JPH09239000A - デキストラン注射液充填容器およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 結晶の析出が生じないデキストラン注射液充
填容器およびその製造方法を提供する。 【解決手段】 ヘッドスペース４の体積をデキストラン
注射液２の体積の２％以下に調整したデキストラン注射
液充填容器１であって、ガス透過性の可撓性容器３にデ
キストラン注射液２を充填し、ヘッドスペース４内の空
気を特定のガスで置換して前記容器３を密閉した後、こ
の容器３を前記特定のガスの吸収剤とともに外装袋に封
入して製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、結晶の析出を防止
したデキストラン注射液充填容器およびその製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】デキ
ストラン注射液は、一般に、プラスチック容器などに充
填した状態で供給されており、例えば急性出血時等の治
療における代用血漿として、外傷、出血等に基づく外科
的ショックの予防剤および治療剤として、あるいは手術
時等における体外循環灌流液として好適に用いられてい
る。

【０００３】しかしながら、上記デキストラン注射液を
充填した容器のうち、ヘッドスペース部分の容器内壁に
は、貯蔵中や運搬中の温度変化などによって、デキスト
ランの結晶が析出するおそれがある。デキストラン注射
液を代用血漿や体外灌流液として使用するには、デキス
トラン注射液中に結晶が析出していないことが必要であ
る。しかしながら、一旦析出したデキストランの結晶
は、加温、振蘯などの手段で再び溶解させるのが困難で
あるため、結晶が析出したデキストラン注射液は廃棄し
なければならない。従って、デキストラン注射液充填容
器の歩留まりが悪くなるという問題が生じる。

【０００４】そこで、本発明の目的は、結晶の析出が生
じないデキストラン注射液充填容器およびその製造方法
を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決する過程において、従来のデキストラン注射液充填
容器は、デキストラン注射液の充填時に容器から注射液
がこぼれないように、デキストラン注射液の体積に対し
て１０％程度のヘッドスペースが設けられていることに
着目し、このヘッドスペースの体積と結晶の析出との関
係を検討した結果、デキストラン注射液を充填した容器
内のヘッドスペースの体積をデキストラン注射液の体積
の２％以下にすると、保存中や貯蔵中に温度変化などが
生じてもデキストランの結晶が析出することがないとい
うまったく新たな事実を見出し、本発明のデキストラン
注射液充填容器を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明のデキストラン注射液充
填容器は、デキストラン注射液を可撓性容器内に充填密
閉してなるものであって、前記容器内のヘッドスペース
の体積が前記デキストラン注射液の体積の２％以下であ
ることを特徴とする。本発明のデキストラン注射液充填
容器は、上記容器がガス非透過性の容器であってもよ
い。また、上記容器がガス透過性の容器であり、かつこ
の容器をガス非透過性の可撓性外装容器内に封入したも
のであって、前記容器内のヘッドスペースと、前記容器
と外装容器との間に生じる空間部分との体積の和が上記
デキストラン注射液の体積の２％以下であるものでもよ
い。

【０００７】デキストランの結晶の析出をより確実に防
止するには、上記ヘッドスペースの体積、あるいは上記
ヘッドスペースと上記空間部分との体積の和が実質的に
０であるのが好ましい。上記本発明のデキストラン注射
液充填容器の製造方法は、ガス透過性の可撓性容器にデ
キストラン注射液を充填し、ヘッドスペース内の空気を
特定のガスで置換して前記容器を密閉した後、この容器
を前記特定のガスの吸収剤とともにガス非透過性の可撓
性外装容器に封入することにより、前記ヘッドスペース
の体積が前記デキストラン注射液の体積の２％以下にな
るように調整することを特徴とするものである。

【０００８】上記製造方法によれば、ヘッドスペースの
体積がデキストラン注射液の体積の２％以下である本発
明のデキストラン注射液充填容器を簡単に製造すること
ができる。なお、本発明において「ヘッドスペース」と
は、容器内にデキストラン注射液を充填密閉したとき、
デキストラン注射液の液面上に生じる容器内の上部空間
のことである。また、本発明において「デキストラン注
射液」とは、注射、点滴などを目的として、常法により
調製したデキストラン溶液である。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明のデキストラン注射液充填
容器の実施形態を図１を参照して説明する。図１に示す
ように、本発明のデキストラン注射液充填容器１は、デ
キストラン注射液２を充填密閉した可撓性容器３からな
り、ヘッドスペース４の体積がデキストラン注射液２の
体積の２％以下、好ましくは実質的に０％となるように
調整されたものである。なお、符号５はデキストラン注
射液充填容器１の口部材を示す。

【００１０】以下、本発明のデキストラン注射液充填容
器の製造方法を説明する。 (i) ガス非透過性の可撓性容器を用いたデキストラン注
射液充填容器の製造このデキストラン注射液充填容器
は、ガス非透過性の可撓性容器にデキストラン注射液を
充填し、ヘッドスペースの体積がデキストラン注射液の
体積の２％以下の状態で容器を密封することによって製
造される。また、上記ヘッドスペースの体積を実質的に
０にするには、公知の液中シール法にてデキストラン注
射液の密封を行えばよい。

【００１１】上記ガス非透過性の可撓性容器には、ガス
透過性が極めて低い可撓性プラスチックフィルムまたは
シート（以下、フィルムを代表させて説明する）が用い
られる。ガス透過性が極めて低い可撓性プラスチックフ
ィルムとしては、ガス透過度が０．５ｃｍ³ ／ｍ² ・２
４ｈ・ａｔｍ以下、好ましくは０．１ｃｍ³ ／ｍ² ・２
４ｈ・ａｔｍ以下のものであればよい。具体的には、例
えばエチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビ
ニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコー
ル、ポリアミド、ポリエステル等の従来公知の種々のプ
ラスチックフィルムを用いることができる。上記例示の
プラスチックフィルムは単独でまたは２種以上を混合し
て用いてもよい。

【００１２】また、ガス非透過性の可撓性容器は、２種
以上の可撓性プラスチックフィルムの積層体からなる容
器であってもよい。この場合、積層体の少なくとも１層
が上記例示のガス透過性が極めて低い可撓性プラスチッ
クフィルムであればよい。ヘッドスペースの体積を実質
的に０にするために用いられる液中シール法は、ガス透
過性が極めて低い可撓性プラスチックフィルムからなる
容器をデキストラン注射液中で密閉する方法である。

【００１３】上記液中シール法を用いる場合、デキスト
ラン注射液を充填する容器は、最も内側の層にポリエチ
レン、ポリプロピレンなどの熱シールが可能なプラスチ
ックフィルムを配した積層体からなるのが好ましい。 (ii)ガス透過性の可撓性容器を用いたデキストラン注射
液充填容器の製造 このデキストラン注射液充填容器は、ガス透過性の可撓
性容器にデキストラン注射液を充填密閉した後、前記容
器を外部から加圧することにより、ヘッドスペース内の
空気を前記容器の外部に除去することによって製造され
る。

【００１４】上記ガス透過性の可撓性容器には、ガス透
過度が１０ｃｍ³ ／ｍ² ・２４ｈ・ａｔｍ以上である可
撓性プラスチックフィルムが用いられる。具体的には、
例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニ
ル、架橋エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−
（α−オレフィン）共重合体など、従来より医療用容器
などに用いられている種々のプラスチックフィルムを用
いることができる。上記例示のプラスチックフィルムは
単独でまたは２種以上を混合して用いてもよい。また、
上記２種以上のフィルムを積層して使用してもよい。

【００１５】デキストラン注射液充填容器を外部から加
圧する手段としては、例えば、バネ等を有する２枚の板
や空気加圧バッグ（例えば、特開昭５８−１９０４５０
号公報参照）等の加圧具を用いて前記容器を挟むといっ
た方法があげられる。また、このデキストラン注射液充
填容器は、上記加圧手段を用いて容器を加圧した状態を
維持することにより、ヘッドスペースのガスを完全に除
去することができ、かつ容器内にガスが入り込むのを防
ぐことができる。従って、上記容器を外部から加圧する
操作は、デキストラン注射液を実際に使用する直前まで
行うのが好ましい。

【００１６】上記デキストラン注射液充填容器は、デキ
ストラン注射液をガス透過性の可撓性容器に充填密閉し
た後、上記加圧手段によってヘッドスペース内のガスを
前記容器の外部に除去し、さらにこの容器をガス非透過
性の外装容器に密着させた状態で封入したものであって
もよい。この場合、上記加圧手段を用いて容器を加圧し
た状態を維持し続ける必要がない。なお、この場合、上
記容器と外装容器との間に生じる空間部分と、前記容器
のヘッドスペースとの体積の和が、デキストラン注射液
の体積の２％以下となるよう調節する必要がある。 (iii) ガス選択透過性を有する可撓性容器を用いたデキ
ストラン注射液充填容器の製造 このデキストラン注射液充填容器は、大気中にほとんど
存在しないガス（以下、「希ガス」という）に対する選
択透過性を有する可撓性容器内にデキストラン注射液を
充填し、ヘッドスペース内の空気を前記希ガスで置換し
て密閉した後、前記ヘッドスペース内と前記容器の外部
とにおける前記希ガスの分圧の差を利用して希ガスを容
器外部に流出させ、前記ヘッドスペースの体積をデキス
トラン注射液の体積の２％以下に調整することによって
製造される。

【００１７】上記希ガスとしては、例えばヘリウム、ア
ルゴン等のガスがあげられる。ガス選択透過性を有する
可撓性容器には、希ガスに対するガス透過度が高いもの
の、前記希ガス以外のガスに対する透過度が極めて低い
可撓性プラスチックフィルムが用いられる。具体的に
は、希ガスに対するガス透過度が５ｃｍ³ ／ｍ²・２４
ｈ・ａｔｍ以上であって、希ガス以外のガスに対する透
過度が０．５ｃｍ ³ ／ｍ² ・２４ｈ・ａｔｍ以下である
ものが用いられる。

【００１８】希ガスに対する選択透過性を有する可撓性
プラスチックフィルムのうち、ヘリウムに対して選択透
過性を有するものとしては、例えばポリビニルアルコー
ル等があげられる。具体的には、日合フィルム社製の商
品名「ボブロン」（ポリビニルアルコール）があげられ
る。上記デキストラン注射液充填容器は、デキストラン
注射液および希ガスをガス透過性の可撓性容器に充填密
閉した後、この容器を、希ガスに対するガス選択透過性
を有する外装容器に密着させた状態で封入したものであ
ってもよい。なお、この場合、上記容器と外装容器との
間に生じる空間部分と、前記容器のヘッドスペースとの
体積の和が、デキストラン注射液の体積の２％以下とな
るように調節する必要がある。 (iv)ガス透過性の可撓性容器とガス非透過性の可撓性外
装容器とを用いたデキストラン注射液充填容器の製造 このデキストラン注射液充填容器は、ガス透過性の可撓
性容器にデキストラン注射液を充填し、ヘッドスペース
内の空気を特定のガスで置換して前記容器を密閉した
後、この容器を前記特定のガスの吸収剤とともにガス非
透過性の外装容器に封入して、前記特定のガスを前記吸
収剤に吸収させることにより、前記ヘッドスペースの体
積をデキストラン注射液の体積の２％以下に調整するこ
とによって製造される。

【００１９】上記特定のガスとしては、例えば酸素、二
酸化炭素などがあげられる。酸素の吸収剤としては、従
来公知の種々の脱酸素剤、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭
化鉄などの鉄化合物を有効成分とするものを使用でき
る。その代表的な市販品の商品名としては、例えば三菱
瓦斯化学社製の「エージレス」、日本化薬社製の「モジ
ュラン」、日本曹達社製の「セキュール」等があげられ
る。

【００２０】二酸化炭素の吸収剤としては、例えば和光
純薬社製の「ワコーライム」、（株）アイカ製の「バラ
ライム」、三菱瓦斯化学社製の「エージレスＥ」等があ
げられる。上記デキストラン注射液充填容器は、上記容
器と外装容器との間に生じる空間部分と、前記容器のヘ
ッドスペースとの体積の和が、デキストラン注射液の体
積の２％以下となるように調節する必要がある。また、
ヘッドスペースの体積をより少なくするという観点か
ら、前記空間部分の空気をヘッドスペースに存在する特
定のガスと同じガスで置換しておくのが好ましい。

【００２１】上記(i) 〜(iv)に示した本発明のデキスト
ラン注射液充填容器は、製造後または製造工程の途中の
適当な段階で滅菌を行うことができる。滅菌方法として
は、医療分野で通常行われている種々の方法を採用する
ことができる。中でも、高圧蒸気滅菌、熱水シャワー滅
菌などの公知の加熱滅菌法が一般的である。なお、上記
滅菌工程は、デキストラン注射液の充填が無菌状態で行
われている場合には、必ずしも必要ではない。

【００２２】

【実施例】デキストラン注射液の調整 デキストラン４０（主にＤ−グルコピラノースがα−
１，６結合してなるグルカン、数平均分子量４０，００
０）、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウ
ムおよび塩化カリウムを、それぞれ以下に示す割合で配
合し、デキストラン注射液充填容器用のデキストラン注
射液を調製した。

【００２３】 （成分） （ｇ／リットル） デキストラン４０ １００ 塩化ナトリウム ６．０ 塩化カルシウム ０．２ 乳酸ナトリウム ３．１ 塩化カリウム ０．３デキストラン注射液充填容器の製造 実施例１ 上記デキストラン注射液５００ｍｌを無菌条件にてポリ
プロピレン製の容器に充填し、容器内のヘッドスペース
の空気５０ｍｌを酸素で置換した後、ゴム栓付き口部材
を取りつけて前記容器を密封した。

【００２４】次いで、上記容器を、エチレン−ビニルア
ルコール共重合体の多層フィルム（商品名「ボブロ
ン」、前出）からなる外装容器に脱酸素剤（商品名「エ
ージレス」、前出）１個（約５ｇ）とともに収容し、前
記容器と外装容器との間の空間部分内の空気（約１００
ｍｌ）を酸素で置換した状態で外装容器を密封し、デキ
ストラン注射液充填容器を得た。

【００２５】上記デキストラン注射液充填容器を室温で
約２週間放置することにより、上記ヘッドスペースと上
記空間部分との体積の和を０にすることができた。 実施例２ デキストラン注射液を充填する容器として、ポリエチレ
ンテレフタレートと、シリカ蒸着ポリビニルアルコール
と、直鎖状低密度ポリエチレンとの３層からなるフィル
ムから成形されたバッグを用いた。このバッグの空気透
過度は、０．１ｃｍ³ ／（ｍ² ・２４ｈ・ａｔｍ）以下
であった。

【００２６】実施例１で使用したのと同じデキストラン
注射液５００ｍｌを上記容器に充填し、容器内のヘッド
スペースの体積を１０ｍｌに調節した上で、ゴム栓付き
口部材を取りつけて前記容器を密封した。次いで、１０
５℃で４０分間高圧蒸気滅菌を行った。こうして得られ
たデキストラン注射液充填容器は、滅菌後および室温で
約２週間放置した後も上記ヘッドスペースの体積が変化
しなかった。 比較例１〜３ 実施例１で使用したのと同じデキストラン注射液５００
ｍｌをポリプロピレン製の容器に無菌状態にて充填し、
容器内のヘッドスペースの体積を比較例毎に変えて密封
した。前記ヘッドスペースの体積は、比較例１が２５ｍ
ｌ、比較例２が５０ｍｌ、比較例３が７５ｍｌとなるよ
うに調節した。評価試験 上記実施例１〜２および比較例１〜３で得られたデキス
トラン注射液充填容器各２０個を机の上に並べて横置し
た。このデキストラン注射液充填容器を室温（３０℃）
にて４時間放置した後、４時間かけて室温を４５℃まで
上げて、そのままの室温で６時間放置し、さらに４時間
かけて室温を３０℃まで下げた。この一連の温度変化の
操作を合計８回繰り返した。

【００２７】上記操作後、各デキストラン注射液充填容
器内にデキストランの結晶が析出しているかどうかを目
視で確認し、下記の基準にて評価した。 Ａ：結晶の析出が検出されなかった。 Ｂ：光を当てると、少量の結晶が液中に浮遊しているの
が認められた。 Ｃ：肉眼で容易に結晶の析出が認められた。

【００２８】各実施例および比較例で上記Ａ〜Ｃの基準
に該当するデキストラン注射液充填容器の数を求め、デ
キストラン注射液充填容器の総数における割合を算出し
た。その結果を、デキストラン注射液の体積に対するヘ
ッドスペースの体積の割合（％）とともに表１に示す。

【００２９】

【表１】

【００３０】表１から明らかなように、実施例１および
２のデキストラン注射液充填容器は、デキストランの結
晶の析出が全く認められなかった。一方、比較例１〜３
では、注射液中にデキストランの結晶の析出が認められ
るものが確認された。

【００３１】

【発明の効果】本発明のデキストラン注射液充填容器に
よれば、保存中や運搬中の温度変化などによって、デキ
ストラン注射液中にデキストランの結晶が析出するのを
防止することができるので、デキストラン注射液充填容
器の歩留まりを向上させることができる。

【００３２】また、本発明のデキストラン注射液充填容
器の製造方法によれば、結晶の析出が生じないデキスト
ラン注射液充填容器を簡単に製造することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のデキストラン注射液充填容器の一実施
形態を示す正面図である。

【符号の説明】

１ デキストラン注射液充填容器 ２ デキストラン注射液 ３ 可撓性容器 ４ ヘッドスペース

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】デキストラン注射液を可撓性容器内に充填
   密閉してなるデキストラン注射液充填容器であって、前
   記容器内のヘッドスペースの体積が前記デキストラン注
   射液の体積の２％以下であることを特徴とするデキスト
   ラン注射液充填容器。
2. 【請求項２】上記容器がガス非透過性の容器である請求
   項１記載のデキストラン注射液充填容器。
3. 【請求項３】上記ヘッドスペースの体積が実質的に０で
   ある請求項１または２記載のデキストラン注射液充填容
   器。
4. 【請求項４】上記容器がガス透過性の容器であり、かつ
   この容器がガス非透過性の可撓性外装容器内に封入され
   たものであって、前記容器内のヘッドスペースと、前記
   容器と外装容器との間に生じる空間部分との体積の和が
   上記デキストラン注射液の体積の２％以下である請求項
   １記載のデキストラン注射液充填容器。
5. 【請求項５】上記ヘッドスペースと上記空間部分との体
   積の和が実質的に０である請求項４記載のデキストラン
   注射液充填容器。
6. 【請求項６】ガス透過性の可撓性容器にデキストラン注
   射液を充填し、ヘッドスペース内の空気を特定のガスで
   置換して前記容器を密閉した後、この容器を前記特定の
   ガスの吸収剤とともにガス非透過性の可撓性外装容器に
   封入して、前記ヘッドスペースの体積を前記デキストラ
   ン注射液の体積の２％以下に調整することを特徴とする
   デキストラン注射液充填容器の製造方法。
7. 【請求項７】上記容器を外装容器に封入する際に、前記
   容器と外装容器との間に生じる空間部分内の空気を上記
   特定のガスで置換して、上記ヘッドスペースと前記空間
   部分との体積の和を上記デキストラン注射液の体積の２
   ％以下に調整する請求項６記載のデキストラン注射液充
   填容器の製造方法。
8. 【請求項８】上記特定のガスが酸素であり、上記吸収剤
   が脱酸素剤である請求項６または７記載のデキストラン
   注射液充填容器の製造方法。