JP3943540B2 - 環状l−アミノ酸の立体選択的製造 - Google Patents
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Description
− グルタミン酸セミアルデヒド酸の環化によって、Δ1−ピロリン−5−カルボン酸を形成し、その後不飽和環を還元する;
− か、又はL−オルニチンから環状アミド分解によって直接形成する。
*R1は、水素原子、1〜6炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基及び1〜6炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アシル基の内から選択し;
*Xは、飽和の又は部分的に若しくは全体的に不飽和の、直鎖又は分枝鎖のC1−C9好ましくはC2−C4炭化水素鎖を表し、該炭化水素鎖は、適宜、該鎖の内部及び/又は末端に、O、S、P、NR2(R2は、H又はC1−C4アルキル基又はアシル基を表す)の内から選択する一個又は数個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、該鎖は又、適宜、−R、−OR、−SR、=O、−C(O)OR、−C(S)OR、−C(O)NR’R”、−C(S)NR’R”、−CN、−NO2、−X、−MgX、−NR’R”、−NR’C(O)R、−SiR及び−SiOR(R、R’及びR”は、同じか又は異なって、水素又は2〜20炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖の飽和の又は全体的に若しくは部分的に不飽和の炭化水素基を表す)の内から選択する一個又は数個の同じ又は異なる基によって置換されており、R’とR”は、それらを有する原子と共に環を形成することができる]
a)下記式(II)のL−ジアミノ酸
又はその塩若しくは誘導体、
又は式(II)のL−ジアミノ酸及び対応するD−アミノ酸、それらの塩若しくは誘導体を様々な割合で好ましくは水性媒質中に含む鏡像体混合物、
を生成して、オルニチンシクロデアミナーゼ又はオルニチンシクロデアミナーゼに相同なポリペプチドの存在下で反応させ(この酵素又は相同なポリペプチドは、該酵素又は該相同なポリペプチドを発現する組換え発現ベクターから得られる)、
b)式(I)の環状L−アミノ酸又はその塩若しくは誘導体を、少なくとも80%の鏡像体過剰率にて回収する。
a)下記式(II)のL−アミノ酸
又はその塩若しくは誘導体、
又は式(II)のL−アミノ酸及び対応するD−アミノ酸、これらの塩若しくは誘導体を様々な割合で好ましくは水性媒質中に含む鏡像体混合物
を生成して、オルニチンシクロデアミナーゼ又はオルニチンシクロデアミナーゼに相同なポリペプチドの存在下で反応させ(この酵素又は相同なポリペプチドは、該酵素又は該相同なポリペプチドを発現する組換え発現ベクターから得られる)、そして
b)式(I)の環状L−アミノ酸又はその塩若しくは誘導体を、少なくとも80%鏡像体過剰率にて回収する。
a)アグロバクテリウムC58株のオルニチンシクロデアミナーゼの遺伝子のコード配列と類似のヌクレオチド配列;又は
b)アグロバクテリウムC58株のオルニチンシクロデアミナーゼの遺伝子のコード配列またはその相補配列とストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列;
c)上で規定したアグロバクテリウムのオルニチンシクロデアミナーゼに相同であるか又はオルニチンシクロデアミナーゼ活性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列。
ストレプトミセス・プリスチナエスピラリスの遺伝子pipAの、当該株の全DNAからのPCRによる増幅
1.1 全DNAの抽出
ストレプトミセス・プリスチナエスピラリス株ATCC25486を28℃でTSB培地(DIFCO)中で24時間培養してから、こうして得られた培養物の10mLを5分間11000gで遠心分離した。その遠心分離ペレットを、2mM EDTA及び5mg/mL リゾチームを含む10mMトリス(pH8.0)の溶液1mLに採った。こうして得られた懸濁液を37℃で30分間攪拌してから、100μLの20% SDS溶液を加えた。30℃で数分間のインキュベーションの後に、2mg/mLのプロテイナーゼK溶液125μlを再び加えた。その後、DNAの抽出を、DNeasy Tissue キット(QIAGEN, Munich)の試薬を用いて供給者の指示に従って行なった。こうして抽出したDNAを、フェノール/クロロホルム抽出により精製し、エタノール沈殿させて100μlの水中に採った。
遺伝子pipAを、こうして調製した全DNAから、特許WO−A1−96/01901に記載された配列を合成のためのプライマーとして用いるPCRにより増幅した。この反応を、50μLの容積の緩衝液{10mM KCl、10mM (NH4)2SO4、2mM MgSO4、0.1% トリトンX−100、2μLの全DNA溶液、各250μMの4種のdNTP、1単位のVentDNAポリメラーゼ(BioLabs)及び各500nMの下記の2つのオリゴヌクレオチドを含む20mM トリス−HCl(pH8.8)}中で行なった:
ストレプトミセス・ヒグロスコピクスの遺伝子rapLの、当該株の細胞上清からのPCRによる増幅
ストレプトミセス・ヒグロスコピクスATCC29253株を、28℃で、TSB培地(DIFCO)中で、24時間培養した。こうして得られた50μLの細胞懸濁液を、次の加熱及び冷却のステップにかけた:65℃で30秒、8℃で30秒、65℃で90秒、97℃で180秒、8℃で60秒、65℃で180秒、97℃で60秒、65℃で60秒、80℃で20秒。
ストレプトミセス・プリスチナエスピラリスに由来する1066bpの大きさの遺伝子pipA(その配列は、特許WO−A1−96/01901に記載されている)は、69.6%のG+Cの割合よりなる。この遺伝子は、表3に記載した大腸菌での発現に最適の遺伝コードに従って書き直されている。配列SEQ ID NO:1の書き直された遺伝子pipA * は、今後、38%のG+Cの割合よりなる。単一の制限部位KpnIを導入するために、スレオニン残基97を、表3により与えられるACTの代りにACCによりコードさせた。2つの翻訳終止コドンTAAも、配列SEQ ID NO:1の15位と1080位(コドンの第一ヌクレオチド)に加え、一方で、単一制限部位EcoRI及びNcoIを遺伝子の5’側に、他方で、HindIIIを遺伝子の3’側にそれぞれ導入し、こうして、クローニングベクターへの挿入を可能にした。
遺伝子rapL * の連結と変異型rapL ** の獲得による全合成
ストレプトミセス・ヒグロスコピクスに由来する1029bpの大きさの遺伝子rapL(その配列は、Schwecke等、1995, 同書に公開されている)は、68%のG+Cの割合よりなる。この遺伝子は、実施例3における遺伝子pipA * の合成のために採用した遺伝コードに従って、書き直されている。SEQ ID NO:2の書き直した遺伝子rapL * は、今後、38%のG+Cの割合よりなる。単一の制限部位KpnIを導入するために、スレオニン残基97を、表3に示したコードにより与えられるACTの代わりにACCによってコードさせた。翻訳終止のための2つのコドンTAAも加え、一方で、単一制限部位EcoRIとSphIを遺伝子の5’側に、他方で、HindIIIを3’側に、それぞれ導入し、そうして、該遺伝子の種々のクローニングベクターへの挿入を可能にした。
EcoRI及びKpnIにより切断したプラスミドpTZ18を、次のオリゴヌクレオチド(これらの配列は、表5に示してある)と連結させた:IcdV−1、IcdV−2、IcdV−3、IcdV−4、IcdV−5、IcdV−6、IcdVrev−16、IcdVrev−17、IcdVrev−18、IcdVrev−19、IcdVrev−20、IcdVrev−21、IcdVrev−22。プラスミドpSP3(その挿入物の配列は、予想された配列に対して2つしか違いがなかった)が保持された。これら2つのエラーを、公開された方法(Ansaldi等、1996, 同書)に従って位置指定突然変異導入法によって正して、これらの修正を、その結果生成したプラスミドpSP14の挿入物の配列決定により確認した。
KpnI及びPstIにより切断されたプラスミドpTZ18を、次のオリゴヌクレオチド(これらの配列は、表5に示してある)と連結した:IcdV−7、IcdV−8、IcdV−9、IcdV−10、IcdV−11、IcdV−12、IcdVrev−9、IcdVrev−10、IcdVrev−11、IcdVrev−12、IcdVrev−13、IcdVrev−14、IcdVrev−15。プラスミドpSP8(その挿入物の配列は、予想された配列に対して2つしか違いがなかった)が保持された。このエラーを、位置指定突然変異導入法(Ansaldi等、1996, 同書)により正して、この修正を、その結果生成したプラスミドpSP15の挿入物の配列決定により確認した。
PstI及びHindIIIにより切断したプラスミドpTZ18を、次のオリゴヌクレオチド(これらの配列は、表5に示してある)と連結させた:IcdV−13、IcdV−14、IcdV−15、IcdV−16、IcdV−17、IcdV−18、IcdV−19、IcdV−20、IcdV−21、IcdVrev−1、IcdVrev−2、IcdVrev−3、IcdVrev−4、IcdVrev−5、IcdVrev−6、IcdVrev−7、IcdVrev−8。プラスミドpSP12(その挿入物の配列は、25bpの欠失と1点の違いのみを有した)が保持された。これら2つのエラーを、位置指定突然変異導入法(Ansaldi等、1996, 同書)によって修正して、これらの修正を、その結果生成したプラスミドpSP26の挿入物の配列決定により確認した。
遺伝子pipA * をベクターpQE60(QIAGEN)(コード配列を予め上記のように改変したプラスミド)中に、実施例3で構築したプラスミドpSP43に基づく制限部位NcoIとHindIIIの間にクローン化した。その結果生成したプラスミドpSP47を、補助プラスミドpREP4(QIAGEN)に基づく遺伝子IacIを発現する大腸菌K12株MG1655(Vidal等、1998)中に導入した。こうして得られた+75株を、LB培地中で培養して、遺伝子pipA * の発現を供給者の指示に従ってIPTGの添加により誘導した。これらの細胞の全タンパク質をポリアクリルアミド/SDSゲル電気泳動により分離して、クーマシーブルーで染色した。36kDの分子量のタンパク質が検出され、その発現率は全タンパク質の約5%と見積もられた。
実施例5に上記したように実施して、遺伝子pipAを過剰発現する大腸菌株(+353株)を、プラスミドpKT37の導入により得た。このプラスミドを、実施例1に記載のプラスミドpKT36から、関心ある遺伝子をベクターpQE60の制限部位NcoIとHindIIIの間にクローニングすることにより得た。
アグロバクテリウム・ツメファシエンスCIP104333のプラスミドTi−C58の調製物を、別書(Hayman等、Mol.Gen.Genet.,223,(1990), 465-473)に記載されたように生成した。ocd遺伝子(Sans等、(1988), 同書)を、このプラスミドTi−C58の調製物からPCRにより増幅した。
実施例5で構築した+75株を、2g/L グルコース、50mg/L アンピシリン及び30mg/L カナマイシンを含む無機培地MS(Richaud等、J.Biol.Chem.,268,(1993),26827-35)中で培養する。14時間の培養の最後に、2g/Lグルコースを含む400mLの無機培地MSに、+75株予備培養物を1/10で接種する。この培養物を、OD600nmが0.7に達するまで、攪拌しながら、37℃に置く。次いで、遺伝子pipA * を、200mLの培養物に対して1mMのIPTGの添加により、4時間、37℃で誘導する。IPTGを添加しない200mLの参照用培養物も生成する。このステップの最後に、これらの2種の培養物を、13000gで遠心分離して、細胞ペレットを、無機培地に、細胞が100倍濃縮されるようにとる。次いで、これらの細胞を、−20℃での2ステップの凍結/融解により易透化して、基質の酵素への接近を援助する。次いで、L−リジン一塩酸塩(pH=7)を、細胞懸濁液中の終濃度1Mで加える(最終容積=2mL)。酵素反応を、37℃で攪拌しながら達成する。20時間の終りに、各培養物300μLの試料を採り、それを13000gで遠心分離して、それで上清を回収する。次いで、上清の希釈溶液をシリカの薄層上につけ、同時に、HPLCにより分析する。
− Phenomenex Synergi Polar-RP-80 4μ(250×4.6mm)カラム(サーモスタットで30℃に制御)、
− 210nmでのUV 検出
− 注入した試料の容積:10μL
− 0.05%のTFAの水溶液による5分間にわたる定組成溶離と、その後のカラムの80%アセトニトリル及び0.05%TFA水溶液での洗浄、
− 滞留時間:リジン2.98分、ピペコリン酸4.62分。
L−チオモルフィン−2−カルボン酸の製造を、実施例8に記載したようにして調製した+75株の細胞懸濁液に基づいて行なった。L−チアリジン(S−(2−アミノエチル)−L−システイン)(SIGMA)を、終濃度1Mで加えた。インキュベートした懸濁液の上清の薄層クロマトグラフィーを行ない、それは、L−チアリジン及びL−ピペコリン酸のものとは区別される移動度(Rf=0.28;溶離液:ブタノール/酢酸/水 4/1/1)を有し且つニンヒドリンで染色される化合物を示す。
5−R−及び5−S−ヒドロキシ−L−ピペコリン酸の混合物の生成を、実施例8に記載したように調製した+75株の細胞懸濁液に基づいて行なった。5−R,S−ヒドロキシ−D,L−リジン(SIGMA)を、終濃度1Mで加える。インキュベートした懸濁液の上清のシリカ薄層クロマトグラフィーを行ない、それは、等しい割合で存在して、5−R,S−ヒドロキシ−D,L−リジン及びL−ピペコリン酸のものとは区別される移動度(Rf1=0.14、Rf2=0.20;溶離液:ブタノール/酢酸/水 4/1/1)を有し且つニンヒドリンで染色される2種の化合物を示す。
Claims (14)
- 式(I)の環状L−アミノ酸の又はその塩若しくは誘導体の一つの製造方法であって、下記のa)及びb)を特徴とする当該製造方法:
・R1は、水素原子、1〜6炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基及び1〜6炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アシル基の内から選択し;
・Xは、飽和の又は部分的に若しくは全体的に不飽和の、直鎖又は分枝鎖のC1−C 9 炭化水素鎖を表し、該炭化水素鎖は、適宜、該鎖の内部及び/又は末端に、O、S、P、NR2(R2は、H又はC1−C4アルキル基又はアシル基を表す)の内から選択する一個又は数個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、該鎖は、適宜、−R、−OR、−SR、=O、−C(O)OR、−C(S)OR、−C(O)NR’R”、−C(S)NR’RR”、−CN、−NO2、−X、−MgX、−NR’R”、−NR’C(O)R、−SiR及び−SiOR(R、R’及びR”は、同じか又は異なって、水素又は2〜20炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖の飽和の又は全体的に若しくは部分的に不飽和の炭化水素基を表す)の内から選択する一個又は数個の同じ又は異なる基によって置換されており、R’とR”は、それらを有する原子と共に環を形成することができる]
a)下記式(II)のL−ジアミノ酸
又はその塩若しくは誘導体、
又は式(II)のL−ジアミノ酸及び対応するD−ジアミノ酸、それらの塩若しくは誘導体を様々な割合で含む鏡像体混合物、
を生成して、
SEQ ID NO: 1のpipA * 遺伝子、 SEQ ID NO: 2のrapL * 遺伝子及び SEQ ID NO: 5のrapL * L * 遺伝子の群から選ばれた少なくとも一種にコードされた酵素の存在下で反応させ、
b)式(I)の環状L−アミノ酸又はその塩若しくは誘導体を、少なくとも80%の鏡像体過剰率にて回収する。 - 式(I)の化合物が、6結合の環を含み、Xが4結合を有する炭化水素鎖を表す、請求項1に記載の方法。
- 炭化水素鎖Xが、直鎖の又は分枝したアルキレン鎖である、請求項1又は2に記載の方法。
- 式(II)の化合物又は式(II)のL−ジアミノ酸及び対応するD−ジアミノ酸を様々な割合で含む鏡像体混合物を、純粋状態の酵素の存在下に置く、請求項1〜3いずれか1項に記載の方法。
- 一般式(I)の化合物が、水溶液中のアンモニウム塩の形態である、請求項1〜4いずれか1項に記載の方法。
- L−ピペリジン−2−カルボン酸又はその塩の一つが、L−リジンから調製される、請求項1〜5いずれか1項に記載の方法。
- L−ピペラジン−2−カルボン酸又はその塩の一つが、L−アザリジンから調製される、請求項1〜5いずれか1項に記載の方法。
- L−チオモルホリン−2−カルボン酸又はその塩の一つが、L−チアリジンから調製される、請求項1〜5いずれか1項に記載の方法。
- 酵素が、大腸菌において発現される、請求項1〜8いずれか1項に記載の方法。
- 反応媒質に外因性NADを加えない、請求項1〜9いずれか1項に記載の方法。
- 反応が水性媒質中で行われる請求項1〜10いずれか1項に記載の方法。
- 配列SEQ ID NO:1を含むポリヌクレオチド。
- 配列SEQ ID NO:2を含むポリヌクレオチド。
- 配列SEQ ID NO:5を含むポリヌクレオチド。
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