JP3776940B2 - 補体インヒビターからなる炎症性皮膚疾患、腸疾患または紫斑病の治療または予防剤 - Google Patents
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Description
本発明は、補体インヒビター、特にC1イナクチベーター(inactivator)またはIまたはH因子の慢性炎症性腸疾患、炎症性皮膚疾患および紫斑病の予防および治療のための医薬の製造のための使用に関する。
【0002】
補体系は多くのタンパク質で構成され、それらの大部分はプロテアーゼであって初期活性化後、終末溶解複合体(terminal lysis complex)を形成、すなわち標的細胞を破壊するに到る。このようなプロテアーゼは“古典的に”免疫複合体の形成または接触活性化によって、また“第2経路的に”外生構造物例えば細菌およびそれらのリポ多糖によってイニシェートされる。それら二つの活性化経路はC5〜C9と共に膜障害複合体をイニシェートするC3b成分を産生するところで合流する。C3、C4およびC5のタンパク質加水分解的活性化により炎症性細胞に対して遊走性作用を有するアナフィラトキシンC3a、C4aおよびC5aを遊離するに到る。
【0003】
補体系の主な生理学的レギュレーターは阻害活性を有するタンパク質、すなわちC1イナクチベーター、I因子(C3bイナクチベーターとも称される)およびそのアクセクレーター因子Hである。最初に挙げたインヒビターは活性化プロテアーゼとの相互作用により“古典的”経路の開始部位においてその作用を発揮する。それに対しI因子は、その触媒作用がH因子により相当に高められ、またC3b分子のほかC4b分子も部分的分解により不活化する、すなわち“古典的”および“第2”経路が合流するところでレギュレーター/インヒビター的に介入するプロテアーゼである。
【0004】
補体系の活性化は紅斑性狼瘡および慢性関節リューマチを含む多くの自己免疫疾患の過程で見られる。これらの活性化プロセスは一般に、関与する諸因子、特にインヒビターの消費と関連している。補体因子の増加はしばしば急性期反応の過程でみられることがあるが、補体活性化およびそれにより生じる結果をコントロールするには抑制能が不十分である。それ故に、これらのレギュレーターの置換または予防的投与が有益であるように思われる。糸球体腎炎に対するIおよびHの治療的価値はEP−A−0 222 611に記載されている。
【0005】
慢性炎症性腸疾患、特に“クローン病”および“潰瘍性大腸炎”の病因は今日に到るも説明されていない。ある“第1刺激(primary stimulus)”が免疫プロセスを開始した後、炎症性細胞の組織浸潤が続きそしてついには細胞および組織の破壊に到るのである。臨床的徴候は潰瘍、瘻形成および頻血便/下痢であり、それらに発熱および痙攣痛の襲来を伴う。
【0006】
これら疾患について、自己免疫病などの炎症プロセスを同定する特徴的自己抗体または自己反応性T細胞を規定することは今日まで可能となっていない。しかしながら、補体活性化を生じる可能性のある免疫プロセスの関与も除外されていない。さらに、生成するアナフィラトキシンC3a、C4aおよびC5aが炎症性細胞の引き付けに寄与している可能性もある。病気の初期に生じ、典型的には補体系の活性化後にみられる腸粘膜の浮腫も注目に値する。
【0007】
高いC5aレベルは膿疱性皮膚病、皮膚炎群または乾癬などの皮膚疾患においても測定されるが、明らかに補体系活性化を裏付けており、また炎症性細胞の引き付けに介在している。後者はさらに臨床像の軽重に重要な寄与を行う。
【0008】
紫斑病の臨床像においては、例えば内皮細胞が水腫変化を受けて毛細血管拡張に到ることもあり得る。この状態の臨床的発現は例えばその皮膚障害部位における紅斑/水腫である。“紫斑病”とは皮膚血管から皮膚(例えば真皮)への“血液の形成要素(formed elements of the blood)”の溢出を意味するものと一般に解されている。特発性血小板減少性紫斑病においては、典型的には血小板涸渇により決定的に助長される血腫形成(溢出)を伴う出血傾向がある。“炎症性”紫斑病はしばしば免疫複合体により引き起こされる可能性のある脈管炎を伴う。
従って、慢性炎症性腸疾患および(皮膚壊死を伴う)紫斑病および炎症性皮膚疾患には(血管からの)液体溢出が共通している。しばしば生じる水腫形成および炎症組織への炎症性細胞の引き付けおよび浸潤は補体系活性化後にしばしば認められるプロセスである。
【0009】
“アルサス反応”として知られる動物モデルは、前述のプロセスの研究に、また治療活性物質の薬理試験によく用いられる(実施例1参照)。
今般我々は、補体インヒビターであるC1イナクチベーターおよびIおよびH因子がアルサス反応に対して抑制作用を有していることを見出した。
従って補体インヒビター、特にC1イナクチベーターおよび/またはI因子および/またはH因子を含有する溶液を、炎症性皮膚疾患例えば膿疱性皮膚病、皮膚炎群または乾癬および腸疾患、特にクローン病および潰瘍性大腸炎、および(皮膚壊死を伴う)炎症性紫斑病の予防および治療に用いることができる。
【0010】
本発明は慢性炎症性腸疾患、炎症性皮膚疾患および紫斑病の予防および治療のための医薬を製造するための補体インヒビターの使用に関する。
C1イナクチベーターおよびIおよびH因子またはこれらの組み合わせが特に適している。
当業者に知られた方法で血漿から調製できる精製インヒビターを用いるのが好ましい。
遺伝子工学的手段により発現されそして精製されるインヒビターをこの目的に用いることもできる。
【0011】
静脈内(ボーラスまたは注入)、筋肉内または皮下経路による投与時に用いられる用量は次のとおりである:
C1イナクチベーター:1〜5000IU/kg体重(BW)/日、好ましくは5〜500IU/kg×日
I因子: 0.005〜100mg/kg BW/日、好ましくは0.01〜50mg/ kg×日
H因子: 0.005〜100mg/kg BW/日、好ましくは0.01〜50mg/ kg×日
それらインヒビターは別々に、あるいは組み合わせて使用することができる。一般に、これらインヒビターのうちの一つだけを投与するだけで十分である。
【0012】
前記抑制作用を有するタンパク質の組み合わせは、特に二つの補体経路、すなわち古典的経路と第2経路の活性化を除外できない場合に価値あるものと思われる。C1イナクチベーター単独で古典的経路の接触活性化、従ってそれに引き続くアナフィラトキシンの放出も抑制するが、それは第2経路には作用しない。それに対し、終末溶解複合体の生成は、Iおよび/またはH因子の使用により調節できる。それに対しそれら二つの活性化経路の合流点までの補体因子の消費はIおよびH因子単独の使用によっては止めることはできない。
【0013】
【実施例】
血管の急性、壊死性、炎症性病変として同定されるアルサス反応は、免疫に続く外生抗原によるチャレンジにより、あるいは直接試験生物種に対する抗体により誘導される。溢出、水腫の形成および炎症性細胞の引き付けがアルサス反応を特徴付けている。測定パラメーターはラット後肢における水腫形成度である。この水腫形成の低下/防止が良い程、供試物質は治療剤としてより有効である。
アルサス反応に対する補体インヒビターの研究結果を表1に示す。C1イナクチベーターおよびH因子およびI因子はいずれも、i.v.ボーラス投与後水腫形成に対する抑制作用を有する。I因子は皮下投与でも腫脹を有意に防止する。
【0014】
表1:ラット足におけるアルサス反応に対するC1イナクチベーター、I因子およびH因子の作用
腫脹抑制(%)を対照群(プラシーボ)との比較により測定した。一群を陽性対照としてのプレドニゾロンで処理した。チャレンジの1時間前に供試物質を投与し(i.v.=静脈内;s.c.=皮下;p.o.=経口)、そして足の腫脹を4時間後に測定した(10匹/群)。
【0015】
【表1】
【0016】
以上、本発明を詳細に説明したが、本発明はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すことができる。
1. 炎症性皮膚疾患および腸疾患および紫斑病の治療および予防のための組成物の製造のための補体インヒビターの使用。
2. C1イナクチベーター、I因子またはH因子またはこれらの組み合わせが補体インヒビターとして用いられる前項1記載の使用。
3. クローン病または潰瘍性大腸炎の治療および予防のための組成物が製造される前項1記載の使用。
4. クローン病または潰瘍性大腸炎の治療および予防のための組成物がされる前項2記載の使用。
【0017】
5. 膿疱性皮膚病、皮膚炎群または乾癬の治療および予防のための組成物が製造される前項1記載の使用。
6. 膿疱性皮膚病、皮膚炎群または乾癬の治療および予防のための組成物が製造される前項2記載の使用。
7. 1〜500IU/kg×日のC1イナクチベーターまたは0.005〜100mg/kg×日のI因子または0.005〜100mg/kg×日のH因子を含有する組成物が製造される前項1記載の使用。
8. 5〜500IU/kg×日のC1イナクチベーターまたは0.01〜50mg/kg×日のI因子または0.01〜50mg/kg×日のH因子を含有する組成物が製造される前項1記載の使用。
9. 静脈内、筋肉内または皮下投与できる組成物が製造される前項1記載の使用。
Claims (1)
- C1イナクチベーター、I因子またはH因子、またはこれらの組み合わせからなる、アルサス反応に関連した、血管の急性、壊死性、炎症性病変の治療または予防のための医薬組成物。
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