JP4042813B2 - ホウ素の含有量が低減されたデキストランの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ホウ素の含有量が低減されたデキストランの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
デキストランは、ショ糖をデキストラン産生菌（Leuconostoc mesenteroides, L. dextranicum 等）で発酵させて生産される多糖類である。生成されるデキストランのうち適当な分子量を有するものは、従来より生理食塩水に溶解して、これを急性出血時等の治療における代用血漿、外傷、出血等に基づく外科的ショックの予防剤および治療剤、または手術時等における体外循灌流液として用いられている。また、デキストランの誘導体として、鉄との複合体は鉄欠乏性貧血に対する注射液として用いられる。また、デキストランの硫酸エステルは血液凝固防止剤としてヘパリンの代用になる。その他にも、デキストランは食品工業等の種々の工業分野においても使用されている。
【０００３】
デキストランの製造は、一般に図２に示すような製造工程を経て行われる。すなわち、まず、原料であるショ糖と、リン酸二カリウム等の無機塩と、ビタミン類とを水と共に原料溶解槽１に加えて溶解させたのち、原料液を発酵槽２に送り、デキストラン産生菌を加えて発酵させる。発酵後、発酵液を沈殿槽３に送り、メタノールを加えてデキストランを沈澱分離する。
【０００４】
ついで、加水分解槽４にて、塩酸を加えて加水分解を行った後、濾過器５にて不純物を除去する。ついで、分別沈殿槽６にて一定のメタノール濃度で沈殿するデキストラン区分を集め、これを溶解槽７にて溶解させたのち、イオン交換塔８にて塩類を除去する。再び溶解槽９にてデキストランを溶解させたのち、濾過器１０、蒸発缶１１および調整タンク１２を経て噴霧乾燥器１３に送って噴霧乾燥してデキストラン粉末を得る。
【０００５】
このようにして得られたデキストラン粉末は、前述のように、生理食塩水に溶解し、容器内に充填密封されて、注射液等の用途に使用される。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
容器内に充填密封されたデキストラン溶液は、貯蔵中や運搬中の温度変化によってデキストランの結晶が析出するおそれがあるという問題がある。
【０００７】
一方、デキストラン溶液を代用血漿や体外灌流液として使用するには、デキストラン溶液中にデキストランの結晶が析出していないことが必要である。
【０００８】
しかしながら、一旦析出したデキストランの結晶は、加温、振盪等の手段を用いても再び溶解させるのが困難であるため、結晶が析出したデキストラン溶液の入った注射液容器は廃棄しなければならない。
【０００９】
そこで、本発明の目的は、溶液で使用しても結晶を析出しにくいデキストランの製造方法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、デキストラン中に含まれる不純物に着目し、かかる不純物がデキストランの結晶が析出するのに影響を及ぼしているのではないかと考え、さらに研究を重ねたところ、驚くべきことに、デキストラン中に含有されるホウ素がデキストランの析出を促進させる機能を有するという新たな知見を得た。
【００１１】
このような知見に基づき、本発明者らはさらなる検討を重ねた結果、ホウ素の含有量を、デキストランの乾物を基準としてホウ素原子換算で０．２０μｇ／ｇ以下とすることにより、デキストラン結晶の析出を抑制あるいは著しく低減させるとの事実を見出し、本発明を完成するに到った。
【００１２】
すなわち、本発明のデキストランは、ホウ素の含有量が、ホウ素原子換算で０．２０μｇ／ｇ以下（乾物基準）であることを特徴とする。
【００１３】
なお、本発明でいうホウ素の含有量とは、本発明のデキストランの粉末または溶液中に含まれる該デキストランの乾物重量（ｇ）に対するホウ素量を、ホウ素原子換算で表した値（μｇ）をいう。
【００１４】
本発明のデキストランは、原料となるホウ素含有のデキストランを低級アルコールで処理することにより得られる。上記処理により、原料デキストラン中に含まれるホウ素を低級アルコールに溶解後、必要に応じて乾燥することによって製造することができる。
【００１５】
すなわち、本発明のデキストランの製造方法は、ホウ素含有デキストランを出発原料とし、この出発原料を低級アルコールで処理してホウ素をホウ酸トリアルキルに変換し、ついで当該処理液を減圧乾固してホウ酸トリアルキルを分離除去することにより、デキストラン中のホウ素含有量をホウ素原子換算で０．２０μｇ／ｇ以下（乾物基準）に低減させることを特徴とする。
【００１６】
ここで、出発原料となる前記ホウ素含有のデキストランは粉末または水溶液のいずれの形態であってもよい。
【００１７】
本発明のデキストランは、前記のようにデキストラン結晶の析出が抑制またはその析出速度が著しく低減されているため、これを溶解した溶液をデキストラン注射液容器等の容器に充填して実用上、有効に使用することができる。
【００１８】
なお、本発明において、原料のデキストラン中に含有されるホウ素とは、ホウ素原子あるいはホウ素原子を含む化合物のいずれの形態をも包含する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
デキストランへのホウ素の混入には、いろいろの原因が考えられ、例えばデキストラン製造時における装置や容器からのホウ素の漏出およびデキストランを産出する発酵用培地からのホウ素の混入等が挙げられる。
【００２０】
すなわち、図２に示す製造工程で使用される原料溶解槽１、発酵槽１、沈殿槽３、濾過器５に使用するフィルターなどの容器や装置の壁面、特にガラス製の壁面とデキストラン液とが接触する際に、ホウ素がデキストラン液中に漏出すると考えられる。また、培地には、微量成分としてホウ素が含まれている場合があり、これが発酵生成物であるデキストランに混入することは避けられない状況になっている。
【００２１】
このようにして製造されたデキストランのホウ素含有量は、ホウ素原子換算で通常、０．３０〜１．２０μｇ／ｇ程度（乾物基準）である。
【００２２】
なお、図２に示す製造工程でデキストランを分別沈殿させるためメタノールを使用しているが、この製造工程におけるメタノール処理程度では、本発明のデキストラン、すなわちホウ素含有量がホウ素原子換算で０．３０μｇ／ｇ未満（乾物基準）のデキストランを得ることができない。
【００２３】
つぎに、本発明のデキストランの製造方法を説明する。
【００２４】
ホウ素を含有したデキストラン粉末（原料）からのホウ素の除去は、該デキストラン粉末を低級アルコールに溶解して、ホウ素をホウ酸トリアルキルＢ（ＯＲ3 ）3 （式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基を示す）に変換し、ついで低級アルコールからデキストランを例えば濾過にて分離し、乾燥すればよい。これにより、原料デキストラン粉末中に混入されているホウ素は、低級アルコールに溶解してデキストランと分離される。
【００２５】
上記低級アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール等の炭素数が１〜４のアルコールがあげられる。
【００２６】
このような低級アルコールによるデキストラン粉末の洗浄は１回のみでもよいが、複数回繰り返すのが、本発明で目的とするホウ素含有量（デキストラン乾物重量当りホウ素原子換算で０．２０μｇ／ｇ以下）に低減させるうえで好ましい。また、使用する低級アルコール量は、デキストランに対して過剰量であるのがよく、特に制限されるものではない。
【００２７】
なお、デキストラン粉末の低級アルコールへの溶解は攪拌しながら室温下で行ってもよく、あるいは適宜加温ないし加熱下で行ってもよい。
【００２８】
また、デキストラン粉末に代えて、デキストランの水溶液を用いてもよい。この場合には、デキストラン水溶液に低級アルコールを加え、以下、前記と同様にして処理すればよい。その際、水溶液中のデキストランの濃度は約２０〜３０重量％であるのがよい。また、低級アルコールの添加量はデキストラン水溶液に対して体積比で約１／２〜１／３であるのがよい。
【００２９】
上記の製造方法により、ホウ素含有量が、デキストランの乾物を基準としてホウ素原子換算で０．２０μｇ／ｇ以下に低減されたデキストランが得られ、注射液などの用途として使用する場合には、このようにホウ素の含有量がホウ素原子換算で０．２０μｇ／ｇ以下に低減されたものが好適である。
【００３０】
このデキストランの粉末は、他の成分と共に精製水に溶解し、プラスチックバッグ、ガラスバイアル等の容器に充填密封され、加熱殺菌して注射液等のデキストラン溶液として利用できる。
【００３１】
本発明における、溶液状で容器に充填してなるデキストランは、貯蔵中や運搬中の温度変化等によってデキストランの結晶が容器内壁に析出するのを抑制あるいは析出する速度を著しく低減させたものである。デキストラン結晶の析出とホウ素との関係は必ずしも明確ではないが、図１に模式的に示すように、デキストランの分子鎖１０は、該分子鎖１０が有する水酸基中の非共有電子対に基づき、ホウ素１１を介して架橋構造を形成し、その結果、デキストランが析出しやすくなるためではないかと推測される。
【００３２】
【実施例】
以下、実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明する。
【００３３】
実施例１
デキストラン粉末（名糖産業（株）製、数平均分子量４０，０００、α−１，６結合してなるグルカン）２００ｇを１０００ｍｌの水に溶解し、これにメタノール３００ｍｌを加え、室温下で１０分間攪拌した。攪拌後、処理液を減圧乾固した。
【００３４】
かかるメタノール処理前および処理後のデキストラン粉末中のホウ素含有量をそれぞれ下記のように測定した（繰り返し数ｎ＝２）。
（測定方法）
試料０．０４ｇを超純水に溶解し、硝酸を０．０４ｍｌ添加した後、超純水で４ｍｌに調整した。この溶液について、ＩＣＰ質量分析装置（セイコー電子工業（株）製の「ＳＰＱ９０００型」）によりホウ素含有量の測定を行った。
【００３５】
その結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
表１から、メタノール処理によりホウ素含有量は大幅に低減していることがわかる。
【００３７】
実施例２
デキストラン粉末２００ｇをメタノール２００ｍｌに加えたほかは、実施例１と同様にして、メタノール処理したデキストラン粉末を得た。
【００３８】
つぎに、本発明のデキストランを製剤形態（注射液）とし、以下に示す各試験を行った。
【００３９】
試験例１
上記実施例１と同様にしてメタノール処理したデキストランを超純水に溶解して１０ｗ／ｖ％デキストラン水溶液を作製した。ついで、その５０ｍｌを１００ｍｌガラスバイアルに充填し密封し、デキストラン溶液を充填した容器（試料１）を作製した。
【００４０】
一方、メタノール処理前のデキストラン（前述の名糖産業（株）製、数平均分子量４０，０００のデキストラン）を用いて上記と同様にしてデキストラン溶液を充填した容器（試料２）を作製した。
【００４１】
得られた各試料（ｎ＝５）を日光の当たる室外に放置し（平均気温約２８℃）、デキストラン結晶の沈殿が発生するか否かを試験開始から１日後および４日後にそれぞれ目視にて観察した。その結果を表２に示す。
なお、表中、分数の分母は試験に供した試料数を、分子は沈殿が発生した試料の個数をそれぞれ示している。
【００４２】
【表２】
表２から、直射日光、高温下という、厳しい保存条件下においては、ホウ素含有量を低減していないデキストランを用いた試料２では、試験開始後１日目からデキストランの沈殿が発生した。
【００４３】
一方、メタノール処理によってホウ素含有量を低減したデキストランを用いた試料１では、試験開始４日経過後においても、デキストランの沈殿は全試験試料に認められなかった。
【００４４】
試験例２
試験例１で使用した試料２について、出発原料となる元のデキストラン粉末中および沈殿物中にそれぞれ含まれる微量成分を分析した。
【００４５】
測定は、実施例１の分析方法と同様にして、試料を硝酸で溶解した後、ＩＣＰ質量分析装置（前出）により各微量成分を測定した。ただし、カルシウムは黒鉛炉加熱−原子吸光分析法により測定した。
【００４６】
測定結果を表３に示す。
【００４７】
【表３】
＋ ０．１〜１μｇ／ｇ
＋＋ １〜１０μｇ／ｇ
＋＋＋ １０〜１００μｇ／ｇ
表３から、ホウ素を除く他の元素は元のデキストラン粉末および沈殿物ともに含有量は殆ど変わらないのに対して、ホウ素では元のデキストラン粉末に対して沈殿物の含有量は１０倍以上にも増大していた。このことから、ホウ素の存在がデキストランの析出に関与していることがわかる。
【００４８】
試験例３
以上の試験例の結果から、ホウ素の含有量を低減したデキストラン粉末により作製したデキストラン溶液を充填した容器（試料１）は、ホウ素を全く低減していないデキストラン粉末により作製したデキストラン溶液を充填した容器（試料２，従来品）よりも、不良品の発生が少ないことが明らかとなった。
【００４９】
次に、実際にデキストラン中のホウ素含有量が、どの程度まで低減されていれば、該デキストランの溶液を充填した容器内で沈殿物の発生が低減され、不良品の発生を有効に防止することができるかを検討した。
【００５０】
試験方法としては、デキストラン溶液中のホウ素含有量に対する不良品の発生個数を調べる、以下の定量試験を行った。
【００５１】
なお、保存条件としては、上記デキストラン充填容器を商品化した場合を想定し、医薬製剤の保存条件に近い温度（平均気温約２２℃）を採択した。
（試料の作製）
上記試験例１と同様にしてメタノール処理したデキストランを超純水に溶解して１０ｗ／ｖ％デキストラン水溶液を作製した。ついで、この溶液を２００ｍｌずつ８個のプラスチック容器に加え、それぞれに８０．０８ｐｐｍのホウ酸水溶液を０．２９ｍｌ、０．３６ｍｌ、０．３９ｍｌ、０．４２ｍｌ、０．４３ｍｌ、０．５０ｍｌを添加した。このとき各プラスチック容器中のホウ素量は、溶解しているデキストラン（乾物）の重量に対して０．２０ｐｐｍ、０．２５ｐｐｍ、０．２７５ｐｐｍ、０．２９５ｐｐｍ、０．３０ｐｐｍ、０．３５ｐｐｍである。
【００５２】
ついで、これらの各容器中からそれぞれ２０ｍｌを取り出し、１００ｍｌポリエチレン製バックに充填し密封し、デキストラン溶液を充填した容器を作製した。
【００５３】
なお、対照として、デキストラン粉末（前述の名糖産業（株）製，数平均分子量４０，０００のデキストラン，従来品）を用いて上記と同様にしてデキストラン溶液を充填した容器を作製した。この対照の容器中のホウ素含有量は、溶解しているデキストラン（乾物）の重量に対して１．２０ｐｐｍである。
（試験方法）
得られた各試料（ｎ＝５）を日光の当たる室外に放置し（平均気温約２２℃）、デキストラン結晶の沈殿が発生するか否かを試験開始から１日後、４日後、６日後、１０日後および２１日後にそれぞれ目視にて観察した。その結果を表４に示す。なお、表中、分数の分母は試験に供した試料数を、分子は沈殿が発生した試料の個数をそれぞれ示している。
【００５４】
【表４】
表４から、ホウ素の含有量が、溶解しているデキストラン（乾物）の重量に対して０．３０ｐｐｍ未満であると、試験開始から２１日経過後においても沈殿の発生を抑制していることがわかる。
【００５５】
【発明の効果】
本発明によれば、デキストランの析出が抑制もしくは析出速度が著しく低減されるため、デキストラン注射液容器などにおいてデキストランの析出による不良品の発生を低減できるという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】デキストランに対するホウ素の作用を示す模式図である。
【図２】デキストランの製造工程を示すフローシートである。
【符号の説明】
１０ デキストランの分子鎖
１１ ホウ素
【発明の属する技術分野】
本発明は、ホウ素の含有量が低減されたデキストランの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
デキストランは、ショ糖をデキストラン産生菌（Leuconostoc mesenteroides, L. dextranicum 等）で発酵させて生産される多糖類である。生成されるデキストランのうち適当な分子量を有するものは、従来より生理食塩水に溶解して、これを急性出血時等の治療における代用血漿、外傷、出血等に基づく外科的ショックの予防剤および治療剤、または手術時等における体外循灌流液として用いられている。また、デキストランの誘導体として、鉄との複合体は鉄欠乏性貧血に対する注射液として用いられる。また、デキストランの硫酸エステルは血液凝固防止剤としてヘパリンの代用になる。その他にも、デキストランは食品工業等の種々の工業分野においても使用されている。
【０００３】
デキストランの製造は、一般に図２に示すような製造工程を経て行われる。すなわち、まず、原料であるショ糖と、リン酸二カリウム等の無機塩と、ビタミン類とを水と共に原料溶解槽１に加えて溶解させたのち、原料液を発酵槽２に送り、デキストラン産生菌を加えて発酵させる。発酵後、発酵液を沈殿槽３に送り、メタノールを加えてデキストランを沈澱分離する。
【０００４】
ついで、加水分解槽４にて、塩酸を加えて加水分解を行った後、濾過器５にて不純物を除去する。ついで、分別沈殿槽６にて一定のメタノール濃度で沈殿するデキストラン区分を集め、これを溶解槽７にて溶解させたのち、イオン交換塔８にて塩類を除去する。再び溶解槽９にてデキストランを溶解させたのち、濾過器１０、蒸発缶１１および調整タンク１２を経て噴霧乾燥器１３に送って噴霧乾燥してデキストラン粉末を得る。
【０００５】
このようにして得られたデキストラン粉末は、前述のように、生理食塩水に溶解し、容器内に充填密封されて、注射液等の用途に使用される。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
容器内に充填密封されたデキストラン溶液は、貯蔵中や運搬中の温度変化によってデキストランの結晶が析出するおそれがあるという問題がある。
【０００７】
一方、デキストラン溶液を代用血漿や体外灌流液として使用するには、デキストラン溶液中にデキストランの結晶が析出していないことが必要である。
【０００８】
しかしながら、一旦析出したデキストランの結晶は、加温、振盪等の手段を用いても再び溶解させるのが困難であるため、結晶が析出したデキストラン溶液の入った注射液容器は廃棄しなければならない。
【０００９】
そこで、本発明の目的は、溶液で使用しても結晶を析出しにくいデキストランの製造方法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、デキストラン中に含まれる不純物に着目し、かかる不純物がデキストランの結晶が析出するのに影響を及ぼしているのではないかと考え、さらに研究を重ねたところ、驚くべきことに、デキストラン中に含有されるホウ素がデキストランの析出を促進させる機能を有するという新たな知見を得た。
【００１１】
このような知見に基づき、本発明者らはさらなる検討を重ねた結果、ホウ素の含有量を、デキストランの乾物を基準としてホウ素原子換算で０．２０μｇ／ｇ以下とすることにより、デキストラン結晶の析出を抑制あるいは著しく低減させるとの事実を見出し、本発明を完成するに到った。
【００１２】
すなわち、本発明のデキストランは、ホウ素の含有量が、ホウ素原子換算で０．２０μｇ／ｇ以下（乾物基準）であることを特徴とする。
【００１３】
なお、本発明でいうホウ素の含有量とは、本発明のデキストランの粉末または溶液中に含まれる該デキストランの乾物重量（ｇ）に対するホウ素量を、ホウ素原子換算で表した値（μｇ）をいう。
【００１４】
本発明のデキストランは、原料となるホウ素含有のデキストランを低級アルコールで処理することにより得られる。上記処理により、原料デキストラン中に含まれるホウ素を低級アルコールに溶解後、必要に応じて乾燥することによって製造することができる。
【００１５】
すなわち、本発明のデキストランの製造方法は、ホウ素含有デキストランを出発原料とし、この出発原料を低級アルコールで処理してホウ素をホウ酸トリアルキルに変換し、ついで当該処理液を減圧乾固してホウ酸トリアルキルを分離除去することにより、デキストラン中のホウ素含有量をホウ素原子換算で０．２０μｇ／ｇ以下（乾物基準）に低減させることを特徴とする。
【００１６】
ここで、出発原料となる前記ホウ素含有のデキストランは粉末または水溶液のいずれの形態であってもよい。
【００１７】
本発明のデキストランは、前記のようにデキストラン結晶の析出が抑制またはその析出速度が著しく低減されているため、これを溶解した溶液をデキストラン注射液容器等の容器に充填して実用上、有効に使用することができる。
【００１８】
なお、本発明において、原料のデキストラン中に含有されるホウ素とは、ホウ素原子あるいはホウ素原子を含む化合物のいずれの形態をも包含する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
デキストランへのホウ素の混入には、いろいろの原因が考えられ、例えばデキストラン製造時における装置や容器からのホウ素の漏出およびデキストランを産出する発酵用培地からのホウ素の混入等が挙げられる。
【００２０】
すなわち、図２に示す製造工程で使用される原料溶解槽１、発酵槽１、沈殿槽３、濾過器５に使用するフィルターなどの容器や装置の壁面、特にガラス製の壁面とデキストラン液とが接触する際に、ホウ素がデキストラン液中に漏出すると考えられる。また、培地には、微量成分としてホウ素が含まれている場合があり、これが発酵生成物であるデキストランに混入することは避けられない状況になっている。
【００２１】
このようにして製造されたデキストランのホウ素含有量は、ホウ素原子換算で通常、０．３０〜１．２０μｇ／ｇ程度（乾物基準）である。
【００２２】
なお、図２に示す製造工程でデキストランを分別沈殿させるためメタノールを使用しているが、この製造工程におけるメタノール処理程度では、本発明のデキストラン、すなわちホウ素含有量がホウ素原子換算で０．３０μｇ／ｇ未満（乾物基準）のデキストランを得ることができない。
【００２３】
つぎに、本発明のデキストランの製造方法を説明する。
【００２４】
ホウ素を含有したデキストラン粉末（原料）からのホウ素の除去は、該デキストラン粉末を低級アルコールに溶解して、ホウ素をホウ酸トリアルキルＢ（ＯＲ3 ）3 （式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基を示す）に変換し、ついで低級アルコールからデキストランを例えば濾過にて分離し、乾燥すればよい。これにより、原料デキストラン粉末中に混入されているホウ素は、低級アルコールに溶解してデキストランと分離される。
【００２５】
上記低級アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール等の炭素数が１〜４のアルコールがあげられる。
【００２６】
このような低級アルコールによるデキストラン粉末の洗浄は１回のみでもよいが、複数回繰り返すのが、本発明で目的とするホウ素含有量（デキストラン乾物重量当りホウ素原子換算で０．２０μｇ／ｇ以下）に低減させるうえで好ましい。また、使用する低級アルコール量は、デキストランに対して過剰量であるのがよく、特に制限されるものではない。
【００２７】
なお、デキストラン粉末の低級アルコールへの溶解は攪拌しながら室温下で行ってもよく、あるいは適宜加温ないし加熱下で行ってもよい。
【００２８】
また、デキストラン粉末に代えて、デキストランの水溶液を用いてもよい。この場合には、デキストラン水溶液に低級アルコールを加え、以下、前記と同様にして処理すればよい。その際、水溶液中のデキストランの濃度は約２０〜３０重量％であるのがよい。また、低級アルコールの添加量はデキストラン水溶液に対して体積比で約１／２〜１／３であるのがよい。
【００２９】
上記の製造方法により、ホウ素含有量が、デキストランの乾物を基準としてホウ素原子換算で０．２０μｇ／ｇ以下に低減されたデキストランが得られ、注射液などの用途として使用する場合には、このようにホウ素の含有量がホウ素原子換算で０．２０μｇ／ｇ以下に低減されたものが好適である。
【００３０】
このデキストランの粉末は、他の成分と共に精製水に溶解し、プラスチックバッグ、ガラスバイアル等の容器に充填密封され、加熱殺菌して注射液等のデキストラン溶液として利用できる。
【００３１】
本発明における、溶液状で容器に充填してなるデキストランは、貯蔵中や運搬中の温度変化等によってデキストランの結晶が容器内壁に析出するのを抑制あるいは析出する速度を著しく低減させたものである。デキストラン結晶の析出とホウ素との関係は必ずしも明確ではないが、図１に模式的に示すように、デキストランの分子鎖１０は、該分子鎖１０が有する水酸基中の非共有電子対に基づき、ホウ素１１を介して架橋構造を形成し、その結果、デキストランが析出しやすくなるためではないかと推測される。
【００３２】
【実施例】
以下、実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明する。
【００３３】
実施例１
デキストラン粉末（名糖産業（株）製、数平均分子量４０，０００、α−１，６結合してなるグルカン）２００ｇを１０００ｍｌの水に溶解し、これにメタノール３００ｍｌを加え、室温下で１０分間攪拌した。攪拌後、処理液を減圧乾固した。
【００３４】
かかるメタノール処理前および処理後のデキストラン粉末中のホウ素含有量をそれぞれ下記のように測定した（繰り返し数ｎ＝２）。
（測定方法）
試料０．０４ｇを超純水に溶解し、硝酸を０．０４ｍｌ添加した後、超純水で４ｍｌに調整した。この溶液について、ＩＣＰ質量分析装置（セイコー電子工業（株）製の「ＳＰＱ９０００型」）によりホウ素含有量の測定を行った。
【００３５】
その結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】
実施例２
デキストラン粉末２００ｇをメタノール２００ｍｌに加えたほかは、実施例１と同様にして、メタノール処理したデキストラン粉末を得た。
【００３８】
つぎに、本発明のデキストランを製剤形態（注射液）とし、以下に示す各試験を行った。
【００３９】
試験例１
上記実施例１と同様にしてメタノール処理したデキストランを超純水に溶解して１０ｗ／ｖ％デキストラン水溶液を作製した。ついで、その５０ｍｌを１００ｍｌガラスバイアルに充填し密封し、デキストラン溶液を充填した容器（試料１）を作製した。
【００４０】
一方、メタノール処理前のデキストラン（前述の名糖産業（株）製、数平均分子量４０，０００のデキストラン）を用いて上記と同様にしてデキストラン溶液を充填した容器（試料２）を作製した。
【００４１】
得られた各試料（ｎ＝５）を日光の当たる室外に放置し（平均気温約２８℃）、デキストラン結晶の沈殿が発生するか否かを試験開始から１日後および４日後にそれぞれ目視にて観察した。その結果を表２に示す。
なお、表中、分数の分母は試験に供した試料数を、分子は沈殿が発生した試料の個数をそれぞれ示している。
【００４２】
【表２】
【００４３】
一方、メタノール処理によってホウ素含有量を低減したデキストランを用いた試料１では、試験開始４日経過後においても、デキストランの沈殿は全試験試料に認められなかった。
【００４４】
試験例２
試験例１で使用した試料２について、出発原料となる元のデキストラン粉末中および沈殿物中にそれぞれ含まれる微量成分を分析した。
【００４５】
測定は、実施例１の分析方法と同様にして、試料を硝酸で溶解した後、ＩＣＰ質量分析装置（前出）により各微量成分を測定した。ただし、カルシウムは黒鉛炉加熱−原子吸光分析法により測定した。
【００４６】
測定結果を表３に示す。
【００４７】
【表３】
＋＋ １〜１０μｇ／ｇ
＋＋＋ １０〜１００μｇ／ｇ
表３から、ホウ素を除く他の元素は元のデキストラン粉末および沈殿物ともに含有量は殆ど変わらないのに対して、ホウ素では元のデキストラン粉末に対して沈殿物の含有量は１０倍以上にも増大していた。このことから、ホウ素の存在がデキストランの析出に関与していることがわかる。
【００４８】
試験例３
以上の試験例の結果から、ホウ素の含有量を低減したデキストラン粉末により作製したデキストラン溶液を充填した容器（試料１）は、ホウ素を全く低減していないデキストラン粉末により作製したデキストラン溶液を充填した容器（試料２，従来品）よりも、不良品の発生が少ないことが明らかとなった。
【００４９】
次に、実際にデキストラン中のホウ素含有量が、どの程度まで低減されていれば、該デキストランの溶液を充填した容器内で沈殿物の発生が低減され、不良品の発生を有効に防止することができるかを検討した。
【００５０】
試験方法としては、デキストラン溶液中のホウ素含有量に対する不良品の発生個数を調べる、以下の定量試験を行った。
【００５１】
なお、保存条件としては、上記デキストラン充填容器を商品化した場合を想定し、医薬製剤の保存条件に近い温度（平均気温約２２℃）を採択した。
（試料の作製）
上記試験例１と同様にしてメタノール処理したデキストランを超純水に溶解して１０ｗ／ｖ％デキストラン水溶液を作製した。ついで、この溶液を２００ｍｌずつ８個のプラスチック容器に加え、それぞれに８０．０８ｐｐｍのホウ酸水溶液を０．２９ｍｌ、０．３６ｍｌ、０．３９ｍｌ、０．４２ｍｌ、０．４３ｍｌ、０．５０ｍｌを添加した。このとき各プラスチック容器中のホウ素量は、溶解しているデキストラン（乾物）の重量に対して０．２０ｐｐｍ、０．２５ｐｐｍ、０．２７５ｐｐｍ、０．２９５ｐｐｍ、０．３０ｐｐｍ、０．３５ｐｐｍである。
【００５２】
ついで、これらの各容器中からそれぞれ２０ｍｌを取り出し、１００ｍｌポリエチレン製バックに充填し密封し、デキストラン溶液を充填した容器を作製した。
【００５３】
なお、対照として、デキストラン粉末（前述の名糖産業（株）製，数平均分子量４０，０００のデキストラン，従来品）を用いて上記と同様にしてデキストラン溶液を充填した容器を作製した。この対照の容器中のホウ素含有量は、溶解しているデキストラン（乾物）の重量に対して１．２０ｐｐｍである。
（試験方法）
得られた各試料（ｎ＝５）を日光の当たる室外に放置し（平均気温約２２℃）、デキストラン結晶の沈殿が発生するか否かを試験開始から１日後、４日後、６日後、１０日後および２１日後にそれぞれ目視にて観察した。その結果を表４に示す。なお、表中、分数の分母は試験に供した試料数を、分子は沈殿が発生した試料の個数をそれぞれ示している。
【００５４】
【表４】
【００５５】
【発明の効果】
本発明によれば、デキストランの析出が抑制もしくは析出速度が著しく低減されるため、デキストラン注射液容器などにおいてデキストランの析出による不良品の発生を低減できるという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】デキストランに対するホウ素の作用を示す模式図である。
【図２】デキストランの製造工程を示すフローシートである。
【符号の説明】
１０ デキストランの分子鎖
１１ ホウ素
Claims (3)
- ホウ素含有デキストランを出発原料とし、この出発原料を低級アルコールで処理してホウ素をホウ酸トリアルキルに変換し、ついで当該処理液を減圧乾固してホウ酸トリアルキルを分離除去することにより、デキストラン中のホウ素含有量をホウ素原子換算で０．２０μｇ／ｇ以下（乾物基準）に低減させることを特徴とする、ホウ素含有量の低減されたデキストランの製造方法。
- 出発原料となる前記ホウ素含有デキストランが粉末または水溶液の形態である請求項１記載の製造方法。
- 前記低級アルコールがメタノールまたはエタノールである請求項１記載の製造方法。
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| DE69838032T DE69838032T2 (de) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Dextran mit geringem borgehalt, verfahren zu deren herstellung und dextran in form einer lösung verpackt in einem behälter |
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| EP98947782A EP1024148B1 (en) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Dextran reduced in boron content, process for producing the same, and dextran packed in container in solution state |
| CA002306277A CA2306277C (en) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Dextran reduced in boron content, process for producing the same, and dextran packed in container in solution state |
| ES98947782T ES2289794T3 (es) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Dextrano de contenido reducido en boro, procedimiento para producir el mismo, y dextrano envasado en un envase en estado de disolucion. |
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