JP3958686B2 - 電気化学分析方法、その方法を実施するための装置およびその使用法 - Google Patents
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Description
本発明は、酸化還元サイクル(リサイクル)による電気化学分析方法およびその方法を実施するための装置に関する。この装置は少なくとも3つの電極を備えていて、しかも少なくとも動作電極、対極および参照電極が存在する。それとともに、本発明はそのような電極システムを備えた装置の特別な使用法に関する。
【0002】
電流滴定分析の特別な形の場合、動作電極WOXでは検出すべき物質の還元された形AREDがその酸化された形AOXへ酸化され、隣接する動作電極WREDでは再びAREDに還元される。いわゆる“Redox−(Re)cycling”と呼ばれ、ここでは酸化還元サイクル(リサイクル)と呼ぶこのプロセスは(文献:「K.Aoki, et al., J. Electroanal. Chem. 256(1988)、 第269〜282頁」、「O. Niwa et al.、 Anal. Chem. 65(1993)、 第1559〜1563頁」)、信号増幅をもたらすものである。かかる方法のために特に国際特許出願公開第00/62048A号明細書に相応した電気制御可能なアレイを有するセンサー装置が適している。この装置においては、動作電極のほかにさらに補助電極が存在するが、これらの補助電極は酸化還元電位を検出することはできない。
【0003】
本発明の課題は、電気化学分析方法における測定を改善し且つ簡単化した方法を提供するとともに、その方法を実施するための冒頭に述べた如き装置において、測定装置を有利なコストで製造することができるようにすることにある。
【0004】
この課題は、方法に関しては請求項1記載の措置によって達成され、装置に関しては請求項5の特徴事項によって達成される。本発明の好ましい実施形態は従属形式の方法請求項もしくは物の請求項によって提供される。さらに、請求項は本発明による電極システムを備えた上記装置の有利な使用法も含んでいる。
【0005】
本発明による方法においては、電気化学分析方法のための評価信号を増幅するために公知の酸化還元サイクル(リサイクル)が行われ、今や初めて正確に定義された酸化還元電位が評価のために利用される。つまり、本発明により、特に参照電極が定義され、この参照電極において無電流で、即ち高抵抗で酸化還元電位が取り出されて後続の信号処理に導かれる。
【0006】
参照電極は、電気化学分析方法においては確かに既にしばしば使用されているが(例えば、ダブリュ、ブーフベルガー(W. Buchberger)「電気化学分析方法(Elektrochemische Analyseverfahren)Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg (1998)、 Berlin参照)、参照電極は分析に依存しない安定な基準電位を供給しなければならない。古典的な参照電極は、例えば次の配置からなる銀/塩化銀(Ag/AgCl)電極である。
電気導体/銀/塩化銀/塩化カリウム溶液/隔膜
このような参照電極は比較的複雑に構成されており、2〜3cm3の容積を必要とする。
【0007】
多くの電気分析方法が当今、マイクロエレクトロニクス工学およびマイクロシステム工学の技術を使用して小型化されている(数mm3の容積)。しかし、参照電極の小型化の可能性は限界にある。例えば、薄膜技術でAg/AgCl膜を作り、塩化カリウム溶液容積の代わりに定められた塩化物−イオン濃度を分析に加えることができる。かかる参照電極(いわゆる電極第2種)はマイクロ多電極装置のためのDD301930A9において利用される。
【0008】
しかしながら、マイクロ電気分析方法においては、Ag/AgCl膜の使用は一般に望ましくない。その理由は不可避の汚染の危険性、失われるプロセス互換性および高コストにある。この点で従来技術によって知られている参照電極は、酸化還元サイクル(リサイクル)にとって不適当であるので、従来そこでは放棄されている。
【0009】
本発明を実現する場合に、付属装置は電極システムにおける参照電極の特別な位置関係を含み、そのうちでも特に参照電極に対するすべての測定電極の対称関係が存在する。しかも、いわゆる酸化還元対、すなわち物質A(場合によっては化合物)の酸化された形と還元された形との混合が、溶液中において電気化学的に活性の(貴)金属電極にて、正確に定義された酸化還元電位を形成することはそれ自体公知であり、また前提されている。この酸化還元電位は高抵抗の参照電極の実現によって無電流で測定されて評価に利用される。
【0010】
電気化学的もしくは触媒により活性された電極のもとでは、電子の交換を可能にするために、同様に、酸化された形の物質が電極材料上に化学吸収される。この要求は、とくに、例えば金(Au)、白金(Pt)の如き貴金属によって満たされ、場合によっては、酸化還元反応を可能にするならば、例えば炭素の如き他の材料によっても満たされる。
【0011】
酸化還元サイクル(リサイクル)法に基づくセンサーのために、動作電極WREDおよびWOX、対極Cおよび参照電極Rが用いられる。場合によっては、対極が動作電極の機能を受け入れるならば、1つの動作電極で足りる。個々の本発明による装置では、参照電極が電位測定に関して特に有利な構成と位置関係を持たされる。好ましいのは、すべての電極が同一材料からなること、特に例えば金の如き貴金属から形成することである。
【0012】
その理由から半導体技術に基づいてかかる構造を作り出す場合には重要な利点が生じる。DD301930Aに対応する例えば銀/塩化銀の如き古典的参照電極材料の使用は半導体技術には問題である。半導体技術プロセスに銀/塩化銀を持ち込むことは、標準半導体プロセスにとって高い汚染の危険を意味していたし、互換性の問題および高い製造コストを生じさせていた。他の電極、すなわち動作電極および対極と同じ技術でもっての本発明による参照電極の実施はこれらの問題を回避し、製造コストを低減する。
【0013】
以下、請求項に関連して図面に基づいて実施例を説明することによって本発明の更なる詳細および利点を明らかにする。
【0014】
電気化学分析方法においてはいわゆる酸化還元サイクル(リサイクル)が適用される。酸化還元サイクル(リサイクル)は信号を増幅するための公知の循環的プロセスであり、このためには図1による構成が役立つ。物質Aが存在し、明らかのように、酸化された種AOXが動作電極WREDで還元され、これに対して還元された種AREDが動作電極WOXで酸化される。動作電極WREDおよびWOXは、種AREDおよびAOXからなるいわゆる酸化還元対のための酸化還元電極とも呼ばれる。
【0015】
詳細には、図1は基板1の上に複数の動作電極2、2’および3、3’並びに参照電極5を備えた電極装置の一部の断面図を示す。酸化還元サイクル(リサイクル)は個々の動作電極2、2’および3、3’の範囲において上述の反応をもたらし、その結果酸化還元電位が形成される。参照電極5は、図1に示されていない測定増幅器の高抵抗入力端に接続されていて、参照電極5の両側から拡散してくる種AOXおよびAREDが、次のネルンストの式にしたがって得られる酸化還元電位を形成する。
E=E0+RT/zF*ln(C(AOX)/C(ARED)) (1)
ただし、
E:酸化還元電位
R:気体定数
T:絶対温度
z:酸化還元電子数
F:ファラデー定数
C:種(AOX)および(ARED)の濃度
【0016】
酸化還元サイクル(リサイクル)において比較電位として使用するための酸化還元電位を適当な電気化学測定技術によって検出して評価をするためには、高抵抗の参照電極を必要とする。かかる参照電極原理の作用にとって決定的なことは、酸化還元電位が酸化された種および還元された種の絶対的な濃度に依存するのではなくて、それらの活性、すなわち化学的な濃度比C(AOX)/C(ARED)に依存するという事実である。動作中の平衡状態にある酸化還元循環プロセスにおいて、この濃度比比C(AOX)/C(ARED)は1に等しい。
【0017】
酸化還元対の例としては、p−アミノフェノール/キノンイミンが挙げられる。
【化1】
対応する酸化還元プロセスにおいて2つの電子と2つのH+イオンが関与する。
【0018】
このシステムは、例えば酵素結合された検出反応の場合に導入される。この場合に、酵素“アルカリ性ホスファターゼ”はラベル物質もしくは増幅物質として使用される。アルカリ性ホスファターゼは、p−アミノフェニル燐酸塩をp−アミノフェノールと燐酸塩とに分離させることができる。
【化2】
【0019】
生じたp−アミノフェノールが電極システムにおいて酸化させられるか、もしくは酸化還元対p−アミノフェノール/キノンイミンが循環させられる。酸化還元サイクル(リサイクル)に基づくこのような検出反応の開始時には理論的にはまだキノンイミンは存在せず、僅かの量のp−アミノフェノールだけが存在するので、酸化還元対p−アミノフェノール/キノンイミンの濃度比は明らかに1とは異なり、ネルンストの式にしたがって酸化還元電位がずれることになる。
【0020】
しかし、ここで参照電極の作用にとって好ましいことに次の事実がある。すなわち、酵素物質p−アミノフェニル燐酸塩が常に部分的に加水分解されて存在し、それにより僅かの量(約0.1%)のp−アミノフェノールが存在し、このp−アミノフェノールが一方で部分的に酸化され、それにより小さな濃度の酸化還元対p−アミノフェノール/キノンイミンが存在することである。
【0021】
(1)式における対数関係により、酸化された形と還元された形との濃度差がたとえ著しい場合でさえ、酸化還元電位の比較的小さな偏差しか生じない。
【0022】
このことを次の例で説明する。p−アミノフェノール/キノンイミンの比が1でなくて100/1であり、すなわちp−アミノフェノールの1%のみがキノンイミンへ酸化されたという前提のもとで、ネルンストの式に基づいて酸化還元電位の差が生じ、これにともない約60mVの参照電極電圧が生じる。したがって、両動作電極にとって結果として60mVの偏差が生じたということである。酸化還元リサイクルの経過はこの偏差によってほとんど乱されない。なぜならば、両動作電極(WOXおよびWRED)間の電圧差は約400mVであり、拡散限界電流における電極の動作に基づき、この大きさ程度(60mV)の変化が及ぼす影響は無視できるからである。酸化還元サイクル(リサイクル)が少なくとも動き出し、それによりp−アミノフェノールおよびキノンイミンの比が1に等しい値に近づくにともない、参照電極電圧の偏差も零に向かう。
【0023】
本発明による酸化還元参照電極の使用は、p−アミノフェノール/キノンイミンのシステムの特別な状態に限定されない。それは、すべての酵素結合された酸化還元サイクル(リサイクル)に対して使用することができる。酸化還元比較電位の安定化のためには、当該酸化還元対あるいは任意の酸化還元対の定められた少量を酵素物質に付加することができる。少量の酸化還元対は、分析検出精度を悪化させることなく、酸化還元対の濃度比(=1)を介して酸化還元電位を確定するであろう。なぜならば、分析上の情報は濃度の酵素結合された時間的増大から得られ、その初期濃度には依存しないからである。
【0024】
本発明による酸化還元参照電極は酵素結合されない他の分析方法にも適用できる。第1の例は酸素分圧pO2の測定である。公知の方法は、触媒活性の貴金属陰極における酸素(O2)の還元および次の(2)式に応じたOH-への変換に基づいている。
1/2 O2 + H2O + 2e- → 2OH- (2)
【0025】
第2の動作電極として構成されている陽極に、形成されたOH-を再びO2に酸化するに十分な酸化電位が印加されると、酸化還元サイクル(リサイクル)のプロセスが開始される。第2の動作電極の代わりに対極を使用することもでき、対極には必要な電位がポテンシオスタットによって自動的に設定される。この場合にも酸化還元参照電極により、評価に必要な参照電位が取り出される。
【0026】
他の例はグルコース測定である。このためにグルコースが酸素(O2)とともにグルコン酸に変換され、循環プロセスを介して過酸化水素(H2O2)を発生し、その際酸化還元サイクル(リサイクル)によって同様に参照電位を評価のために測定することができる。
【0027】
図2は4つの電極システムについての実施例を示す。この電極システムは2つの動作電極WOXおよびWREDと対極Cと参照電極Rとからなる。両動作電極WOXおよびWREDは、ここでは特にいわゆるインターディジタル電極20および30として構成されている。対極Cは対称性の理由から電気的に接続された2つの部分電極41、42で構成されている。
【0028】
インターディジタル電極とは、ここでの関係において、指状の電極部分を持った電極を意味しており、しかも2つのインターディジタル電極がそれぞれの指でもって櫛歯状に互いに噛み合うことができる。これは、動作電極20が平行な指21、22、…、25、…を持ち、動作電極30が平行な指31、32、…、35、…を持っていることを意味する。
【0029】
参照電極50は個別の指55を持った“指電極”として形成されていて、動作電極20および30の2重の櫛歯の中へ次のように配置されている。すなわち、指55が、動作電極20の部分範囲としての“指”25にも、動作電極30の部分範囲としての“指”35にも隣接するように配置されている。図2の部分詳細図から、動作電極20および30のこれらの部分範囲からの参照電極指55の一定の間隔がもたらされる。それによって、正確な対称関係が存在する。
【0030】
上述のように、図2による装置は4つの電極からなる。すなわち、2つの動作電極WOXおよびWREDと、本発明にしたがって配置された参照電極Rと、1つのまたは電気的に互いに接触し単一の電極をなす2つの対極C(41、42)とである。2つの動作電極を備えたこの装置は実際に酸化還元電位を検出するために試験された。
【0031】
図3では、図2からの第2の動作電極の代りに対極を使用している点に限り図2による装置が変更されている。すなわち、指21、22、…、25、…を持つ動作電極20に対応して形成されている動作電極Wのほかに、対極40が個別の指41、42、…、45、…を備えて同一の形を持っており、この場合に動作電極Wと対極Cとはそれらの指21、22、…、25、…もしくは41、42、…、45、…でもって櫛歯状に互いに噛み合っている。参照電極50の指55は電極20の指25と電極40の指45とに正確に等距離にある。
【0032】
図4には、原理構成が独国特許出願公開第19610115A号明細書から知られている電極装置が示されている。図4による電極装置は、同様に個別の指を備えた2つの動作電極WOXおよびWREDを持ち、これらの指はここでは円状に平行に形成されている。これは、詳細には、2つの平行な半径方向の電極端子120および130から個別指121、122、…および個別指131、132、…がそれぞれ反対方向に平行に同心に走って、全体として円面を覆っている。このような電極配置は平面状にコンパクトである。この円形構成の周囲にリング状に形成された対極140が配置されている。
【0033】
さらに、図4には同様に個別指55を備えた参照電極50が存在する。この指55は動作電極WOXおよびWREDの端子120および130の間に平行に全体システムの半径方向に走っている。参照電極における指55は、動作電極WREDおよびWOXの部分範囲に同じように隣接しており、これらの範囲に等距離にある。これは特に参照電極の指が装置の中心へ突き出していないことを意味する。
【0034】
図5にはほとんど図1に対応した構成を示す。ここでも複数の動作電極WOXおよびWRED、付属の参照電極Rおよび対極Cが基板上に示されていて、基板は10にて示されている。基板10として、例えばシリコンが用いられ、これは結晶学的に方向付けられ、酸化還元電位の測定技術上の評価および/または増幅を行う電気回路要素の一様な担持体である。増幅器15〜17および帰還抵抗18が示され、ここでは、参照電極Rの作用にとって、酸化還元電位の無電流測定を可能にするために高抵抗の演算増幅器15が特に重要である。参照電極Rは増幅器15の高抵抗入力端に置かれ、増幅器15の出力端は対極Cに接続されている。増幅器15の他方の入力端を介して目標参照電位UREFが予め選定される。
【0035】
別の演算増幅器16もしくは17により、動作電極WOXの端子および付属の電位UOXにおいて電圧降下U=RIOXが測定され、帰還抵抗18の抵抗値Rを知れば大きさIOXが定まる。同じことが動作電極WREDにおけるIREDについても当てはまる。
【0036】
図3による装置の実現のためには、一方の動作電極のインターディジタル電極だけが極性を与えられ、その結果生じる電流が測定される。第2のインターディジタル電極は対極として接続され、すなわちこの電極の分極化はポテンシオスタットの出力を介して自動的に設定される。
【0037】
図5による装置は簡単に1次元または2次元のアレイに拡張できる。基板に関してシリコンの代わりに他の材料、例えば合成樹脂、ガラスあるいはセラミックも可能である。この場合に評価回路はディスクリートの構成素子から構成される。
【0038】
図5においては、参照電極がアナログもしくはディジタルで構成できる評価回路に直接に組み込まれていることが重要である。増幅器の高抵抗入力端における参照電極の直接結合によって、存在する電気化学測定信号による酸化還元電位の十分に乱れをなくした測定が可能である。
【0039】
このことは、“極微小の”参照電極における酸化還元対のいわゆる交換電流密度が非常に小さいことから、すなわちこの参照電極が非常に高抵抗であり非常に小さな静電容量を有することから特に意義深いことである。したがって、増幅器の入力は非常に高抵抗であって、非常に小さい入力静電容量を持たなければならない。この要求は例えば電極の直下に置かれるMOSトランジスタによって特に良く満たされる。
【0040】
以上のとおり、電気化学分析方法のための付属基板を備えた電極システムは、具体例に基づいて詳細に説明した酸化還元サイクル(リサイクル)のほかに酵素結合された検出反応の測定にも適している完全な測定装置をなしている。
【図面の簡単な説明】
【図1】 特に酸化還元の参照電極の本発明による配置を明らかにした酸化還元サイクル(リサイクル)のための装置を示す。
【図2】 図1による装置に使用するための2つの動作電極、対極および参照電極を備えた電極システムの平面図を示す。
【図3】 1つのみの動作電極、対極および参照電極を持つ図2に対する変形例を示す。
【図4】 平行な円形状に形成された電極指を備えた電極システムの平面図を示す。
【図5】 表面に動作電極および参照電極、半導体内部に処理回路を備えた基板の断面図を示す。
【符号の説明】
1、10 基板
2、2’、3、3’動作電極
20、30 動作電極
21、22、25 動作電極の指
31、32、35 動作電極の指
40、140 対極
41、42、45 対極の指
5、50 参照電極
55 参照電極の指
120、130 電極端子
121、122 電極の指
131、132 電極の指
15、16、17 演算増幅器
18 帰還抵抗
Claims (23)
- 次の方法ステップ、
物質の酸化された形が一方の電極で酸化され、その際に生じる物質の酸化された形が他方の電極で物質のもとの形に還元され、合わせていわゆる酸化還元対を形成すること、
酸化および還元の循環的経過によって、両電極、いわゆる酸化還元電極において、後続の信号評価のための信号増幅を生じさせること、
酸化還元対の濃度比もしくは活性に依存して触媒活性面に形成される酸化還元電位が無電流で取り出され、電気化学測定技術による信号評価のための比較電位として使用されること
を備えた酸化還元サイクル(リサイクル)による電気化学分析方法。 - 酸化還元サイクル(リサイクル)による信号増幅時に酸化還元電位が参照電位として使用されることを特徴とする請求項1記載の電気化学分析方法。
- 酸化還元電位が高抵抗増幅器に接続されている別個の参照電極にて取り出されることを特徴とする請求項2記載の電気化学分析方法。
- 正確で安定した酸化還元電位を取り出すために参照電極が酸化還元電極に対して等距離に配置されていることを特徴とする請求項3記載の電気化学分析方法。
- 少なくとも動作電極、対極および参照電極が存在する少なくとも3つの電極からなる電極システムを備え、参照電極(R)は他の2つの電極(WOX、WRED、C)の少なくとも部分範囲に隣接していることを特徴とする請求項1または請求項2乃至請求項4の1つに記載の方法を実施するための装置。
- 参照電極(R)は他の電極(WOX、WRED、C)の隣接する部分範囲から等しい距離にあることを特徴とする請求項5記載の装置。
- 1つの動作電極(W)、1つの対極(C)および1つの参照電極(R)が存在することを特徴とする請求項5記載の装置。
- 2つの動作電極(WOX、WRED)、1つの対極(C)および1つの参照電極(R)が存在することを特徴とする請求項5記載の装置。
- 動作電極(WOX、WRED)は等しくそれぞれ櫛歯状に個別の指(21、22、…、25、…)でもって形成され、動作電極(WOX、WRED)は個別の指(31、32、…、35、…)にて互いに噛み合い、参照電極(R)は、第1の動作電極(WOX)の1つの指(25)にも、第2の動作電極(WRED)の1つの指(35)にも隣接していることを特徴とする請求項5又は請求項8に記載の装置。
- 動作電極(W)および対極(C)は等しくそれぞれ櫛歯状に個別の指でもって形成され、動作電極(W)と対極(C)は個別の指(21、22、…、25、…、41、42、…、45、…)で互いに噛み合い、参照電極(R)は動作電極(W)の指(20)にも対極(C)の指(45)にも隣接していることを特徴とする請求項5又は請求項7に記載の装置。
- 動作電極(WOX、WRED)および参照電極(R)は平行に走り矩形面をなしていることを特徴とする請求項8又は請求項9に記載の装置。
- 動作電極(W)、対極(C)および参照電極(R)は平行に走り矩形面をなしていることを特徴とする請求項7又は請求項10に記載の装置。
- 動作電極(WOX、WRED)および参照電極(R)は平行に円形状に走り円面をなしていることを特徴とする請求項8又は請求項9に記載の装置。
- 動作電極(WOX、WRED)および対極(C)は半径方向の端子(120、130)から出発して平行に円形に走り円面をなし、参照電極(R)は動作電極(WOX、WRED)の端子(120、130)間を半径方向に平行に走っていることを特徴とする請求項13記載の装置。
- すべての電極(WOX、WRED、C、R)は同じ材料からなることを特徴とする請求項5〜14のいずれか1つに記載の装置。
- 電極(WOX、WRED、C、R)は貴金属から形成されていることを特徴とする請求項15記載の装置。
- 電極システムは、例えば合成樹脂、ガラス、セラミック又はとりわけシリコンのような適当な材料の平らな基板(1)上に配置されていることを特徴とする請求項15記載の装置。
- 基板は結晶学的に方向付けされたシリコン基板(10)であることを特徴とする請求項15記載の装置。
- 参照電極(R)は測定増幅器(15)の高抵抗入力端に接続され、測定増幅器(15)はシリコン基板(10)に集積化されて形成され、短い接続行程により乱れのない電位検出を可能にすることを特徴とする請求項18記載の装置。
- 電極(WOX、WRED、C、R)を備えたシリコン基板(1、10)がアレイシステムをなしていることを特徴とする請求項5〜19のいずれか1つに記載の装置。
- 酵素結合された検出反応の測定に使用することを特徴とする請求項5または請求項6〜20のいずれか1つに記載の装置の使用法。
- 酸素分圧(pO2)の測定に使用することを特徴とする請求項5または請求項6〜20のいずれか1つに記載の装置の使用法。
- グルコースの定量のための過酸化水素(H2O2)の測定に使用することを特徴とする請求項5または請求項6〜20のいずれか1つに記載の装置の使用法。
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