JP3743449B2 - ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定なソフトカプセル剤 - Google Patents
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Description
本発明は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の安定なソフトカプセル剤に関する。更に詳しくは、４，５−エポキシモルヒナン誘導体を有効成分とし、溶剤と、水溶性酸化防止剤を含有させることを特徴とする４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定なソフトカプセル剤に関する。
モルヒネは強力な鎮痛作用を有し、術後疼痛、癌性疼痛等の疾患に用いられている。しかしながら、この薬物は依存形成、呼吸抑制作用、便秘等臨床上問題となる重篤な副作用があり、使用にあたっては厳重な管理を必要とする鎮痛薬である。
近年、中枢で鎮痛作用に関与する受容体としてμ、δ、κの３つのタイプのオピオイド受容体の存在が明らかにされ、また精神作用を示すσオピオイド受容体も知られている。
モルヒネにみられるこれらの重篤な副作用はμ受容体とσ受容体アゴニスト特有のものであり、δ、κ受容体アゴニストには見られないといわれている。
４，５−エポキシモルヒナン誘導体は、これらモルヒネ様の重篤な副作用を有さず、かつモルヒネ等と交差耐性を持たず、さらにσ受容体に全く親和性を示さない、強い鎮痛・利尿活性を持つκおよびδ受容体アゴニストであり、有用な鎮痛剤、利尿剤として期待されている（ＷＯ９３／１５０８１）。
しかしながら、これらの４，５−エポキシモルヒナン誘導体類は熱、光、酸素に対して化学的に不安定であり、保存時には、低温保存、遮光、不活性ガス置換等の手段をとる必要がある。
したがって、これら一連の４，５−エポキシモルヒナン誘導体を安定な形で製剤にすることは極めて有用である。
従来、モルヒナン誘導体であるモルヒネの安定化方法としては、例えば、特開平２−１６０７１９のように、モルヒネに塩基性成分を添加し製剤の安定性を改善する試み、また、ナロキソンにチオ硫酸ナトリウム、トコフェロール等の抗酸化剤を組み合わせた安定化医薬組成物（ＤＥ２９７１９７０４）等が知られているが、４，５−エポキシモルヒナン誘導体類についての安定化組成物ならびに安定化方法は、未だ検討されていない。
本発明の目的は、特定の構造を有する４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定なソフトカプセル剤および安定化方法を提供することにある。
本発明は、(a)成分として、一般式（Ｉ）
［式中、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ1は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ−ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−ＮＲ7Ｒ8を表し、Ｒ7は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ8は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9−を表し、Ｒ9は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（Ｒ4）−または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−（ここでＸ、Ｙは各々独立してＮＲ4、ＳまたはＯを表し、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ−ルを表し、式中Ｒ4は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格：
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルカノイルを表す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩と、
(b)成分として、水及びポリエチレングリコールから成る溶剤と、
(c)成分として、カプセル充填液濃度として０．０５重量％〜１重量％のチオ硫酸ナトリウムを含有することを特徴とするソフトカプセル剤である。
(b)成分として、水及びポリエチレングリコールから成る溶剤と、
(c)成分として、カプセル充填液濃度として０．０５重量％〜１重量％のチオ硫酸ナトリウムを含有することを特徴とするソフトカプセル剤である。
本発明の特定の構造を有する４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含むソフトカプセル剤は、該４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定性を改善した安定なソフトカプセル剤であり、さらに、配合比、成分の最適化により著しく安定化される。
本発明は、特定の４，５−エポキシモルヒナン誘導体と、溶剤と、水溶性酸化防止剤を含有することを特徴とする安定なソフトカプセル剤である。
本発明に用いられる４，５−エポキシモルヒナン誘導体は、ＷＯ９３／１５０８１に記載されている方法により製造することができる、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である。
ここで、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ1は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ−ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−ＮＲ7Ｒ8を表し、Ｒ7は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ8は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9−を表し、Ｒ9は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−（ここでＸ、Ｙは各々独立してＮＲ4、ＳまたはＯを表し、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ−ルを表し、式中Ｒ4は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格：
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す。
一般式（Ｉ）において、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルが好ましく、シクロプロピルメチルまたはアリルがより好ましい。
Ｒ2およびＲ3は各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
Ａは−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−（Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。）が好ましく、中でも−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。）が好ましい。
Ｂは炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2Ｏ−、または−ＣＨ2Ｓ−が好ましく、中でも炭素数１から３の直鎖アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−が好ましい。
Ｒ5は水素または下記の基本骨格：
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トルフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）が好ましい。
Ｒ6は水素が好ましい。
特に好ましいのは17-(シクロプロピルメチル)-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルヒナン塩酸塩 （以下、化合物１という）、17-(シクロプロピルメチル)-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオルアミド]モルヒナン塩酸塩（以下、化合物２という）である。
薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましいが、もちろんこれに限られるものではない。
薬効成分である４，５−エポキシモルヒナン誘導体の配合量に関しては、１医薬品組成物中に占める薬効成分含量は治療効果のある量であればいくらでもよく、例えば０．０１〜１００００μｇ／医薬品組成物の範囲とすることができるが、通常は、０．１〜１０００μｇ／医薬品組成物の範囲が好ましい。
本発明に用いられる溶剤は、水及びポリエチレングリコールから成る。
本発明に用いられる水溶性酸化防止剤は、チオ硫酸ナトリウムである。
チオ硫酸ナトリウムは、少なくとも１種の糖類または界面活性剤と混合して用いることもできる。
チオ硫酸ナトリウムの配合量は、組成物重量に対して０．０５〜１重量％である。
チオ硫酸ナトリウムは、十分な効果を発揮することが確認されており、ソフトカプセル剤の安定化に有効である。
本発明のソフトカプセル剤は、さらに界面活性剤を含んでいてもよい。本発明に用いられる界面活性剤は、具体的には、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等を例示することができる。
好ましくは、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルを単独で、または２種以上の混合物として用いる。
界面活性剤の配合量は、組成物重量に対して０．０００１〜２０重量％、好ましくは０．００１〜２０重量％、特に好ましくは０．０１〜１０重量％である。
界面活性剤は、特に軟膏剤、ゲル剤、テープ剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、エアゾール剤、坐剤等の外用剤の安定化に有効であることが確認されており、さらに酸化防止剤としてチオ硫酸ナトリウムを合わせて用いることにより、より高い安定化効果が得られることも示されている。中でもミリスチン酸グリセリルまたはポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルが外用剤の安定化に有効である。
本発明の医薬品組成物には必要に応じて、使用可能な賦形剤、結合剤、増粘剤、可溶化剤、溶剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、基剤等の添加剤を加えても良い。
本発明において添加剤とは薬学的に許容しうるものであれば特に限定されるものではないが、例えば賦形剤として、乳糖、白糖、ショ糖、ソルビトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、デキストラン、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、増粘剤としてアラビアゴム、ヒアルロン酸ナトリウム、キサンタンガム、等張化剤として塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、溶解補助剤として、シクロデキストリン、非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、オレイン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、緩衝剤として、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、リン酸、コハク酸、乳酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、保存剤として、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウム、基剤として、白色ワセリン、ウィテプゾル、プラスチベース、流動パラフィン等が挙げられる。
以下、本発明の優れた効果を明らかにするため、実施例を用いて説明するが、本発明はこれにより制限されるものではない。
化合物１及び所定量の酸化防止剤を溶解した水溶液、あるいは酸化防止剤未添加の水溶液を、ポリエチレングリコール４００に溶解して処方例１に示すようなソフトカプセル用充填液を調製した。実施した試験例１〜３および比較例を表１に示す。
（処方例１）ソフトカプセル用充填液：
化合物１ ４０ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム ０〜０．１ｇ
精製水 ２ｇ
ポリエチレングリコール４００ 適 量
合 計 １００ｇ
化合物１ ４０ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム ０〜０．１ｇ
精製水 ２ｇ
ポリエチレングリコール４００ 適 量
合 計 １００ｇ
安定性試験：試験例１〜３および比較例のソフトカプセル用充填液をアンプル密封後、８０℃、１週間保存後の化合物１の薬物残存率をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、充填液安定性を評価した。結果を下記表２に示す。
表２から明らかなように、比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、試験例１〜３は残存率が高く、本充填液中においても酸化防止剤の顕著な化合物１の安定化効果を示した。また、チオ硫酸ナトリウムの添加量の影響を検討したところ、添加量の増加とともに、安定化効果は増大することが明らかとなった。
試験例１および比較例のソフトカプセル用充填液を窒素バブリングにより脱気後、処方例２に示すゼラチン皮膜に１００ｍｇ充填し、ソフトカプセル剤を調製した。試験例１および比較例を表３に示す。
（処方例２）ソフトカプセル用ゼラチン皮膜：
ゼラチン ２１ｇ
コハク化ゼラチン ２１ｇ
グリセリン ２３ｇ
酸化チタン ０．７ｇ
精製水 適 量
合 計 １００ｇ
ゼラチン ２１ｇ
コハク化ゼラチン ２１ｇ
グリセリン ２３ｇ
酸化チタン ０．７ｇ
精製水 適 量
合 計 １００ｇ
安定性試験：試験例１および比較例のソフトゼラチンカプセルを瓶に密閉後、４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．、１箇月保存後の、ソフトカプセル中化合物１の薬物濃度をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、ソフトカプセルの安定性を評価した。結果を下記表４に示す。
表４から明らかなように、比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、試験例１は残存率が高く、ソフトカプセルにおいても酸化防止剤による顕著な化合物１の安定化効果を示した。
本発明の特定の４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含むソフトカプセル剤は、上記試験の結果から明らかなごとく、４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定性を改善した安定なソフトカプセル剤であり、さらに、配合比、成分の最適化により著しく安定化される。
Claims (4)
- (a)成分として、一般式（Ｉ）
(b)成分として、水及びポリエチレングリコールから成る溶剤と、
(c)成分として、カプセル充填液濃度として０．０５重量％〜１重量％のチオ硫酸ナトリウムを含有することを特徴とするソフトカプセル剤。 - 一般式（Ｉ）において、Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルであり、Ｒ2およびＲ3が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ａが−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−（ここでＲ4は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2Ｏ−、または−ＣＨ2Ｓ−であり、Ｒ5が請求項２の定義に同じであり、Ｒ6が水素である請求項１記載のソフトカプセル剤。
- 一般式（Ｉ）において、Ｒ5が水素または下記の基本骨格：
- 一般式（Ｉ）において、Ｒ1がシクロプロピルメチルまたはアリルであり、Ａが−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ここで、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−である請求項３記載のソフトカプセル剤。
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