JP3969722B2 - カンジダの検出 - Google Patents
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Description
本発明は、カンジダ感染を診断する方法および手段に関する。特に本発明は、カンジダ感染の高感度かつ迅速な診断法に関する。
カンジダは、口腔または膣の鵞口瘡の最も一般的な原因菌である。しかし、過去数十年間にカンジダは、入院患者の生命を脅かす感染症の主な原因となっている。皮肉なことに、このような「侵襲性」または「全身性」のカンジダ感染の発生率の増加は現代医学においてさらに進んでいる。大きな外傷のある患者、癌患者、外科手術や臓器移植を受けた患者は、生命を脅かすカンジダ感染に脆弱である。米国では現在、カンジダは、病院における血液感染症の一般的な原因の第4位である。
最も一般的な側面において、本明細書に開示された発明は、カンジダ感染の簡便かつ迅速な診断法となる。カンジダ感染の診断法は、感染が疑われる多数の試料のスクリーニングに使用することができる。
a)カンジダ感染のリスクのある被験者、またはカンジダ感染が疑われる被験者から生物試料を得る段階;および
b)生物試料中に存在するカンジダ細胞質抗原に対する抗体のレベルを測定する段階。
a)カンジダ抗体を含む可能性がある生物試料を、単離された細胞質カンジダ抗原に曝露させる段階;および、
b)抗体と抗原の反応を検出する段階。
a)カンジダ感染のリスクのある被験者、またはカンジダ感染が疑われる被験者から生物試料を得る段階;および、
b)生物試料中に存在する、カンジダの細胞質抗原に対する抗体のレベルを、細胞壁抗原もしくは免疫優位な抗原(エノラーゼ)のいずれか、またはこの両方に対する抗体レベルの測定と組み合わせて測定する段階。
a)生物試料採取装置;
b)細胞質カンジダ抗原;および、
c)試料中における抗原と抗体の反応を検出する手段。
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EIA:酵素免疫アッセイ法
ELISA:酵素結合免疫吸着アッセイ法
RIA:放射性免疫アッセイ法
BSA:ウシ血清アルブミン
DMSO:ジメチルスルホキシド
β-Me:β-メルカプトエタノール
TMB:3,3',5,5'-テトラメチル-ベンジジン
本発明の実施には、特に明記しない限り、当技術分野に含まれる従来の分子生物学、細胞生物学、および免疫アッセイ法の手法を使用する。このような手法は当業者に周知であり、文献で詳しく説明されている。例えばHarlowおよびLane、「Antibodies:A Laboratory Manual」(1988);Maniatis、FritschおよびSambrook、「Molecular Cloning:A Laboratory Manual」(1982);「Animal Cell Culture」(R.I. Freshney編、1986);「Immobilised Cells and Enzymes」(IRL Press、1986);B. Perbal、「A Practical Guide to Molecular Cloning」(1984);Sambrookら、「Molecular Cloning:a Laboratory Manual」(1989)、ならびにAusubel, F.ら、1989〜1999、「Current Protocols in Molecular Biology」(Green Publishing、New York)を参照されたい。
本明細書で用いる「カンジダ抗原」という表現は、本発明で使用される異なる3種類のタイプのカンジダ抗原の任意の1つ、例えば細胞壁抗原(マンノースを含む)、総細胞質抗原(マンノースを含まない)、または精製された免疫優位な抗原(エノラーゼ)を意味する。「カンジダ抗原」という表現は、全3種類の抗原が関与するか、または使用される場合があることを意味する。カンジダ抗原は、生化学的抽出法、カラムクロマトグラフィー、ゲル分画、遺伝子クローニング、ディファレンシャル沈殿法(differential precipitation)、濾過、透析、または遠心法を含むいくつかの手法で調製することができる。しかし、好ましい手法は本明細書に開示された手法である。簡単に説明すると、この手法では、カンジダ細胞を機械的、化学的、または酵素学的溶解を含み、その後不可溶性の細胞壁を可溶性の細胞質画分から、遠心、濾過、および透析によって分離する。細胞壁画分を化学的に処理して細胞壁抗原を解離させた後、遠心および透析、可溶性細胞質細胞抽出物の濾過および有機抽出、ConAアフィニティクロマトグラフィーによるマンノタンパク質の分離、陰イオンおよび陽イオンアフィニティクロマトグラフィーによる、可溶性細胞質抽出物から免疫優位なエノラーゼ抗原の精製を行う。他の手法、または上記手法の修正もしくは変更が、本発明の精神に反する影響を及ぼすことなくなされる場合があることは、当業者に理解されるであろう。
本明細書に記載されたカンジダ抗原に対する抗血清は、ウサギまたはヒツジなどの宿主動物を用いて作ることができる。抗体を含む血清画分は、標準的な手法で単離することができる。これらの抗血清は、後述する本発明の複数の態様で使用することができるほか、より感度の高い、また特異度の高い抗体を、血清を電気泳動や高速遠心などでさらに精製することで得られる。最終的に、大量の高特異性のモノクローナル抗体を、当業者に周知の方法によるハイブリッド-ミエローマ法で作製することができる。
抗原分子は、共有結合カップリング、直接吸着、物理的トラップ(physical entrapment)、およびタンパク質コーティング表面への結合を含む、当技術分野で周知のさまざまな方法で固形担体上に固定化することができる。このような方法を説明した参考文献として、Silman, I.H.およびKatchalski, E.、「Annual Review of Biochemistry」、第35巻、p.873 (1966);Melrose, G.J.H.、「Review of Pure and Applied Chemistry」、第21巻、p.83、(1971);ならびにCuatrecasas, P.およびAnfinsen, C.B.、「Methods in Enzymology」、第22巻(1971)を参照されたい。
抗体捕捉法
本明細書に開示された手法で調製したカンジダ抗原を、好ましくはPVC、紙、または類似の水分吸収性マットなどの不活性表面上に固定する。固定したカンジダ抗原を次に、カンジダ抗体を含むことが疑われる試料に接触させる。血液または尿などの水性試料の場合、この溶液に緩衝作用をもたせ、またイオン塩を、カンジダ抗体-カンジダ抗原の相互作用に最適な濃度で存在させることができる。例えばTRISまたはホウ酸緩衝リン酸(pH=7.5〜9.0、イオン強度=約0.010〜0.5)が適切な緩衝剤およびイオン塩である。次に、カンジダ抗原、またはカンジダ抗原-カンジダ抗体複合体が存在する不活性表面を、発色性分子を結合させたカンジダ抗原に対する抗体に接触させる。カンジダ抗原は好ましくは、pHが約7.5〜9.0でイオン濃度が約0.01 M〜約0.1 M NaClに相当する緩衝液中に溶解させる。水、またはTween 20などの適切な界面活性剤で慎重に洗浄して過剰な発色性抗体を除去した後に、不活性表面を対象に、色、蛍光、または発光を直接、または発色剤の添加後に調べる。不活性表面の発色は、固定されたカンジダ抗原-カンジダ抗体複合体の溶液中での相互作用を示す。色を比較するために、対照を処理するとよい。
カンジダ抗原とカンジダ抗体間の反応に適した発色用試薬、ならびに緩衝液、およびイオン塩によって発色する酵素を結合させたカンジダ抗体を含む溶液を、好ましくはPVC、紙片、またはガラスビーズなどの不活性表面上に固定されたカンジダ抗原に接触させることで反応させる。エンゾクロミック接合体であるカンジダ抗原の量は、固定された抗体上の反応部位の約50%を十分飽和させるものとする。抗体-カンジダ抗原酵素複合体が存在する不活性表面を、カンジダを含むことが疑われる、緩衝作用をもつ試料に接触させる(同試料は未知量のカンジダ抗体を含む)。発色用試薬の添加後に、結果として得られた、紙片上に固定された抗体-カンジダ抗原-酵素複合体の色を、カンジダ抗体を含む試料で処理していない対照紙片と比較して観察する。試料で処理した不活性表面の色が褪せていれば、未知試料中にカンジダ抗体が存在することがわかる。
カンジダ抗原の1種を、寒天またはアガロースなどの軟化ゼラチン状培地中に、抗原-抗体相互作用を最適なものとするためにpHを約6.0〜9.0、およびイオン強度を約0.01 M〜0.5 Mに維持するための緩衝剤および塩類とともに懸濁する。米国特許第4,259,207号に記載された懸濁用培地は適切な例である。この混合物を試験プレート上に広げて固めるか、または好ましくはオクトロニー(Octolony)プレートなどの円盤型容器に注入する。少量の試料を、凝固したゲル上、好ましくは中央のウェルに配し、プレートまたはディスクを、好ましくは密封した状態で数時間静置する。周辺領域への試料の拡散は、この期間に生じる。カンジダ抗体が存在する場合、同抗体は、埋込まれた状態のカンジダ抗原と反応し、不透明な領域が、試料をアプライした点の周辺に放射状に現れる。比較目的で対照を処理することができる。試料中のカンジダ抗体量の検量線は、望ましい場合、温度、時間、および試料の大きさを調節し、結果として得られる放射状領域を既知濃度の1つと比較することで得られる。
本発明のカンジダ抗原を、分離用カラム中でガラスビーズなどの不活性表面上に固定する。カンジダ抗原の一部に、放射性元素(好ましくはI125)を結合させて、結合部位の50%を飽和させるために十分な量の、固定された状態のカンジダ抗原と反応させる。固定された状態のカンジダ抗原-酵素複合体を、カンジダ抗体を含むことが疑われる試料に接触させる(同試料は、カンジダ抗原-抗体複合体の形成に最適な反応条件とするためにpH 6〜9で、総イオン塩が約0.05〜0.5 Mとなるように緩衝されている)。カンジダ抗体を抗原から溶離し、溶離液の放射能を測定する。対照と比較して活性が失われていれば、試料中にカンジダ抗体が存在することがわかる。
カンジダ抗体の存在は、感作剤として使用する抗体に対するカンジダ抗原を用いる標準的な赤血球凝集法で調べることができる。
本発明の診断法および手段は、自宅でカンジダの自己診断を行う場合に使用されるキットとして具体化される場合がある。
カンジダ抗原の調製
以下の3種類のカンジダ抗原を調製した:
1)細胞壁抗原(マンノースを含む);
2)総細胞質抗原(マンノースを含まない);および
3)精製された免疫優位な抗原(エノラーゼ)。
酵素結合免疫吸着アッセイ法(ELISA)
血清パネルを1998〜2000年にさまざまなカンジダ感染患者から採取した。陰性対照(対照)の血清(n=20)は、赤十字血液バンク(Perth、Australia)から、また19〜25歳の健康男性集団から得た。再発性の外陰膣カンジダ症(VVC)患者の血清(n=13)は、King Edward Memorial Hospital(Perth、Australia)から得た。口腔カンジダ症患者の血清(n=108)は、Clinipath Ltd、およびUWA Dental School(Perth、Australia)から得た。全身性カンジダ症患者(n=28)の血清(n=39)は、Princess Margaret Hospital(Perth、Australia)、およびPrince of Wales Hospital(Sydney、Australia)から得た。
本明細書で開示した、カンジダマンナンを含まない細胞質抗原調製物を用いて、カンジダ感染患者を同定することができる。同抗原でコーティングしたマイクロタイタートレイを用いるELISAの感度および特異度は、他のカンジダ診断検査で得られる感度および特異度より大きい。また本明細書で開示されたELISAアッセイ法のフォーマットは実施しやすく、他の利用可能なカンジダ診断アッセイ法で用いられるフォーマットより確実かつ迅速である。ELISAフォーマットには、定量が可能であるという利点もある。この利点により、記録対象のカンジダ抗原に対する抗体反応の時間および力価の変化に関して患者のモニタリングが可能となる。本発明の試験法が、カンジダ抗原に対する抗体価を時間的にモニタリング可能だという点は、抗真菌薬に対する患者の反応の測定に関して、また患者の総生存率の予測に関して予後予測価値がある。細胞質抗原調製物を用いることの別の利点は、抗原を産生するように開発された方法が、他の利用可能な手順と比べて単純で迅速な点である(例えば、上記のZollerら、1991に記載された手順と比較されたい)。
フランスにおける臨床評価
実施例1および2に記載された、3種抗原検査キットの臨床評価が、グルノーブル大学医学部寄生虫学科および医科菌類学科(グルノーブル、フランス)において保存血清を用いて実施された。
スペインにおける臨床評価
実施例3で行われた評価と同様の臨床評価が、パイスバスコ(Pais Vasco)大学医学部の免疫学、微生物学、および寄生虫学科(Bilbao、Spain)のキンドス(Guillermo Quindos)教授(MD、PhD)、モラゲス(Maria Dolores Moragues)教授(PhD)、およびポントン(Jose Ponton)教授(PhD)によって実施された。
オーストラリアにおける臨床評価
侵襲性カンジダ症患者から採取された血清が、オーストラリアの病院(1997〜1998)から得られた(患者は血液癌の患者であった;n=24)。対照血清は、カンジダ感染歴のない18〜25歳の男性(n=20)から採取された。患者の血清は、実施例2に記載されているように、本出願人による抗原検査法で調べられた。各血清は3回試験され、測定値の平均が用いられた。各血清の平均吸光度の測定値を、本出願人による抗原検査法で提供される「カットオフ」キャリブレーター血清の測定値で割り、次に、この値に10を乗じて任意の単位の値が得られた。
Claims (18)
- 以下の段階を含む、カンジダ抗体を検出する方法:
a) マンノースを含まず、カンジダ症に対する抗体を検出する抗原であって、分子量55kDa、30kDa、および20kDaの抗原を含む、可溶性細胞質抗原調製物を含む抗原組成物を調製する段階;
b) 該抗原組成物をカンジダ感染のリスクのある被験者、またはカンジダ感染の疑いがある被験者から得られた生物試料と接触させる段階;および
c) 検出系を使用し、生物試料由来の抗体が、抗原/抗体反応により該抗原組成物と結合するかどうかを決定する段階。 - 抗原組成物が、細胞壁およびエノラーゼ抗原からなる群より選択される1つまたは複数の抗原をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 段階cが、酵素結合免疫アッセイ法(ELISAまたはEIA)、バイリガンド結合法(サンドイッチ法)、蛍光定量アッセイ法、化学発光アッセイ法、放射免疫拡散法、および放射性免疫アッセイ法(RIA)からなる群より選択される検出系である、請求項1記載の方法。
- 段階cが、ELISAまたは化学発光アッセイ法による、請求項1記載の方法。
- 抗原組成物が、吸着性結合、共有結合性結合、または既に固相に結合したリガンドを介するいずれかによって固相に結合する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 生物試料中に存在するカンジダに対する抗体を検出するための、二次的な標識化された抗体を使用する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 二次抗体を、蛍光色素、放射性同位元素、および酵素、またはその組み合わせからなる群より選択される標識で標識化する段階をさらに含む、請求項6記載の方法。
- 二次抗体が結合したリガンドを介して標識化される、請求項7記載の方法。
- 検出系における検出が、発色、化学発光、蛍光、および放射能、またはその組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 質的検出および量的検出、またはその組み合わせからなる群より選択される方法により抗体を検出を実行する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 二次抗体を直接的に標識化する段階をさらに含む、請求項7記載の方法。
- 二次抗体を間接的に標識化する段階をさらに含む、請求項7記載の方法。
- 抗原組成物が、不活性表面に固定されているか、ゲル中に埋込まれているか、または色、蛍光、もしくは放射能を抗原に加える分子に結合されたかのいずれかである、請求項1記載の方法。
- 生物試料が、骨髄、血漿、髄液、リンパ液、および呼吸器、腸管、尿生殖路の皮膚の外部切片、涙液、唾液、乳汁、血液(全血と血清の両方)、血液細胞、腫瘍、ならびに器官からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 生物試料が血清である、請求項14記載の方法。
- 以下を含む、生物試料中のカンジダ抗体の有無の判定に使用されるキット:
a) 生物試料採取装置;
b) マンノースを含まず、カンジダ症に対する抗体を検出する抗原であって、分子量55kDa、30kDa、および20kDaの抗原を含む、可溶性細胞質抗原調製物を含む抗原組成物;
c) 試料中における抗体と抗原組成物との反応を検出する手段。 - 緩衝剤およびイオン塩をさらに含む、請求項16記載のキット。
- マンノースを含まず、カンジダ症に対する抗体を検出する抗原であって、分子量55kDa、30kDa、および20kDaの抗原を含む、可溶性細胞質抗原調製物を含む抗原組成物。
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