JP3827726B2 - 誘発式薬剤解放投与装置 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、身体内の所望の位置に薬剤を投与することに関する。
発明の背景
薬剤を系統的に投与することは、脈管又は血管の閉塞のような局所的な疾患の場合であっても、その器官を全体として治療することにつながる。患者に対して系統的に投与したとき、例えば、癌及び良性前立腺肥大症の治療に使用されるような、化学療法薬剤の如き多数の薬剤は、望ましくない副作用を生じさせる。脈管及び血管は、輸送系統としての働きをするため、かかる脈管及び血管の壁が関係する場合に、薬剤を集中的に投与すると、特殊な問題点が生じる。
例えば、動脈硬化性疾患は、プラークの蓄積によって血管を局所的に閉塞させる。その付着物の大きさが増大するに伴い、その付着物は、動脈の直径を狭くし、血液の循環を妨げる。血管を拡張するためにその血管の閉塞領域を通じてバルーンカテーテルのようなカテーテルを挿入することを含む血管形成法は、その動脈狭窄症を治療するために使用されている。
多くの場合、血管形成治療法による刺激を受けた平滑な筋肉細胞の物理的な摩擦、及び増殖を含む原因によって生じる可能性のある、血管の再狭窄症、即ちその閉塞に起因して、その血管形成後の状態が問題となる。血管形成後に血栓が形成される結果として、血管壁が傷付いて、血管が血栓を形成する自然な反応を引き起こすため、再狭窄症が生じる可能性がある。
発明の概要
本発明は、身体内の所望の位置の組織に薬剤を投与する方法であって、身体内に挿入可能な構造とされたカテーテルであって、その一部が、誘発剤によって解放される迄、又は周囲の生理学的状態と異なる状態となる迄、ヒドロゲル内に略動かないように保持された、相当な所定の量の薬剤を保持し得るヒドロゲルを保持するカテーテルを提供するステップと、所望の薬剤投与位置まで身体内にカテーテルを導入するステップと、ヒドロゲルを誘発剤に露呈し又は誘発状態にさせるステップとを備える方法を特徴としている。ヒドロゲルを発射剤、又は発射状態に露呈させる結果、その薬剤がヒドロゲルから解放されて、身体内の所望の位置に投与される。
また、本発明は、例えば、血管形成カテーテルの如き非動脈カテーテル、又は動脈カテーテルのようなバルーンカテーテルを使用して、身体内の所望の位置の組織にヒドロゲルから薬剤の解放を誘発する方法を特徴とする。このカテーテルのバルーン部分は、その外面にヒドロゲルが被覆されており、このヒドロゲルは、所定の量の薬剤を含むことができ、その薬剤は、誘発剤により解放される迄、又は周囲の生理学的状態と異なる状態に達する迄、ヒドロゲル内に略動かないように保持されている。このカテーテルは、多孔質にバルーン部分、例えば、誘発剤を含む溶液が通ってヒドロゲルと接触するための通路、又は孔を有するバルーンを備えることが好ましい。また、本発明は、ヒドロゲルが被覆された薬剤投与カテーテル、及び薬剤投与を誘発するカテーテルから薬剤を解放するためのキットをも含む。
この薬剤投与を誘発する方法は、次のステップを含んでいる。即ち、カテーテル軸を有する、身体内に挿入可能な構造とされたカテーテルであって、カテーテル軸に取り付けられた、膨張可能なヒドロゲルを被覆した多孔質のバルーン部分を有し、このバルーン部分は、制御された圧力にて組織に係合し、体腔の断面を充填し且つ体腔の壁に押し付けられるようにした、カテーテルを提供するステップと、該カテーテルを体腔内に導入し、この体腔内にてバルーン部分が所望の薬剤投与位置に配置されるようにするステップと、バルーン部分を膨張させて組織と係合させるステップと、誘発剤をヒドロゲル内に注入するステップとを備えている。体腔壁の所望の位置にて誘発剤がヒドロゲルと接触したときに、薬剤が解放される。
ヒドロゲル被覆から薬剤を解放した後、そのヒドロゲル被覆には、多孔質のバルーン部分の孔又は通路を通じてカテーテルからヒドロゲルに供給された追加の投与量の薬剤を補充することができる。この薬剤がヒドロゲルに接触し、その後に、誘発剤がヒドロゲルに供給される迄、ヒドロゲル内に動かないように保持される一方、このヒドロゲルは、その追加的な投与量の薬剤を誘発的に解放する。このヒドロゲルに薬剤を補充し且つ誘発的に解放する過程は、所望に応じて何回でも繰り返して行うことができる。
投与すべき薬剤は、共有結合、イオン結合、又は水素結合によりヒドロゲルと協動させる。この協動は、イオン相互作用であり、また、誘発剤は、局所的なイオン強度を増し、薬剤をヒドロゲルから解放させるようにすることが好ましい。また、このイオン強度の変化は、ヒドロゲル自体に影響し、例えば、ヒドロゲルを膨張させ又は収縮させるような容積相変化を生じさせ、これにより薬剤を誘発的に解放する。また、この薬剤は、水素結合によりヒドロゲルと協動させ、またｐＨの変化により薬剤が解放されるようにすることもできる。
この薬剤は、陽イオン系とし、ヒドロゲルを陰イオン系とすることができる。これと代替的に、薬剤を陰イオン系とし、ヒドロゲルを陽イオン系とすることもできる。その何れの状況にても、周囲の生理学的状態と異なるイオン強度を有する生理学的に許容可能な食塩溶液にヒドロゲルを接触させることにより、薬剤の解放が誘発されるようにする。この食塩溶液は、ヒドロゲルのマイクロ環境内にてそのイオン強度を変化させ、薬剤解放を誘発する。この溶液は、0.2Ｍ乃至５ＭＮａＣｌ、より好ましくは0.2Ｍ乃至3.5ＭＮａＣｌ、最も好ましくは0.1乃至0.2ＭＮａＣｌから略成ることが好ましい。生理学的に許容可能な食塩溶液に加えて、例えば、リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムのような任意の塩溶液を使用して薬剤解放を誘発させることができる。また、この溶液は、例えば緩衝剤又は保存剤のような不活性な成分を含むこともできる。
上記の方法を使用して、各種の薬剤を投与することができる。この薬剤は、ヘパリン、例えば、エノクサプリン（ENOXAPRIN）のような低分子量のヘパリン、アスピリン、ｐｈｅ−Ｌ−ｐｒｏ−Ｌ−アルギニールクロロメチルケトン（PRACK）、ヒルジン、ヒルログ（HIRULOG）（登録商標名）、ワファリン、アルガトロバン、又は組織ファクタ経路阻害剤（ＴＰＦＩ）のような血栓防止剤とすることができる。また、この薬剤は、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性剤、例えば、エミネーゼ（EMINASE）（登録商標名）のような、アニソール化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性剤錯体（ＡＰＳＡＣ）、ＰＡＩ−１の阻害剤である、ＴＡプラスミノゲン、又はカテペプシンＤのような血栓溶解剤とすることもできる。チメリック７Ｅ３抗体（レオプロ）、チコロピディン、インテグリリン、ＴＰ９２０１、例えばタンパク結合ＮＯのような、硝酸酸化物（ＮＯ）及びその誘導体、イロプロスト、又はＭＫ３８３のような結晶板凝固防止剤を同様に投与し且つ誘発させることができる。この方法にて投与するのに適したその他の薬剤は、線維芽細胞成長ファクタ（ＦＧＦ）、血管内皮成長ファクタ（ＶＥＧＦ）、転換成長ファクタベータ（ＴＧＦβ）、血小板から誘導した成長ファクタ（ＰＤＧＦ）、表皮性成長ファクタ（ＥＧＦ）、及びウロキナーゼを含むが、これらにのみ限定されない血管増殖ファクタのような、タンパク及びポリペプチド薬剤が含まれる。本発明に従って投与可能なその他の薬剤は、例えば、プロスカ（PROSCAR）（登録商標名）及びハイトリン（HYTRIN）（登録商標名）のような、良性な前立腺肥大症を治療する薬剤が含まれる。その他の薬剤は、例えば、抗ＰＤＧＦ及び抗ＦＧＦのような平滑筋の細胞の増殖を阻止することのできる単クローン抗体、例えば、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｍｙｂに対するセロフォスフィンズ、抗感覚オリガノクレチドのようなチロシン、キナーゼ阻止剤、ＮＯ、シミジンキナーゼを暗号化する遺伝子（ＴＫ）、例えばＤＡＢ₃₈₉−ＥＧＦのような融解毒素、免疫毒素である血管形成ペプチン、例えば、プロブドール、ロバスタチン、ビタミンＣ及びビタミンＥのような酸化防止剤、例えば、ニフィシチン、ベルタミル、ＡＣＥ阻害剤、フォフィノプリル及びシラザプリルのようなカルシウム経路阻害剤のような増殖防止剤を含む。又は、例えば、ＨＬＢ−７、グラニオロスタイトマクロフェーゼコロニー刺激ファクタ（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン、例えば、ＢＭＳ−18224801、及びＢＲ−96−ＤＯＸのような免疫毒素、オンコリシン（ONCOLYSIN）（登録商標名）のような、例えば、ＤＡＢ₃₈₉−ＩＬ−２、及びＤＡＢ₃₈₉−ＥＧＦのような融解毒素、５−フルオロウラシル、メタオキシレート、及びタクソール（TAXOL）（登録商標名）のような、各種の形態の癌を治療する化学療法薬剤がある。これらの薬剤は、ヒドロゲルと協動し、その後に、小分子量、タンパク、ポリペプチド、及びかかるタンパク又はポリペプチド薬剤を暗号化するＤＮＡを含む誘発剤によりヒドロゲルから解放することのできる任意の形態とすることができる。
身体組織に投与されるように動かないように保持された薬剤は、ヒドロゲルの容積相変化を生じさせるｐＨを有する溶液にヒドロゲルが接触することによりヒドロゲルから解放されるようにすることもできる。ｐＨに鋭敏なポリマーには、ポリ（ヒドロキシル）メタアクリレート−共メタアクリレート酸）、及びＭ、Ｎ、ジメチルラミノエチルメタアクリレート及びジビニルベンゼンの共重合体が含まれる。例えば、この溶液は、ヒドロゲルを膨潤させ、これによりその薬剤がヒドロゲル外に拡散されることを可能にする。これと代替的に、この薬剤は、ヒドロゲルを収縮させ、これにより薬剤をヒドロゲルから絞り出すことができるようにしてもよい。誘発溶液のｐＨは、周囲の生理学的ｐＨよりも僅かに大きく又は僅かに小さくし、例えば、その生理学的ｐＨよりも0.1ｐＨ単位だけ大きく又は小さくする、即ち、ｐＨ7.4にする。例えば、この溶液のｐＨは、7.5乃至8.4の範囲内にて約7.5よりも大きく、又は6.4乃至7.3内の範囲内で約7.3よりも小さいことが好ましい。また、この溶液のｐＨは、薬剤／ヒドロゲルの最適な相互作用が為されるｐＨよりも僅かに大きく又は僅かに小さくすることができる。ヒドロゲルの容積相変化を生じさせることに加えて、ｐＨの変化を使用して、水素結合により水素と協動された薬剤を誘発的に解放することもできる。
また、本発明は、上記薬剤をヒドロゲルから誘発的に解放する圧力状態までカテーテルのバルーン部分を膨張させる、薬剤の投与方法をも含むものである。この圧力状態は少なくとも２大気圧であることが好ましい。
また、本発明は、温度に鋭敏なヒドロゲルから薬剤を誘発的に解放する方法であって、カテーテル軸を有する、体腔内に挿入可能な構造とされた熱カテーテルであって、投与すべき薬剤が予め充填された、温度に鋭敏なヒドロゲルで被覆された膨張可能なバルーン部分を有する熱カテーテルを提供するステップと、所望の薬剤投与箇所までそのカテーテルを体内に導入するステップと、そのバルーン部分を膨張させて組織と係合させるステップと、熱に鋭敏なヒドロゲルに対して熱を付与するステップとを含む方法を特徴としている。例えば、周囲の体温よりも少なくとも１℃だけ体温よりも高く温度を上昇させることにより、ヒドロゲルに容積相変化を生じさせて、体腔壁の所望の位置にて薬剤を解放することができる。好適な実施の形態において、この温度に鋭敏なヒドロゲルは、例えば、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）ゲルのようなポリアクリル系酸又はその誘導体であり、温度上昇により、ヒドロゲルは収縮し、これにより薬剤をヒドロゲル外に押し出す。これと代替的に、この温度に鋭敏なヒドロゲルは、ポリ（アクリルアミド）、及びポリ（アクリル系酸）の内部浸透型ヒドロゲル回路網であり、温度上昇により、ヒドロゲルは膨潤し、これにより薬剤がヒドロゲル外に拡散されることを可能にする。
ヒドロゲルから薬剤を誘発的に解放するのに必要な温度は、周囲体温よりも１乃至80℃高い温度範囲であり、例えば、37℃とすることが好ましい。より好ましくは、この温度は、体温よりも１乃至50℃の範囲だけ高く、また、この温度は、体温よりも１乃至５℃高いことが最も好ましく、例えば、38℃とする。
温度に鋭敏なヒドロゲルにより投与し且つ解放すべき薬剤は、血栓防止剤、血栓溶解剤、増殖防止剤、血小板凝固防止剤、及び化学療法薬剤を含む。これらの薬剤は、ヒドロゲルと協動し、その後に、タンパク、ポリペプチド、及びかかるタンパク又はポリペプチド薬剤を暗号化するＤＮＡを含む、誘発剤によりヒドロゲルから解放することのできる任意の形態とすることができる。
また、特定波長の電磁放射線に応答可能であるヒドロゲルから薬剤解放を誘発する方法も本発明に含まれる。この発射式の薬剤の解放に必要な電磁放射線は、可視範囲内又は紫外線範囲内の波長を有することが好ましい。
このヒドロゲルは、例えば、ポルフィリンリングを含む化合物のような充填物の移動を媒介することのできる感光性化合物を含むことができる。好適な実施の形態において、薬剤の解放は、ヒドロゲルを可視光に露出させることにより励起され、また、ヒドロゲルは、例えば、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド及びクロロフィリンの共重合体のような感光性化合物である、クロロフィリンを含み、このクロロフィリンは、可視光波長の光に露呈されたときに、ポリマーを収縮させ、これによりその薬剤を誘発的に解放する。また、この光により発射されるヒドロゲルは、例えば、ローダミンのような感光性染料を含むこともできる。
別の実施の形態において、ヒドロゲルを膨潤させ、これにより薬剤がヒドロゲル外に拡散することを可能にする紫外線光により、薬剤の解放が誘発される。例えば、このヒドロゲルは、リューコシアナイド又はリューコハイドロオキサイドのような紫外線感応性化合物を含むことができ、感光性ヒドロゲルは、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド及びビス（４−（ジメチルアミノ）フェニル）（４−ビニルフェニル）メチルリューコシアナイドの共重合体とすることができる。
電磁放射線に応答可能であるヒドロゲルから薬剤解放を誘発する方法は、次のステップを備えている。即ち、カテーテル軸を有する、体腔内に挿入可能な構造とされたカテーテルであって、（１）その内部に薬剤が動かないように保持された、電磁放射線に鋭敏なヒドロゲルで被覆された膨張可能なバルーン部分と、（２）例えば、光ファイバ装置のような電磁放射線を放出するファイバとを有するカテーテルを提供するステップと、所望の薬剤を投与する時点にて該カテーテルを体腔内に導入するステップと、組織に係合するように該バルーン部分を膨張させるステップと、ヒドロゲルで被覆されたバルーン部分を電磁放射線に露呈させるステップとを含む。
また、カテーテルの二重薄膜バルーン部分を保持するバルーンカテーテルにてヒドロゲルから薬剤を組織に誘発的に解放させる方法も本発明の範囲に含まれる。このカテーテルの膨張可能な部分の外面の少なくとも一部には、その内部に誘発剤又は追加の投与量の薬剤が導入されるスペースを形成し得るようにバルーン部分の表面の上方に亙って配置された多孔質薄膜で被覆されている。この多孔質の薄膜の外面には、投与すべき薬剤が充填されたヒドロゲルが被覆されている。この薬剤は、誘発剤により解放される迄、ヒドロゲル内に動かないように保持されており、この多孔質の薄膜は、上記スペースを圧縮すべくバルーン部分の膨張により加わった圧力に応答して薄膜の開口部を通って上記スペースから薄膜の外面まで誘発剤が透過し得るような構造とされている。このスペースに誘発剤を充填することができる。誘発剤がヒドロゲルに供給され且つ薬剤が解放された後、このスペースに追加の投与量の薬剤を再充填して、この追加の投与量の薬剤は、スペースから押し出されたときに、ヒドロゲルに接触し、次の誘発式解放のためにそのヒドロゲルを補充する。
二重薄膜バルーンカテーテルを使用して、薬剤が充填されたヒドロゲルから薬剤を誘発式に解放することは次のステップを含んでいる。即ち、カテーテル軸を有する、体腔内に挿入可能な構造とされたカテーテルであって、膨張可能なバルーン部分と、該バルーン部分の少なくとも一部を覆い、２つの薄膜の間にスペースを形成する、薬剤を保持するヒドロゲルが被覆された多孔質部材とを備えるカテーテルを提供するステップと、誘発剤を上記スペース内に導入することによりバルーン部分を準備するステップと、所望の薬剤の投与時点にてカテーテルを体腔内に導入するステップと、上記スペースを圧縮することにより誘発剤をヒドロゲルに供給し得るようにバルーン部分を膨張させるステップとを含む。
その前の投与量の薬剤を解放させた後、ヒドロゲル被覆に薬剤を補充するためには、本発明は、次のような追加的なステップを必要とする。即ち、膨張ステップ後にバルーン部分を収縮させるステップと、上記スペース内に薬剤の溶液を導入するステップと、バルーン部分を膨張させ、薬剤をスペースからヒドロゲル内に絞り出し、誘発剤に接触する迄、薬剤が動かないように保持されるようにすることでヒドロゲルへの薬剤の補充を可能にするステップと、上記準備及び膨張ステップを繰り返して行うステップとを必要とする。
好適な実施の形態において、薬剤は、イオン相互作用によりヒドロゲルと協動し、0.1乃至0.2ＭＮａＣｌを含むことが最適である、例えば、生理学的食塩のような誘発剤は、局所的なイオン強度を増大させ、薬剤をヒドロゲルから解放させる。また、ヒドロゲルに供給される誘発剤は、例えば、ヒドロゲルの膨張又は収縮により、ヒドロゲル内にて容積相変化を生じさせ、これにより上記薬剤の解放を励起するｐＨを有する溶液とすることもできる。また、ヒドロゲルのミクロ環境のｐＨを変化させれば、薬剤とヒドロゲルとの間の水素結合が失われ、これにより薬剤はヒドロゲルから解放される。この溶液のｐＨは7.5以上で且つ7.3以下であることが好ましい。
本発明のその他の特徴及び有利な点は、その好適な実施の形態に関する以下の説明及び請求の範囲から明らかになるであろう。
好適な実施の形態の説明
最初に、図面に関して簡単に説明する。
図面
図１は、バルーンの上流（血流に対して）に形成された開孔を有する薬剤投与バルーンカテーテルの断面図であり、溶液は、この開孔を通って流れバルーンの外側のヒドロゲル被覆に接触することができる。
図２は、カテーテルのバルーン部分が孔又は通路を有する薬剤投与バルーンカテーテルの断面図であり、溶液は、これらの孔又は通路を通って流れ、バルーンの外側のヒドロゲル被覆に接触することができる。
図２ａは、図２の薬剤投与バルーンのバルーン部分の拡大断面図であり、溶液が通って流れバルーンの外側のヒドロゲル被覆に接触することのできる孔を示す図である。
図３は、薬剤投与カテーテルの外面の薬剤を保持するヒドロゲル被覆の拡大断面図である。
図４は、薬剤投与カテーテルの外面にある収縮したヒドロゲルの拡大断面図である。
図５は、薬剤投与カテーテルの外面にある膨張したヒドロゲルの拡大断面図である。
図６は、電磁放射線を放出するファイバを有する薬剤投与バルーンの断面図である。
図７は、半透過性の外側バルーン及び内側バルーンを有する薬剤投与バルーンカテーテルの拡大断面図である。
図７ａ及び図７ｂは、図７の一部の更に拡大した概略図であり、半透過性バルーンが薬剤の流れを防止する（図７ａ）及びその流れを可能にする（図７ｂ）状態を示す図である。
図７ｃは、薄膜の厚さ部分を貫通する蛇行路を示す、薄膜の図７ａの領域Ｃの著しく拡大した断面図である。
全体的な説明
図１に図示するように、誘発剤を含む溶液は、カテーテル５１の内腔５２を介して薬剤投与カテーテル５１のバルーン部分５４の外面の上のヒドロゲル５５に供給される。この溶液は、バルーン部分５４の上流（例えば、血液のような体液の流れに対して）に配置された開孔５３を通じてバルーン部分５４の外部に流れる。次に、この溶液は、体液の流れによりバルーン部分５４に向けて運ばれ、この場所にて溶液は、ヒドロゲル５５に接触する。誘発剤がヒドロゲル５５と接触することでそのヒドロゲルにより運ばれた薬剤の解放が誘発される。
図２に図示するように、誘発剤を含む溶液は、多孔質のバルーン部分５７に接触する内腔５６を通ってヒドロゲル５５に供給される。図２ａを参照すると、内腔５６を通じて供給された溶液は、内腔の孔５８を通って内腔５６から出て、多孔質のバルーン部分５７に入る。この溶液は、多孔質のバルーン部分５７を通って移行し、バルーンの開孔５９を通って多孔質のバルーン部分５７から出て、ヒドロゲル５５に入る。内腔５６が存在しない場合、誘発剤を含む溶液は、カテーテル５１を貫通してヒドロゲル５５まで直接、流れることができる。
図３に図示するように、薬剤６１は、カテーテル５１のバルーン部分５４の外側を被覆するヒドロゲル５５内に又はその上で担持されている。例えば、誘発剤を含む溶液のような適当な誘発剤、又は熱或いは光のような誘発状態にヒドロゲルが露呈されたとき、図４に図示するように、ヒドロゲルは収縮する。その後、この薬剤６１は、その収縮したヒドロゲル６３から絞り出される。
図５に図示するように、ヒドロゲル５５は、適当な誘発剤又は誘発状態に露呈されたときに膨張する。その後、薬剤６１は、その膨張したヒドロゲル６４から拡散して外に出る。
誘発剤を含む溶液をヒドロゲル５５に供給し薬剤を誘発的に解放することに加えて、ヒドロゲル５５を熱又は光に露呈されることで薬剤の解放は誘発される。図６に図示するように、電磁放射線を発生するファイバ７１がカテーテル５１内に挿入され且つバルーン部分５４内に伸長し、ここで、例えば、可視光又は紫外線のようなファイバ７１からの電磁放射線の発光がヒドロゲル５５に接触し、例えば、そのヒドロゲルを照射する。ヒドロゲル５５は、図４に図示するように収縮し又は図５に図示するように膨潤することにより、その電磁放射線に応答する。その後、その収縮したヒドロゲル６３又は膨張したヒドロゲル６４からそれぞれ薬剤が解放される。
誘発剤を保持する溶液は、図７に図示するような二重薄膜カテーテルを使用して、バルーンカテーテルの外側のヒドロゲル被覆に供給される。カテーテル２０は、内側バルーン２２及び外側バルーン２４を保持し、この外側バルーンは、多孔質材料１５で形成された少なくとも一部分を含む。誘発剤又は薬剤が、この一部分を通じて、圧力状態下にて外側バルーンのヒドロゲル被覆まで流れることができる。外側バルーンはヒドロゲルで被覆されており、この場合、誘発剤を含む溶液にヒドロゲルが接触することによりヒドロゲルから解放される迄、薬剤は、このヒドロゲル内に動かないように保持されている。この誘発剤は、第一の内腔２６を通じて第一の開孔３０を介してバルーン２２、２４の間の中間領域２８内に導入される。拡張時、膨張流体は、第二の内腔３２及びポート３４を貫通して流れ、内側バルーン２２を膨張させる。この内側バルーン２２の膨張により、中間領域２８内の溶液が薄膜１５の開口部を通って流れるのに必要な圧力が提供される。この内側バルーン２２は収縮し、中間領域２８は再度充填され、その過程を繰り返すことができる。誘発剤によりヒドロゲルからの薬剤の解放が誘発された後、バルーンは収縮し、中間領域２８は薬剤で充填され、その薬剤は、その後、ヒドロゲル被覆に供給されて補充される。ヒドロゲルに対して薬剤を補充し且つ誘発剤をヒドロゲルに供給してヒドロゲルからの薬剤の解放を誘発させる過程は、所望に応じて何回でも繰り返すことができる。
この内側バルーンは、血管の拡張に使用される型式とすることができ、例えば、体腔壁の形状に適合するポリエチレンのような多少柔軟な材料、又はＰＥＴのような非拡張可能な材料で形成することができる。外側バルーンの薄膜の少なくとも一部は、誘発剤又は薬剤が薄膜から滲み出してヒドロゲルの被覆内に浸透し得るように、十分な抵抗力を発生するように選択された薄膜を含むことができる。血管壁の損傷又は破れが回避される点で、この穏やかに使用し得る点は有利なことである。この薄膜は、例えば２乃至20マイクロメートルのような小さい開口部を有する少なくとも１つの疎水性材料の層を有し、バルーンが拡張する間に領域２８内の溶液に加わった圧力を拡散させ且つ誘発剤又は薬剤を低エネルギにて滲み出し放出し得るように薄膜において大きい圧力降下を生じさせることが好ましい。この溶液を加圧する前に、小さい開口部が、以下に説明するように、領域２８から溶液が流れ出るのを防止し（又は、体腔からの体液で該領域２８が汚染されるのを防止される）。図７ｃを参照すると、薄膜材料２４は、その厚さ部分にわたり形成された一連の蛇行路３４を有して、領域２８に露呈されるその内面の開口部３６と体腔に露呈される開口部３８とを接続する。この経路を通って流れる流体の流れは溶液の速度を遅くし、ヒドロゲルに、次に組織に穏やかに付与することを可能にする。適当な材料は、ゴアテックス（GORETEX）（登録商標名）（膨張多孔質フロロカーボンプラスチック材料）及び超高分子量の極小孔ポリエチレン（ミリポア・インコーポレーテッド（Millipore, Inc.）から市販され且つフィルタ薄膜に一般に使用されているポリエチレン材料）であるが、これにのみ限定されるものではない。バルーン２４の全体を半透過性材料で形成するか、又は、例えば、熱密封によって材料のパッチを通常のバルーンに取り付けることができる。その他の半透過性薄膜は、ヒドロゲル材料を貫通する比較的大きい略直線状の経路を提供し、薄膜の外側にて、その上に、1989年１月17日付けで出願された米国特許第297,331号に記載された型式のポリアクリル酸のようなヒドロゲルを付与することで形成することができる。上記の米国特許の内容は参考として引用し本明細書に含めてある。また、溶液が流れるための蛇行路を形成する、ずらした開口部を有する一連の層、又は一連の織み層で出来た多孔質材料により、低エネルギの付与が実現可能である。
半透過性材料は、十分な圧力が加えられる迄、領域２８からの相当な溶液の流れを防止し得るように選択された寸法の開口部を有する疎水性であることが好ましい。図７ａ及び図７ｂを参照すると、透過性の疎水性材料の適当な水浸透圧力、及び溶液の水浸透圧力は、内側バルーン２２により十分な圧力が加えられない限り、その溶液が通常、開口部を通って流れないように、選択される。外側バルーン２４の半透過性材料１５に対する適正な浸透圧力を選択する結果、バルーンが完全に膨張した状態でないとき、溶液１６が材料１５の開口部を通って流れるのが防止される。
図７ｂに図示するように、十分に高圧な浸透圧力（例えば、バルーンが完全に膨張した状態のとき）の下で、誘発剤又は薬剤１６の溶液は、低圧、低エネルギの非損傷状態にて開口部を通って流れる。内側バルーン２２を収縮させることができ、必要であるならば、装置に誘発剤又は薬剤を最充填し、又は装置を色々な位置に動かし、内側バルーン２２を再度膨張させ、誘発剤又は薬剤、或いはその異なる濃縮物、又は別の薬剤を共に色々の位置に投与することができる。この過程は、繰り返すことが可能である。定圧力ポンプを使用して、治療中に開口部を通じて溶液を投与するのに必要な圧力以上のバルーン圧力を保つことができる。また、投与される誘発剤又は薬剤の量は、投与を可能にするのに十分な圧力を加え、次に開口部を通って流れるための閾値以下の圧力に降下させ、その時点で、ヒドロゲルへの溶液の供給が停止するように慎重に制御することが可能であることが理解されよう。
この方法は、多数の体腔内にて、最も好ましくは動脈系内にて行うことができ、この場合、狭窄した血管の拡張は、薬剤を投与する前、投与後、又は投与と同時に行うことができる。
誘発状態
患者に投与すべき薬剤は、例えば、ヒドロゲル内に充填することができ、このヒドロゲルは、例えば、吸着、薬剤を予重合体内に添加すること、バルーンに薬剤を含むヒドロゲルを被覆すること、又は、例えば共有結合、イオン結合又は水素結合により薬剤をヒドロゲル内にもしくはヒドロゲルの上に化学的に結合する、という各種の方法にて被覆される。薬剤をヒドロゲルから解放するため、誘発剤を含む溶液をカテーテルのバルーン部分から、又は二重薄膜バルーンカテーテルの２つの薄膜の間のスペースから注入する。誘発剤と接触したとき、ヒドロゲルは、例えば、膨潤し又は収縮して反応し、薬剤が一度にまとめて、又は所望の時間に亙って所望の身体組織に投与される。ヒドロゲル自体に作用することに加えて、誘発剤は、薬剤／ヒドロゲン結合体に作用することもできる。例えば、誘発剤は薬剤／ヒドロゲルのマイクロ環境の性質を変化させ、例えば、生理学的に許容可能な食塩溶液により、又は薬剤／ヒドロゲルが相互作用するのに最適なｐＨよりも僅かに大きく又は僅かに小さいｐＨを有する溶液により、イオン強度を変化させることで薬剤／ヒドロゲルの相互作用と適合しないようにすることができる。誘発溶液のｐＨは、所望の薬剤の投与位置のｐＨよりも僅かに大きく又は僅かに小さくすることができる。例えば、膀胱又は体内に投与される薬剤は、基本的な状態にてヒドロゲル内に保持され且つ酸性の状態下にてヒドロゲルから解放されるようにする必要がある。
１つ以上の誘発剤を含む溶液とヒドロゲルとを接触させることにより。ヒドロゲルからの薬剤の解放を誘発させることに加えて、例えば、熱、光又は圧力のような物理的な状態を変化させることで薬剤の解放を誘発させることができる。熱カテーテルを使用して、薬剤の解放を誘発させるのに必要な温度変化を生じさせまた、光ファイバ装置を備えるカテーテルは、例えば、特定波長の光のような電磁放射線を照射して感光性のヒドロゲルが被覆されたバルーンから薬剤の解放を誘発させることができる。バルーンのヒドロゲル被覆は、物理的又は化学的変化に応答し、ヒドロゲルからの薬剤の解放を誘発する溶液は、例えば、イオン強度、ｐＨ、温度、光又は圧力の変化のような物理的又は化学的変化を媒介する。
実験例１：誘発剤を保持する溶液を注入することのできるヒドロゲル被覆バルーンカテーテル
例えば、誘発剤を保持する溶液が通って流れることのできる孔又は通路を有する多孔質バルーンを備えるようなカテーテルは、誘発剤に応答可能なヒドロゲル、、即ち、誘発剤と接触したときに薬剤を解放するヒドロゲルで被覆することができる。適当な通路バルーンは、参考としてその内容を引用したワング（Wang）の米国特許第5,254,089号に記載されている。バルーン部分に隣接して、即ち、血流方向に対してバルーン部分の上流の位置にある孔又は開口部を有する注入カテーテルを使用して、誘発剤をバルーンの薬剤／ヒドロゲル被覆に供給し、薬剤の解放を誘発することができる。この場合、誘発剤を保持する溶液は、そのポートから投与され、血管内の血流が薬剤／ヒドロゲル被覆の表面の上にて誘発剤に接触し、これにより、ヒドロゲルから隣接する組織への薬剤の解放を誘発する。
また、多孔質バルーンを使用してヒドロゲル内の薬剤投与量を補充し、これによりゲル内の薬剤の量の制限を上廻るようにすることができる。例えば、ゲルに通し、そのゲルにて動かないように保持されるようにするでヒドロゲルに薬剤を充填することができる。次に、誘発溶液をゲル内に注入することにより薬剤をヒドロゲルから解放する。追加の投与量の薬剤が必要とされるならば、より多くの薬剤をバルーンからゲル内に注入し、その解放過程を繰り返すことができる。
また、感圧性ヒドロゲル被覆もこの方法にて補充することができる。例えば、感圧性ヒドロゲル被覆に薬剤を充填した後、例えば、血管のような通路壁に対して特定の圧力にてバルーンを膨張させると、薬剤が解放される。バルーンの感圧性ヒドロゲル被覆を補充するためには、追加の投与量の薬剤をヒドロゲル内に注入し、膨張により媒介される薬剤の解放を繰り返す。
また、この方法にて、補カッセン（Katzen）又はメイエッセン（Meiwessen）注入ワイヤーのような注入ワイヤーにおけるヒドロゲル被覆に追加の投与量の薬剤を補充することができる。
実験例２：熱カテーテル及び誘発条件としての温度変化
バルーンカテーテルの膨張可能な部分は、熱を加え得るようにすることができる。かかる熱カテーテルは電極を備えることができる。熱を加えると、ヒドロゲル被覆からの薬剤の解放を誘発させることができる。
熱バルーンの外側に施されたヒドロゲル被覆内に薬剤が保持されている。このバルーンは、治療すべき領域内の内腔内に配置され且つ膨張されてヒドロゲル被覆が組織と接触するようにする。このバルーンを加熱すると、薬剤が充填されたヒドロゲル被覆が加熱される。この温度上昇により、ゲルの膨張又は収縮といった容積相変化が生じ、これにより、薬剤は、ヒドロゲルから誘発的に解放される。また、カテーテルのバルーン部分に施された薬剤／ヒドロゲル被覆もまた局所的な熱源として光ファイバ装置を使用して加熱することができる。
もう１つの適当な加熱した薬剤投与カテーテルは、その内容を参考として引用した、レノックス（Lennox）その他の者の「加熱されたバルーンカテーテル等（Heated Balloon Catheters and the Like）」という名称の米国特許第4,955,377号に記載されている。膨張液体は、電極の間にて、例えば、食塩水のような膨張流体内を流れる高周波電流によりＩ²Ｒが損失する結果として加熱することができ、液体がバルーン壁を加熱する。
温度変化に応答して容積相変化を行うヒドロゲルフォーミレーションは、非イオン系又はイオン系ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）ポリマー、又はその誘導体とすることができる。こうしたヒドロゲルは、典型的に、低温にて膨潤し且つ例えば、約34℃以上のようなより高温度にて潰れ又は収縮する。薬剤が充填されたヒドロゲルが収縮すると、その薬剤をヒドロゲルから絞り出すことにより薬剤の解放が誘発される。温度が上昇したときに膨潤するヒドロゲルポリマーも、薬剤の解放を誘発させるために使用することができる。この場合、薬剤は、膨潤したヒドロゲルからその周囲の組織に拡散する。ポリマーの組成を変更すれば、身体内の色々な位置に対する薬剤の投与を最適にし得るように容積相変化が生じるときの温度を変化させることができる。
応答性ヒドロゲルが露呈される温度、及びその温度が上昇し又は低下する速度を使用して、ヒドロゲルからの薬剤の解放速度を制御することができる。この温度の上昇は、患者の体温よりも１乃至80℃高くし、例えば、人間の場合、37℃にすることができる。この選択された温度は、その周囲の組織の広範囲な損傷を防止するものでなければならない。体温よりも１乃至50℃高い温度にした場合、組織の損傷は殆ど又は全く観察されなかった。温度に鋭敏なヒドロゲルからの薬剤の解放を誘発させる温度上昇は、体温よりも１乃至５℃高くし、例えば、38乃至42℃とすることが最適である。
実験例３：光ファイバ装置を備えるカテーテル及び誘発条件としての光
また、バルーンカテーテルの膨張可能な部分は、異なる波長の光で照射し得るようにすることもできる。かかるカテーテルは、制御可能である、即ち、スイッチオン又はオフし、又は波長を変えて、感光性のヒドロゲル被覆内の薬剤の解放を誘発させることのできる光源を備えることができる。
特定の感光性ヒドロゲル内で容積相変化を生じさせることができる。かかるヒドロゲルは、特定の波長の光を吸収し、薬剤／ヒドロゲルの相互作用を不安定にする電荷の移動を生じさせることのできる、例えば、発色団のような感光性化合物を含むことができる。また、発色団が吸収した光は、熱として放散し、これによりヒドロゲルの温度を上昇させる一方、ヒドロゲルは容積相変化を生じさせる。
例えば、Ｎ−プロピルアクリルアミドは、発色団である、クロロフィリン（銅クロロフィリンの三ナトリウム塩）と共重合化させることができる。この感光性ポリマーは、光がないとき膨潤し、可視光波長の光に露呈されたときに萎み又は収縮する。この型式の感光性ヒドロゲルと協動する薬剤は、可視光波長の光に露呈されることによりヒドロゲルが収縮するとき、ヒドロゲルから押し出される。クロロフィリンに代えて、例えば、ローダミンのようなその他の発色団、又は感光性染料をヒドロゲル内に含め、光に露呈されたときのヒドロゲルの挙動を変化させることもできる。
また、薬剤が充填されたヒドロゲル内で容積相変化を生じさせ、薬剤の解放を誘発させるために紫外線光を使用することもできる。リューコシアナイド又はリューコハイドロオキサイド又はその誘導体のような、紫外線に鋭敏な化合物をヒドロゲル内に含めることができる。例えば、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド及びビス（４−（ジメチルアミノ）フェニル）（４−ビニルフェニル）メチルリューコシアナイドから成る感光性共重合体は、紫外線に露呈されたときに膨潤し、紫外線を除去したときに収縮する。この型式のゲルと協動する薬剤の解放は、紫外線の光源のスイッチのオンオフを切り替えることにより誘発させることができる。これと代替的に、２つ以上の異なる波長の光にヒドロゲルを露呈させることにより、薬剤の解放を制御することができる。
実験例４：内側カテーテル及び半透過性のヒドロゲル被覆した外側カテーテルを備える薬剤投与バルーンカテーテル
また、二重バルーン型式のカテーテルを使用して、応答性ヒドロゲルに誘発溶液を供給することもできる。
このカテーテルは体腔内に挿入可能な構造とされ、また、このカテーテルは、カテーテル軸と、該カテーテル軸に取り付けられた膨張可能なバルーン部分とを備えている。この膨張可能なバルーン部分は、制御された圧力まで膨張し、体腔の断面を充填し且つ体腔の壁に押し付けられる。膨張可能なバルーン部分の外面の少なくとも一部は、その内部に薬剤が動かないように保持されたヒドロゲルで被覆された多孔質薄膜により画成される。この多孔質薄膜は、バルーンの表面の上方に亙り配置され、その間にスペースを形成し、そのスペース内に誘発剤又は薬剤を導入することができる。この多孔質薄膜は、選択された材料で出来ており、薄膜の開口部を通じてスペースから薄膜の外面まで損傷を与えない低圧にて溶液を解放し得る構造とされている。薬剤又は誘発剤の供給は、そのスペースを圧縮すべくバルーンが膨張することで加えられる圧力に応答して行われる。
このカテーテルは、次の特徴を一つ以上備えることができる。多孔質薄膜は、２つの薄膜の間のスペースに露出される開口部と、ヒドロゲル被覆及び／又は体腔に露出される開口部との間にてその厚さ部分に形成される一連の蛇行路を有している。これらの開口部は、そのスペース内の溶液に圧力を加える前に、流体が流れるのを防止すべく選択された小さい寸法のものである。薬剤又は誘発剤は水溶性溶液内にあり、多孔質材料は疎水性材料である。これらの開口部は約２乃至20μｍの範囲内にある。該薄膜材料は、多孔質のフルオロカーボンプラスチック材料と、超高分子量の微小孔のポリエチレンとから成る群から選択される。該薄膜は、複数の材料層を含んでおり、そのオリフィスが全体的に蛇行路を画成する。
この方法は、誘発剤の水溶性溶液を該スペースに導入することによりバルーン部分を形成することと、カテーテルを体腔に導入し、所望の薬剤の投与時点にて膨張可能な部分を配置することと、そのスペースを圧縮することで膨張可能なバルーン部分を膨張させ、薬剤を含んだヒドロゲルに誘発剤を供給することを可能にすることとを含む。この方法は、バルーンを収縮させることと、バルーン部分を形成し且つ膨張させるステップを繰り返すこととを更に含む。また、この方法は、薬剤をヒドロゲルから解放した後、薬剤を補充するステップを含むことができる。
その他の実施の形態は請求の範囲に記載されている。

Claims (14)

1. キットにして、
   （ａ）カテーテル軸を有する、体腔内に挿入可能な構造とされたテーテルであって、該カテーテル軸に取り付けられた膨張可能なバルーン部分を有し、該バルーン部分が相当な所定の量の薬剤を保持し得るヒドロゲルポリマーを有するカテーテルと、
   （ｂ）周囲の生理学的ｐＨとは異なったｐＨを有する誘発剤を備えた溶液と、
   （ｃ）誘発剤により解放される迄、前記ポリマー内に動かないように保持することのできる前記薬剤と、
   を備えるキット。
2. 身体内の所望の位置の組織に薬剤を投与するカテーテルにして、
   カテーテル軸を有する、体腔内に挿入可能な構造とされたカテーテルであって、該カテーテル軸に取り付けられた膨張可能なバルーン部分を有し、且つ周囲の生理学的ｐＨとは異なったｐＨを有する誘発剤を備えた溶液を供給する管腔を有し、前記管腔が前記膨張可能なバルーン部分と連通している、前記カテーテルを備え、
   膨張可能なバルーン部分は、前記溶液がその外面まで流れるときに通ることのできる孔を有し、
   前記膨張可能なバルーン部分は、制御された圧力にて前記組織に係合し、前記体腔の断面を充填し且つ前記体腔の前記壁に押し付けられるように膨張可能であり、
   前記膨張可能なバルーン部分は前記薬剤の相当な所定の量を保持し得るヒドロゲルポリマーでその外面が被覆され、前記薬剤は、誘発剤により解放される迄、前記ポリマー内に動かないように保持され、これにより、前記孔を通じて供給された前記溶液が前記ポリマーに接触するようにすることにより前記ポリマーからの前記薬剤の解放が誘発されるようにしたカテーテル。
3. 体腔壁の所望の位置の組織に薬剤を投与するカテーテルにして、
   カテーテル軸を有する、体腔内に挿入可能な構造とされたカテーテルであって、該カテーテル軸に取り付けられた膨張可能なバルーン部分を有するカテーテルを備え、
   前記膨張可能なバルーン部分は、制御された圧力にて前記組織に係合し、前記体腔の断面を充填し且つ前記体腔の前記壁に押し付けられるように膨張可能であり、
   前記バルーン部分の表面の少なくとも一部の上方に亙って配置された多孔質薄膜であって、誘発剤をその内部に導入することのできるスペースをその間に形成する多孔質薄膜を備え、
   前記多孔質薄膜の外面が相当な所定の量の前記薬剤を保持し得るヒドロゲルポリマーで被覆され、前記薬剤が、誘発剤により解放される迄、前記ポリマー内に動かないように保持され、前記多孔質薄膜が、前記バルーン部分の膨張により前記スペースを圧縮すべく加えられた圧力に応答して、前記誘発剤を該薄膜の開口部を通じて前記スペースから該薄膜の前記外面まで伝達し得る構造とされ、これにより、該バルーン部分の膨張により前記誘発剤が前記ポリマー内に押し込まれ、前記体腔壁の前記所望の位置にて前記薬剤の解放を誘発させるようにした、カテーテル。
4. 身体内の所望の位置の組織に薬剤を投与するカテーテルにおいて、
   外面、及び周囲の生理学的ｐＨとは異なったｐＨを有する誘発剤を備えた溶液を供給する管腔を有するカテーテル軸を備え、
   前記管腔は前記カテーテル軸の外面と連通しており、前記カテーテル軸の外面の一部分が所定の相当量の薬剤を保持し得るヒドロゲルポリマーを担持し、前記薬剤は、誘発剤により解放される迄、前記ヒドロゲルポリマー内に動かないように保持される、カテーテル。
5. 身体内の所望の位置の組織に薬剤を投与するカテーテルにおいて、
   外面を有するカテーテル軸を備え、前記カテーテル軸の外面の一部分は感光性ポリマーのヒドロゲルを担持し、前記ヒドロゲルは所定の相当量の薬剤を保持することができ、前記薬剤は、可視光線もしくは紫外線で照射されるまで、前記ヒドロゲル内に動かないように保持される、カテーテル。
6. 請求項１、２又は４に記載のカテーテルにおいて、前記誘発剤が、局所的なイオン強度を増大させ、これにより、前記ヒドロゲルからの前記薬剤の解放を誘発させる、カテーテル。
7. 請求項１、２又は４に記載のカテーテルにおいて、前記薬剤がイオン相互作用により前記ヒドロゲルと協動するようにされ、前記誘発剤が前記イオン相互作用を停止させる、カテーテル。
8. 請求項１、２又は４に記載のカテーテルにおいて、前記誘発剤が少なくとも０．２モルのモル濃度を有する食塩溶液である、カテーテル。
9. 請求項１、２又は４に記載のカテーテルにおいて、前記誘発剤が、前記ヒドロゲルの容積相変化を生じさせるｐＨを有し、これにより、前記薬剤の解放を誘発する溶液である、カテーテル。
10. 請求項１、２又は４に記載のカテーテルにおいて、前記溶液が約７．５以上のｐＨを有する、カテーテル。
11. 請求項１、２又は４に記載のカテーテルにおいて、前記溶液が約７．３以下のｐＨを有する、カテーテル。
12. 請求項１、２、４又は５に記載のカテーテルにおいて、前記薬剤が増殖防止剤である、カテーテル。
13. 請求項１、２、４又は５に記載のカテーテルにおいて、前記薬剤が血栓防止剤である、カテーテル。
14. 請求項１、２、４又は５に記載のカテーテルにおいて、前記薬剤が血栓溶解剤である、カテーテル。

Images