JP4121604B2 - 固体状の生物学的に活性なケイ素化合物を含む会合体 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、固体状の、生物学的に活性なケイ素を含む化合物、およびこれらの化合物を含む薬剤および化粧品組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生物学的に活性なケイ素を含む化合物は有機ケイ素化合物であり、とりわけ、多くのＳｉ−ＯＨ結合を有するシラノールである。シラノールは従来の文献には生物によって同化性のケイ素の形を構成するとして記述されており、水溶液中に低分子量の水溶性オリゴマーとして存在する性質を有することが示されている。（ヨーロッパ特許第０２８９３６６号）。
【０００３】
現在にいたるまで、生物学的に活性なケイ素化合物は、高濃度に濃縮されると重合するので、希薄溶液としてのみ入手可能であり、水を除去してこれら化合物を得んとする全てのこころみは、現在にいたるまで常にこれら化合物の重合をまねき、その結果、これら化合物の生物学的性質の喪失をもたらしていた。
従来、かかる有機ケイ素化合物が希薄溶液でのみ存在する事実は、かかる化合物の用途を制限し、とりわけ非水溶液形状の化粧品または薬剤組成物または錠剤または経口投与用丸薬としての具体化を不可能にしていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、かかる欠点を取り除くための、本発明の主要な目的の一つは固体状の生物学的に活性な有機ケイ素化合物を含む会合体を得ることにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明による会合体は、下記の一般式（Ｉ）を有する有機ケイ素化合物と、安定剤及び／又は分散剤とが会合している固体状の会合体であって、前記安定化剤が、カルボン酸、アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体、ペプチド若しくはタンパク質、ポリオール（ただし、トリス（ヒドロキシメチル）メタントリメチルアンモニウムヨーダイドを除く）、多糖類、及びこれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも１つであり、前記分散剤が炭水化物、セルロース、ポリオキシエチレン、トリグリセリドから選ばれる固体状の会合体であることを特徴とする。
Ｒ_４−Ｓｉ（ＯＲ_１）（ＯＲ_２）（Ｒ_３） （Ｉ）
ここで、Ｒ_１およびＲ_２は夫々独立的に水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ_３は水素原子、ヒドロキシル基、アミン基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基またはカルボキシレート基を表わし、かつＯＲ_１、ＯＲ_２またはＲ_３基の少なくとも一つはヒドロキシル基を表わし、Ｒ_４は、メチル基、又は炭素数１〜４のアルキルホスフェート基またはアルキルホスフォネート基であり、Ｒ_４−Ｓｉ結合が加水分解性でない。
【０００６】
好ましくは、本発明による化合物は式（Ｉ）の化合物であり、ここでＲ_４はジエチルホスファトエチル基を表わし、および／またはＯＲ_１、ＯＲ_２およびＲ_３夫々ヒドロキシル基を表わす。
本発明の態様によれば、安定剤はカルボン酸、アミノ酸またはアミノ酸誘導体、ペプチドまたはタンパク質、ポリオール（ただし、トリス（ヒドロキシメチル）メタントリメチルアンモニウムヨーダイドを除く）、多糖類、および／またはそれらの塩である。
【０００７】
好ましくは、カルボン酸および／またはその塩は、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、サリチル酸、テオフィリン酢酸、ピロリジノンカルボン酸および／またはそれらの塩である。
好ましくは、アミノ酸、および／またはその塩は、アルギニン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリン、アセチルメチオニン、アセチルチロシンおよび／またはそれらの塩である。
【０００８】
好ましくは、ペプチドはエラスチンタンパク質、スピルリナタンパク質、コラーゲンタンパク質、または植物タンパク質、たとえばエンバクまたは小麦タンパク質から導かれたポリペプチドである。
好都合的には、このポリペプチドは加水分解化エラスチンタンパク質、加水分解化スピルリナ、加水分解化コラーゲン、または加水分解化植物タンパク質、たとえば加水分解化エンバクまたは小麦タンパク質である。
【０００９】
好ましくは、タンパク質はエラスチンタンパク質、スピルリナタンパク質、コラーゲンタンパク質、またはたとえばエンバクまたは小麦タンパク質のような植物タンパク質である。
好都合的には、ポリオールはラクトースである。
好ましくは、多糖類はグリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ペクチンまたはアルギニン酸のようなムコ多糖類である。
【００１０】
本発明の他の態様によれば、分散剤は、炭水化物、セルロースである多糖類、ポリエチレングリコールのようなポリオキシエチレンまたはトリグリセリドである。
本発明の他の目的は、いづれかの適切な賦形剤と会合している上記ケイ素化合物と安定剤及び／又は分散剤との会合体を含み、従前の薬物治療の実現を要求しない歩行患者薬物療法に使用されるよう経口投与される薬剤および化粧品組成物を提案することにある。
【００１１】
以下の詳細な記述の論議によって本発明はより良く理解されるであろう；その論議の目的は、本発明を限定なしに説明し、明白にすることにある。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の会合体を構成する化合物は一般式（Ｉ）に対応し、ここでＲ_１およびＲ_２は夫々独立的に水素原子またはＣ _１ − _４ アルキル基を表わし、Ｒ_３は水素原子、ヒドロキシル基、アミン基、Ｃ _１ − _４ アルキル基、Ｃ _１ − _４ アルコキシ基、またはカルボキシレート基、好ましくは酸素原子を介してケイ素に結合しているカルボキシレート基を表わし、そしてＯＲ_１、ＯＲ_２、またはＲ_３基の少なくとも一つはヒドロキシル基を表わし、Ｒ_４は、メチル基、Ｃ_１−_４アルキルホスフェート基、またはＣ_１−_４アルキルホスホネート基であり、Ｒ_４−Ｓｉ結合が非加水分解性である。この化合物は固体状であると云う主要な特徴を有している。この化合物は、安定剤及び／又は分散剤と会合状態となり、会合体を形成している。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は式（Ｉ）で表わされる化合物であり、ここでＲ₄ はジエチルホスファトエチル基である。
これら化合物の中で、ジエチルホスファトエチルシラントリオールは最も好ましい化合物として識別される。
本発明による化合物の一つの特徴は、ケイ素原子の置換基の一部が水の分子と接触し自然に加水分解してＳｉ−ＯＨ結合を形成し、この結合がこの化合物の生体内活性の強化に寄与することである。
【００１４】
安定剤は極性化合物であって、有機ケイ素化合物と弱い結合（水素結合）または強い結合（配位結合）を形成することができる。安定剤は水不溶性または水難溶性のポリシロキサン化合物をもたらすシロキサンＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合の形成を妨害する。このことは有機ケイ素化合物の重合回避に寄与する。
たとえば安定剤はカルボン酸またはその塩、たとえばアスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、サリチル酸、テオフィリン酢酸、ピロリドンカルボン酸および／またはこれらの塩である。
【００１５】
また安定剤はアミノ酸またはアミノ酸誘導体および／またはこれらの塩である。これらアミノ酸の中で、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリン、アセチルメチオニン、アセチルチロシンおよび／またはこれらの塩が好ましい。ヒドロキシプロリンは、とりわけ結合組織の再生活性の故に特に興味がある。このプロリンは天然にはコラーゲン中に多量に存在する。
【００１６】
更に、アセチルチロシンはメラニン形成性の故に特に興味がある。
安定剤は、またペプチドまたはタンパク質であっても良い。ペプチドの中で、エラスチン、スピルリナ、コラーゲンから導かれたポリペプチドは、植物タンパク質、たとえばエンバクおよび小麦タンパク質から導かれたポリペプチドと同様に好ましい。好都合なことには、これらポリペプチドの中でタンパク質の分解 (lysis)または加水分解に起因するものが選択される。とりわけ、安定化に関して小麦タンパク質の加水分解物によって良好な結果が得られる。
【００１７】
更に、安定剤はタンパク質であっても良く、この場合には、エラスチン、スピルリナおよびコラーゲンタンパク質が、植物タンパク質、たとえばエンバクおよび小麦タンパク質と同様に好ましい。
安定剤は、またアルコールまたはラクトースのようなポリオールであっても良い。
【００１８】
更に安定剤は多糖類であっても良い。多糖類の中で、グルコサミノグリカン、ムコ多糖類たとえばヒアルロン酸、ペクチンおよびアルギニン酸が好ましい。良好な安定剤は、たとえば上述したヒアルロン酸であり、実際にはＮ−アセチルグルコサミンとグルクロン酸との間の反応による酸性ムコ多糖類である。
これらの全ての化合物は、これらが上記した性質を有し、かつ一般に化粧品に使用されているので、安定剤として選択される。
【００１９】
本発明の特異な態様によれば、有機ケイ素化合物は、また分散剤と会合せしめられる。この分散剤の目的は有機ケイ素化合物を希釈し、その重合を阻止することにある。
すなわち分散剤は、粉末状で、有機ケイ素化合物分子の希釈を意図する、多少なりとも不活性なマトリックスの形状にある。その化学式は時として安定剤のそれに極めて類似するが、分散剤は有機ケイ素化合物の直接的な安定化には寄与しな：分散剤は主として希釈効果によって作用する。
【００２０】
分散剤の添加は、また本発明による組成物の配合に関連づけて考慮することによって動機づけされる。
本発明の他の態様によれば、分散剤は、炭水化物、セルロースである多糖類、ポリエチレングリコールのようなポリオキシエチレン、またはトリグリセリドである。
【００２１】
好都合的には、炭水化物はソルビトールである。
好ましくは、多糖類はセルロースである。
分散剤および安定剤は共通した物理化学的性質を有することができる。
水の存在および／または生体内において、本発明のケイ素化合物は従来技術のシラノールの性質を与える水溶液形状のシラノールの形成をもたらす。しかしながら、本発明による化合物の製造に用いたケイ素誘導体が何であろうと、加水分解後に放出されたシラノールは必ずしも出発ケイ素誘導体の加水分解による完全かつ直接的生成物ではないことに注目すべきである。
【００２２】
本発明の有利な態様によれば、本発明による化合物中のケイ素含有量は０．１〜１０重量％の間で、好ましくは１〜５重量％の間で変化する。
下記の実施例は説明のためであり、限定のためではない。
【００２３】
〔実施例〕
実施例１ 安定剤にラクトースを使用。
８０ｇの水と３５０ｇの無水エタノールの混合物中に１００ｍｌのメチルトリエトキシシランを溶解した。次いで１．１ｋｇのラクトースモノハイドレートをこの溶液に加え（部分的に溶解）、全混合物を室温下で１７時間攪拌し続けた。次いで減圧下（２０００〜２６００Ｐａ）、適度に加熱しながら、溶媒を徐々に除去した。最後に１．１２kgの白色粉末状固体が得られた。このものは、水に溶解することによって、または生体中で、従来技術によるシラノールと同様の性質を有する生物学的に活性なシラノールへ更に変換することができた。
【００２４】
実施例２ 加水分解コラーゲンが安定剤の場合。
１００ｇの加水分解コラーゲンを３０℃で攪拌しながら９００ｇの蒸留水中に溶解した。１ｌの無水エタノールを次いで加えた。１００ｇのメチルトリエトキシシランを、この混合物中に攪拌しながら一滴一滴添加した。メチルトリエトキシシランは水に不溶であるが、しかし可溶性のメチルシラントリオールに加水分解し、これが加水分解コラーゲンを構成するポリペプチドと結合する。少しづつ混合物は澄み、均質になる。その溶液を、室温で１７時間、攪拌し続けた。次いで温度を５０℃に上げ、３００ｇの加水分解コラーゲンを加えた。希塩酸溶液によって、必要に応じて媒体のｐＨを酸性に保った。次いで減圧下（２０００〜２６００Ｐａ）、適度に加熱しながら、エタノールと水の一部分を蒸留により除去した。加水分解コラーゲンの性質および添加した酸の量によって、多少ゲル化した残留物が得られた。次いで強力な脱水を行ない、最終的に着色した、半透明の固体を得た。このものは、水に完全に溶解する、僅かに着色した粉末に粉砕することができた。
【００２５】
実施例３ 安定剤が加水分解コラーゲン、分散剤がセルロースの場合。
１００ｇの加水分解コラーゲンを３０℃で、攪拌しながら９００ｇの蒸留水に溶解した。次いで、１ｌの無水エタノールを加えた。次いで、この混合物に５０ｇのメチルトリエトキシシランを攪拌下に一滴一滴添加した。メチルトリエトキシシランは可溶性のメチルシラントリオールへと加水分解され、このトリオールは加水分解コラーゲンを構成するポリペプチドと結合する。混合物は急速に透明となり、均質になる。溶液を室温で１７時間、攪拌し続けた。次いで温度を５０℃に上げて１００ｇの加水分解コラーゲンを加えた。希塩酸溶液によって、媒体を必要に応じて酸性化し、次いで２００ｇの微結晶セルロースを加えた。混合物の完全な均質化の達成（セルロースは可溶性ではない）まで攪拌を続行した。減圧下（２０００〜２６００Ｐａ）、適度に加熱して、エタノールと水の一部分を蒸留により除去した。次いで強く脱水して最後に着色した、半透明の固体を得、この固体を粉砕して完全に水溶性の、僅かに着色した粉末を得た。
【００２６】
実施例４ 加水分解した小麦タンパク質が安定剤の場合。
２００ｇの加水分解小麦タンパク質を室温で５００ｇの蒸留水に溶解した。次いで５００ｍｌの無水エタノールを加え、更に２５ｇのメチルトリエトキシシランを攪拌下に一滴一滴、溶液に加えた。メチルトリエトキシシランは酸性ｐＨ下でメチルシラントリオールへと加水分解され、次いで混合物は均質化される。溶液を室温で１７時間、攪拌続行した。エタノールおよび水の一部分を、減圧下（２０００〜２６００Ｐａ）の蒸留によって除去した。残留する溶媒を、次いで真空下（１３．３３２Ｐａ）で除去した。完全に水溶性の、着色した粉末２３０ｇを得た。

Claims (11)

1. 下記の一般式（Ｉ）を有する有機ケイ素化合物と、安定剤及び／又は分散剤とが会合している固体状の会合体であって、前記安定化剤が、カルボン酸、アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体、ペプチド若しくはタンパク質、ポリオール（ただし、トリス（ヒドロキシメチル）メタントリメチルアンモニウムヨーダイドを除く）、多糖類、及びこれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも１つであり、前記分散剤が炭水化物、セルロース、ポリオキシエチレン、トリグリセリドから選ばれる固体状の会合体。
   Ｒ_４−Ｓｉ（ＯＲ_１）（ＯＲ_２）（Ｒ_３） （Ｉ）
   ここで、Ｒ_１およびＲ_２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を夫々独立的に表わし、Ｒ_３は水素原子、ヒドロキシル基、アミン基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基またはカルボキシレート基を表わし、かつＯＲ_１、ＯＲ_２またはＲ_３の少なくとも一つはヒドロキシル基を表わし、Ｒ_４は、メチル基、又は炭素数１〜４のアルキルホスフェート基またはアルキルホスフォネート基であり、Ｒ_４−Ｓｉ結合が加水分解性でない。
2. Ｒ_４がジエチルホスファトエチル基を表わし、および／またはＯＲ_１、ＯＲ_２およびＲ_３が夫々ヒドロキシル基を表わす請求項１記載の会合体。
3. 前記カルボン酸が、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、サリチル酸、テオフィリン酢酸、ピロリジノンカルボン酸から選ばれる請求項１又は２に記載の会合体。
4. 前記アミノ酸が、アルギニン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリン、アセチルメチオニン、アセチルチロシンから選ばれる請求項１又は２に記載の会合体。
5. 前記ペプチドが、エラスチンタンパク質、スピルリナ、コラーゲン、または植物タンパク質から導かれたポリペプチドである請求項１又は２に記載の会合体。
6. 前記ポリペプチドが、加水分解エラスチンタンパク質、加水分解スピルリナ、加水分解コラーゲン又は加水分解植物タンパク質である請求項５に記載の会合体。
7. 前記タンパク質が、エラスチンタンパク質、スピルリナタンパク質、コラーゲンタンパク質又は植物タンパク質である請求項１又は２に記載の会合体。
8. 前記ポリオールが、ラクトースである請求項１又は２に記載の会合体。
9. 前記多糖類が、グリコサミノグリカン、ムコ多糖類、ペクチンまたはアルギン酸である請求項１又は２に記載の会合体。
10. 前記ムコ多糖類がヒアルロン酸である請求項９に記載の会合体。
11. 請求項１〜１０のいずれかに記載の会合体及びを賦形剤を含む固体状の化粧品または固体状の薬剤組成物。