KR20010012740A - 시스-이치환된 아미노사이클로알킬 피롤리딘 유도체 - Google Patents

시스-이치환된 아미노사이클로알킬 피롤리딘 유도체 Download PDF

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KR20010012740A
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다카하시히사시
스기타가즈유키
오키히토시
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미야우치리에
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Abstract

본 발명은 항균 활성이 우수한 동시에 안전성도 우수한 항균제를 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 수소원자 또는 알킬기이고,
R2는 수소원자 또는 알킬기이며,
R3및 R5는 수소원자이고,
R4는 수산기, 할로겐 원자, 카바모일기, 알킬기, 알콕실기 또는 알킬티오기이며,
R6및 R7은 수소원자 또는 알킬기이고,
n은 1 내지 3의 정수이며,
R4와 피롤리딘 환의 치환기인는 시스 배치이고,
Q는 화학식

Description

시스-이치환된 아미노사이클로알킬 피롤리딘 유도체 {Cis-disubstituted aminocycloalkyl-pyrrolidine derivatives}
퀴놀론계 합성 항균제는, 노르플록사신의 발견이래 항균 활성이나 체내 작용이 개선되고, 거의 전신에 감염된 증세에 효과적인 화학요법제로서 다수의 화합물이 임상 분야에 제공되고 있다.
그러나, 최근에 임상 분야에서는 이들 약제에 대한 저감수성 균이 계속 증가하고 있다. 또한, 예를 들면, β-락탐계 항생 물질에 비감수성인 황색 포도상 구균(MRSA)과 같이 퀴놀론계 합성 항균제 이외의 약제에 내성인 균 중에서도 퀴놀론계 합성 항균제에 저감수성이 된 균이 증가하고 있다. 따라서, 임상 분야에서는 유효성이 높은 약제의 개발이 요망되고 있다.
또한, 비스테로이드성 항염증제와의 복용으로 경련이 유발되는 예나 또는 광(光)독성과 같은 부작용 등이 밝혀져 있으며 보다 안정성이 높은 퀴놀론의 개발도 요구되고 있다.
본 발명은 의약품, 동물 약제, 수산업용 약제 또는 항균성 보존제로서 유용한 항균성 화합물에 관한 것이며, 또한 당해 화합물을 함유하는 항균제와 항균성 제제에 관한 것이다.
이러한 사정을 감안하여 본 발명자는 상기 요건을 만족시키는 우수한 화합물을 제공하려고 예의 연구한 결과, 다음에 기재한 화학식 I의 시스-이치환 아미노사이클로알킬피롤리딘 유도체, 이의 염 및 이들의 수화물이 폭넓은 항균력을 가지며, 특히 그램 양성균, 특히 MRSA를 포함하는 퀴놀론 내성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내는 동시에 양호한 체내 작용, 안전성을 겸비하고 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며,
R1과 R2의 알킬기들은 수산기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R3및 R5는 수소원자이며,
R4는 수산기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이고 이중에서 알킬기는 수산기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, R4와 피롤리딘 환의 치환기인는 시스 배치이며,
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
n은 1 내지 3의 정수이며,
Q는 화학식의 부분 구조이다[여기서, R8은 탄소수 l 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 l 내지 6의 알킬아미노기이고, R9는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이며, R9와 R8은 모핵의 일부를 함유하여 환상 구조를 형성하도록 일체화할 수 있고 이와 같이 형성된 환은 황원자를 환의 구성원자로서 함유할 수 있으며 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있으며, R10은 수소원자, 아미노기, 수산기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이고, 이중에서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이고, A1은 질소원자 또는 화학식(II)의 부분 구조이며(여기서, X2는 수소원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이고, 이중에서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며 또한 X2와 R8은 모핵의 일부를 함유하여 환상 구조를 형성하도록 일체화할 수 있고 이와 같이 형성된 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성원자로서 함유할 수 있으며 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있다), A2및 A3은 각각 독립적으로 질소원자 또는 탄소원자이며 A2및 A3과 이들이 결합되어 있는 탄소원자는 부분 구조 ＞C=C(A1=)-N(R8)- 또는 부분 구조 ＞N-C(A1=)=C(R8)-을 형성하며, Y는 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성된 페닐알킬기이다].
또한, 본 발명은 Q가 화학식또는 화학식의 구조(여기서, R8, R9, R10, A1, X1및 Y는 청구항 1에서 정의한 바와 동일하다)인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
Q가 화학식의 구조(여기서, R8, R9, R10, A1, X1및 Y는 청구항 1에서 정의한 바와 동일하다)인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
Q가 6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-l0-일기(화학식):인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
Q가 8-아미노-6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-10-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
Q가 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일기(화학식):인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
Q가 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-7-일기(화학식):인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
Q가 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
치환기 R4가 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
치환기 R4가 불소원자인 화학식 I 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
n이 1 또는 2인 화학식 I 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
n이 1인 화학식 I 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
치환기 R4가 불소원자이고 n이 1 또는 2인 화학식 I 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
치환기 R4가 불소원자이고 n이 1인 화학식 I 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
치환기 R8이 할로게노사이클로프로필기인 화학식 I 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
치환기 R8이 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필기인 화학식 I 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
치환기 R8이 입체화학적으로 단일한 치환기인 화학식 I 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
치환기 R8이 (1R,2S)-2-할로게노사이클로프로필기인 화학식 I 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
치환기 R8이 (lR,2S)-2-플루오로사이클로프로필기인 화학식 I 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
입체화학적으로 단일 화합물인 화학식 I 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
치환기 X1이 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
치환기 X1이 불소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
10-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물;
8-아미노-10-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4] 벤조옥사진-6-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물;
5-아미노-7-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물;
5-아미노-7-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물;
7-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물;
상기 화합물, 이의 수화물, 상기 화합물의 염 또는 상기 화합물의 염의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약품;
상기 화합물, 이의 수화물, 상기 화합물의 염 또는 상기 화합물의 염의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 항균제 등에 관한 것이다.
또한, 본원 발명은 화학식의 화합물(여기서, R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고, R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, R1과 R2의 알킬기는 수산기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고, R3및 R5는 수소원자이며, R4는 수산기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이고 이중에서 알킬기는 수산기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, R4와 치환기는 시스 배치이며, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, n은 1 내지 3의 정수이다), 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다.
또한 본원 발명은 치환기 R4가 할로겐 원자인 상기 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
치환기 R4가 불소원자인 상기 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
n이 1 또는 2인 상기 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
n이 1인 상기 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
치환기 R4가 불소원자이고 n이 1 또는 2인 상기 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
치환기 R4가 불소원자이고 n이 1인 상기 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물:
4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리돈, 이의 염 및 이들의 수화물 등에 관한 것이다.
하기에 본 발명의 화학식 I의 화합물의 치환기에 관해 기재한다.
치환기 R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, 여기서 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 중의 하나일 수 있다. 알킬기로서 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기 또는 이소프로필기이다.
치환기 R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며 이러한 알킬기는 수산기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
여기서 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 중의 하나일 수 있으며 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기 또는 이소프로필기이다.
이러한 알킬기에 수산기가 치환되는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 중의 하나일 수 있으며, 또한 수산기는 알킬기 말단의 탄소원자에 치환되는 것이 보다 바람직하다. 수산기를 갖는 알킬기로서는 탄소수 3 이하의 알킬기가 양호하며 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기 등이 바람직하다.
알킬기에 할로겐 원자가 치환되는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 중의 하나일 수 있으며 할로겐 원자로서는 불소원자가 바람직하다.
알킬기에 알킬티오기가 치환되는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 중의 하나일 수 있으며 알킬티오기도 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 중의 하나일 수 있다. 알킬티오기를 갖는 알킬기로서는 알킬티오메틸기, 알킬티오에틸기, 알킬티오프로필기가 바람직하며 또한 알킬티오기도 탄소수 3 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직한 것으로서 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 메틸티오에틸기를 들 수 있다.
알킬기에 알콕실기가 치환되는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 중의 하나일 수 있으며 알콕실기도 탄소수 1 내지 6으로 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있다. 알콕실기를 갖는 알킬기로서는 알콕시메틸기, 알콕시에틸기, 알콕시프로필기가 바람직하며 알콕실기도 탄소수 3 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직한 것으로서 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기를 들 수 있다.
치환기 R3및 R5는 수소원자이다. 이들의 피롤리딘환에 대한 입체적인 환경은 시스 배치이다.
치환기 R4는 수산기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이며 이중에서 알킬기는 수산기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
할로겐 원자로서는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하다.
알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있지만, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기 또는 이소프로필기이다.
알콕실기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있지만, 바람직하게는 메톡실기, 에톡실기이다.
알킬티오기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있지만 바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기이다.
수산기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기는 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있으며 또한 수산기의 치환 위치로서는 알킬기 말단의 탄소원자에 치환되는 것이 보다 바람직하다. 수산기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기로서 바람직한 것은 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 3-하이드록시프로필기를 들 수 있다.
할로겐 원자를 갖는 알킬기의 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자가 바람직하며, 불소원자가 특히 바람직하다. 알킬기는 직쇄상 또는 측쇄상 중의 어느 하나일 수 있다.
알콕실기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬기에서 모든 알킬기 부분은 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있으며 알콕시메틸기 또는 알콕시에틸기가 바람직하다. 보다 바람직하게는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 2-메톡시에틸기를 들 수 있다.
치환기 R4와 피롤리딘 환 위의 치환기인 화학식의 치환기와는 시스 배치이고, 이것이 본원 발명 화합물의 특징 중 하나이다.
치환기 R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있지만 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기, 이소프로필기이다.
n은 정수 1 내지 3이며 사이클로프로판환 내지 사이클로펜탄환의 환일 수 있다. 본원 발명 화합물에서는 이 부분이 환상 구조인 것도 특징이다. 이러한 n으로서는 특히 1이 바람직하다.
Q는 화학식또는 화학식의 축합 복소환계의 부분 구조이다.
치환기 R8은 각각, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이다.
여기서, 탄소수 1 내지 6의 알킬기로서는 에틸기가 특히 바람직하다. 탄소수 2 내지 6의 알케닐기로서는 비닐기 또는 1-이소프로페닐기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기로서는 2-플루오로에틸기가 바람직하다. 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기로서는 사이클로프로필기 및 2-할로게노사이클로프로필기가 바람직하며, 2-할로게노사이클로프로필기의 할로겐 원자로서는 불소원자가 특히 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 아릴기로서는 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕실기 등으로 이루어지는 그룹의 치환기로부터 선택되는 치환기에 의하여 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐기 등을 들 수 있으며, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기 및 2-플루오로-4-하이드록시페닐기 등이 바람직하다.
헤테로아릴기는 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 복소환 화합물로부터 유도되는 치환기이다. 피리딜기, 피리미딜기 등을 예시할 수 있다. 이들 환 위의 치환기로서는 알킬기나 할로겐 원자 등이 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로서는 메톡실기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기로서는 메틸아미노기가 바람직하다.
치환기 R8로서는 환상 알킬기 또는 할로게노사이클로알킬기가 바람직하다. 이들 중에서도 사이클로프로필기 또는 2-할로게노사이클로프로필기가 바람직하다. 당해 할로겐 원자로서는 불소원자가 바람직하다.
치환기 R9는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이거나 R8과 R9가 모핵의 일부를 함유하여(R8이 결합되어 있는 A2및 R9가 결합되어 있는 탄소원자를 함유하여) 환상 구조를 형성하도록 일체화할 수 있다. 이와 같이 형성된 환은 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 또한 이러한 환에는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있다. 여기서 형성되는 환은 4원환 내지 6원환의 크기일 수 있으며 또한 이러한 환은 포화 또는 부분 포화되거나 불포화된 환 중의 하나일 수 있다.
치환기 X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이고, 할로겐 원자의 경우에는 불소원자가 바람직하다. 이들 중에서는 불소원자 또는 수소원자가 치환기로서 바람직하다.
치환기 R10은 수소원자, 아미노기, 수산기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이며 이중에서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어지는 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있지만, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기 및 이소프로필기이다. 알케닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있지만 바람직하게는 비닐기이다. 알키닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있지만 바람직하게는 에티닐기이다. 할로게노메틸기의 할로겐으로서는 특히 불소원자가 바람직하며 이의 수는 1 내지 3일 수 있다. 알콕실기로서는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기일 수 있지만 바람직하게는 메톡실기이다.
치환기 R10으로서는 알킬기 또는 아미노기가 바람직하고 이들 중에서는 메틸기 또는 치환되지 않은 아미노기가 바람직하다.
치환기 R10이 아미노기, 수산기 또는 티올기인 경우에 이들은 통상적으로 사용되고 있는 보호기에 의해 보호될 수 있다.
이러한 보호기의 예로서는 예를 들면, 3급-부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 알콕시카보닐기류, 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 아르알킬옥시카보닐기류, 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 아실기류, 3급-부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 알킬기류 또는 아르알킬기류, 메톡시메틸기, 3급-부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 에테르류, 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급-부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급-부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기류를 들 수 있다. 이들 치환기에 의해 보호된 치환기를 갖는 화합물은 특히, 제조 중간체로서 바람직한 것이다.
A1이 화학식의 부분 구조인 경우, X2는 수소원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이다. 이중에서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어지는 그룹의 치환기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있지만 바람직하게는 메틸기 및 에틸기이다. 알케닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있지만, 바람직하게는 비닐기이다. 알키닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있지만 바람직하게는 에티닐기이다. 할로게노메틸기의 할로겐으로서는 특히 불소원자가 바람직하며 이의 수는 1 내지 3일 수 있다. 알콕실기로서는 탄소수 1 내지 6일 수 있지만 바람직하게는 메톡실기이다. 할로게노메톡실기의 할로겐으로서는 특히 불소원자가 바람직하고 이의 수는 1 내지 3일 수 있다.
이들 치환기 중에서는 알킬기 또는 알콕실기가 바람직하다. 보다 바람직한 것은 메틸기 및 메톡실기이다.
또한 이러한 X2와 R8은 모핵의 일부를 함유하여(R8이 결합되어 있는 A2및 X2가 결합되어 있는 탄소원자를 함유하여) 환상 구조(환의 크기는 4원환 내지 7원환이고 포화 또는 부분 포화이거나 불포화일 수 있다)를 형성하도록 일체화할 수 있지만 이러한 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 또한 이러한 환에는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있다.
이와 같이 형성되는 축합 환계로서는 2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도 [1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카복실산 구조를 들 수 있지만 특히 이의 3-(S)-메틸체가 바람직하다.
A1이 화학식의 부분 구조인 경우, R10과 X2의 조합으로 바람직한 것은 R10이 아미노기, 수소원자, 수산기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고 X2가 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 할로겐 원자, 할로게노메톡실기 또는 수소원자인 경우이다.
보다 바람직한 조합으로서는 R10이 아미노기, 수소원자, 수산기 또는 메틸기이고 X2가 메틸기, 메톡실기, 불소원자, 염소원자, 디플루오로메톡실기 또는 수소원자인 경우이다.
특히, 바람직한 조합으로서는 R10이 아미노기, 수소원자, 수산기 또는 메틸기이고 X2가 메틸기 또는 메톡실기인 경우이다.
이들 R10및 X2에 대해 X1은 불소원자가 바람직하다.
치환기 X1및 X2가 각각 할로겐 원자인 경우, X1은 불소원자가 특히 바람직하고 X2는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하다.
다음에 R8의 할로게노사이클로프로필기에 대하여 기재한다.
치환되는 할로겐 원자로서는 불소원자 및 염소원자를 들 수 있지만, 특히 불소원자가 바람직하다.
이 부분에서의 입체화학적 환경은 사이클로프로판환에 관해 할로겐 원자와 피리돈카복실산 부분이 시스 배치인 것이 특히 바람직하다.
이러한 R8의 시스-2-할로게노사이클로프로필 부분만으로 소위 대장체 관계의 이성체가 존재하지만 이들의 어느 것도 강한 항균 활성과 높은 안전성이 확인된다.
본원 발명 화합물은 환상 구조 부분을 갖는 화학식(III)의 치환기가 피롤리딘 환 위에 존재함으로써 우수한 특성을 나타낸다.
그리고 이러한 치환기와 치환기 R4가 시스 배치인 것도 본원 발명 화합물의 특징이다(치환기 R3및 R5도 당연히 시스 배치가 된다). 이들이 시스 배치인 것으로 인해 본원 발명 화합물은 안전성에 있어서 우수한 특성을 갖는 것이 판명되었다. 즉 급성 독성의 저하나 소핵시험의 음성화 등의 우수한 특성을 나타낸다. 특히 급성 독성은 화학식 III의 치환기와 치환기 R4가 시스 배치인 본 발명의 화합물이 화학식 III의 치환기와 치환기 R4가 트랜스 배치인 화합물에 비해 현저히 우수한 것이 명백해졌다.
또한, 본원 발명 화합물에서 우수한 안전성의 특성은 화학식 III의 치환기의 환상 부분이 3원환인 때에 이러한 우수한 안전성의 특성이 현저하다. 또한 치환기 R4가 불소원자인 때에도 현저하다. 즉, 본원 발명 화합물에서 바람직한 것으로서 n이 1이고 또한 치환기 R4가 불소원자인 화합물을 들 수 있다.
본원 발명 화합물인 화학식 I의 화합물로서는 치환기 R4와 환상 구조를 갖는 화학식 III의 치환기가 시스 배치로 되어 있으며 이러한 부분에 관해서 구체적으로는 화학식및의 2종류가 존재한다. 이들 중에서는의 경우가 보다 바람직하다고 본원 발명자는 생각한다.
본 발명의 화합물인 화학식 I의 화합물이 디아스테레오머가 존재하는 구조인 경우, 본 발명의 화합물을 인간이나 동물에게 투여할 때에는 단일 디아스테레오머로 이루어지는 것을 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 「단일 디아스테레오머로 이루어진다」란 다른 디아스테레오머를 전혀 함유하지 않는 경우 뿐만 아니라 화학적으로 순수한 정도의 경우도 포함한다고 해석된다. 즉, 물리상수나 생리활성에 대하여 영향이 없는 정도이면 다른 디아스테레오머가 포함될 수 있다고 해석된다.
또한 「입체화학적으로 단일한」이란, 화합물 등에서 부제 탄소원자가 함유되어 이성체 관계를 갖는 복수 종류의 화합물이 존재하는 경우에 이들 중에서 하나만으로 구성되는 것을 의미한다. 이 경우에도 이러한 「단일성」에 관해서도 상기와 동일하게 생각한다.
본 발명의 피리돈카복실산 유도체는 유리체 그대로도 양호하지만 산 부가염으로서 또는 카복실기의 염으로서도 양호하다. 산 부가염으로 하는 경우의 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류, 또는 아세트산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염 등의 유기 산염류를 들 수 있다.
또한 카복실기의 염으로서는 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 또한 트리에틸아민염이나 N-메틸글루카민염, 트리스(하이드록실메틸)아미노메탄염 등으로 무기염류와 유기염류 중의 하나일 수 있다.
또한 이들 피리돈카복실산 유도체의 유리체나 산 부가염, 카복실기의 염은 수화물로서 존재하는 것도 있다.
한편, 카복실산 부분이 에스테르(-COOY)인 퀴놀론 유도체는 합성 중간체나 프로드러그로서 유용하다. 예를 들면, 알킬에스테르류나 벤질에스테르류, 알콕시알킬에스테르류, 페닐알킬에스테르류 및 페닐에스테르류는 합성 중간체로서 유용하다.
또한, 프로드러그로서 사용되는 에스테르로서는 생체내에서 용이하게 절단되어 카복실산의 유리체를 생성하는 에스테르이며 예를 들면, 아세톡시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 에톡시카보닐에스테르, 콜린에스테르, 디메틸아미노에틸에스테르, 5-인다닐에스테르 및 프탈리디닐에스테르, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸에스테르 및 3-아세톡시-2-옥소부틸에스테르 등의 옥소알킬에스테르를 들 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 화합물은 여러 방법에 의해 제조되지만 이의 바람직한 예를 들면, 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물 또는 이의 산 부가염과 반응시켜 제조할 수 있다[산 부가염의 예로서는 무기산염 및 유기산염을 들 수 있다. 이들의 구체적인 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류, 또는 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염(설폰산염류), 아세트산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염(카복실산염류) 등의 유기산염류를 들 수 있다.]
상기 화학식에서,
X3은 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 치환되거나 치환되지 않은 페닐설포닐기 또는 탄소수 1 내지 3의 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐기 등의 탈리기로서 기능하는 기이며,
Y1은 화학식 I의 정의한 바와 같은 Y이거나 또는 화학식 -B(Y11)Y12(여기서, Y11및 Y12는 불소원자 또는 탄소수 2 내지 4의 알킬카보닐옥시기이다)의 붕소 함유 치환기이고, R8, R9, R10, A1및 X1은 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식에서,
X3는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 치환되거나 치환되지 않은 페닐설포닐기 또는 탄소수 1 내지 3의 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐기 등의 탈리기로서 기능하는 기이며,
R8, R9, R10, A1, X1및 Y1은 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식에서,
R111은 화학식 I에서 정의한 R1과 동일하거나 또는 아미노기의 보호기이며,
R2, R3, R4, R5, R6, R7및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, 치환기 R4와 이와 결합되어 있는 탄소원자에 인접하는 탄소원자에 결합되어 있는 환상 구조를 함유하는 치환기 부분과는 시스 배치이다.
반응은 용매를 사용하고 또는 용매를 사용하지 않고 실시할 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 반응 조건하에서 불활성이면 양호하며 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴, 에탄올, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 물, 3-메톡시부탄올 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응은 무기 염기 또는 유기 염기와 같은 산 수용체, 예를 들면, 알칼리 금속 이나 알칼리 토금속의 탄산염 또는 탄산수소염, 또는 트리에틸아민, 피리딘 또는 1,8-디아자비사이클로운데센 등의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 통상적으로 실온 내지 200℃의 온도 범위로 양호하지만 바람직하게는 약 25 내지 150℃의 범위이다. 반응 시간은 15분 내지 48시간일 수 있지만 통상적으로는 30분 내지 15시간 정도로 완결된다.
아미노기의 보호기로서는 이 분야에서 통상적으로 사용되는 보호기이면 양호하며, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 (치환)알콕시카보닐기류; 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 (치환)아르알킬옥시카보닐기류; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 (치환)아실기류; 3급-부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 (치환)알킬기류 또는 (치환)아르알킬기류; 메톡시메틸기, 3급-부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 에테르류; 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급-부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급-부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기류를 들 수 있다.
Y 및 Y1이 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성되는 페닐알킬기의 경우, 일반적으로 카복실산에테르의 가수분해에서 사용하는 산성 또는 염기성 조건하에서 처리함으로써 상응하는 카복실산으로 변환시킬 수 있다.
Y1이 화학식 -B(Y11)Y12의 구조인 경우, 화학식 IV의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 반응시킨 후, 산성 또는 염기성 조건하에서 처리함으로써 상응하는 카복실산으로 변환시킬 수 있다.
또한, 탈보호가 필요한 경우에는 보호기에 대응하는 적당한 조건으로 보호기를 제거하여 화학식 I의 목적 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 화합물로부터 Q'를 제거하여 생성시킬 수 있다.
상기 화학식에서,
R111은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 또는 아미노기의 보호기이며,
R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, 이러한 알킬기는 수산기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며,
R3및 R5는 수소원자이며,
R4는 수산기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이며 이중에서 알킬기는 수산기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 이러한 R4와 피롤리딘 환 위의 화학식의 치환기는 시스 배치이고(치환기 R3및 R5도 당연히 시스 배치가 된다),
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며,
n은 1 내지 3의 정수이며,
Q'는 아미노기의 보호기이고, 아미노기의 보호기는 (치환)알콕시카보닐기류, (치환)아르알킬옥시카보닐기류, (치환)아실기류, (치환)알킬기류, (치환)아르알킬기류 및 치환 실릴기류로 이루어지는 그룹으로부터 선택할 수 있다.
이러한 화학식 VI의 화합물은 염, 수화물 또는 염의 수화물로서도 존재할 수 있다. 산 부가염의 예로서는 무기산염 및 유기산염을 들 수 있다. 이들의 구체적인 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류, 또는 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염(설폰산염류), 아세트산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염(카복실산염류) 등의 유기산염류를 들 수 있다.
R111과 Q'가 어느 것이나 아미노기의 보호기인 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있지만 각각이 상이한 반응 조건에 따라 절단되는 편이 화학식 I의 화합물을 제조하는데 적합하다.
아미노기의 보호기인 R111및 Q'로서는 하기의 것을 들 수 있다. 즉, (치환)알콕시카보닐기류, (치환)아르알킬옥시카보닐기류, (치환)아실기류, (치환)알킬기류, (치환)아르알킬기류, 치환 실릴기류이다.
구체적으로는 3급-부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 (치환)알콕시카보닐기류; 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 (치환)아르알킬옥시카보닐기류; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 (치환)아실기류; 3급-부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 (치환)알킬기류 또는 (치환)아르알킬기류; 메톡시메틸기, 3급-부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 에테르류; 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급-부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급-부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기류이다.
화학식 VI의 화합물은 치환기 R4가 결합되어 있는 탄소원자와 이에 인접하는 탄소원자간의 결합이 이중 결합인 화합물(피롤린 유도체)를 제조하고 이것을 접촉 환원시킴으로써 시스체로서 제조할 수 있다. 또한, 치환기 R4와 환상 구조를 함유하는 치환기 부분이 트랜스 배치된 화합물을 일단 제조한 후, 치환기 R4의 배치를 반전시킴으로써 시스체 화합물로서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 강한 항균작용을 가지므로 인체, 동물 및 어류용의 의약품으로서 또는 농약이나 식품 보존제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 인체용 의약품으로서 사용하는 경우, 투여량은 성인 1일 당 50mg 내지 1g, 바람직하게는 100 내지 300mg의 범위이다.
또한 동물용으로서의 투여량은 투여 목적(치료 또는 예방 등), 처치해야 할 동물의 종류나 크기, 감염된 병원균의 종류와 정도에 따라서 다르지만, 1일 투여량으로서 일반적으로는 동물 체중 1kg당 1 내지 200mg, 바람직하게는 5 내지 100mg의 범위이다.
이러한 1일 투여량을 1일 1회, 또는 2 내지 4회로 나눠 투여한다. 또한 1일 투여량은 필요에 따라서는 상기 양을 초과할 수 있다.
본 발명의 화합물은 각종 감염증의 원인이 되는 광범위한 미생물류에 대하여 활성이며 이들 병원체로 인해 야기되는 질병을 치료하고 예방하고 또는 경감시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 효과적인 박테리아류 또는 박테리아 유사 미생물류로서 포도상구균류, 화농연쇄구균, 용혈연쇄구균, 장구균, 폐렴구균, 펩토스트렙토코커스속, 임균, 대장균, 시트로박터속, 시겔라속, 폐렴간균, 엔테로박터속, 세라티아속, 프로테우스속, 녹농균, 인플루엔자균, 아시네토박터속, 캄필로박터속, 트라코마크라미디아 등을 예시할 수 있다.
또한 이들의 병원체로 인해 야기되는 질병으로서는 모낭염, 절양, 종기, 단독, 봉소염, 임파관(절)염, 생인손, 피하농양, 한선염, 집족성좌창, 감염성분류, 항문주위농양, 유선염, 외상·열상·수술창 등의 표재성 2차 감염, 인후두염, 급성 기관지염, 편도염, 만성기관지염, 기관지확장증, 미만성 범세 기관지염, 만성호흡질환의 2차 감염, 폐렴, 신우신염, 방광염, 전립선염, 부고환염, 임균성 요도염, 비임균성 요도염, 담낭염, 담관염, 세균성 이질, 장염, 자궁부속기염, 자궁내 감염, 발토린선염, 안검염, 맥립종, 누낭염, 검판선염, 각막궤양, 중이염, 부비강염, 치주조직염, 치관주위염, 악염, 복막염, 심내막염, 패혈증, 수막염, 피부 감염증 등을 예시할 수 있다.
또한 본원 발명의 화합물은 동물의 감염증의 원인이 되는 각종 미생물, 예를 들면, 에스케리키아, 살모네라속, 파스트렐라속, 헤모필루스속, 볼데테라속, 스타필로코쿠스속, 마이코플라즈마속 등에도 효과적이다. 구체적인 질병 이름을 예시하면 조류에서는 대장균증, 병아리 백리, 닭 파라티푸스증, 가금 콜레라, 전염성 콜리저, 포도상구균증, 마이코플라즈마 감염증 등, 돼지에서는 대장균증, 살모네라증, 파스트렐라증, 헤모필루스 감염증, 위축성 비염, 삼출성 표피염, 마이코플라즈마 감염증 등이며, 소에서는 대장균증, 살모네라증, 출혈성 패혈증, 마이코플라즈마 감염증, 우폐역, 유방염 등이고, 개에서는 대장균성 패혈증, 살모네라 감염증, 출혈성 패혈증, 자궁 축농증, 방광염 등이며 그리고 고양이에서는 삼출성 흉막염, 방광염, 만성 비염, 헤모필루스 감염증, 새끼 고양이의 설사, 마이코플라즈마 감염증 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물로 이루어지는 항균 제제는 투여법에 따라서 적당한 제제를 선택하고 통상적으로 사용하는 각종 제제의 조제법에 의해서 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물을 주된 제제로 하는 항균 제제의 제형으로서는 예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제나 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유성 내지 수성의 현탁액 등을 경구용 제제로서 예시할 수 있다.
주사제로서는 제제 중에 안정제, 방부제, 용해 보조제를 사용하는 경우도 있으며 이들 보조제를 함유하는 용액을 용기에 넣은 다음, 동결건조 등에 의해서 고형 제제로 제조하고 사용할 때에 조제 제제로 할 수도 있다. 또한 1회 투여량를 1개의 용기에 넣을 수 있으며, 또한 다수 회수의 투여량을 동일한 용기에 넣을 수도 있다.
또한 외용 제제로서 용액제, 현탁액, 유탁액, 연고, 겔, 크림, 로션 및 분무제 등을 예시할 수 있다.
고형 제제로서는 활성 화합물과 동시에 제제학상 허용되어 있는 첨가물을 함유하며 예를 들면, 충전제류나 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해 촉진제류, 습윤제류, 윤활제류 등을 필요에 따라 선택하여 혼합하여 제제화할 수 있다.
액체 제제로서는 용액, 현탁액 및 유액제 등을 들 수 있지만 첨가제로서 현탁화제, 유화제 등을 함유하는 경우도 있다.
본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 방법으로서는 직접 또는 사료중에 혼합하여 경구적으로 투여하는 방법, 또한 일단 용액으로 한 다음, 직접 또는 음료수, 사료 중에 첨가하여 경구적으로 투여하는 방법, 주사에 의해 투여하는 방법 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 화합물을 동물에게 투여하기 위한 제제로서는 당해 분야에서 통상 적으로 사용하고 있는 기술에 따라 적절하게 산제, 세립제, 가용 산제, 시럽제, 용액제 또는 주사제로 할 수 있다.
다음에 제제 처방예를 기재한다.
제제예 1. [캡슐제]:
실시예 3의 화합물 100.0mg
옥수수 전분 23.0mg
CMC 칼슘 22.5mg
하이드록시메틸셀룰로스 3.0mg
스테아린산 마그네슘 1.5mg
총계 150.0mg
제제예 2. [ 용액제]:
실시예 5의 화합물 1 내지 10g
아세트산 또는 수산화나트륨 0.5 내지 2g
파라옥시벤조산에틸 0.1g
정제수 87.9 내지 98.4g
계 100g
제제예 3. [사료 혼합용 산제]:
실시예 7의 화합물 1 내지 10g
옥수수 전분 98.5 내지 89.5g
경질 무수 규산 0.5g
계 100g
다음에 본 발명을 실시예와 참고예에 의해 설명하지만 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 또한, 목적 화합물의 항균 활성의 시험방법은 일본 화학요법 학회에서 지정한 표준법에 준하여 실시하고 그 결과를 MIC(μg/ml)로 나타낸다.
[참고예 1-1]
에틸 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)프로피오레이트
질소 대기하에 클로로메틸트리메틸포스포늄 클로라이드(5.156g, 14.85mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(30ml)에 현탁시키고 내부 온도를 -55℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬의 1.68M n-헥산 용액(8.87ml, 14.90mmol)을 5분 동안 적하한다. 반응 현탁액을 빙냉하에서 30분, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 내부 온도를 -55℃로 냉각시킨다. 이러한 반응 현탁액에 1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로판카브알데히드(2.498g, 13.50mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시킨 용액을 10분 동안 적하한 다음, -50℃에서 1시간, 이어서 빙냉하에서 30분 동안 교반한다. 반응 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 1.68M n-부틸리튬의 n-헥산 용액(17.68ml, 29.70mmol)을 10분 동안 적하한 다음, -78℃에서 20분 동안 교반한다. 이러한 반응 현탁액에 에틸클로로포르메이트(1.61ml, 16.88mmol)을 적하한 다음, 반응 현탁액을 -78℃에서 1.5시간, 빙냉하에서 1시간 동안 교반한다. 빙냉하에 반응 현탁액에 포화 식염수(30ml)를 가하고 유기층을 분취한 다음, 수층을 디에틸에테르(30ml×2)로 추출하고 합친 유기층을 포화 식염수(30ml)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과 후, 여액을 감압농축하고 잔류물을 섬광 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트=5:1을 사용한 용출부로부터 2.178g(63.9%)의 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 5.04 (brs, 1H), 4.27 (q, J=7.16Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (t, J=7.16Hz, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
[참고예 1-2]
에틸 1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-피롤린-3-카복실레이트
N-벤질-N-(n-부톡시메틸)트리메틸실릴메틸아민(2.006g, 7.176mmol) 및 에틸 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)프로피오레이트(1.136g, 4.485mmol)를 건조시킨 디클로로메탄(9ml)에 용해시키고 실온에서 교반하에 1.0M 트리플루오로아세트산의 디클로로메탄 용액(0.72ml, 0.72mmol)을 가하고 반응액을 3시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중조수(20ml)를 가하고 디클로로메탄(20ml×3)으로 추출한다. 합친 유기층을 포화 식염수(30ml)로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과 후, 여액을 감압농축하고 잔류물을 섬광 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름을 사용한 용출부로부터 1.449g(83.6%)의 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.40-7.11 (m, 5H), 5.17 (brs, 1H), 4.12 (q, J=6.83Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (t, J=6.83Hz, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.01 (m, 2H).
[참고예 1-3]
에틸 시스-1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-피롤리딘-3-카복실레이트
질소 기류하에 비스(비사이클로[2.2.1]헵타-2.5-디엔)로듐(I)퍼클로라이드 (54.5mg, 0.14mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(67.4mg, 0.17mmol)을 건조, 탈기한 메탄올(25ml)에 용해시키고 실온에서 10분 동안 교반한다. 이러한 촉매 용액에 에틸 1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-피롤린-3-카복실레이트 1.090g, 2.820mmol)을 건조, 탈기한 메탄올(15ml)에 용해시킨 용액을 가하고 이러한 반응액을 수소 대기하(1kg/㎠), 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응액에 활성탄(1g)을 가하고 실온에서 30분 동안 후에 셀라이트를 통과시켜 여과(메탄올 세정)하고 여액을 감압 농축한 다음, 잔류물을 섬광 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트=5:1을 사용한 용출부로부터 1.071g(97.8%)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.40-7.19 (m, 5H), 5.07 (brs, 1H), 4.13 (q, J=7.33Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.33Hz, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).
[참고예 1-4]
시스-1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-하이드록시메틸피롤리딘
질소 대기하에 수소화리튬알루미늄(195.6mg, 5.153mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(40ml)에 현탁시키고 -15℃에서 교반하에 에틸 시스-1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘-3-카복실레이트(1.001g, 2.577mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시킨 용액을 15분 동안 적하한다. 반응 현탁액을 빙냉하에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 냉각수(5ml)를 서서히 가하고 다시 실온에서 15분 동안 교반한다. 반응 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과(디에틸에테르 세정)하고 여액을 감압농축 및 건조시키고 833.9mg(93.4%)의 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.39-7.00 (m, 5H), 5.10 (brs, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.00 (m ,1H), 1.94 (brs, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.90 (m, 1H), 0.74-0.61 (m, 3H).
[참고예 1-5]
시스-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-하이드록시메틸피롤리딘
시스-1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-하이드록시메틸피롤리딘(820.1mg, 2.376mmol)을 메탄올(50ml)에 용해시키고 5% 팔라듐 탄소 촉매(수분; 55.6%, 750mg)를 가한 후, 가압 수소 대기 하(4.5 kg/㎠)에서 1주야 교반한다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세정)에 의해 제거한 후, 여액을 감압농축하여 578.8mg(91.0%)의 표제 화합물을 백색 무정형 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 5.05 (brs, 1H), 3.72 (m,2H), 3.15 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.94 (br, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.92 (m, 2H), 0.82 (m, 1H), 0.61 (m, 1H).
[실시예 1]
5-아미노-7-[시스-4-(1-아미노사이클로프로필)-3-하이드록시메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
시스-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-하이드록시메틸피롤리딘(550.1mg, 2.146mmol)을 디메틸설폭사이드(15ml)에 용해시키고 트리에틸아민(3.5ml), 5-아미노-1-사이클로프로필-6.8-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(300.2mg, 1.020mmol)을 가하고 질소 대기하에 150℃의 오일욕 중에서 22시간 동안 교반한다. 방냉 후, 디메틸설폭사이드를 감압 증류제거하고 잔류물을 클로로포름(100ml)에 용해시킨 다음, 10% 시트르산 수용액(100ml), 이어서 포화 식염수(50ml)로 세정하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과 후, 여액을 감압농축하고 빙냉하에서 잔류물에 진한 염산(10ml)을 적하하고 1시간 동안 교반한다. 반응 수용액을 디클로로메탄(20ml×4)으로 세정한 후, 수층을 15% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로 하고 디클로로메탄(20ml×2)으로 세정한다. 이러한 수용액을 1 N 염산으로 pH 7.2로 조정하고 클로로포름(100ml×4)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후, 여액을 감압농축한다. 수득된 조생성물을 2-프로판올디이소프로필에테르계에서 재결정 정제하고 수득된 결정을 70℃에서 18시간 감압건조시켜 112.4mg(25.6%)의 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득한다.
융점: 158.8-159.9℃(분해)
1H-NMR (400MHz, 0.1N-NaOD) δ : 8.39 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.80 (dd, J=11.23, 5.37Hz, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.51 (d, J=7.32, 2H), 3.41 (t, J=7.81Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.71 (q, J=7.81, 1H), 1.18 (m, 2H), 0.74 (m, 1H), 0.70 (m, 1H), 0.55 (m, 4H).
C22H27FN4O4에 대한 원소분석
계산치; C, 61.38; H, 6.32; N, 13.02
실측치; C, 61.25; H, 6.32; N, 12.74
[참고예 2-1]
4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-(R)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈
질소 대기 하에서 디이소프로필아민(3.99ml, 30.4mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각한 후, 1.68M n-부틸리튬의 n-헥산 용액(18.1ml, 30.4mmol)을 10분 동안 적하한다. 반응액을 -l0℃에서 20분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고 4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(7.052g, 23.40mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(30ml)을 15분 동안 적하한다. 반응액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 동일 온도에서 N-플루오로벤젠디설폰이미드(ll.81g, 37.44mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(60ml)을 25분 동안 적하한다. 반응액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이어서 실온으로 승온하고 다시 20분 동안 교반한다. 빙냉하에 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(200ml)을 가하고 유기층을 분취한 다음, 수층을 디에틸에테르(200ml×2)로 추출한다. 합친 유기층을 물로 세정(200ml×3)한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과 후, 여액을 감압농축하고 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트=3:1을 사용한 용출부로부터 5.276g(70.6%)의 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 0.76-0.81 (1H, m), 0.89-0.93 (1H, m), 1.09 (3H, t, J=6.84Hz), 1.24-1.34 (2H, m), 1.58 (3H, d, J=7.33Hz), 2.23 (1H, dq, J=28.32, 8.30Hz), 2.88-2.93 (1H, m), 3.48 (1H, t, J=9.28Hz), 3.92-4.08 (2H, m), 5.14 (1H, dd, J=53.71, 7.81Hz), 5.54 (1H, q, J=7.33Hz), 7.27-7.34 (5H, m).
[참고예 2-2]
4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈
질소 대기 하에서 디이소프로필아민(7.22ml, 51.52mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(100ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각한 후, 1.68M n-부틸리튬의 n-헥산 용액(28.1ml, 47.21mmol)을 15분 동안 적하한다. 반응액을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고 4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-(R)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(13.72g, 42.96mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(40ml)을 20분 동안 적하한다. 반응액을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 2,6-디-3급-부틸페놀(l0.63 g, 51.52mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(40ml)을 20분 동안 적하한다. 반응액을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 승온한 후에 빙냉하에 반응액에 포화염화암모늄 수용액(200ml)을 가하고 유기층을 분취한 후, 수층을 디에틸에테르(200ml×2)로 추출한다. 합친 유기층을 물로 세정(400ml×2)한 다음, 무수 황산나트륨으로써 건조시킨다. 여과 후, 여액을 감압농축하고 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트=3:1의 용출부로부터 10.19g(74.2%)의 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 0.57-0.63 (1H, m), 0.78-0.84 (1H, m), 1.07-1.13 (1H, m), 1.26 (3H, t, J=7.09Hz), 1.23-1.29 (1H, m), 1.54 (3H, d, J=7.32Hz), 2.59 (1H, t, J=9.77Hz), 3.05 (1H, dq, J=28.81, 8.30Hz), 3.25 (1H, t, J=9.77Hz), 4.00-4.16 (2H, m), 5.15 (1H, dd, J=52.73, 6.35Hz), 5.53 (1H, q, J=7.32Hz), 7.27-7.38 (5H, m).
[참고예 2-3]
4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리딘티온
4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(6.86g, 21.48mmol)을 건조 톨루엔(100ml)에 용해시키고 로손(Lawesson) 시약(5.21g, 12.89mmol)을 가하고 60℃에서 30분 동안 가열한다. 반응액을 방냉한 후, 톨루엔를 감압 증류제거하고 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트=4:1의 용출부로부터 6.49g(90.1%)의 표제 화합물을 담황색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 0.59-0.66 (1H, m), 0.86-0.92 (1H, m), 1.08-1.15 (1H, m), 1.20 (3H, t, H=7.33Hz), 1.24-1.31 (1H, m), 1.60 (3H, d, J=7.32Hz), 2.85 (1H, dd, J=11.23, 9.28Hz), 3.16 (1H, dq, J=30.27, 8.30Hz), 3.50 (1H, dd, J=11.23, 9.28Hz), 4.04-4.15 (2H, m), 5.32 (1H, dd, J=52.73, 5.38Hz), 6.28-6.34 (1H, m), 7.30-7.41 (5H, m).
[참고예 2-4]
4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리딘
4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리딘티온(6.49g, 19.35mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(150ml)에 용해시키고 라니 니켈 촉매(15ml)를 가한 후, 실온에서 30분 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 여과(테트라하이드로푸란 세정)에 의해 제거한 후, 여액을 감압농축한다. 잔류물을 디에틸에테르(200ml)에 용해시키고 이 용액을 10% 암모니아 수용액(200ml×2), 포화 식염수(150ml)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과 후, 여액을 감압농축하고 5.08g(86.0%)의 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 0.54-0.60 (1H, m), 0.95-1.08 (2H, m), 1.22 (3H, t, J=7.33Hz), 1.25-1.32 (1H, m), 1.35 (3H, d, J=6.35Hz), 1.99 (1H, t, J=9.28Hz), 2.42 (1H, t, J=8.30 Hz), 2.63 (1H, ddd, J=33.21, 11.72, 1.95Hz), 2.99 (1H, dm, J=28.32Hz), 3.25-3.37 (2H, m), 4.03-4.16 (2H, m), 5.33 (1H, dm, J=55.67Hz), 7.21-7.36 (5H, m).
[참고예 2-5]
1-벤질옥시카보닐-4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-(S)-플루오로피롤리딘
4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘(5.08g, 16.63mmol)을 건조 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고 빙냉하에 클로르포름산벤질(3.56ml, 25.0mmol)을 적하한다. 반응액을 1시간 동안 가열 환류한 다음, 디클로로메탄을 감압 증류제거한다. 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트=3:1의 용출부로부터 4.67g(83.7%)의 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 0.71-0.78(1H, m), 1.11-1.23(2H, m), 1.24(3H, t, J=6.84Hz), 1.29-1.37(1H, m), 2.93-3.00(1H, m), 3.10(1H, dm, J=34.67Hz), 3.54-3.84(2H, m), 4.09-4.18(2H, m), 5.14(2H, s), 5.34(1H, ddm, J=53.71, 16.6Hz), 7.29-7.38(5H, m).
[참고예 2-6]
1-[1-벤질옥시카보닐-4-(S)-플루오로-3-(S)-피롤리디닐]사이클로프로판카복실산
1-벤질옥시카보닐-4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-(S)-플루오로피롤리딘(4.67g, 13.92mmol)을 에탄올(50㎖)에 용해시켜 1N 수산화나트륨 수용액(50㎖)을 적가한다. 반응액을 40℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 에탄올을 감압 증류 제거한다. 잔류물에 물(50㎖)을 가하여 클로로포름(100㎖)으로 세정한 다음 분취한 수층을 1N 염산을 적가하여 산성으로 한 후, 클로로포름(200㎖×2)에 이어서 디에틸에테르(l00㎖)로 추출하고 유기층을 합쳐 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축하여 3.94g(92.1%)의 표제 화합물을 무색 무정형 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 0.79-0.89 (1H, m), 1.18-1.35 (2H, m), 1.37-1.47 (1H, m), 2.90-3.18 (2H, m), 3.50-3.84 (3H, m), 5.13 (2H, s), 5.31 (1H, ddm, J=53.22, 15.13Hz), 7.26-7.42 (5H, m).
[참고예 2 내지 7]
1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로피롤리딘
1-[1-벤질옥시카보닐-4-(S)-플루오로-3-(S)-피롤리디닐]사이클로프로판카복실산(3.22g, 10.48mmol)을 무수 아세토니트릴(80㎖)에 용해시키고 N,N'-카보닐디이미다졸(2.55g, 15.73mmol)을 가하여 반응액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 여기에 동일한 온도에서 암모니아를 30분 동안 통기시킨다. 반응액을 감압 농축한다. 잔류물에 물(80㎖)을 가하여 클로로포름(80㎖×2)으로 추출하여 유기층을 합쳐 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 3급-부틸알콜(100㎖)에 용해시키고 사아세트산납(7.93g, 15.70mmol)을 가하여 30분 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 방냉시킨 후, 디에틸에테르(50㎖) 및 탄산수소나트륨(l0g)을 가하여 실온에서 10분 동안 교반하고 여과한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물에 에틸 아세테이트(150㎖)을 가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과 후, 여액을 감압 농축시키고 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산: 에틸 아세테이트= 3:2의 용출부로부터 3.216g(81.2%)의 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.74 (1H, m), 0.77-0.84 (1H, m), 0.85-1.00 (2H, m), 1.42 (9H, s), 2.21 (1H, ddm, J=80.57, 36.14Hz), 3.08-3.24 (2H, m), 3.48-3.84 (3H, m), 5.02 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 5.15 (1H, brd, J=53.72Hz), 7.28-7.38 (5H, m).
[실시예 2]
5-아미노-7-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·염산염
1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로피롤리딘(1.43g, 3.78mmol)을 에탄올(60㎖)에 용해시키고 5% 팔라듐 탄소 촉매(수분 55.6%; 1.5g)를 가한 후에 수소 대기하에 3시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세정)에 의해 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 디메틸설폭사이드(12㎖)에 용해시키고 여기에 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(1.18g, 3.78mmol) 및 트리에틸아민(3㎖)을 가한 다음, 질소 대기하에 130℃에서 3일 동안 교반한다. 방냉시킨 후, 디메틸설폭사이드를 감압 증류 제거하여 잔류물을 클로로포름(80㎖)에 용해시킨 다음, 10% 시트르산 수용액(80㎖)에 이어서 포화 식염수(l00㎖)로 세정하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름: 메탄올= 9:1 용출부를 감압 농축하여 수득한 잔류물에 빙냉하에 진한 염산(10㎖)을 적가한 다음, 실온에서 50분 동안 교반한다. 반응액에 1N 염산(30㎖)를 가한 다음 수용액을 클로로포름(50㎖×2)으로 세정한 후, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 조정한다. 수용액을 클로로포름(l00㎖)으로 세정한 후, 1N 염산으로 pH 7.4로 조정하여 클로로포름(150㎖x3)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 다음, 여액을 감압 농축한다. 잔류물에 빙냉하에 1N 염산(2.0㎖)을 적가하여 동일한 온도에서 5분 동안 교반한 후, 반응액을 감압 농축(에탄올 공비, 3회)한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제한 후, 감압 건조시켜 230mg(12.1%)의 황색 분말상의 표제 화합물을 수득한다. 융점: 213 내지 218℃(분해)
1H-NMR (400MHz, 0.1N Na0D) δ: 0.55-0.71 (4H, m), 1.10-1.21 (1H, m), 1.46-1.58 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.21-2.35 (1H, m), 3.32 (1H, t, J=8.79Hz), 3.49 (1H, dd, J=25.88, 12.21Hz), 3.85-3.97 (2H, m), 4.11 (1H, ddm, J=40.77, 12.45Hz), 4.97 (1H, dm, J=70.31Hz), 5.49 (1H, brd, J=55.18Hz), 8.27 (1H, d, J=3.42Hz).
C21H23F3N403·HCl·1.25H2O에 대한 원소분석
이론치; C, 50.40; H, 5.33; N, 10.87
실측치; C, 50.45; H, 5.44; N, 11.21
[실시예 3]
5-아미노-7-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필-3-(S)-플루오로피롤리딘(400mg, 1.06mmol)을 에탄올(20㎖)에 용해시켜 5% 팔라듐 탄소 촉매(수분 55.6%; 500mg)을 가한 다음, 수소 대기하에 18시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세정)에 의해 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 디메틸설폭사이드(8㎖)에 용해시켜 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(289mg, 0.88mmol) 및 트리에틸아민(2㎖)을 가한 다음, 질소 대기하에 100℃에서 26시간 동안 교반한다. 방냉시킨 후, 디메틸설폭사이드를 감압 증류 제거하여 잔류물을 클로로포름(80㎖)에 용해시킨 후, 10% 시트르산 수용액(80㎖)으로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름: 메탄올= 9:1을 사용한 용출부를 감압 농축하여 수득한 잔류물에 빙냉하에 진한 염산(5㎖)을 적가한 후, 실온에서 20분 동안 교반한다. 반응액에 1N 염산(30㎖)을 가한 다음, 수용액을 클로로포름(50㎖×2)으로 세정한 후, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 조정한다. 수용액을 클로로포름(l00㎖×2)으로 세정한 후, 1N 염산으로 pH 7.4로 조정하여 클로로포름(200㎖×3)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 다음 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜 정제한 후, 감압 건조시켜 170mg(42.6%)의 황색 분말상의 표제 화합물을 수득한다.
융점: 211 내지 213℃
1H-NMR (400MHz, 0.1N Na0D) δ: 0.57-0.74 (4H, m), 1.12-1.27 (1H, m), 1.36-1.48 (1H, m), 2.24 (1H, dm, J=37.60Hz), 3.46 (3H, s), 3.53 (1H, t, J=8.79Hz), 3.69 (1H, dd, J=25.40, 12.21Hz), 3.86-3.94 (2H, m), 4.10 (1H, ddm, J=42.48, 12.70Hz), 5.00 (1H, dm, J=63.97Hz), 5.49 (1H, brd, J=54.69Hz), 8.19 (1H, d, J=3.91Hz).
C21H23F3N4O4에 대한 원소분석
이론치; C, 55.75; H, 5.12; N, 12.38
실측치; C, 55.78; H, 5.20; N, 12.28
[실시예 4]
10-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카복실산
1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로피롤리딘(913mg, 2.41mmol)을 메탄올(50㎖)에 용해시키고 5% 팔라듐 탄소 촉매(수분 55.6%; 1.0g)를 가한 다음, 수소 대기하에 3시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세정)에 의해 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 디메틸설폭사이드(15㎖)에 용해시키고 9,10-디플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카복실산-BF2착물(661mg, 2.01mmol) 및 트리에틸아민(336μl, 2.41mmol)을 가한 후, 실온에서 3일간 교반한다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 물을 가하여 석출한 황색 결정을 여과 취득하고 물로 세척한다. 수득된 결정을 메탄올:물= 1:1의 용액(200㎖)에 현탁하여 트리에틸아민(4㎖)을 가하여 4시간 동안 가열 환류한다. 방냉시킨 후, 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 클로로포름(200㎖)에 용해시켜 10% 시트르산수용액(200ml)으로 세정하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 빙냉하에서 잔류물에 진한 염산(10㎖)를 적가한 후, 실온에서 10분 동안 교반한다. 반응액에 1N 염산(30㎖)을 가한 다음, 수용액을 클로로포름(50㎖×2)으로 세정한 후, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 조정하고 이어서 1N 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음 클로로포름(500㎖×3)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제한 후, 감압 건조시켜 459mg(56.4%)의 담황색 결정의 표제 화합물을 수득한다.
융점: 230 내지 231℃
1H-NMR (400MHz, 0.1N Na0D) δ: 0.55-0.75 (4H, m), 1.52 (3H, d, J=6.84 Hz), 2.25 (1H, dm, J=36.62Hz), 3.49 (1H, t, J=8.79Hz), 3.70 (1H, dd, J=26.37, 11.72Hz), 3.88 (1H, t, J=8.79Hz), 4.10 (1H, dd, J=40.53, 12.70Hz), 4.30 (1H, d, J=9.27Hz), 4.50 (1H, d, J=9.28Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 5.47 (1H, dt, J=55.17, 3.42Hz), 7.53 (1H, d, J=14.16Hz), 8.33 (1H, s).
[참고예 3-1]
에틸 1-아세틸사이클로프로판카복실레이트
아세토에틸아세테이트(l00g, 0.77mol)을 아세톤(500㎖)에 용해시키고 이 용액에 디브로모에탄(361g, 1.92mol), 탄산칼륨(266g, 1.92mol)을 가한 다음, 4일 동안 가열 환류한다. 불용물을 여과한 후, 여액을 감압 증류(80℃/8mmHg)에 의해 정제하여 78.1g(65.1%)의 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.33Hz), 1.47 (4H, s), 2.47 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.33Hz).
[참고예 3-2]
에틸 3-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-2-플루오로-2-부테노에이트
에틸 1-아세틸사이클로프로판카복실레이트(124.5g, 0.797mol)의 벤젠 용액(1500㎖)에 아연 분말(156.4g, 2.39mol)을 가하여 가열 환류하면서 촉매량의 우레아를 가한 후, 브로모플루오로 에틸 아세테이트(94.23㎖, 0.797mol)의 벤젠(200㎖) 용액을 1시간에 걸쳐 적가한 다음, 1시간 동안 가열 환류한다. 빙냉하에 반응액에 1N 염산(l000㎖)을 가한 다음, 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물로부터 분액 조작에 의해 분취한 유기층을 1N 염산, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하여 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 다음, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 피리딘(387㎖, 4.78mol)에 용해시켜 -l0℃에서 염화티오닐(69.8㎖, 0.957mol)을 적가한 후, 빙냉하에 3시간 동안 교반한다. 빙냉하에 반응액을 1N 염산(2000㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(1500㎖)을 가한다. 분액 조작에 의해 분취한 유기층을 1N 염산, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고 황산나트륨으로 건조, 여과한 다음, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄(500㎖)에 용해시켜 빙냉하에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(131㎖, 0.877mol)을 적가한 후, 실온에서 17시간 동안 교반한다.
1N 염산(2000㎖) 및 클로로포름(1000㎖)을 가하여 분액 조작에 의해 분취한 유기층을 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 수득한 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트= 4:1 용출부로부터 152.78g(78.5%)의 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다. 수득된 화합물은, 대략 1:1의 기하 이성체의 혼합물이고, 분리 조작하지 않고, 다음 공정의 반응에 사용한다.
[참고예 3-3]
(E)-에틸 4-브로모-3-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-2-플루오로-2-부테노에이트
에틸 3-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-2-플루오로-2-부테노에이트(152.78g, 0.625mol)의 클로로포름(1500㎖) 용액에 N-브로모석신산이미드(111.33g, 0.625mol) 및 촉매량의 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)를 가한 다음, 16시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 냉각시켜 감압 농축한 후, 벤젠(300㎖)을 가하여 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트= 4:1 용출부로부터 100.5g(49.7%)의 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득한다. 또한, n-헥산:에틸 아세테이트=2:1 용출부로부터 75g(37.1%)의 (Z)-에틸 4-브로모-3-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-2-플루오로-2-부테노에이트(표제 화합물의 기하 이성체)를 황색 오일상 물질로서 수득한다.
(E)-이성체:
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.08Hz), 1.38 (3H, t, J=7.08Hz), 1.52-1.62 (4H, br), 4.11 (2H, q, J=7.08Hz), 4.35 (2H, q, J=7.08Hz), 4.54 (2H, s).
(Z)-이성체:
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.21 (3H, t, J=7.08Hz), 1.32 (3H, t, J=7.08Hz), 1.52-1.62 (4H, br), 4.11 (2H, q, J=7.08Hz), 4.13 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.08Hz).
[참고예 3-4]
4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-3-피롤린-2-온
(E)-에틸 4-브로모-3-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-2-플루오로-2-부테노에이트(143mmol)의 에탄올(l000ml) 용액에 탄산수소나트륨(30.08g, 358mmol)을 가하고 실온에서 1-(S)-페닐에틸아민(20.31㎖, 158mmol)을 적가한 다음, 3시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 냉각시킨 후, 셀라이트를 통하여 여과한다. 여액을 감압 농축한 다음, 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산: 에틸 아세테이트= 2:1 용출부로부터 36.95g(81.2%)의 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J=7.08Hz), 1.22-1.30 (2H, m), 1.55-1.59 (2H,m), 1.62 (3H, d, J=7.33Hz), 3.76 (2H, ddd, J=128.42, 18.07, 5.37Hz), 4.08 (2H, q, J=7.08Hz), 5.56 (1H, q, J=7.33Hz).
[참고예 3-5]
4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈
4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-3-피롤린-2-온(587mg, 1.85mmol)의 에탄올 용액(5㎖)에 라니 니켈(R-l00; 2㎖)을 가하여 5 kg/cm2의 수소 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반한다. 또한, 라니 니켈(R-l00; 3㎖)을 추가하여 동일한 조건하에서 2.5시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 여과 제거(에탄올 세정)한 다음, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트=3:1 용출부로부터 382 mg(64.6%)의 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득한다. 본 화합물의1H-NMR 데이터는 참고예 2-2에서 수득한 화합물의 데이터와 일치한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.57-0.63 (1H, m), 0.78-0.84 (1H, m), 1.07-1.13 (1H, m), 1.26 (3H, t, J=7.09Hz), 1.23-1.29 (1H, m), 1.54 (3H, d, J=7.32 Hz), 2.59 (1H, t, J=8.30Hz), 3.05 (1H, dq, J=28.81, 8.30Hz), 3.25 (1H, t, J=8.30Hz), 4.00-4.16 (2H, m), 5.15 (1H, dd, J=52.73, 6.35Hz), 5.53 (1H, q, J=7.32Hz), 7.27-7.38 (5H, m)
[참고예 3-6]
4-(S)-(1-카복시사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈
4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(12.56g, 39.33mmol)을 에탄올(120㎖)에 용해시켜 1N 수산화나트륨 수용액(120㎖)을 적가한다. 40℃에서 6시간 동안 교반한 후, 에탄올을 감압 증류 제거한다. 잔류물을 클로로포름(100㎖×2)으로 세정한 후, 빙냉하에서 분취한 수층에 1N 염산을 적가하여 산성화한 다음, 클로로포름(300㎖×2)에 이어서 디에틸에테르(300㎖)로 추출하고 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 10.24g(89.4%)의 표제 화합물을 무색 침상 결정으로 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.75 (1H, m), 0.85-0.95 (1H, m), 1.l5-1.25 (1H, m), 1.26-1.36 (1H, m), 1.54 (3H, d, J=7.32Hz), 2.60 (1H, t, J=7.81Hz), 3.01 (1H, dq, J=27.83, 7.81Hz), 3.28 (1H, t, J=7.81Hz), 5.16 (1H, dd, J=52.74, 6.35Hz), 5.53 (1H, q, J=7.32Hz), 7.27-7.38 (5H, m).
[참고예 3-7]
4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈
§호프만 전위에 의한 제조방법;
4-(S)-(1-카복시사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(11.90g, 40.85mmol)의 아세토니트릴(160㎖) 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (13.25g, 81.70㎖)을 가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하고 이어서 40℃에서 30분 동안 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 다음, 암모니아 가스를 30분 동안통과시킨다. 용매를 감압 증류 제거한 후에 잔류물에 클로로포름(500㎖)을 가하여 물로 세척한 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 수득한 잔류물을 3급-부틸알콜(200㎖)에 용해시켜 70℃로 가열한 다음, 사아세트산납(순도 90% 이상; 24.15g, 49.02mmol)을 가하고 20분 동안 가열 환류한다. 냉각한 후, 탄산수소나트륨을 가하고 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시킨 다음, 불용물을 여과 제거한다. 여액을 포화 중조수로 세정하고 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물 10.52g(71.7%)을 수득한다.
§클루티우스 전위에 의한 제조방법:
질소 기류하에 4-(S)-(1-카복시사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(3.66g, 12.56mmol)에 톨루엔(l00㎖)을 가하고 실온에서 트리에틸아민(3.50㎖, 25.13mmol)을 적가한다. 반응액이 균일계로 된 다음, 디페닐린산아지드(2.71㎖, 12.56mmol)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 가열 환류한다. 반응액에 3급-부틸알콜(100㎖)을 가하여 다시 21시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 냉각시킨 다음, 감압 농축하여 수득된 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트= 1:1 용출부로부터 3.30g(72.5%)의 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.58-0.66 (1H, m), 0.70-0.82 (2H, m), 0.88-0.96 (1H, m), 1.31 (9H, s), 1.54 (3H, d, J=7.33Hz), 2.36-2.52 (1H, m), 2.86 (1H, t, J=8.30Hz), 3.32 (1H, t, J=8.30Hz), 4.99 (1H, dd, J=52.73, 6.35Hz), 4.99 (1H, s), 5.46 (1H, q, J=7.33Hz), 7.27-7.42 (5H, m).
[참고예 3-8]
4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘
질소 대기하에 4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈의 테트라하이드로푸란(120㎖) 용액에 보란테트라하이드로푸란 착물의 1M 테트라하이드로푸란(56.62㎖) 용액을 빙냉하에 적가한 후, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 감압 증류 제거하여 잔류물에 에탄올-물(4:1)의 혼합 용매(200㎖)와 트리에틸아민(20㎖)을 가하여 2시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 클로로포름(400㎖)을 가하여 포화 식염수로 세정한 다음에 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하고 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트=1:2 용출부로부터 7.84g(99.4%)의 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.54-0.62 (1H, m), 0.70-0.95 (3H, m), 1.35 (3H, d, J=6.35Hz), 1.42 (9H, s), 2.27-2.45 (2H, m), 2.46-2.56 (1H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.29 (1H, q, J=6.35Hz), 5.06 (1H, s), 5.05-5.20 (1H, m), 7.20-7.32(5H, m).
[실시예 5]
7-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘(6.32g, 18.14mmol)을 에탄올(150㎖)에 용해시켜 10% 팔라듐 탄소 촉매(수분 50.2%; 6.0g)를 가한 다음, 수소 대기하에 40℃에서 36시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 여과(에탄올 세정)에 의해 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 디메틸설폭사이드(20㎖)에 용해시켜, 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF2착물(4.37g, 12.09mmol) 및 트리에틸아민(5.05ml, 36.23mmol)을 가하여 실온에서 23시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 물을 가하여 석출한 고체를 여과하여 물로 세척한다. 수득된 고체를 메탄올:물= 10:1 용액(400㎖)에 현탁하여 트리에틸아민(20㎖)을 가하고 4시간 가열 환류한다. 방냉시킨 후, 반응액을 감압 농축시키고 잔류물을 클로로포름(500㎖)에 용해시킨다. 10% 시트르산 수용액(500㎖)으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축시키고 빙냉하에서 잔류물에 진한 염산(30㎖)을 적가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 1N 염산(30㎖)을 가하여 수용액을 클로로포름(l00㎖×2)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0, 이어서 1N 염산으로 pH 7.4로 조정하고 클로로포름(500㎖×4)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 다음, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제한 후 감압 건조시켜 4.09g(77.3%)의 담황색 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
융점: 218.5 내지 219.8℃
1H-NMR (400MHz, 0.1N Na0D) δ: 0.57-0.74 (4H, m), 1.32-1.45 (1H, m), 1.48-1.60 (1H, m), 2.20-2.38 (1H, m), 3.53-3.58 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J=25.88, 13.19Hz), 3.86-3.93 (1H, m), 4.00-4.18 (2H, m), 5.05 (1H, dm, J=63.96Hz), 5.51 (1H, brd, J=54.68Hz), 7.68 (1H, d, 14.16Hz), 8.19 (1H, d, J=3.91Hz).
C21H22F3N3O4에 대한 원소분석
이론치; C, 57.66; H, 5.07; N, 9.61
실측치; C, 57.52; H, 5.02; N, 9.48
[실시예 6 ]
10-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카복실산·염산염
4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘(1.12g, 3.21mmol)을 에탄올(20㎖)에 용해시켜 10% 팔라듐 탄소 촉매(수분 50.2%; 1.12g)를 가한 다음, 수소 대기하에 40℃에서 4시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 여과(에탄올 세정)에 의해 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 디메틸설폭사이드(l0㎖)에 용해시켜 9,10-디플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카복실산-BF2착물(705mg, 2.14mmol) 및 트리에틸아민(0.60㎖, 4.29mmol)을 가하여 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물에 물을 가하여 석출한 황색 결정을 여과하여 취하고 물로 세정한다. 수득한 결정을 10% 함수 메탄올(l00㎖)에 현탁시킨 후, 트리에틸아민(5㎖)을 가하고 14시간 동안 가열 환류한다. 방냉시킨 후, 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 클로로포름(200㎖)에 용해시킨다. 10% 시트르산 수용액(200㎖)으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(l0㎖)을 적가한 다음, 실온에서 10분 동안 교반한다. 반응액에 1N 염산(30㎖)을 가하여 클로로포름(50㎖×2)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0, 이어서 1N 염산으로 pH 7.4로 조정하여 클로로포름(500㎖×3)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 빙냉하에 1N 염산(5.0㎖)을 적가하여 동일한 온도에서 5분 동안 교반한 후, 반응액을 감압 농축(에탄올 공비 3회)시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜 정제시킨 후, 감압 건조시켜 685mg(68.9%)의 담황색 분말상의 표제 화합물을 수득한다.
융점: 197 내지 199℃(분해)
1H-NMR (400MHz, 0.1N Na0D) δ: 0.59-0.68 (4H, m), 1.52 (3H, d, J=6.84Hz), 2.39 (1H, dt, J=29.30, 7.81Hz), 3.37 (1H, t, J=7.81Hz), 3.74-3.90 (3H, m), 3.95 (1H, t, J=9.76Hz), 4.36 (1H, d, J=10.26Hz), 4.53 (1H, d, J=11.23Hz), 4.62 (1H, q, J=6.84Hz), 5.34 (1H, brd, J=54.20Hz), 7.57 (1H, d, J=13.67Hz), 8.35 (1H, s).
C20H21F2N3O4·HCl·1.25H2O에 대한 원소분석
이론치; C, 51.73; H, 5.32; N, 9.05
실측치; C, 51.97; H, 5.34; N, 9.10
[실시예 7]
5-아미노-7-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·염산염
4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘(2.11g, 6.06mmol)을 에탄올(40㎖)에 용해시키고 10% 팔라듐 탄소 촉매(수분 50.2%; 2.11g)를 가한 다음, 수소 대기하에서 5시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 여과(에탄올 세정)에 의해 여과 제거한 다음, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 디메틸설폭사이드(6㎖)에 용해시켜 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(1.26g, 4.04mmol) 및 트리에틸아민(14㎖)을 가하여 질소 대기하에 150℃(오일욕 온도)로 8일 동안 교반한다. 방냉시킨 후, 디메틸설폭사이드를 감압 증류 제거하고 잔류물을 클로로포름(80㎖)으로 용해시킨다. 10% 시트르산 수용액(80㎖)으로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압 농축한다. 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(l0㎖)을 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1N 염산(30㎖)을 가하여 클로로포름(50㎖×2)으로 세정한 후, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0, 이어서 1N 염산으로 pH 7.4로 조정하여 클로로포름(500㎖×3)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 다음, 여액을 감압 농축한다. 잔류물에 빙냉하에 1N 염산(5.0㎖)을 적가하여 동일한 온도에서 5분 동안 교반한 후에 반응액을 감압 농축(에탄올 공비 3회)시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제한 후, 감압 건조시켜 561mg(28.8%)의 황색 분말상의 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1N Na0D) δ: 0.55-0.71 (4H, m), 1.10-1.21 (1H, m), 146-1.58 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.21-2.35 (1H, m), 3.32 (1H, t, J=8.79Hz), 3.49 (1H, dd, J=25.88, 12.21Hz), 3.85-3.97 (2H, m), 4.11 (1H, ddm, J=40.77, 12.45Hz), 4.97 (1H, dm, J=70.31Hz), 5.49 (1H, brd, J=55.18Hz), 8.27 (1H, d, J=3.42Hz).
C21H23F3N403·HCl·0.5H20에 대한 원소분석:
이론치; C, 52.34; H, 5.23; N, 11.63
실측치; C, 52.32; H, 5.36; N, 11.76
[실시예 8]
8-아미노-l0-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카복실산
4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘(900mg, 2.58mmol)을 에탄올(20㎖)에 용해시켜 10% 팔라듐 탄소 촉매(수분 50.2%; 900mg)를 가한 다음, 수소 대기하에서 4시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 여과(에탄올 세정)에 의해 여과 제거한 다음, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 디메틸설폭사이드(20㎖)에 용해시켜 8-아미노-9,10-디플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카복실산(593mg, 2.00mmol) 및 트리에틸아민(3㎖)을 가하여 질소 대기하에 100℃(오일욕 온도)에서 25시간 동안 교반한다. 방냉시킨 후, 디메틸설폭사이드를 감압 증류 제거하여 잔류물을 클로로포름(100㎖)에 용해시킨다. 10% 시트르산 수용액(80㎖)으로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압 농축한다. 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(10㎖)을 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1N 염산(30㎖)을 가하여 클로로포름(50㎖×4)으로 세정한 후, 수산화나트륨 수용액으로 pH l2.0, 이어서 1N 염산으로 pH 7.4로 조정하고 클로로포름(500㎖×3)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제한 후, 감압 건조시켜 640mg(76.0%)의 황색 분말상의 표제 화합물을 수득한다.
융점: 247 내지 250℃(분해)
1H-NMR (400MHz, 0.1N Na0D) δ: 0.53-0.68 (4H, m), 1.45 (3H, d, J=6.98Hz), 2.18 (1H, dt, J=36.14, 7.81Hz), 3.38 (1H, t, J=7.81Hz), 3.66 (1H, dd, J=25.63, 12.94Hz), 3.82 (1H, t, J=10.01Hz), 3.99-4.12 (3H, m), 4.32 (1H, d, J=11.24Hz), 4.44 (1H, d, J=6.98Hz), 5.43 (1H, d, J=54.69Hz), 8.13 (1H, s).
C20H22F2N404에 대한 원소분석
이론치; C, 57.14; H, 5.27; N.13.33
실측치: C, 56.86; H, 5.26; N, 13.39
[참고예 4-1]
에틸 1-아세틸사이클로부탄카복실레이트
에틸 수소 1,1-사이클로부탄카복실레이트(64.43g, 374mmol)를 염화 메틸렌(500㎖)에 용해시켜 빙냉하에 옥살릴 클로라이드(65.29㎖, 748mmol)를 가하여 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하고 톨루엔으로 2회 공비시켜 산 클로라이드를 제조한다.
한편, 질소 기류하에서 요오드화구리(I)(85.52g, 449mmol)를 테트라하이드로푸란(l000㎖)에 현탁시키고 -20℃에서 메틸리튬, 1.4M 디에틸에테르 용액(294㎖)을 적가하여 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 상술한 산 클로라이드를 테트라하이드로푸란(300㎖)에 용해시켜 동일한 온도에서 적가하고 1.5시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응 온도를 실온으로 하고 10% 시트르산 수용액(500㎖)을 가한 후, 테트라하이드로푸란을 증류 제거하고 에틸 아세테이트(l000㎖)을 가하여 불용물을 여과 분리한 후, 5% 티오 황산나트륨 수용액(300㎖), 포화 식염수(300㎖)의 순서로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산: 에틸 아세테이트= 4:1 용출부로부터 56.70g(89%)의 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=7.33Hz), 1.82-2.01 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.45-2.55 (4H, m), 4.20-4.24 (2H, m).
[참고예 4-2]
에틸 1-에톡시카보닐-β-하이드록시-β-메틸-사이클로부틸프로파노에이트
에틸 1-아세틸사이클로부탄카복실레이트(13.79g, 81mmol)를 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시켜 아연 분말(10.59g) 및 촉매량의 우레아를 첨가한다. 가열 환류하에 에틸브로모아세테이트(13.48㎖, 121mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(100㎖)을 적가한다. 반응 용액을 다시 1시간 동안 가열 환류한 다음, 반응 용액을 방냉시켜 1규정 염산(l00㎖)을 가하여 용매를 증류 제거하고 에틸 아세테이트(500㎖)을 가하여 불용물을 여과 분리한 후, 포화 식염수(300㎖)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 오일상 물질로서 정량적으로 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.32 (9H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 2.21-2.34 (2H, m), 2.41-2.57 (5H, m), 4.16-4.21 (4H, m).
[참고예 4-3]
(E)-에틸 3-(1-에톡시카보닐사이클로부틸)-2-부테노에이트
에틸 1-에톡시카보닐-β-하이드록시-β-메틸-사이클로부틸프로파노에이트(22.27g, 86mmol)를 피리딘(42㎖)에 용해시켜 -l0℃에서 티오닐클로라이드(8.18㎖, 112mmol)를 적가한다. 반응 종료 후, 반응 용액을 빙수(250㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출한다. 합친 유기층을 1규정 염산(l00㎖), 포화 식염수(100㎖)로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 염화메틸렌(250㎖)에 용해시켜 0℃에서 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센(12.89㎖)을 적가하고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 빙수(l00㎖)를 가하여 에틸 아세테이트(200㎖×3)로 추출한다. 합친 유기층을 1규정 염산(l00㎖), 포화 식염수(l00㎖)로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트= 4:1 용출부로부터 16.91g(82%)의 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=6.83Hz), 1.29 (3H, t, J=7.32Hz), 1.74-1.80 (2H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.07 (3H, d, J=1.47Hz), 2.12-2.30 (2H, m), 2.12-2.30 (2H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 4.13-4.20 (4H, m).
[참고예 4-4]
4-(1-에톡시카보닐사이클로부틸)-1-[(S)-페닐에틸]-3-피롤린-2-온
(E)-에틸 3-(1-에톡시카보닐사이클로부틸)-2-부테노에이트(16.91g, 70mmol)를 클로로포름(180㎖)에 용해시키고 N-브로모석신이미드(12.53g, 70mmol) 및 촉매량의 아조비스이소부티로니트릴을 가하여 18시간 동안 가열 환류한다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 사염화탄소(100㎖)를 가하여 불용물을 여과 분리한 다음, 여액을 농축한다. 잔류물을 에탄올(l00㎖)에 용해시켜 탄산수소나트륨(11.82g, 140mmol)을 가하고 실온에서 (S)-페닐에틸아민(9.87㎖, 77mmol)을 적가한다. 적가 종료 후, 3시간 가열 환류한다. 반응 종료 후 용매를 증류 제거하고 염화메틸렌(300㎖)을 가하여 불용물을 여과 분리한 후, 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 그로마토그래피로 처리하여 n-헥산: 에틸 아세테이트= 1:1 용출부로부터 19.57g(43%)의 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J=7.33Hz), 1.74-1.80 (2H, m), 1.59 (3H, d, J=6.84Hz), 1.84-2.01 (2H, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 3.56 (2H, d, J=9.04Hz), 3.88 (2H, d, J=9.04Hz), 4.13 (2H, q, J=7.32Hz), 5.50-5.59 (1H, m), 6.03 (1H, s), 7.26-7.35 (5H, m).
[참고예 4-5]
4-(1-에톡시카보닐사이클로부틸)-1-[(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈
4-(1-에톡시카보닐사이클로부틸)-1-[(S)-페닐에틸]-3-피롤린-2-온(9.57g, 31mmol)을 에탄올(150㎖)에 용해시키고 산화백금(230mg)을 가하여 수소 대기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응 용액을 여과하여 농축한 후, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 그로마토그래피로 3회 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트= 1:1 용출부로부터 광학 이성체 A 2.3g(24%)과 광학 이성체 B 7.1g(74%)의 표제 화합물을 각각 오일상 물질로서 수득한다.
광학 이성체 A
1H-NMR (400M1Hz, CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J=6.83Hz), 1.49 (2H, d, J=7.32Hz), 1.83-1.95 (4H, m), 2.38-2.54 (4H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 3.01 (1H, t, 8.30Hz), 3.14 (1H, d, J=5.86, 9.77Hz), 4.09-4.18 (2H, m), 5.48 (1H, dd, J=7.32, 14.16Hz), 7.27-7.35 (5H, m).
광학 이성체 B
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J=7.32Hz), 1.52 (2H, d, J=7.33Hz), 1.68-1.92 (4H, m), 2.23-2.43 (3H, m), 2.50-2.57 (1H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 3.37 (1H, t, J=8.30Hz), 4.05 (2H, q, J=7.32Hz), 5.50 (1H, dd, J=7.32, 14.16Hz), 7.24-7.35 (5H, m).
[참고예 4-6]
트랜스 4-(1-에톡시카보닐사이클로부틸)-3-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈
질소 대기하에 디이소프로필아민(2.55㎖, 18.2mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(120㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨 다음, 1.63M n-부틸리튬의 n-헥산 용액(11.2㎖, 18.2mmol)을 10분 동안 적가한다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각하여 4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B; 4.42g, 14.01mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(30㎖)을 15분 동안 적가한다. 반응액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 동일한 온도에서 N-플루오로벤젠디설폰이미드(7.07g, 22.42mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(25㎖)을 5분 동안 적가한다. 반응액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 이어서 실온으로 승온시켜 다시 20분 동안 교반한다. 빙냉하에 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(200㎖)을 가하여 테트라하이드로푸란을 증류 제거한 다음, 수층을 에틸 아세테이트(200㎖×2)로 추출한다. 합친 유기층을 물로 세정(200㎖×3)한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산: 에틸 아세테이트= 1:1 용출부로부터 3.88g(83%)의 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J=6.83Hz), 1.57 (2H, d, J=6.83Hz), 1.88-2.08 (4H, m), 2.33-2.58 (3H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.42 (1H, t, J=9.77Hz), 3.93-4.07 (2H, m), 5.18 (1H, dd, J=6.83, 53.22Hz), 5.51 (1H, dd, J=7.32, 14.16Hz), 7.25-7.34 (5H, m).
[참고예 4-7]
시스 4-(1-에톡시카보닐사이클로부틸)-3-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B)
질소 대기하에 디이소프로필아민(2.97㎖, 21.19mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(30㎖)에 용해시켜 -78℃로 냉각시킨 다음, 1.63M n-부틸리튬의 n-헥산 용액(10.8㎖, 17.60mmol)을 5분 동안 적가한다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고 트랜스 4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-3-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B; 4.71g, 14.13mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(30㎖)에 5분 동안 적가한다. 반응액을 -78℃에서 3분 동안 교반한 다음, 2,6-디-3급-부틸페놀(4.37g, 21.18mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(40㎖)에 5분 동안 적가한다. 반응액을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(200㎖)을 가하고 실온으로 승온시킨다. 유기층을 분취한 다음, 수층을 클로로포름(l00㎖×2)으로 추출한다. 합친 유기층을 물로 세정(l00㎖×2)한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산: 에틸 아세테이트= 2:1 용출부로부터 1.96g(42%)의 원료를 회수하여 n-헥산: 에틸 아세테이트= 3:2 용출부로부터 1.79g(38%)의 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=6.83Hz), 1.56-1.58 (3H, d, J=6.83Hz), 1.84-2.42 (6H, m), 2.83-2.97 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 4.11-4.17 (2H, m), 5.07 (1H, dd, J=6.83, 52.24Hz), 5.56 (1H, q, J=7.33Hz), 7.26-7.36(5H, m).
[참고예 4-8]
시스 4-(1-카복시사이클로부틸)-3-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B)
시스 4-(1-에톡시카보닐사이클로부틸)-3-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B; 1.79g, 5.37mmol)을 메탄올(l0㎖)에 용해시켜 1N 수산화나트륨 수용액(10㎖)를 적가한다. 반응액을 40℃에서 18시간 동안 교반한 후, 메탄올을 감압 증류 제거한다. 잔류물에 물(50㎖)을 가하고 클로로포름(l00㎖)으로 세정한 후, 분취한 수층을 1N 염산을 적가하여 산성화한 다음, 클로로포름(l00㎖×2)으로 추출하고 유기층을 합쳐 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 표제 화합물을 조 생성물로서 정량적으로 수득한다.
[참고예 4-9]
시스 4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-3-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B)
시스 4-(1-카복시사이클로부틸)-3-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B; 1.92g, 6.29mmol)를 무수 아세토니트릴(30㎖)에 용해시켜, N,N'-카보닐디이미다졸(1.33g, 8.20mmol)을 가하고 반응액을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 여기에 실온에서 암모니아를 10분 동안 통기시킨다. 반응액을 감압 농축한다. 잔류물에 물(l00㎖)를 가하고 클로로포름(100㎖×2)으로 추출한 후, 유기층을 합쳐 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 3급-부틸알콜(50㎖)에 용해시킨 후, 사아세트산납(6.32g, 14.25mmol)을 가하고 1시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 방냉시킨 후, 디에틸에테르(50㎖) 및 탄산수소나트륨(6g)을 가하여 실온에서 10분 동안 교반하고 여과한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물에 에틸 아세테이트(100㎖)을 가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하고 1.74g(65%)의 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 1.92-2.21 (6H, m), 3.04-3.12 (1H, m), 3.31-3.38 (1H, m), 4.87 (1H, brs), 5.01 (1H, dd, J=5.86, 52.73Hz), 5.52 (1H, dd, J=7.32, 14.16Hz), 7.30-7.38 (5H, m).
[참고예 4-10]
시스 1-[1-(S)-페닐에틸]-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-3-플루오로피롤리딘(광학 이성체 B)
시스 4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-3-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B; 1.74g, 4.62mmol)을 테트라하이드로푸란(30㎖)에 용해시키고 0℃에서 1M 보란테트라하이드로푸란 착염(13.86㎖)을 가하여 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거한 다음 물(50㎖)을 가하고 클로로포름(l00㎖×2)으로 추출하고 유기층을 합쳐 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 잔류물을 80% 함수 에탄올(40㎖)에 용해시켜 트리에틸아민(l0㎖)을 가하여 2시간 동안 가열 환류한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 그로마토그래피로 처리하여 n-헥산: 에틸 아세테이트= 2:1 용출부로부터 1.13g(67%)의 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, d, J=6.35Hz), 1.44 (9H, s), 1.65-2.58 (7H, m), 2.70-2.92 (4H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 5.14 (1H, brd), 5.53 (1H, brs), 7.22-7.33 (5H, m).
[실시예 9]
5-아미노-7-[시스 4-(1-아미노사이클로부틸)-3-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(광학 이성체 B)
시스 1-[1-(S)-페닐에틸]-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-3-플루오로피롤리딘(광학 이성체 B; 1.13g, 3.12mmol)을 에탄올(20㎖)에 용해시켜 10% 팔라듐 탄소 촉매(수분 55.6%. 1.0g)를 가한 다음, 50℃에서 수소 대기하에 18시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세정)에 의해 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 디메틸설폭사이드(l0ml)에 용해시켜 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(1.18g, 3.78mmol) 및 트리에틸아민(5㎖)을 가하여 질소 대기하에 140℃에서 4일 동안 교반한다. 방냉시킨 후, 디메틸설폭사이드를 감압 증류 제거하여 잔류물을 클로로포름(50㎖)에 용해시킨 후, 10% 시트르산 수용액(50㎖l)에 이어서 포화 식염수(l00㎖)로 세정하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름: 메탄올= 9:1 용출부를 감압 농축하여 수득한 잔류물에 빙냉하에 진한 염산(5㎖)을 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1N 염산(30㎖)을 가한 다음, 수용액을 클로로포름(50㎖×2)으로 세정한 후, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0로 조정한다. 수용액을 클로로포름(100㎖)으로 세정한 후, 1N 염산으로 pH 7.4로 조정하고 클로로포름(150㎖×3)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물에 잔사를 예비 TLC(클로로포름: 메탄올: 물= 7:3:1의 하층으로 전개)로 분리 정제하여 조생성물인 표제 화합물을 수득하고 에탄올-에테르로부터 재결정시켜 157mg의 표제 화합물(17%)을 수득한다.
융점: 177 내지 184℃
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.16-2.34 (13H, m), 2.47-2.60 (1H, m), 3.35 (1H, t, J=8.79Hz), 3.53 (1H, q, J=12.21Hz), 3.78-3.83 (1H, m), 4.09-4.21 (2H, m), 4.76-4.95 (1H, m), 5.42 (1H, dt, J=3.41, 55.18Hz), 6.53 (2H, brs), 8.60 (1H, d, J=3.41Hz).
C22H25F3N403·0.5H20에 대한 원소분석
이론치; C, 57.51; H, 5.70; N, 12.19
실측치; C, 57.59; H, 5.52; N, 11.89
[급성 독성]
5-아미노-7-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[시스체라 칭한다]·염산염(실시예 2) 및 5-아미노-7-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필-3-(R)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[트랜스체라 칭한다]·염산염을 각각 주사용 증류수에 용해시킨 용액을 1그룹을 5마리로 한 생후 5주의 Slc:ddy계 수컷 마우스에게 1회 정맥내 투여하여 경과를 관찰한다. 결과는 아래와 같다.
결과:
화합물 용량 사망수
시스체 150mg/kg 0/5
트랜스체 150mg/kg 2/2*
트랜스체 100mg/kg 2/2*
트랜스체 50mg/kg 0/5
또한, 상기 이외에 본 발명의 화합물(실시예 1, 3, 4, 5, 8 및 실시예 9)에 대해서 동일하게 150mg/kg의 용량을 투여하여도 마우스의 사망은 확인되지 않았다.
*: 투여 종료 직후에 마우스가 사망하여 2마리까지 투여함.
(항균활성)
균＼ 화합물(실시예 번호) 2 3 5
에스케리키아 콜라이(E. coli), NIHJ ≤0.003 0.006 ≤ 0.003
쉬겔라 플렉스네리(S. flexneri), 2A 5503 ≤0.003 0.006 0.006
프로테우스 불가리스(Pr. vulgaris), 08601 0.013 0.05 0.006
프로테우스 미라빌리스(Pr. mirabilis), IF0-3849 0.025 0.10 0.05
세라티아 마르세스센스(Ser. marcescens), 10100 0.05 0.20 0.10
슈도모나스 아에루기노사(Ps. aeruginosa), 32104 0.10 0.39 0.20
슈도모나스 아에루기노사(Ps. aeruginosa), 32121 0.05 0.20 0.10
크산토모나스 말토프니아(X. maltophnia), IID-1275 0.05 0.20 0.20
스타필로코쿠스 아우레우스(S. aureus), 209P ≤ 0.003 ≤ 0.003 ≤ 0.003
스타필로코쿠스 에피더미디스 ≤ 0.003 0.006 0.013
(S. epidermidis), 56500
스트렙토코쿠스 피오게네스(Str. pyogenes), G-36 ≤ 0.003 0.013 0.006
스트렙토코쿠스 패칼리스 0.025 0.05 0.025
(Str. faecalis), ATCC-19433
스타필로코쿠스 아우레우스(S. aureus), 870307 0.025 0.025 0.025
균＼ 화합물(실시예 번호) 6 8
에스케리키아 콜라이, NIHJ 0.010 0.006
쉬겔라 플렉스네리, 2A 5503 0.010 0.013
프로테우스 불가리스, 08601 0.025 0.10
프로테우스 미라빌리스, IF0-3849 0.10 0.10
세라티아 마르세스센스, 10100 0.10 0.20
슈도모나스 아에루기노사, 32104 0.39 0.39
슈도모나스 아에루기노사, 32121 0.10 0.20
크산토모나스 말토프니아, IID-1275 0.39 0.39
스타필로코쿠스 아우레우스, 209P 0.006 0.006
스타필로코쿠스 에피더미디스, 56500 0.025 0.013
스트렙토코쿠스 피오게네스, G-36 0.010 0.025
스트렙토코쿠스 패칼리스, ATCC-19433 0.05 0.05
스타필로코쿠스 아우레우스, 870307 0.20 0.20
본 발명의 화합물은 우수한 항균 활성과 안전성을 가지고 있으며, 의약품으로서 유용하다.

Claims (37)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
    R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며,
    R1과 R2의 알킬기들은 수산기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
    R3및 R5는 수소원자이며,
    R4는 수산기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이고 이중에서 알킬기는 수산기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, R4와 피롤리딘 환의 치환기인는 시스 배치이며,
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
    n은 1 내지 3의 정수이며,
    Q는 화학식의 부분 구조이다[여기서, R8은 탄소수 l 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 l 내지 6의 알킬아미노기이고, R9는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이며, R9와 R8은 모핵의 일부를 함유하여 환상 구조를 형성하도록 일체화할 수 있고 이와 같이 형성된 환은 황원자를 환의 구성원자로서 함유할 수 있으며 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있으며, R10은 수소원자, 아미노기, 수산기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이고, 이중에서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이고, A1은 질소원자 또는 화학식(II)의 부분 구조이며(여기서, X2는 수소원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이고, 이중에서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며 또한 X2와 R8은 모핵의 일부를 함유하여 환상 구조를 형성하도록 일체화할 수 있고 이와 같이 형성된 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성원자로서 함유할 수 있으며 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있다), A2및 A3은 각각 독립적으로 질소원자 또는 탄소원자이며 A2및 A3과 이들이 결합되어 있는 탄소원자는 부분 구조 ＞C=C(A1=)-N(R8)- 또는 부분 구조 ＞N-C(A1=)=C(R8)-을 형성하며, Y는 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성된 페닐알킬기이다].
  2. 제1항에 있어서, Q가 화학식또는 화학식의 구조(여기서, R8, R9, R10, A1, X1및 Y는 청구항 1에서 정의한 바와 동일하다)인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  3. 제1항에 있어서, Q가 화학식의 구조(여기서, R8, R9, R10, A1, X1및 Y는 청구항 1에서 정의한 바와 동일하다)인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-l0-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 8-아미노-6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-10-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-7-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R4가 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  10. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R4가 불소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  13. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R4가 불소원자이고 n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  14. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R4가 불소원자이고 n이 1인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  15. 제1항 내지 제3항과 제6항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R8이 할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  16. 제1항 내지 제3항과 제6항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R8이 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  17. 제1항 내지 제3항과 제6항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R8이 입체화학적으로 단일한 치환기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  18. 제1항 내지 제3항과 제6항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R8이 (1R,2S)-2-할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  19. 제1항 내지 제3항과 제6항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R8이 (lR,2S)-2-플루오로사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  20. 제1항 내지 제3항과 제9항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 X1이 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  21. 제20항에 있어서, 할로겐 원자가 불소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 입체화학적으로 단일 화합물인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  23. 10-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
  24. 8-아미노-10-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4] 벤조옥사진-6-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
  25. 5-아미노-7-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
  26. 5-아미노-7-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
  27. 7-[4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
  28. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 수화물, 이의 염 또는 이의 염의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약품.
  29. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 수화물, 이의 염 또는 이의 염의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 항균제.
  30. 화학식의 화합물(여기서, R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고, R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, R1과 R2의 알킬기는 수산기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고, R3및 R5는 수소원자이며, R4는 수산기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이고 이중에서 알킬기는 수산기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, R4와 치환기는 시스 배치이고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고, n은 1 내지 3의 정수이다), 이의 염 및 이들의 수화물.
  31. 제30항에 있어서, 치환기 R4가 할로겐 원자인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  32. 제30항에 있어서, 치환기 R4가 불소원자인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  33. 제30항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  34. 제30항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  35. 제30항에 있어서, 치환기 R4가 불소원자이고 n이 1 또는 2인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  36. 제30항에 있어서, 치환기 R4가 불소원자이고 n이 1인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  37. 4-(R)-(1-아미노사이클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리딘, 이의 염 및 이들의 수화물.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK286420B6 (sk) 1997-09-15 2008-09-05 The Procter & Gamble Company Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
KR100768034B1 (ko) 1999-03-17 2007-10-17 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 의약 조성물
WO2002030893A1 (fr) * 2000-10-12 2002-04-18 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Procedes permettant de produire un compose pour la production de composes antibacteriens et produit intermediaire utilise
US20040063754A1 (en) * 2000-11-20 2004-04-01 Hisashi Takahashi Dehalogeno compounds
AU3089102A (en) 2000-12-14 2002-06-24 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones
WO2002048143A2 (en) 2000-12-14 2002-06-20 The Procter & Gamble Company Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
ES2402420T3 (es) * 2003-09-29 2013-05-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Derivado del ácido 8-cianoquinolonacarboxílico
US7456279B2 (en) 2006-03-28 2008-11-25 The Procter & Gamble Company Coupling process for preparing quinolone intermediates
AU2007230630B2 (en) 2006-03-28 2012-12-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd Malate salts, and polymorphs of (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
EP3573538A4 (en) 2017-01-25 2020-12-16 J.D. Franco & Co., LLC BLOOD VASCULAR ACCESS AND CLOSURE DEVICES AND RELATED METHODS OF USE

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0207420B1 (en) * 1985-06-26 1992-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
US5580872A (en) * 1990-05-02 1996-12-03 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
US5726182A (en) * 1990-05-02 1998-03-10 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
US5157128A (en) * 1990-11-30 1992-10-20 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted α,α-dialkyl-pyrrolidine-3-methamines useful as intermediates
AU689809B2 (en) * 1993-10-14 1998-04-09 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
JP3745433B2 (ja) * 1995-02-02 2006-02-15 第一製薬株式会社 複素環式化合物
ATE317393T1 (de) * 1995-11-22 2006-02-15 Daiichi Seiyaku Co Substituierte aminocycloalkylpyrrolidinderivate

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