, m), 1.40-1.30(2H, m), 0.84(3H, t)
【0253】
実施例99
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
a) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
3−(3−フルオロフェニル)−2−プロペン酸を使用して実施例19工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) (M+H+),364(100%)
b) [3aS−[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]−1−[[2−(3−フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 378 (M+H+,100%)
c) (1R−トランス)−2−(3−フルオロフェニル)−シクロプロパンカルボン酸
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH(CDCl3) 1.36-1.43(1H, m), 1.65-1.71(1H, m), 1.88-1.94(1H, m), 2.56-2.63(1H, m), 6.79(1H, d, J=9.9Hz), 6.88-6.94(2H, m), 7.21-7.29(1H, m)
【0254】
d) (1R−トランス)−2−(3−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(c)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 1.12-1.28(2H, m), 2.12-2.18(1H, m), 2.69-2.74(1H, m), 3.95(2H, s), 6.92-7.02(3H, m), 7.27-7.34(1H, m)
e) [1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
工程(d)および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 461 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.37(1H, d, J=4.2Hz), 7.36-7.28(1H, m), 7.06-6.96(3H, m), 5.10-4.91(4H, m), 4.69-4.63(1H, m), 3.97-3.91(1H, m), 3.79(1H, s), 3.25-3.19(1H, m), 2.99-2.78(2H, m), 2.65-2.55(1H, m), 2.18-2.11(1H, m), 1.96-1.87(1H, m), 1.61-1.35(4H, m), 0.81(3H, t, J=7.2Hz)
【0255】
実施例100
[1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[[3−[2−[3−(2,3−ジヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルシクロペンチル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−アセトアミド
実施例87工程(b)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法、次に実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 528 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.86(1H, s), 9.32(1H, d), 7.41-7.36(2H, m), 7.22-7.16(1H, m), 6.87-6.85(1H, m), 5.01-4.95(2H, m), 4.71-4.45(2H, m), 4.43-4.39(1H, m), 3.88-3.85(1H, m), 3.51-3.45(2H, m), 3.21-3.18(1H, m), 2.97-2.83(2H, m), 2.27-2.05(3H, m), 2.05(3H, t), 1.89-1.79(1H, m), 1.55-1.50(3H, m), 1.48-1.26(1H, m), 0.83(3H, t)
【0256】
実施例101
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[(2−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例83工程(d)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 565 (M+H+,100%)
b) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。精製(HPLC、シンメトリー(Symmetry)(登録商標)C18カラム、0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリル、50%MeCNを用いた30分にわたるイソクラチック溶離)して表題化合物(98mg)を得た。
NMR δH (d6-DMSO) 9.39(1H, d), 7.40(1H, s), 7.31(2H, d), 7.23(1H, s), 5.04-4.97(2H, m), 4.74-4.70(2H, m), 4.39(1H, m), 3.89-3.85(1H, m), 3.51-3.45(2H, m), 3.19-3.10(1H, m), 2.93-2.80(2H, m), 2.30-2.20(1H, m), 2.10-2.06(2H, m), 1.89-1.79(1H, m), 1.67-1.49(1H, m), 1.58(1H, m), 0.84(3H, t)
【0257】
実施例102
[1S−(1α,2α,3β,5β)]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオールの7位の変換
a)[3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−アミノ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−カルボン酸
1,4−ジオキサン(0.5M、60ml)中における実施例6工程(b)の生成物(1.40g)およびアンモニアの溶液を50℃で3時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を水で摩砕し、ろ過により副題化合物(1.20g)を単離した。
MS(APCI) 395 (M+H+,100%)
b) [3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−アミノ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−酢酸,メチルエステル
イソブチルクロロホルメート(0.33ml)をテトラヒドロフラン(10ml)中における工程a)の生成物(0.50g)およびN−メチルモルホリン(0.26ml)の氷冷溶液に加えた。溶液を室温で60分間攪拌し、エーテル(100ml)中におけるジアゾメタン(1.0g)の溶液に加えた。その溶液を60分間攪拌し、濃縮した。粗製ジアゾケトン(0.50g)をメタノール(20ml)に取り、酸化銀(I)(250mg)を60℃で少しずつ加えた。混合物を3時間加熱し、クロロホルム(100ml)で希釈し、0.88アンモニア水(50ml)および水(50ml)と一緒に20分間激しく振盪した。混合物をクロロホルムで抽出し、その抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。精製(SiO2、溶離剤としてエーテル:イソヘキサン=2:1)して副題化合物(0.50g)を得た。
MS(APCI) 423 (M+H+,100%)
【0258】
c) [3aR−(3aα,4α,6α,6aα)]−6−[7−ブロモ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−エタノール
DIBAL−H(登録商標)(トルエン中の1.5M溶液、5ml)をトルエン(10ml)中における工程b)の生成物(0.20g)の氷冷溶液に加え、その溶液をこの温度で30分間攪拌し、水(2ml)を加えた。生成物をエーテルで抽出し、溶液をセライトパッドを通してろ過し、乾燥し、濃縮した(175mg)。得られた泡状物(175mg)をブロモホルム(5ml)/亜硝酸イソアミル(1ml)に取り、85℃で40分間加熱した。溶液を濃縮し、精製(SiO2、溶離剤としてエーテル:イソヘキサン=2:1)して副題化合物(0.15g)を得た。
MS(APCI) 400 (M+H+ -57,100%)
d) [1S−(1α,2α,3β,5β)]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオールの7位の変換
1,4−ジオキサン(90μl)中の工程c)の生成物(2.5×10-6モル)および1,4−ジオキサン(100μl)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0×10-5モル)を下記アミン塩(5.0×10-6モル)のそれぞれに加えた。反応混合物を60℃で4時間加熱し、フタル酸塩緩衝液(pH4、400μl)を加え、酢酸エチル(4×200μl)で抽出した。その抽出物を濃縮し、残留物を80%酢酸(150μl)に取り、80℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、エタノール(2×200μl)と一緒に共沸させて表題化合物を得た。
【0259】
次のアミンを使用した(その製造は上記実施例に記載した):
(1S−トランス)−N−[3−[(2−アミノシクロプロピル)フェニル]−メタンスルホンアミド、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(4−フェノキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(2−フェノキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3−フェノキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R−トランス)−2−[(1,1′−ビフェニル)−2−イル]シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R−トランス)−2−[(1,1′−ビフェニル)−3−イル]シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
【0260】
(1S−トランス)−N−4−[(2−アミノシクロプロピル)フェニル]−アセトアミド、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3−ニトロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(4−N,N−ジメチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3−クロロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
【0261】
(1R,トランス)−2−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(2−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3,5−ジメチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(2−メチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(3−メチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
(1R,トランス)−2−(4−メチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
【0262】
次の生成物を得た:
a) [1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[3−[2−[[3−[2,3−ジヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンチル]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−メタンスルホンアミド
MS(APCI) 564 (M+H+,100%)
b) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(4−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 563 (M+H+,100%)
c) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(3−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 563 (M+H+,100%)
【0263】
d) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 551,549 (M+H+,100%)
e) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−[(1,1′−ビフェニル)−2−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 547 (M+H+,100%)
f) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−[(1,1′−ビフェニル)−3−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 547 (M+H+,100%)
【0264】
g) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 539,541,543 (M+H+,100%)
h) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 539,541,543 (M+H+,100%)
i) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 537,535 (M+H+,100%)
【0265】
j) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 531 (M+H+,100%)
k) [1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[3−[2−[[3−[2,3−ジヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンチル]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−アセトアミド
MS(APCI) 528 (M+H+,100%)
l) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 521,519 (M+H+,100%)
【0266】
m) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−クロロ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 521,519 (M+H+,100%)
n) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 519 (M+H+,100%)
o) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 516 (M+H+,100%)
【0267】
p) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 515 (M+H+,100%)
q) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 515 (M+H+,100%)
r) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−N,N−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 514 (M+H+,100%)
【0268】
s) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 507 (M+H+,100%)
t) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 507 (M+H+,100%)
u) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 507,505 (M+H+,100%)
【0269】
v) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 507,505 (M+H+,100%)
w) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(2−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 501 (M+H+,100%)
x) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 501 (M+H+,100%)
【0270】
y) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(3−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 501 (M+H+,100%)
z) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,5−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 499 (M+H+,100%)
【0271】
aa) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 489 (M+H+,100%)
bb) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 489 (M+H+,100%)
cc) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(2−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 485 (M+H+,100%)
【0272】
dd) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 485 (M+H+,100%)
ee) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 485 (M+H+,100%)
ff) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
MS(APCI) 461 (M+H+,100%)
【0273】
実施例103
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]−2−[6−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メトキシ]酢酸, エチルエステル
ジクロロメタン(20ml)中における[3aR−[3aα,4α,6α(1S*,2R*),6aα]]−6−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール(0.7g)および酢酸ロジウム(0.39g)の溶液をジクロロメタン(10ml)中におけるジアゾ酢酸エチル(0.21ml)の溶液で3時間処理した。反応混合物を室温で60時間攪拌し、濃縮し、精製(SiO2、溶離剤としてイソヘキサン:酢酸エチル=3:1)した。得られた中間体をTHF(10ml)に取り、(1R−トランス)−2−フェニル−シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)(0.2g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)を加え、溶液を18時間攪拌し、濃縮した。精製(SiO2、溶離剤としてエーテル:イソヘキサン=2:1)して副題化合物(0.23g)を得た。
MS(APCI) 583 (M+H+),545(100%)
【0274】
b) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程a)の生成物を使用して実施例10の方法に従って製造した。精製(HPLC、シンメトリー(登録商標)C18カラム、0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリル、30% MeCNを用いた30分にわたるイソクラチック溶離)して表題化合物(115mg)を得た。
NMR δH (d6-DMSO) 9.32(1H, d), 7.31-7.15(5H, m), 5.00-4.98(2H, m), 4.78(1H, d), 4.46-4.44(1H, m), 4.29(1H, s), 3.89-3.86(1H, m), 3.51-3.48(2H, m), 3.18-3.17(3H, m), 2.96-2.84(2H, m), 2.27-2.26(1H, m), 2.21-2.13(1H, m), 2.13-2.11(1H, m), 1.88-1.86(1H, m), 1.50-1.48(3H, m), 1.32-1.31(1H, m), 1.09(6H, s), 0.81(3H, t)
【0275】
実施例104
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタン−1,2−ジオール
a) 3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−プロペン酸
(3−クロロ−4−メチル)ベンズアルデヒド(S.O. NwaukwaらのTetrahedron Lett., 23, 3131(1982年)に記載の方法に従って製造した)を使用して実施例64工程(a)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 191 (M+H+,100%)
b) [3aS−[1(E),3aα,6α,7aβ]]−1−[3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(a)の生成物を使用して実施例19工程(f)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 394/392 (M-H+),392(100%)
【0276】
c) [3aS−[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]−1−[[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル]−ヘキサヒドロ−8,8−ジメチル−3H−3a,6−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド
工程(b)の生成物を使用して実施例19工程(g)の方法に従って副題化合物を製造した。融点154〜156℃。
d) (1R−トランス)−2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸
工程(c)の生成物を使用して実施例19工程(h)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 209 (M-H+,100%)
e) (1R−トランス)−2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)シクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
工程(d)の生成物を使用して実施例20工程(b)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 182 (M+H+,100%)
【0277】
f) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
工程(e)の生成物を使用して実施例1工程a)の方法に従って副題化合物を製造した。
MS(APCI) 547,545 (M+H+),545(100%)
g) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(f)の生成物を使用して実施例57工程b)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 507,505 (M+H+),505(100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.32(1H, d), 7.29-7.21(2H, m), 7.08-7.01(1H, m), 5.04-4.95(2H, m), 4.74-4.71(2H, m), 4.46-4.39(1H, m), 3.90-3.86(1H, m), 3.55-3.43(2H, m), 3.17-3.09(1H, m), 3.00-2.80(2H, m), 2.29(3H, s), 2.26-2.20(1H, m), 2.12-2.05(2H, m), 1.89-1.79(1H, m), 1.57-1.45(3H, m), 1.39-1.32(1H, m), 0.84(3H, t)
【0278】
実施例105
[1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−4−[2−[[3−(2,3,4−トリヒドロキシシクロペンチル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニルスルホンアミド
a) (1S−トランス)−4−(2−アミノシクロプロピル)フェニルスルホンアミド, 塩酸塩
米国特許第3,487,154号に記載の方法に従って(1R−トランス)−フェニルシクロプロパンアミンから表題化合物を製造した。融点211〜2℃。
NMR δH (d6-DMSO) 8.71(3H, s), 7.72(2H, d), 7.35(2H, d), 7.33(2H, s), 2.94-2.82(1H, m), 2.47-2.42(1H, m), 1.55-1.47(1H, m), 1.28(1H, q)
b) [3aS−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]−4−[2−[[3−(2,2−ジメチル−6−ヒドロキシ−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニルスルホンアミド
工程(a)の生成物および実施例24工程(d)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 562 (M+H+,100%)
【0279】
c) [1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−4−[2−[[3−(2,3,4−トリヒドロキシシクロペンチル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニルスルホンアミド
工程(b)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って製造した。
融点200〜1℃。
MS (APCI) 522 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.40(1H, d), 7.78(2H, d), 7.52(2H, d), 5.76(2H, s), 5.18-4.88(4H, m), 4.71-4.60(1H, m), 3.98-3.87(1H, m), 3.81-3.75(1H, m), 3.29-3.22(1H, m), 2.97-2.79(2H, m), 2.65-2.51(1H, m), 2.25-2.18(1H, m), 1.96-1.85(1H, m), 1.75-1.40(3H, m), 0.81(3H, t)
【0280】
実施例106
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[5−(ブチルチオ)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルスルホニル)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
実施例1工程(b)の生成物を使用して実施例4工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 489 (M+H+,100%)
b) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[5−(ブチルチオ)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物およびブタンチオールを使用して実施例4工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 471 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.32(1H, d), 7.33-7.15(5H, m), 5.01-4.96(2H, m), 4.73-4.69(2H, m), 4.45-4.42(1H, m), 3.87(1H, q), 3.49-3.44(2H, m), 3.22-3.19(1H, m), 3.00-2.85(2H, m), 2.30-2.20(1H, m), 2.17-2.08(2H, m), 1.90-1.80(1H, m), 1.53-1.44(3H, m), 1.33-1.20(3H, m), 0.81(3H, t)
【0281】
実施例107
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[5−(ペンチルチオ)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
実施例37工程(a)の生成物およびペンタンチオールを使用して実施例4工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 485 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.33(1H, d), 7.31-7.16(5H, m), 5.03-4.97(2H, m), 4.72-4.70(2H, m), 4.45-4.40(1H, m), 3.88-3.86(1H, m), 3.49-3.45(2H, m), 3.21-3.19(1H, m), 3.00-2.94(1H, m), 2.89-2.82(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.14-2.09(2H, m), 1.87-1.79(1H, m), 1.53-1.31(5H, m), 1.21-1.19(3H, m), 0.81(3H, t)
【0282】
実施例108
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロパ−2−イニルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[5−(メルカプト)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
DMSO(10ml)中における実施例37工程(a)の生成物(0.4g)の溶液をヒドロ硫酸ナトリウム水和物(0.4g)で処理し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸(2ml)を含有する水性ブライン(150ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合一した有機抽出物を乾燥し、濃縮して副題化合物(0.3g)を得た。
MS(APCI) 415 (M+H+,100%)
【0283】
b) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロパ−2−イニルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
DMF(5ml)中における工程(a)の生成物(168mg)の溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(58mg)、次に臭化プロパルギル(58mg)で処理した。混合物を60℃で1時間加熱し、水性ブライン(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機相をさらに水性ブライン(3×100ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残留物を精製(SiO2、溶離剤としてクロロホルム:メタノール=95:5)して表題化合物(40mg)を得た。
MS(APCI) 453 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.44(1H, d), 7.31-7.16(5H, m), 5.00-4.95(2H, m), 4.71-4.70(2H, m), 4.44(1H, q), 3.94-3.71(3H, m), 3.54-3.44(2H, m), 3.23-3.18(1H, m), 3.05-3.01(1H, m), 2.30-2.27(1H, m), 2.20-2.09(2H, m), 1.93-1.85(1H, m), 1.52-1.47(1H, m), 1.37-1.30(1H, m)
【0284】
実施例109
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(3,5−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−6−[7−[[2−(3,5−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
実施例94工程(e)の生成物を使用して実施例1工程(a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 525 (M+H+,100%)
b) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(3,5−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)の生成物を使用して実施例57工程(b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 485 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.29(1H, d), 6.85-6.73(3H, m), 5.06-4.94(2H, m), 4.75-4.68(2H, m), 4.48-4.39(1H,m), 3.91-3.85(1H, m), 3.56-3.41(2H, m), 3.19-3.11(1H, m), 3.05-2.82(2H, m), 2.32-2.16(7H, m), 2.13-2.00(2H, m), 1.92-1.78(1H, m), 1.61-1.41(3H, m), 1.37-1.22(1H, m), 0.90-0.80(3H, t)
【0285】
実施例110
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[5−(メチルチオ)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−6−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルスルホニル)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−エタノール
DIBAL−H(登録商標)(トルエン中の1.5M溶液、20ml)をトルエン(30ml)中における実施例11工程a)の生成物(2.00g)の氷冷溶液に加え、その溶液をこの温度で30分間攪拌し、酢酸エチル(2ml)を加えた。溶液を水で洗浄し、濃縮した。残留物(1.8g)をエタノールに取り、4℃まで冷却し、3−クロロペルオキシ安息香酸(50〜55%、2.5g)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶液をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(3×10ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。精製(SiO2、溶離剤としてエーテル:イソヘキサン=80:20)して副題化合物(1.8g)を得た。
MS(APCI) 543 (M+H+,100%)
【0286】
b) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[5−(メチルチオ)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程a)の生成物および商業的に入手可能なナトリウムメタンチオレートを使用して実施例4工程b)の方法により製造し、実施例1工程(b)の方法に従って脱保護した。精製(HPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリル、30% MeCNを用いた30分にわたるイソクラチック溶離)して表題化合物(110mg)を得た。
NMR δH (d6-DMSO) 7.31-7.15(5H, m), 5.01-4.99(1H, m), 4.40-4.35(1H, m), 3.76-3.72(1H, m), 3.47-3.40(2H, m), 3.18-3.13(1H, m), 2.37-2.30(4H, m), 2.16-2.10(1H, m), 2.05-2.00(1H, m), 1.75-1.65(2H, m), 1.56-1.49(2H, m), 1.35-1.32(1H, m)
【0287】
実施例111
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[5−(ブチルチオ)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
実施例110工程a)の生成物およびブタンチオールを使用して実施例4工程(b)の方法により製造し、実施例1工程(b)の方法に従って脱保護した。精製(HPLC、ノバパック(登録商標)C18カラム、0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリル、45% MeCNを用いた30分にわたるイソクラチック溶離)して表題化合物(210mg)を得た。
NMR δH (d6-DMSO) 9.33(1H, d), 7.31-7.15(5H, m), 5.01-4.94(2H, m), 4.77(1H, d), 4.49-4.39(1H, m), 3.80-3.75(1H, m), 3.50-3.48(2H, m), 3.19-3.10(1H, m), 3.00-2.85(2H, m), 2.38-2.29(1H, m), 2.18-2.13(1H, m), 2.05-2.00(1H, m), 1.79-1.64(2H, m), 1.51-1.38(4H, m), 1.35-1.21(3H, t)
【0288】
実施例112
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−[(2−ヒドロキシ)エトキシ]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) 2−[[(1S−シス)−4−アジド−2−シクロペンテン−1−イル]オキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
テトラヒドロフラン(60ml)中の(1S−シス)−4−アジド−2−シクロペンテン−1−オール(3.4g)(D.R. DeardorffらのJ. Org. Chem., 54,2759(1989年)に記載のようにして製造した)を0℃でテトラヒドロフラン(60ml)中における水素化ナトリウム(油中の60%懸濁液;1.1g)の懸濁液に滴加した。添加終了後、混合物を周囲温度まで加温し、0℃でテトラヒドロフラン(60ml)中におけるt−ブチルブロモアセテート(10.1ml)の溶液に滴加した。水(200ml)を加え、生成物を酢酸エチル(200ml)で抽出し、乾燥し、濃縮した。精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:イソヘキサン=10:90)して副題化合物(3.6g)を得た。
NMR δH (d6-DMSO) 6.21-6.18(1H, m), 6.02-5.99(1H, m), 4.49-4.44(1H, m), 4.33-4.22(1H, m), 4.03(2H, s), 2.72-2.64(1H, m), 1.63-1.55(1H, m), 1.43(9H, s)
【0289】
b) 2−[[[(1S−シス)−4−[6−クロロ−5−ニトロ−2−(プロピルチオ)−ピリミジン−4−イル]アミノ]−2−シクロペンテン−1−イル]オキシ]−酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
テトラヒドロフラン(250ml)および水(25ml)中における工程(a)の生成物(3.5g)の溶液にトリフェニルホスフィン(4.3g)を加え、反応混合物を周囲温度で3日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンから蒸発させることにより微量の水を除去した。テトラヒドロフラン(100ml)中における得られたアミン(3.0g)の溶液を4,6−ジクロロ−5−ニトロ−2−(プロピルチオ)−ピリミジン(WO 9703084に記載のようにして製造した)(3.7g)の溶液に1時間滴加した。反応混合物を1時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、生成物を酢酸エチル(500ml)に再溶解し、水(200ml)で洗浄した。有機物を分離し、乾燥し、蒸発させた。精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:イソヘキサン=5:95)して副題化合物(2.5g)を得た。
MS(APCI) 445/447 (M+H),445(100%)
c) 2−[[[(1S−シス)−4−[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)−ピリミジン−4−イル]アミノ]−2−シクロペンテン−1−イル]オキシ]−酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
工程b)の生成物を使用して実施例12工程b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 415/417 (M+H),415(100%)
【0290】
d) 2−[(1S−シス)−4−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−シクロペンテン−1−イル]オキシ]−酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
工程c)の生成物を使用して実施例6工程b)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 426/428 (M+H),426(100%)
e) 2−[(1S−シス)−4−[7−アミノ−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−シクロペンテン−1−イル]オキシ]−酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
工程d)の生成物および‘880’アンモニア溶液を使用して実施例1工程a)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 407 (M+H+,100%)
f) [3aR−[3aα,4α,6α,6aα]−2−[[6−[7−アミノ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル]オキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
工程e)の生成物を使用して実施例15工程c)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 481 (M+H+,100%)
【0291】
g) [3aR−[3aα,4α,6α,6aα]−2−[[6−[7−ブロモ−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル]オキシ]エタノール
DIBAL−H(登録商標)(トルエン中の1.5M溶液、4ml)をトルエン(9ml)中における工程f)の生成物(0.30g)の氷冷溶液に加えた。その溶液をこの温度で30分間攪拌し、酢酸エチル(2ml)および水(5ml)を加えた。反応混合物を多孔質珪藻土パッドを通してろ過し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生成物をブロモホルム(5ml)に再溶解し、亜硝酸イソアミル(2ml)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させた。精製(SiO2、溶離剤として酢酸エチル:イソヘキサン=3:7)して副題化合物(0.11g)を得た。
MS(APCI) 474/476 (M+H),474(100%)
h) [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−[(2−ヒドロキシ)エトキシ]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程g)の生成物を使用して実施例1工程b)の方法に従って表題化合物を製造した。
NMR δH (d6-DMSO) 9.35(1H, s), 7.33(1H, d), 7.22(1H, d), 5.15(2H, m), 4.95(1H, q), 4.61(1H, m), 4.57-4.54(1H, m), 3.96-3.91(1H, m), 3.77-3.74(1H, m), 3.56-3.44(4H, m), 3.15-3.19(1H, m), 2.96-2.79(2H, m), 2.67-2.59(1H, m), 2.15-2.10(1H, m), 2.06-1.99(1H, m), 1.58-1.53(1H, m), 1.51-1.44(2H, m), 1.39-1.32(1H, m), 0.80(3H, t)
MS (APCI) 521/523 (M+H), 521 (100%)
【0292】
実施例113
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)チオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
a) [3aR−[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−6−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)チオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール
[3aR−[3aα,4α,6α,6aα]−6−[[5−アミノ−6−クロロ−2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)チオ]−4−ピリミジニル]−アミノ]−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−メタノール(WO 9703084に記載のようにして製造した)を使用して実施例6工程(b)の方法、次に実施例1工程(a)の方法に従って副題化合物を製造した。
b) [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)チオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール
工程a)の生成物を使用して実施例1工程(b)の方法に従って表題化合物を製造した。
MS(APCI) 511 (M+H+,100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.43(1H, d), 7.32-7.27(2H, m), 7.21-7.16(3H, m), 5.01-4.95(2H, m), 4.72-4.70(2H, m), 4.44-4.41(1H, m), 3.88-3.84(1H, m), 3.50-3.44(2H, m), 3.25-3.11(3H, m), 2.75-2.70(1H, m), 2.28-2.19(2H, m), 2.15-2.05(1H, m), 1.85-1.78(1H, m), 1.49-1.46(1H, m), 1.36-1.10(2H, m)
【0293】
実施例114
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
実施例24工程(d)および実施例104工程(e)の生成物を使用して実施例24工程(f)の方法に従って製造した。
MS(APCI) 493/491 (M+H+),491(100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.85(1H, d), 7.28(2H, d), 7.26(1H, d), 7.06(1H, dd), 5.11(1H, d), 5.02(1H, d), 4.96(1H, q), 4.92(1H, d), 4.69-4.62(1H, m), 3.96-3.89(1H, m), 3.82-3.75(1H, m), 3.19-2.79(3H, m), 2.64-2.52(1H, m), 2.29(3H, s), 2.25-2.05(1H, m), 1.95-1.86(1H, m), 1.73-1.31(4H, m), 0.80(3H, t)
【0294】
薬理データ
本発明の化合物に関して洗浄したヒト血小板におけるP2T−受容体アゴニスト/アンタゴニスト活性の試験を次のようにして行なった。
ヒト静脈血(100ml)をそれぞれ3.2%クエン酸三ナトリウム(4ml)を抗凝血剤として含有する3個の試験管に等しく分けた。各試験管を240Gで15分間遠心して血小板を多く含んだ血漿(PRP)を得、それに洗浄作業中の血小板を安定化するため300ng/mlのプロスタサイクリンを加えた。125Gで10分間、さらに640Gで15分間遠心して赤血球を含まないPRPを得た。上澄みを捨て、血小板ペレットを95% O2/5% CO2で満たされ、37℃に維持されたカルシウムを含まない修正タイロード液(10ml)(CFT)(組成:137mMのNaCl、11.9mMのNaHCO3、0.4mMのNaH2PO4、2.7mMのKCl、1.1mMのMgCl2、5.6mMのデキストロース)中で再び懸濁した。さらに300ng/mlのPGI2を加えた後、プールした懸濁液を再び640Gで15分間遠心した。上澄みを捨て、最初に血小板を10mlのCFT中で再び懸濁し、さらにCFTを加えて最終の血小板数を2×105/mlに調整した。この最終懸濁液を3℃で空気を排除した60mlのシリンジ中で保存した。正常な機能のPGI2−阻害から回復できるように、最後の再懸濁から2時間以内の血小板を凝集試験に使用した。
【0295】
すべての試験において、3mlの血小板懸濁液をCaCl2溶液(60μlの50mM溶液;最終濃度1mM)を含有する試験管に加えた。ヒトフィブリノーゲン(Sigma, F4883)および8−スルホフェニルテオフィリン(8−SPT;化合物のP1−アゴニスト活性をブロックするために使用した)を最終濃度がそれぞれ0.2mg/ml(生理的食塩水中における凝固可能なタンパク質の10mg/ml溶液;60μl)および300nM(6%グルコース中の15mM溶液;10μl)になるように加えた。適当ならば血小板または緩衝剤を150μlの容量で96ウェルプレートの各ウェルに加えた。すべての測定を各供血者からの血小板について3回行なった。
【0296】
アゴニスト/アンタゴニスト効力を次のようにして評価した。
96ウェルプレート中の凝集反応はプレート読取り装置により得られる660nmにおける吸光度の変化を利用して測定した。バイオテックセレス(Bio-Tec Ceres)900Cまたはダイナテック(Dynatech)MRXをプレート読取り装置として使用した。
プレートの各ウェルの吸光度を660nmで読取ってベースライン値を設定した。生理的食塩水または試験化合物の適当な溶液を最終濃度が0、0.01、0.1、1、10または100mMとなるように10μlの容量で各ウェルに加えた。次に、プレートを設定10にしたオービタル振騰機で5分間振騰し、その吸光度を660nmで読取った。この時点の凝集は試験化合物のアゴニスト活性を示す。次に、生理的食塩水またはADP(30mM;10μlの450mM溶液)を各ウェルに加え、プレートをさらに5分間振騰して再び吸光度を660nmで読取った。
アンタゴニスト効力を対照のADP反応の阻害率(%)とみなしてIC50を得た。
例示した化合物は5.0以上のpIC50値を有する。
Claims (11)
- 式(I)
R2はC1-8−アルキルであり;あるいはR2は場合により1個以上のフェニル(該フェニルは場合によりハロゲン、NO2、C(O)R8、OR8、SR11、NR12R13、1または2個の酸素原子を含有する5または6員の飽和縮合環、フェニルまたはC1-6−アルキル(後者の2つの基は場合によりOR8、NR9R10または1個以上のハロゲン原子により置換される)から選択される1個以上の置換基により置換される)により置換されるシクロプロピル基であり;
R3およびR4の一方はヒドロキシであり、他方は水素またはヒドロキシであり;
Rは(CR5R6)mOR7基であり、ここでmは0または1であり、R5およびR6は独立して水素またはC1-6−アルキル(該アルキル基は場合によりハロゲンにより置換される)であり、R7は水素、C1-6−アルキルまたは(CR5R6)nR14であり、ここでR5およびR6は上記で定義された通りであり、nは1〜3であり、R14はOR15、NR16R17またはCONR16R17であり;あるいは
RはC 1-4 −アルキルまたはC 2-4 −アルケニルであって、いずれの基も1個以上のOR 21 (ここで、R 21 は水素、C 1-4 −アルキルまたはフェニルである)により置換されるものであり;
R8は水素、場合によりハロゲンにより置換されるC1-6−アルキルであるか、またはR8は場合によりハロゲン、NO2、C(O)R6、OR6、SR9、NR10R11から選択される1個以上の置換基により置換されるフェニルであり;
R9、R10およびR11は独立して水素またはC1-6−アルキルであり;
R12およびR13は独立して水素、C1-6−アルキル、アシル、場合によりハロゲンにより置換されるアルキルスルホニル、または場合によりC1-C4−アルキルにより置換されるフェニルスルホニルであり;そして
R15、R16およびR17は独立して水素またはC1-6−アルキルである]の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物。 - R1がトリフルオロメチルにより置換されるC1-4−アルキルまたはフェニルである請求項1または2記載の化合物。
- R2 がブチルまたは場合によりフェニルにより置換されるシクロプロピルであり、フェニル基はそれ自体場合により1個以上のハロゲン、C3-8−アルキル、フェノキシまたはフェニル基により置換される請求項1〜3の何れかの項記載の化合物。
- R3およびR4が共にヒドロキシである請求項1〜4の何れかの項記載の化合物。
- R5およびR6が共に水素である請求項1〜5の何れかの項記載の化合物。
- RがOH、CH2OH、CH2CH2OH、OCH2CH2OH、CH2OCH2C(CH3)2OHおよびOCH2C(CH3)2OHである請求項1〜6の何れかの項記載の化合物。
- [1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−(1α,2α,3β,5β)]−5−[7−[(シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−(1α,2α,3β,5β)]−5−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−(1α,2α,3β,5β)]−5−[7−(ブチルアミノ)−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
2−[[[1S−(1α,2β,3β,4α)]−4−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]オキシ]アセトアミド、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[[5−(メチルチオ)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[5−[(メチルエチル)チオ]−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
2−[[[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−2,3−ジヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンチル]オキシ]−アセトアミド、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[(1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1a,2b,3b,4a(1S*,2R*)]−4−[7−[[2−(3−アミノフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−(1a,2a,3b,5b)]−3−[7−(ブチルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(3−ヒドロキシプロポキシ)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1a,2a,3b(1S*,2R*),5b]]−5−[7−[[(2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]−3−[7−[[2−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(メトキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[5−(メチルチオ)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−[(1−メチルエチル)チオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロパ−2−エニルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[5−(4−メチルフェニルチオ)−7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,(R*),5β(1S*,2R*)]]−3−(1−ヒドロキシエチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,(S*),5β(1S*,2R*)]]−3−(1−ヒドロキシエチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[5−(エチルチオ)−7−[[2−フェニルシクロプロピル]アミノ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−[(1,1′−ビフェニル)−4−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−(1α,2α,3β,5β)]−3−[7−(ブチルアミノ)−5−(シクロペンチルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルチオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]−3−[7−[[2−(2−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエトキシメチル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β(E),5β(1S*,2R*)]]−3−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−エニル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(3−ヒドロキシプロピル)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−(1α,2α,3β,5β)]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[(トランス)−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(3−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(3−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β,5β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(3−アミノフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−[(2−ヒドロキシ−2,2−ジメチル)エトキシ]−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1,2−シクロペンタンジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−[4−(1−メチルエチルオキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(3−ヒドロキシプロポキシ)−5−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1,2−シクロペンタンジオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1R−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]−3−[7−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−[[1,1′−ビフェニル]−3−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−[1,1′−ビフェニル]−3−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
N−エチル−[[[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−2,3−ジヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンチル]オキシ]−アセトアミド、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(ヒドロキシメチル)−5−[7−[[2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]−3−[(2−アミノ)エトキシ]−5−[7−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−プロピルチオ−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−(1α,2α,3β(1R*,2S*),5β)]−3−[7−[[2−(3,4−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,4−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1R−(1α,2α,3β,5β)]−3−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[3−[2−[[3−(2,3,4−トリヒドロキシ−シクロペンチル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−メタンスルホンアミド、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[3−[2−[[3−(2,3,4−トリヒドロキシ−シクロペンチル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−アセトアミド、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[(2−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(トランス)]]−4−[7−[[2−(フェニルメチル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3,5−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[3−[[2−[3−[2,3−ジヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−メタンスルホンアミド、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール、
[1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[[3−[2−[3−(2,3−ジヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルシクロペンチル)−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−アセトアミド、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[3−[2−[[3−[2,3−ジヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンチル]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−メタンスルホンアミド、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(4−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(3−フェノキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−[(1,1′−ビフェニル)−2−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−[(1,1′−ビフェニル)−3−イル]シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]−N−[3−[2−[[3−[2,3−ジヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンチル]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]シクロプロピル]フェニル]−アセトアミド、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−クロロ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−N,N−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(2−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1S−[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−[7−[[2−(3−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3,5−ジメチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(3−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール、
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[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]−3−[7−[[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−[(2−ヒドロキシ)エトキシ]−シクロペンタン−1,2−ジオール、
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[1S−[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−シクロペンタン−1,2,3−トリオール
である請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物。
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