JP3650166B2 - 抗菌剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、ヒトや家畜等の動物の感染症の予防又は治療に用いる抗菌剤に関する。本発明によれば、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して抗菌活性を有する抗菌剤を提供することができる。
【0002】
【従来の技術】
ヒト、家畜、家禽、魚類等の動物においては、黄色ブドウ球菌、溶血性連鎖球菌、炭疽菌、破傷風菌等の起因菌による感染症の治療薬として、従来から、ペニシリン系、テトラサイクリン系、マクロライド系、セファロスポリン系、セフェム系等の抗生物質又は合成抗菌剤が用いられている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、従来の抗生物質や合成抗菌剤の長期にわたる使用や大量使用は、前記起因菌に薬剤耐性を付与するという問題を生じさせている。特に、近年大きな問題となっているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)は、その強力な毒性により高い死亡率をもたらしているにもかかわらず、その多剤耐性により治療が困難であるため、大きな社会問題にもなっている。
【0004】
そこで本発明は、上記問題点を解決し、グラム陰性菌やグラム陽性菌、更には薬剤耐性を持つようになったブドウ球菌等のグラム陽性菌に対して高い抗菌活性を有する抗菌剤を提供することを目的とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意研究の結果、除草活性が認められているケトニトリル誘導体(特開平5−148213号、特開平6−179646号及び特開平7−109249号)の一部に、また更に除草活性が認められていないケトニトリル誘導体においても、抗菌活性が認められ、ブドウ球菌、連鎖球菌等のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して、高い抗菌活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【0006】
本発明は、次の一般式(1);
【0007】
【化5】
【0008】
(式中、R1は水素原子又はC 1-3 アルキル基を示し;
R2、R3、R4及びR5は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、C 1-4 アルキル基、C 1-3 アルコキシル基、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ基又はフェノキシ基を示し;
Xはハロゲン原子、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基、又はハロゲン原子、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された複素環基もしくは非置換の複素環基を示し;
Yはハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された複素環基もしくは非置換の複素環基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基が置換したカルボニル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された複素環基もしくは非置換の複素環基が置換したカルボニル基、又はアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アラルキル基、芳香族基、複素環基、塩素原子が置換してもよいフェニル基及びC 1-3 アルコキシアルキル基(当該フェニル基及びC 1-3 アルコキシアルキル基が置換するのは−OCH(R1)COCH(CN)−Yが−O−Xに対してベンゼンのメタ位に結合する場合に限る)から選ばれる基により置換されたN,N−ジ置換カルバモイル基(カルバモイル基に結合する2個の置換基が結合してヘテロ原子を含んでもよい環を形成してもよい)を示す。
基
【化3】
は−O−Xに対してベンゼンのメタ又はパラの位置に結合する)
で表されるケトニトリル誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤に関する。
【0009】
一般式(1)中、R1 で示される低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等を挙げることができ、R1 としては、特に水素原子、メチル基が好ましい。
【0010】
一般式(1)中、R2 〜R5 としては、水素原子;塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等のハロゲン原子;ニトロ基;メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシル基;2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ基等のフェノキシ基を挙げることができる。
【0011】
一般式(1)中、Xで示される非置換の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。非置換の複素環基としては、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子の1種以上のヘテロ原子を1個以上含有する5員環又は6員環で構成される基或いはこれらがベンゼン環と縮合してなる基、例えば、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基等の芳香族複素環基;ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基等の非芳香族複素環基を挙げることができ、特に芳香族複素環基が好ましい。
置換芳香族炭化水素基、置換複素環基の場合、これらの置換基としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、トリフルオロメチル基等のハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基などを挙げることができる。これらの置換基は、1個又は2個以上の複数個であってもよい。特にハロゲン原子及びハロアルキル基から選ばれる同種又は異種のいずれか1個又は2個が置換した化合物が、より高い抗菌活性を示すので好ましい。
【0012】
一般式(1)中、Yで示される非置換の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。非置換の複素環基としては、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子の1種以上のヘテロ原子を1個以上含有する5員環又は6員環で構成される基或いはこれらがベンゼン環と縮合してなる基、例えば、上記基Xの項で例示した複素環基を挙げることができ、特に芳香族複素環基が好ましい。
置換芳香族炭化水素基、置換複素環基、及びこれらの基の1つが置換したカルボニル基の場合、これらの置換基としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、トリフルオロメチル基等のハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基等を挙げることができる。
また、N,N−ジ置換カルバモイル基としては、置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、置換もしくは非置換の芳香族基、又は置換もしくは非置換の複素環基等で置換されたカルバモイル基が挙げられるほか、カルバモイル基に結合する2個の置換基が結合してヘテロ原子を含んでもよい環(例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環)を形成していてもよく、例えばベンゼン環と縮合するかもしくはアルキル基で置換されていてもよい1−アザシクロアルキルカルボニル基等が挙げられる。
【0013】
上記一般式(1)の化合物は、ベンゼン環上への置換基の結合形態により、次の一般式(2)、(3)及び(4)の3つに大別され、本発明においては、これらのいずれの化合物も使用することができる。
【0014】
【化6】
【0015】
(式中、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X及びYは前記と同じ意味である。)
【0016】
一般式(2)において、Xとしては、置換又は非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリジル基、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル基、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル基が好ましい。特にハロゲン原子、ハロアルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいピリジル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいベンゾチアゾリル基が好ましい。
【0017】
また、Yとしては、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリミジニル基、置換もしくは非置換のチエニル基、置換もしくは非置換のナフチル基、又はN,N−ジ置換カルバモイル基が好ましい。特にハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいピリミジニル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいチエニル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいナフチル基;低級アルキル基、アリール基もしくはアラルキル基で置換されたN,N−ジ置換カルバモイル基;ベンゼン環と縮合するかもしくはアルキル基で置換されていてもよい1−アザシクロアルキルカルボニル基が好ましい。
【0018】
一般式(2)において、X及びYは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるものが好ましく、特にXが置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリジル基、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル基又は置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル基であり、Yが置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリミジニル基、置換もしくは非置換のチエニル基、置換もしくは非置換のナフチル基、又はN,N−ジ置換カルバモイル基であるものが好ましい。更に、Xがハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいピリジル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいベンゾチアゾリル基であり、Yがハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいピリミジニル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいチエニル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいナフチル基;低級アルキル基、アリール基もしくはアラルキル基で置換されたN,N−ジ置換カルバモイル基;ベンゼン環と縮合するかもしくはアルキル基で置換されていてもよい1−アザシクロアルキルカルボニル基であるものが好ましい。
【0019】
また、一般式(2)において、Xが置換又は非置換のピリジル基であり、Yが置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリミジニル基又はN,N−ジ置換カルバモイル基であるもの;Xが置換又は非置換のフェニル基であり、Yが置換もしくは非置換のピリミジニル基又はN,N−ジ置換カルバモイル基であるもの;Xが置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル基又は置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル基であり、Yが置換又は非置換のフェニル基であるものがより好ましい。
【0020】
更に、一般式(2)で表されるケトニトリル誘導体のなかでも、4−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)フェノキシ]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリル(化合物番号4)が、抗菌活性が特に高いため、好ましい。
【0021】
また、一般式(3)において、Xとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは非置換の複素環基が好ましく、特に置換もしくは非置換のフェニル基又は置換もしくは非置換のピリジル基、更にハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたピリジル基が好ましい。
【0022】
一般式(3)において、Yとしては、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のナフチル基、置換もしくは非置換のピリジル基又はN,N−ジ置換カルバモイル基が好ましく、特にハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基又はN,N−ジ置換カルバモイル基が好ましく、更にハロゲン原子又はハロアルキル基で置換されたフェニル基が好ましい。
【0023】
一般式(3)において、Xが置換フェニル基又は置換ピリジル基であり、Yが置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリジル基又はN,N−ジ置換カルバモイル基であるものが好ましく、特にXがハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたフェニル基又はハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたピリジル基であり、Yがハロゲン原子、ハロアルキル基又はアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基であるものが好ましい。
【0024】
更に、一般式(3)で表されるケトニトリル誘導体のなかでも、2−(3−ブロモフェニル)−4−〔2−クロロ−5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕−3−オキソペンタノニトリル、4−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリル、4−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−5−メチルフェノキシ〕−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリルが、抗菌活性が特に高いため、好ましい。
【0025】
更に、一般式(4)において、Xとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは非置換の複素環基が好ましく、特に置換もしくは非置換のフェニル基、又は置換もしくは非置換のピリジル基、更にハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたピリジル基、就中、ハロゲン原子又はハロアルキル基で置換されていてもよいフェニル基が好ましい。
【0026】
一般式(4)において、Yとしては、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のナフチル基、又は置換もしくは非置換のピリジル基が好ましく、特にハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基が好ましく、更にハロゲン原子又はハロアルキル基で置換されたフェニル基が好ましい。
【0027】
一般式(4)において、Xが置換フェニル基又は置換ピリジル基であり、Yが置換もしくは非置換のフェニル基、又は置換もしくは非置換のピリジル基であるものが好ましく、特にXがハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたフェニル基又はハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたピリジル基であり、Yがフェニル基、又はハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはアルコキシル基で置換されたフェニル基であるものが好ましい。
【0028】
更に、一般式(4)で表されるケトニトリル誘導体のなかでも、4−[2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−4−メチルフェノキシ]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリル、4−[2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−5−メチルフェノキシ]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリル、4−[2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−4−メチルフェノキシ]−2−(3−ブロモフェニル)−3−オキソペンタノニトリルと4−[2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−5−メチルフェノキシ]−2−(3−ブロモフェニル)−3−オキソペンタノニトリルが、抗菌活性が特に高いため、好ましい。
【0029】
また、本発明において用いるケトニトリル誘導体(1)はこれらの塩でもよく、かかる塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との塩;酢酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩;アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩;ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銀等の金属塩;ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、ベンジルアミン等の有機塩基との塩;リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩などを挙げることができる。また、本発明においては、ケトニトリル誘導体(1)の水和物に代表される溶媒和物も使用することができる。
【0030】
本発明で用いられるケトニトリル誘導体(1)は、例えば次の製造法(a)〜(e)に従って製造することができる。
(a)一般式(5)で表される化合物と一般式(6)で表される化合物を、溶媒の存在下又は無溶媒下に反応させ、ケトニトリル誘導体(1)を得る。
【0031】
【化7】
【0032】
(式中、Mは水素原子又はアルカリ金属を示し、Zはハロゲン原子を示し、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X及びYは前記と同じ意味である)
【0033】
(b)一般式(7)で表される化合物と一般式(8)で表される化合物を、溶媒の存在下又は無溶媒下に反応させ、ケトニトリル誘導体(1)を得る。
【0034】
【化8】
【0035】
(式中、R6 はアルコキシル基又はハロゲン原子を示し、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X及びYは前記と同じ意味である)
【0036】
(c)一般式(9)で表される化合物と一般式(10)で表される化合物を、溶媒の存在下又は無溶媒下に反応させ、ケトニトリル誘導体(1)を得る。
【0037】
【化9】
【0038】
(式中、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、M、X、Y及びZは前記と同じ意味である)
【0039】
(d)一般式(11)で表される化合物と一般式(12)で表される化合物を、溶媒の存在下又は無溶媒下に反応させ、ケトニトリル誘導体(1)を得る。
【0040】
【化10】
【0041】
(式中、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X、Y、Z及びMは前記と同じ意味である)
【0042】
(e)一般式(13)で表される化合物と一般式(14)で表される化合物を、溶媒の存在下又は無溶媒下に反応させ、一般式(1)で表されるケトニトリル誘導体のうち、YがN,N−ジ置換カルバモイル基のものを得る。
【0043】
【化11】
【0044】
(式中、Y′及びY″は、それぞれ水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、置換もしくは非置換の芳香族基、又は置換もしくは非置換の複素環基を示し、Y′とY″が互いに結合してヘテロ原子を含んでもよい飽和又は不飽和の環を形成してもよい。R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X、Y及びZは前記と同じ意味である)
【0045】
上記反応(a)〜(e)で用いる反応溶媒としては特に限定されず、公知の溶媒が使用できる。一般に好適に使用される代表的なものを例示すれば、メタノール、エタノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の塩素系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等が挙げられる。
【0046】
また、必要に応じて、副生するハロゲン化水素を捕捉するため、ハロゲン化水素捕捉剤を共存させることが好ましく、かかるハロゲン化水素捕捉剤は特に限定されず公知のものが使用できる。好適に使用されるハロゲン化水素捕捉剤の代表的なものを例示すれば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等のトリアルキルアミン類;ピリジン、ナトリウムアルコラート、カリウムアルコラート、DBU、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
【0047】
(a)〜(e)の反応は、−30〜200℃、特に5〜150℃で行うのが好ましく、反応時間は0.5〜45時間、特に3〜24時間が好ましい。
【0048】
反応混合物からケトニトリル誘導体(1)を単離精製する方法は特に限定されず、公知の方法が採用できる。通常は反応液を水に加え、有機溶媒で抽出し、溶媒を除去した後、残渣を再結晶もしくはカラムクロマトグラフィーで精製する方法が好適に用いられる。
本発明において用いられるケトニトリル誘導体は、一般に常温常圧において淡黄色又は黄褐色の粘体又は固体である。
【0049】
本発明の抗菌剤は、動物、例えばヒトを含む哺乳類、家禽、魚類等の投与対象に応じて、剤型や投与方法を適宜選択することができる。
ヒトに投与する場合には、経口又は非経口的に投与することができ、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁液等の経口用製剤;注射剤;溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等の外用製剤;坐剤等の所望の剤型にすることができる。
ここで固形製剤にする場合には、製剤学上許容されている医薬担体、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、溶解促進剤、湿潤剤、賦形剤、滑沢剤を用いることができる。
注射剤にする場合には、製剤中に、安定剤、防腐剤、等張化剤、溶解補助剤等を配合することができる。また、注射液を保存容器に収納後、凍結乾燥により固形とし、用時調製の注射剤とすることもできる。更に、一投与量を一つの容器に収納できるほか、多投与量を一つの容器に収納することもできる。
液体製剤にする場合には、懸濁化剤、乳化剤等を配合することができる。
【0050】
本発明の抗菌剤をヒトを除く哺乳類、家禽、魚類等に投与する場合は、直接又は飼料や飲料水に混合もしくは溶解して経口的に投与する方法、注射、直腸内投与、乳房内投与、薬浴(魚類の場合に用いる)等により非経口的に投与する方法を用いることができる。これらの投与方法を適用するため、例えば、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、注射剤、坐剤、乳房注入剤等の所望の剤型にすることができる。
【0051】
本発明の抗菌剤の投与量は、ヒトに投与する場合は、成人一日当たり50mg乃至1g、好ましくは100mg乃至600mgである。また、ヒトを除く哺乳類、家禽及び魚類に投与する場合は、投与の目的(治療又は予防)、処置すべき動物等の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、感染の程度により異なるが、一般的には体重1kg当たり1mg乃至200mg/日、好ましくは5mg乃至100mg/日で、一日1回乃至2〜4回投与する。ヒト、その他の動物とも、一日の投与量は症状、年齢、体重の軽重等に応じて、適宜調節することができる。
【0052】
本発明の抗菌剤は、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、リステリア属、バシルス属、クロストリジウム属、コリネバクテリウム属、エリジペロスリックス属、ボルデテラ属、パスツレラ属等の菌に対して高い抗菌活性を有する。
よって、本発明の抗菌剤は、これらの菌によって引き起こされる各種の疾病、例えば、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、リンパ管(節)炎、皮下膿瘍、汗腺炎、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷、熱傷、手術創などの表在性二次感染、気管支炎、肺炎、腎孟腎炎、膀胱炎、尿道炎、子宮内感染、中耳炎、副鼻腔炎、心内膜炎、敗血症、炭疽、破傷風等に適用することができる。また、ヒトを除く動物の疾病、例えば、家禽のブドウ球菌症やクロストリジウム症、豚の連鎖球菌症、豚丹毒、豚のコリネバクテリウム症やクロストリジウム症、牛の乳房炎、牛のクロストリジウム症、犬や猫の膀胱炎や子宮蓄膿症、魚類の連鎖球菌症、腸球菌症、類結節症等にも適用することができる。
【0053】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【0054】
製造例1
4−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)フェノキシ]−2−(2,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリル(化合物番号2)の製造:
2−(2,4−ジクロロフェニル)−4−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−オキソペンタノニトリルのカリウム塩3.2g及び2,3−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリジン1.8gを、N,N−ジメチルホルムアミド50ml中、50℃で4時間加熱した。次に、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した後、抽出液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、白色固体として表記化合物を得た(収率60%)。
【0055】
製造例2
4−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ]−2−メチルフェニルアミドカルボニル−3−オキソペンタノニトリル(化合物番号36)の製造:
3,4−ジクロロベンゾトリフロリド2g、4−[4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェノキシ]−2−メチルフェニルアミドカルボニル−3−オキソペンタノニトリル3g及び炭酸カリウム3gをジメチルホルムアミド50ml中、160℃で6時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、淡黄色粘体として標記化合物を4.00g得た(収率83.2%)。
【0056】
製造例3
4−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジルオキシ)フェノキシ]−2−ジベンジルアミドカルボニル−3−オキソペンタノニトリル(化合物番号38)の製造:
2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−フェノキシ]−プロピオン酸クロライド3.00gをベンゼン20mlに溶かした溶液を、N,N−ジベンジル−2−シアノアセトアミド1.20g、DBU1.44g及びベンゼン30mlとの溶液中に滴下した。次いで90℃で5時間加熱還流した。反応液を除去し、クロロホルムで抽出後、抽出液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、淡黄色粘体として標記化合物を2.08g得た(収率53.1%)。
【0057】
製造例4
製造例1〜3と同様にして、化合物番号1〜47を製造した。
【0058】
製造例1〜3で得られた化合物も含め、化合物番号1〜47の一般式を下記で示し、その置換基R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X及びYと共にその分析結果を表1〜表10に示した。表中、赤外線吸収スペクトルは測定結果から得られたエーテル結合及びシアノ基に基づく特性吸収についてのみ記載し、質量スペクトルは測定結果得られた分子イオンピーク(M+)及びフラクメントについて記載した。なお、表1〜表10中におけるR2 〜R5 の置換位置の番号は下記の式中のベンゼン環に付した番号であり、化合物の命名における番号とは相違する。
【0059】
【化12】
【0060】
【表1】
【0061】
【表2】
【0062】
【表3】
【0063】
【表4】
【0064】
【表5】
【0065】
【表6】
【0066】
【表7】
【0067】
【表8】
【0068】
【表9】
【0069】
【表10】
【0070】
製造例5
(1)2−(3−ヒドロキシフェノキシ)プロピオン酸メチル8g及び3,4−ジクロロベンジルシアニド8.4gをエタノール100mlに溶解し、エタノール15mlと金属ナトリウム3.1gから調製したナトリウムエトキシドを滴下した。滴下終了後3時間還流し、エタノールを蒸留して除き、室温に冷却して水100mlを加えた。希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチルを減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェノキシ)−3−オキソペンタノニトリルを6.8g(48%)得た。
(2)得られた2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェノキシ)−3−オキソペンタノニトリル2gをジメチルホルムアミド(DMF)30mlに溶解し、炭酸カリウム1.6g及び2,3−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリジン1.3gを加え、120℃で2時間加熱攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、エーテル150mlを加え、希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、4−〔3−(3−クロロ−5−トルフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)フェノキシ〕−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリルを1g(32%)得た(化合物番号101)。
【0071】
製造例6
製造例5(1)で得た2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェノキシ)−3−オキソペンタノニトリルと、2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンを用い、製造例5と同様にして、2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソ−4−〔3−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)フェノキシ〕ペンタノニトリルを1g(32%)得た(化合物番号102)。
【0072】
製造例7
(1)水素化ナトリウム(油性,60%)2.6gをフラスコに計り取り、ヘキサンでデカンテーションを繰り返して油性分を除いた。ジメチルホルムアミド(DMF)50mlを加えて水素化ナトリウムを懸濁し、3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノール16.9gを少量ずつ加えた。この溶液に2−クロロプロピオン酸メチル8.6gを加え、0.5gのヨウ化カリウムを加えて80℃で2時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、エーテル250mlを加え、希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、2−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕プロピオン酸メチルを20.6g(93%)得た。
(2)得られた2−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕プロピオン酸メチル2g及び3,4−ジクロロベンジルシアニド1.5gをエタノール10mlに溶解し、エタノール5mlと金属ナトリウム0.3gから調製したナトリウムエトキシドを滴下した。溶液を2時間還流し、室温で一夜攪拌した。エーテル150mlを加え、希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、4−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリルを0.9g(33%)得た(化合物番号103)。
【0073】
製造例8
製造例7(1)で得た2−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕プロピオン酸メチル2gと、3−ブロモベンジルシアニド1.3gを用い、製造例7と同様にして、2−(3−ブロモフェニル)−4−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕−3−オキソペンタノニトリルを0.6g(20%)得た(化合物番号104)。
【0074】
製造例9
テトラヒドロフラン(THF)10mlにリチウムジイソプロピルアミド(2M、ヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液)3mlを溶解し、室温でフェニルアセトニトリル0.7gのTHF溶液を滴下した。更に、2−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕プロピオン酸メチル2gのTHF溶液を滴下し、室温で6時間攪拌した。エーテル150mlを加え、希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、4−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕−3−オキソ−2−フェニルペンタノニトリルを0.8g(31%)得た(化合物番号105)。
【0075】
製造例10
3−トリフルオロメチルベンジルシアニド1gと、2−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕プロピオン酸メチル2gを用い、製造例9と同様にして、4−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕−3−オキソ−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)ペンタノニトリルを0.8g(31%)得た(化合物番号106)。
【0076】
製造例11
4−メトキシベンジルシアニド0.9gと、2−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕プロピオン酸メチル2gを用い、製造例9と同様にして、4−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソペンタノニトリルを0.8g(29%)得た(化合物番号107)。
【0077】
製造例12
2,4−ジクロロベンジルシアニド1.1gと、2−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕プロピオン酸メチル2gを用い、製造例7と同様にして、4−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕−2−(2,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリルを0.6g(21%)得た(化合物番号108)。
【0078】
製造例13
3−(3−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)フェノール5.5gと、2−クロロプロピオン酸メチル3.3gを用い、2−〔3−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)フェノキシ〕プロピオン酸メチルを6.9g(96%)得た。得られた2−〔3−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)フェノキシ〕プロピオン酸メチル1gと、3,4−ジクロロベンジルシアニド0.7gを用い、製造例7と同様にして、4−〔3−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)フェノキシ〕−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリルを0.2g(17%)得た(化合物番号109)。
【0079】
製造例14
2−〔3−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)フェノキシ〕プロピオン酸メチル2gと、3−クロロベンジルシアニド1gを用い、製造例7と同様にして、4−〔3−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)フェノキシ〕−2−(3−クロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリルを0.6g(23%)得た(化合物番号110)。
【0080】
製造例15
2−〔3−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)フェノキシ〕プロピオン酸メチル2gと、3−ブロモベンジルシアニド1gを用い、製造例7と同様にして、4−〔3−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)フェノキシ〕−2−(3−ブロモフェニル)−3−オキソペンタノニトリルを0.6g(21%)得た(化合物番号111)。
【0081】
製造例16
5−メチルレゾルシノール11gと、3,4−ジクロロベンゾトリフルオリド17gを用い、3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−5−メチル−フェノールを2.3g(9%)合成した。次に、これと2−クロロプロピオン酸メチルを用いて、2−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ〕プロピオン酸メチルを2.3g(79%)合成した。更に、これと3,4−ジクロロベンジルシアニド1.1gを用い、4−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−5−メチルフェノキシ〕−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリルを0.2g(5%)得た(化合物番号112)。
【0082】
製造例17
5−メトキシレゾルシノール10gと、3,4−ジクロロベンゾトリフルオリド16gを用い、3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−5−メトキシフェノールを5.2g(23%)合成した。次に、これと2−クロロプロピオン酸メチルを用いて、2−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−5−メトキシフェノキシ〕プロピオン酸メチルを5.9g(86%)合成した。更にこれの2gと3,4−ジクロロベンジルシアニド0.9gを用い、4−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−5−メトキシフェノキシ〕−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリルを0.4g(14%)得た(化合物番号113)。
【0083】
製造例18
4−クロロレゾルシノール15gと、3,4−ジクロロベンゾトリフルオリド19gを用い、3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−4−クロロフェノールを11g(33%)合成した。次に、これと2−クロロプロピオン酸メチルを用いて、2−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−4−クロロフェノキシ〕プロピオン酸メチルを13g(93%)合成した。更に、これの2gと1−ナフチルアセトニトリル0.8gを用い、4−〔3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−クロロフェノキシ〕−2−(1−ナフチル)−3−オキソペンタノニトリルを0.5g(19%)得た(化合物番号114)。
【0084】
製造例19
2−〔5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−ニトロフェノキシ〕プロピオン酸クロリド2.12g、2−ピリジンアセトニトリル0.65g及び無水トルエン20mlの混合物に、ピリジン0.79gを滴下した。室温で一昼夜攪拌した後、濃縮し、10%塩酸水溶液を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮した。
濃縮残渣を、エーテル−酢酸エチルで再結晶し、4−〔5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−ニトロフェノキシ〕−3−オキソ−2−(2−ピリジル)ペンタノニトリルを1.06g(41.9%)得た(化合物番号115)。
【0085】
製造例20
2,4−ジクロロフェニルアセトニトリル0.93gの無水テトラヒドロフラン(THF)30ml溶液を−78℃に冷却した。この溶液に、1.6M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液3.5mlを加えた後、2−〔5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−ニトロフェノキシ〕プロピオン酸クロリド2.12gのTHF溶液を滴下した。30分攪拌した後、10%塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。
濃縮残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、4−〔5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−ニトロフェノキシ〕−2−(2,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリルを0.75g(26.3%)得た(化合物番号116)。
【0086】
製造例21
金属ナトリウム0.35gをエタノール50mlに溶解した溶液に、2−〔5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ−2−ニトロ〕プロピオン酸エチル2.16g及び2,3−ジクロロフェニルアセトニトリル0.93gを加え、4時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に10%塩酸水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粘体として、4−〔5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−ニトロフェノキシ〕−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリルを1.86g(65.0%)得た(化合物番号117)。
【0087】
製造例22
3−〔5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−クロロフェノキシ〕プロピオン酸メチル2gと3−ブロモベンジルシアニド1gをエタノールに溶解し、エタノールと金属ナトリウム0.3gから調製したナトリウムエトキシドを滴下した。2時間還流した後、室温まで冷却し、エーテルを加えた。希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過し、エーテルを減圧留去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製して2−(3−ブロモフェニル)−4−〔5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−クロロフェノキシ〕−3−オキソペンタノニトリルを0.8g(28%)得た(化合物番号155)。
【0088】
製造例23
4−〔5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−ニトロフェノキシ〕−2−シアノ−3−オキソペンタノイルクロライド2.45gをジメトキシエタン20mlに溶解した溶液を、N−メチルピペラジン0.5g、トリエチルアミン0.87g及びジメトキシエタン30mlの溶液中に滴下した。次いで室温で6時間攪拌した。反応液を除去し、クロロホルムで抽出後、抽出液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粘体として、4−〔5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−ニトロフェノキシ〕−2−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)−3−オキソペンタノニトリルを2.11g(76.2%)得た(化合物番号138)。
【0089】
製造例24
製造例5〜23と同様にして、化合物番号118〜217を製造した。
製造例5〜23で得られた化合物も含め、化合物番号101〜217の一般式を下記で示し、その置換基R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X及びYと共にその分析結果を表11〜表34に示した。表中、赤外線吸収スペクトルは測定結果から得られたエーテル結合及びシアノ基に基づく特性吸収についてのみ記載し、質量スペクトルは測定結果得られた分子イオンピーク(M+)及びフラグメントについて記載した。なお、表11〜表34中におけるR2 〜R5 の置換位置の番号は下記の式中のベンゼン環に付した番号であり、化合物の命名における番号とは相違する。
【0090】
【化13】
【0091】
【表11】
【0092】
【表12】
【0093】
【表13】
【0094】
【表14】
【0095】
【表15】
【0096】
【表16】
【0097】
【表17】
【0098】
【表18】
【0099】
【表19】
【0100】
【表20】
【0101】
【表21】
【0102】
【表22】
【0103】
【表23】
【0104】
【表24】
【0105】
【表25】
【0106】
【表26】
【0107】
【表27】
【0108】
【表28】
【0109】
【表29】
【0110】
【表30】
【0111】
【表31】
【0112】
【表32】
【0113】
【表33】
【0114】
【表34】
【0115】
製造例25
ヘキサメチルホスホルアミドに4−メチルカテコール12.4gを溶解し、水素化ナトリウム(油性、70%)3.4g、銅粉3.0g、3,4−ジクロロベンゾトリフルオリド21.5gを加え、160℃で4時間攪拌した。溶液から銅粉を濾過して除き、エーテルを加えた。エーテル層を水洗した後、エーテルを減圧留去して得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−4−メチルフェノールと2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−5−メチルフェノールの混合物を2.6g得た。この混合物をジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウム0.34gを加え、更に2−クロロプロピオン酸メチル1.1gを加えて80℃で2時間攪拌した。冷却後、エーテルを加え、エーテル層を水洗した後、エーテルを減圧留去して得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2−[2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−4−メチルフェノキシ]プロピオン酸メチルと2−[2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−5−メチルフェノキシ]プロピオン酸メチルの混合物を2.2g得た。この混合物をエタノールに溶解し、3,4−ジクロロベンジルシアニド1.1gを加え、金属ナトリウム0.4gから調製したナトリウムエトキシドを加え、3時間加熱還流した。冷却後、エーテルを加え、エーテル層を水洗した後、エーテルを減圧留去して得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して4−〔2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−4−メチルフェノキシ〕−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリルと4−〔2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−5−メチルフェノキシ〕−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリルを混合物として0.5g得た(化合物番号308)。
【0116】
製造例26
製造例25と同様にして、化合物番号301〜310を製造した。
製造例25で得られた化合物も含め、化合物番号301〜310の一般式を下記で示し、その置換基R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X及びYと共にその分析結果を表35〜表36に示した。表中、赤外線吸収スペクトルは測定結果から得られたエーテル結合及びシアノ基に基づく特性吸収についてのみ記載し、質量スペクトルは測定結果得られた分子イオンピーク(M+)及びフラグメントについて記載した。なお、表35〜表36中におけるR2 〜R5 の置換位置の番号は下記の式中のベンゼン環に付した番号であり、化合物の命名における番号とは相違する。
【0117】
【化14】
【0118】
【表35】
【0119】
【表36】
【0120】
実施例1(ヒト用カプセル剤)
下記の処方の成分を常法によりカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【表37】
【0121】
実施例2(飼料添加用散剤)
下記処方の各成分を混合し、飼料添加用散剤を得た。
【表38】
【0122】
実施例3(急性毒性試験)
化合物番号4のケトニトリル誘導体について、雄性マウス(Slc:ddY,5週齢)を用い、急性毒性(LD50)値を求める試験を行った。試験は、1群5匹のマウスに0.5%CMC水溶液に懸濁した化合物の懸濁液を最終投与量が707、1000、1414又は2000mg/kgになるように1回強制経口投与し、14日間観察することにより行った。その結果、LD50値は経口投与で2000mg/kg以上を示し、安全性の高い化合物であることが判明した。
【0123】
実施例4
適量の検体をジメチルスルホキシド(DMSO)で溶解した後、等量の滅菌蒸留水で希釈して1000μg/mlの検体原液を調製した。96穴(ウェル)マイクロプレートの各ウェルにミュラーヒントンブロス(DIFCO社製)を分注後、前記の検体原液をその系列の最初のウェルに注加し、10倍段階希釈した。次に、予め同ブロスにて37℃で一夜培養した供試菌液(黄色ブドウ球菌Staphylococcus aureus 209-P )を調製して最終接種菌量が106 CFU/mlとなるように、各ウェルに接種した。最終検体濃度は100、10及び1μg/mlとした。
抗菌作用は、37℃で18時間培養後の菌の増殖の阻止(培地の濁度により判定)濃度(inhibitory concentration、以下、ICと略す)により評価した。すなわち、「IC値≦100、≦10、≦1」は、検体液を2倍段階希釈したときのいわゆるMIC値に相当する値が、各々100〜10μg/ml、10〜1μg/ml及び1μg/ml以下を意味する。結果を表39に示す。なお、表39中、「≦100」は100μg/ml以下で菌の増殖を阻止することを示し、「≦10」は10μg/ml以下で菌の増殖を阻止することを示し、「≦1」は1μg/ml以下で菌の増殖を阻止することを示す(以下の実施例において同様である)。
【0124】
【表39】
【0125】
表39の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度100μg/ml以下で、菌増殖を有効に阻止しており、10μg/ml以下、1μg/ml以下で菌増殖を阻止する検体もかなり見られた。
【0126】
実施例5
実施例4と同様にして抗菌活性を測定した。ただし、供試菌として、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus )TI−1株を用いた。結果を表40に示す。
【0127】
【表40】
【0128】
表40の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度100μg/ml以下で、菌増殖を有効に阻止しており、10μg/ml以下、1μg/ml以下で菌増殖を阻止する検体もかなり見られた。
【0129】
実施例6
実施例4と同様にして抗菌活性を測定した。ただし、供試菌として、パスツレラ菌 神戸−6株(豚由来;Pasteurella multocida)を用いた。結果を表41に示す。
【0130】
【表41】
【0131】
表41の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度100μg/ml以下で、グラム陰性菌であるパスツレラ マルトシーダの菌増殖を有効に阻止していた。
【0132】
実施例7
実施例4と同様にして抗菌活性を測定した。ただし、供試菌として、ボルデテラ ブロンキセプティカ(SM2−4株)を用いた。結果を表42に示す。
【0133】
【表42】
【0134】
表42の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度100μg/ml以下で、グラム陰性菌ボルデテラ ブロンキセプティカの菌増殖を有効に阻止した。
【0135】
実施例8
適量の検体をジメチルスルホキシド(DMSO)で溶解した後、等量の滅菌蒸留水で希釈して1000μg/mlの検体原液を調製した。次に、予めミューラーヒントンブロス(DIFCO社)にて37℃で一夜培養した供試菌液(ヒト由来メチシリン耐性黄色ブドウ球菌MRSA)を調製して最終接種菌量が106 CFU/mlとなるように、菌液を調整したものを、検体を含むミューラーヒントンアガー(Mueller Hinton Agar:DIFCO 社製)に接種した。最終検体濃度は100、10及び1μg/mlとした。
抗菌作用は、37℃で18時間培養後に判定し、実施例4と同様にしてIC値により評価した。結果を表43に示す。
【0136】
【表43】
【0137】
表43から明らかなように、同表に示す試験したすべての検体は、各々10μg/ml以下の濃度でMRSAに対し抑制効果を示した。
【0138】
実施例9
検体として化合物番号4のケトニトリル誘導体を用い、家畜由来の黄色ブドウ球菌及びパスツレラ菌について、日本化学療法学会標準法〔Chemotherapy,29,76-79, 1981,「最小発育阻止濃度(MIC)測定法再改定について」〕に準拠し、寒天平板稀釈法によりMICを求めた。検体は、ジメチルスルホキシドで溶解したのち、等量の滅菌蒸留水で希釈して、1000μg/mlの検体原液を調製し、更に滅菌蒸留水により2倍希釈系列を調製した。
次に、予め前記ミュラーヒントンブロスにて37℃で18〜20時間培養した表18に示す各供試菌液を同ブロスにより106 CFU /mlとなるように菌量を調整したものを、検体を含むミュラーヒントンアガー(Mueller Hinton Agar ;DIFCO社製)に接種した。その後、37℃で18時間培養したのち、菌の発育が認められない最小濃度をMICとした。結果を表44に示す。
【0139】
【表44】
【0140】
表44から明らかなとおり、化合物4のMIC値は1.56〜6.25μg/mlであり、各供試菌に対して高い抗菌活性を示した。
【0141】
実施例10
検体として化合物番号4のケトニトリル誘導体を用い、各種菌株について、日本化学療法学会標準法〔Chemotherapy,29,76-79,(1981),「最小発育阻止濃度(MIC)測定法再改定について」〕に準拠し、微量液体希釈法によりMICを求めた。検体は、ジメチルスルホキシドで溶解したのち、等量の滅菌蒸留水で希釈して、1000μg/mlの検体原液を調製した。ミュラーヒントンブロス液体培地を用い、37℃で18時間培養した。結果を表45に示す。
【0142】
【表45】
【0143】
表45から明らかなとおり、化合物4はメチシリン耐性ブドウ球菌を含む病原性グラム陽性菌に対して高い活性を示し、特にメシチリン耐性黄色ブドウ球菌に対して有効であった。
【0144】
実施例11(ヒト用カプセル剤)
下記の処方の成分を常法によりカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【表46】
【0145】
実施例12(飼料添加用散剤)
下記処方の各成分を混合し、飼料添加用散剤を得た。
【表47】
【0146】
実施例13(急性毒性試験)
化合物番号103及び155のケトニトリル誘導体について、雄性マウス(Slc:ddY,5週齢)を用い、急性毒性(LD50)値を求める試験を行った。試験は、1群5匹のマウスに0.5%CMC水溶液に懸濁した化合物の懸濁液を最終投与量が500、1000、1500又は2000mg/kgになるように1回強制経口投与し、14日間観察することにより行った。その結果、両検体のマウスに対するLD50値は、いずれも2000mg/kg以上を示し、安全性の高い化合物であることが判明した。
【0147】
実施例14(吸収性試験)
化合物番号103及び155のケトニトリル誘導体について、これらをマウスに体重1kgあたり100mg経口投与して吸収性試験を行った。化合物投与後1、3、5及び24時間後に採取した血液より血清を分離し、HPLC法により血清中の化合物濃度を測定した結果、化合物番号155は1時間後に、化合物番号103は3時間後にピークに達し、どちらも経口投与で速やかに吸収されることが判明した。
【0148】
実施例15
検体として表48に示す化合物番号のケトニトリル誘導体を用い、実施例8と同様にして抗菌活性を測定した。ただし、供試菌として、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus 209-P)を用いた。結果を表48に示す。
【0149】
【表48】
【0150】
表48の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度100μg/ml以下で、菌増殖を有効に阻止しており、10μg/ml以下、1μg/ml以下で菌増殖を阻止する検体もかなり見られた。
【0151】
実施例16
実施例8と同様にして抗菌活性を測定した。ただし、供試菌として、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus )TI−1株を用いた。結果を表49に示す。
【0152】
【表49】
【0153】
表49の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度100μg/ml以下で、菌増殖を有効に阻止しており、10μg/ml以下、1μg/ml以下で菌増殖を阻止する検体もかなり見られた。
【0154】
実施例17
実施例8と同様にして抗菌活性を測定した。ただし、供試菌として、パスツレラ菌 神戸−6株(豚由来;Pasteurella multocida)を用いた。結果を表50に示す。
【0155】
【表50】
【0156】
表50の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度100μg/ml以下で、グラム陰性菌であるパスツレラ マルトシーダの菌増殖を有効に阻止していた。
【0157】
実施例18
実施例8と同様にして抗菌活性を測定した。ただし、供試菌として、ボルデテラ ブロンキセプティカ(S1株)及びボルデテラ ブロンキセプティカ(SM2−4株)を用いた。結果を表51に示す。
【0158】
【表51】
【0159】
表51の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度100μg/ml以下で、グラム陰性菌ボルデテラ ブロンキセプティカの菌増殖を有効に阻止した。
【0160】
実施例19
検体として表52に示す化合物番号のケトニトリル誘導体を用い、実施例8と同様の方法により抗菌活性を測定した。ただし供試菌としてヒト由来メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)を用いた。結果を表52に示す。
【0161】
【表52】
【0162】
表52の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度10μg/ml以下で、MRSAの菌増殖を有効に阻止した。
【0163】
実施例20
検体として表53〜表55に示す化合物番号のケトニトリル誘導体を用い、実施例8と同様の方法により魚類由来の腸球菌、パスツレラ菌に対する抗菌活性を測定した。ただし培地には、塩化ナトリウム1.5%を加え、培養温度は25℃とした。結果を表53〜表55に示す。
【0164】
【表53】
【0165】
【表54】
【0166】
【表55】
【0167】
表53〜表55の結果から明らかなとおり、試験したすべての検体が濃度100μg/ml以下で、各種菌株の菌増殖を有効に阻止した。
【0168】
【発明の効果】
本発明の抗菌剤は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して高い抗菌活性を有しており、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)を含む病原性ブドウ球菌に対しても高い抗菌活性を有している。よって、本発明の抗菌剤は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌を起因菌とするヒト及びヒト以外の哺乳類、家禽、魚類などの動物における各種感染症の予防又は治療薬として用いることができる。
Claims (5)
- 次の一般式(1);
R2、R3、R4及びR5は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、C 1-4 アルキル基、C 1-3 アルコキシル基、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ基又はフェノキシ基を示し;
Xはハロゲン原子、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基、又はハロゲン原子、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された複素環基もしくは非置換の複素環基を示し;
Yはハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された複素環基もしくは非置換の複素環基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基が置換したカルボニル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された複素環基もしくは非置換の複素環基が置換したカルボニル基、又はアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アラルキル基、芳香族基、複素環基、塩素原子が置換してもよいフェニル基及びC 1-3 アルコキシアルキル基(当該フェニル基及びC 1-3 アルコキシアルキル基が置換するのは−OCH(R1)COCH(CN)−Yが−O−Xに対してベンゼンのメタ位に結合する場合に限る)から選ばれる基により置換されたN,N−ジ置換カルバモイル基(カルバモイル基に結合する2個の置換基が結合してヘテロ原子を含んでもよい環を形成してもよい)を示す。
基
で表されるケトニトリル誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤。 - Xがハロゲン原子、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基、又はハロゲン原子、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族複素環基もしくは非置換の芳香族複素環基であり、かつ、Yがハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基、又は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族複素環基もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項1に記載の抗菌剤。
- Xにおける芳香族炭化水素基がフェニル基又はナフチル基であり、Xにおける複素環基がピリジル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基であり、Yにおける芳香族炭化水素基、複素環基、芳香族炭化水素基が置換したカルボニル基及び複素環基が置換したカルボニル基が、フェニル基、ピリミジニル基、チエニル基又はナフチル基である請求項1記載の抗菌剤。
- Xがハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいピリジル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいベンゾチアゾリル基であり、Yがハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいピリミジニル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいチエニル基;ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいナフチル基;C 1-3 アルキル基、アリール基もしくはアラルキル基で置換されたN,N−ジ置換カルバモイル基;ベンゼン環と縮合するかもしくはアルキル基で置換されていてもよい1−アザシクロアルキルカルボニル基である請求項1記載の抗菌剤。
- 4−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)フェノキシ]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリル、2−(3−ブロモフェニル)−4−[2−クロロ−5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ]−3−オキソペンタノニトリル、4−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリル、4−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−5−メチルフェノキシ]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソペンタノニトリル又はこれらの塩を有効成分とする抗菌剤。
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