JP3621773B2 - トラネキサム酸誘導体 - Google Patents
トラネキサム酸誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3621773B2 JP3621773B2 JP6927696A JP6927696A JP3621773B2 JP 3621773 B2 JP3621773 B2 JP 3621773B2 JP 6927696 A JP6927696 A JP 6927696A JP 6927696 A JP6927696 A JP 6927696A JP 3621773 B2 JP3621773 B2 JP 3621773B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trans
- cyclohexanecarbonamide
- aminomethyl
- skin
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚美白効果および肌荒れ防止、改善効果を有する新規なトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド誘導体またはこれらの化合物を有効成分として含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚のしみなどの発生機序については一部不明な点もあるが、一般には、ホルモンの異常や日光からの紫外線の刺激が原因となってメラニン色素が形成され、これが皮膚内に異常沈着するものと考えられている。この様なしみやあざの治療法にはメラニンの生成を抑制する物質、例えば、ビタミンＣを大量に投与する方法、グルタチオン等を注射する方法あるいはコウジ酸、システイン等を軟膏、クリ−ム、ロ−ションなどの形態にして、局所に塗布するなどの方法がとられている。また、欧米ではハイドロキノン製剤が医薬品として用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの化合物はハイドロキノンを除いてはその効果の発現がきわめて緩慢であるため、美白効果が十分でない。一方、ハイドロキノンは効果は一応認められているが、感作性があるため一般には使用が制限されている。
本発明は、前記従来技術に鑑みなされたものであり、安全性が高く、かつ一剤において優れた美白効果および肌荒れ防止、改善効果を併せ持つ皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
前記目的を達成するために発明者らが鋭意研究を重ねた結果、トラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその塩がハイドロキノン以上に美白効果を発揮すること、さらに、肌荒れ防止、改善効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち本発明にかかるトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体は、下記一般式化２で表されることを特徴とする。
（化２）
（上記一般式化２中、ｎは１〜１８の整数を意味する。）
【０００６】
また、本発明は、トラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその薬理学的に許容される塩を一種または二種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。本発明にかかるトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体を表す前記一般式化２において、ｎは１〜１８の整数を示す。該アミド体またはその薬理学的に許容される塩について、具体的に物質名を例示すれば、Ｎ−ヒドロキシメチル−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−ヒドロキシメチル−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（２′−ヒドロキシエチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（２′−ヒドロキシエチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（４′−ヒドロキシブチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（４′−ヒドロキシブチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（５′−ヒドロキシペンチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（５′−ヒドロキシペンチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（６′−ヒドロキシヘキシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（６′−ヒドロキシヘキシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（７′−ヒドロキシヘプチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（７′−ヒドロキシヘプチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（８′−ヒドロキシオクチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（８′−ヒドロキシオクチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（９′−ヒドロキシノニル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（９′−ヒドロキシノニル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（10′−ヒドロキシデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（10′−ヒドロキシデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（11′−ヒドロキシウンデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（11′−ヒドロキシウンデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（12′−ヒドロキシドデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（12′−ヒドロキシドデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（13′−ヒドロキシトリデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（13′−ヒドロキシトリデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（14′−ヒドロキシテトラデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（14′−ヒドロキシテトラデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（15′−ヒドロキシペンタデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（15′−ヒドロキシペンタデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（16′−ヒドロキシヘキサデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（16′−ヒドロキシヘキサデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（17′−ヒドロキシヘプタデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（17′−ヒドロキシヘプタデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（18′−ヒドロキシオクタデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（18′−ヒドロキシオクタデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩等を挙げることができる。
【０００８】
本発明にかかる皮膚外用剤の主成分として好適な前記化２で示されるトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその薬理学的に許容される塩は、優れた美白効果および肌荒れ防止、改善効果を有し、しかも、安全性が高い。なお、特開平６−７２８４３及び特開平７−１３８２１９には、前記化２で示される化合物の類似化合物が記載されているが、構造的に見ると、本発明の化合物は前記化２で示されるようにアミン部の炭素数１〜１８のアルキル基の末端に水酸基を有することを特徴とするものであり、このような化合物は上記には示されておらず、故に化２で示されるトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその薬理学的に許容される塩は、従来開示されたことのない新規な化合物である。
【０００９】
本発明で提供される前記化２で示される化合物の製造方法としては、例えば、次の方法により合成することができる。
【００１０】
すなわち、トラネキサム酸またはその反応性誘導体に直鎖アミノアルコールを反応させることによりトラネキサム酸の直鎖アミノアルコールアミドが製造される。トラネキサム酸の反応性誘導体としては酸クロライド、酸ブロマイドのような酸ハライド、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシイミドエステルのような活性エステル、混合酸無水物等が好ましい。反応は反応に関与しない溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、１〜８時間、室温〜溶媒の沸点で反応させるのが好ましい。トラネキサム酸をそのまま反応させる場合にはジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を共存させるのが好ましい。また、トラネキサム酸のアミノ基を適当な保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等によって保護しておき、アミド化後に該保護基を接触還元等により脱離してもよい。
なお、上記の各反応において用いられている原料化合物は、商業上入手可能であるか、あるいは公知の方法を用いて容易に合成することができる。
【００１１】
本発明にかかる前記化２で示される化合物は、必要に応じて酸付加塩とすることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸塩、あるいは酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸塩、あるいはナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の無機塩あるいはモノエタノ−ルアミン、ジエタノ−ルアミン、トリエタノ−ルアミン等の有機塩が挙げられる。これらの塩は通常の方法により容易に製造することができる。
【００１２】
本発明の皮膚外用剤は、このようにして得られたトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその塩を少なくとも１種以上含有し、その配合量は皮膚外用剤全量中0.001 〜20重量％、好ましくは0.01〜７重量％である。0.001 重量％未満では皮膚美白効果および肌荒れ防止、改善効果に乏しく、20重量％を越えて配合しても効果の増加は望めない。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤には上記した必須構成成分の他に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル類、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子化合物、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖類、アミノ酸類、有機アミン類、合成樹脂エマルジョン、ｐＨ調製剤、皮膚栄養剤、ビタミン類、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて適宜配合することができる。これらの成分はそれぞれ一種を用いてもよいし、二種以上を用いてもよい。
【００１４】
【実施例】
以下、本発明にかかるトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体のいくつかを例として本発明の実施の形態をさらに詳細に説明する。先ず、本発明にかかるトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその塩の製造方法を示すが、これに先立って、原料化合物の製造方法を、参考例１、２に示す。
【００１５】
参考例１ トラネキサム酸のアミノ基保護体の合成
トラネキサム酸 （６．３ｇ，４０ｍｍｏｌｅ） の１０％水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ） にベンジルオキシカルボニルクロライド （８．２ｇ，４８ｍｍｏｌｅ） 、１０％水酸化ナトリウム水溶液 （２０ｍｌ） を氷冷攪拌下、順次滴下した。氷冷下１時間攪拌後、塩酸を加え反応系内を酸性にした後、結晶をろ取した。ベンゼン−石油エ−テルより再結晶し、トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 （１０．７ｇ，収率９２％）を得た。
融点 １１４〜１１６ ℃
【００１６】
参考例２ トラネキサム酸保護体の反応性誘導体の合成
トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（２９．２ｇ，１００ｍｍｏｌｅ） とＮ−ヒドロキシスクシイミド（１１．８ｇ，１００ｍｍｏｌｅ） をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５．０ｇ，１１５ｍｍｏｌｅ）を加え、さらに５℃にて２時間攪拌した。不溶物をろ去、ろ液を減圧濃縮し、残査をイソプロピルアルコ−ルより結晶化し、トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシイミドエステル（３２．４ｇ，収率８３％）を得た。
融点 １２９〜１３２ ℃
以下に、本発明化合物の製造例を示す。
【００１７】
製造例１ Ｎ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩
（１） トラネキサム酸と３−アミノ−１−プロパノールのアミド体の保護体
トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシイミドエステル（７．７７ｇ，２０．０ｍｍｏｌｅ）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、３−アミノ−１−プロパノール（４．５４ｇ，６０．４ｍｍｏｌｅ）を徐々に滴下した。室温にて１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮、残査をクロロホルム−水にて分配した。クロロホルム層を減圧濃縮、残査をエーテルより結晶化し、Ｎ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド（４．５１ｇ，収率６４％）を得た。
融点 １５９〜１６１ ℃
【００１８】
（２） トラネキサム酸と３−アミノ−１−プロパノールのアミド体
Ｎ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド（４．３０ｇ，１２．３ｍｍｏｌｅ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加え、室温、常圧にて接触還元を行った。理論量の水素が吸収された後、触媒をろ去、反応液を減圧濃縮し、残査を得た。これを希塩酸にて処理、エーテルより結晶化し、Ｎ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩を白色結晶（２．８１ｇ ，収率 ９０ ％）として得た。
得られたＮ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩の分析値は次の通りであった。
【００１９】
融点 １９５〜１９７ ℃ （分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
δ０．８３〜１．００（ｍ，２Ｈ，シクロヘキサン環）
δ１．２０〜１．３８（ｍ，２Ｈ，シクロヘキサン環）
δ１．４３〜１．６０（ｍ，３Ｈ，シクロヘキサン環，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ１．６０〜１．８５（ｍ，４Ｈ，シクロヘキサン環）
δ１．９５〜２．１０（ｍ，１Ｈ，シクロヘキサン環）
δ２．６１（ｂｓ，２Ｈ，−ＣＨ ２ ＮＨ３ ＋ Ｃｌ− ）
δ３．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７ ＆ ６．８ Ｈｚ ，−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４ ，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ ２ ＯＨ）
δ４．３５（ｂｓ，１Ｈ，−ＯＨ）
δ７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ８．０３（ｂｓ，３Ｈ，−ＮＨ ３ ＋ Ｃｌ− ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
δ２８．３（シクロヘキサン環Ｃ−３，Ｃ−５）
δ２８．９（シクロヘキサン環Ｃ−２，Ｃ−６）
δ３２．３，δ３４．８，δ３５．４（シクロヘキサン環Ｃ−１，シクロヘキサン環Ｃ−４，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ４３．５（−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ４４．２（−ＣＨ２ ＮＨ３ ＋ Ｃｌ− ）
δ５８．３（−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ１７４．７（アミドＣ＝Ｏ）
元素分析値 Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２ Ｏ２ ・ＨＣｌとして
計算値（％） Ｃ：５２．６９ ，Ｈ：９．２４ ，Ｎ：１１．１７ ，Ｃｌ：１４．１４
実測値（％） Ｃ：５２．７２ ，Ｈ：９．０１ ，Ｎ：１１．４４ ，Ｃｌ：１４．３２
【００２０】
製造例２ Ｎ−（６′−ヒドロキシヘキシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩
（１） トラネキサム酸と６−アミノ−１−ヘキサノールのアミド体の保護体
製造例１の（１）の方法に準じて、Ｎ−（６′−ヒドロキシヘキシル）−トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミドを得た。
融点 １３１〜１３３ ℃
【００２１】
（２） トラネキサム酸と６−アミノ−１−ヘキサノールのアミド体
製造例１の（２）の方法に準じて、Ｎ−（６′−ヒドロキシヘキシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩を合成した。
得られたＮ−（６′−ヒドロキシヘキシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩の分析値は次の通りであった。
【００２２】
融点 １７１〜１７４ ℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
δ０．８７〜１．００（ｍ，２Ｈ，シクロヘキサン環）
δ１．２０〜１．４５（ｍ，１０Ｈ，シクロヘキサン環，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ１．４８〜１．６３（ｍ，１Ｈ，シクロヘキサン環）
δ１．６７〜１．８７（ｍ，４Ｈ，シクロヘキサン環）
δ２．００〜２．１０（ｍ，１Ｈ，シクロヘキサン環）
δ２．５８〜２．６６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ ＮＨ３ ＋ Ｃｌ− ）
δ２．９４〜３．０３（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ３．３３〜３．４０（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ ２ ＯＨ）
δ３．８５（ｂｓ，１Ｈ，−ＯＨ）
δ７．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ８．０９（ｂｓ，３Ｈ，−ＮＨ ３ ＋ Ｃｌ− ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
δ２８．３（シクロヘキサン環Ｃ−３，Ｃ−５）
δ２９．０（シクロヘキサン環Ｃ−２，Ｃ−６）
δ２５．０，δ２６．１，δ２９．０，δ３２．３，δ３４．８，
δ３８．１（シクロヘキサン環Ｃ−１，シクロヘキサン環Ｃ−４，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ４３．５（−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ４４．２（−ＣＨ２ ＮＨ３ ＋ Ｃｌ− ）
δ６０．５（−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ１７４．５（アミドＣ＝Ｏ）
元素分析値 Ｃ１４Ｈ２８Ｎ２ Ｏ２ ・ＨＣｌとして
計算値（％） Ｃ：５７．４２ ，Ｈ：９．９８ ，Ｎ：９．５７，Ｃｌ：１２．１１
実測値（％） Ｃ：５７．６２ ，Ｈ：９．８１ ，Ｎ：９．６６，Ｃｌ：１２．３３
【００２３】
次に、皮膚外用剤の配合例について詳述する。これに先立ち、本発明の効果試験方法および評価方法について説明する。尚、配合量はすべて重量％である。
【００２４】
［化粧水の製造］
まず、表１に示す処方にて、本発明のトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド誘導体を配合した化粧水と、対照例としてハイドロキノンを配合した化粧水及び薬剤無添加の化粧水を得た。製造方法は、アルコール相Ａ、水相Ｂを調製後可溶化して化粧水を得た。
【００２５】
【表１】
配合例１〜３，対照例１，２の処方
【００２６】
試験例１ 美白効果試験
夏期の太陽光に４時間（１日２時間で２日間）晒された被験者５０名の上腕内側部皮膚を対象として、太陽光に晒された日の５日後より各化粧水を朝夕１回ずつ８週間塗布した。パネルを１群１０名に分けて、５群とし試験を行った。
（評価方法）
使用後の淡色化効果を下記の判定基準に基づいて判定した。
（判定基準）
◎・・・色素沈着がほとんど目立たなくなった（著効）
○・・・色素沈着が非常にうすくなった（有効）
△・・・色素沈着がうすくなった（やや有効）
×・・・変化なし（無効）
結果を、表２に示す。
【００２７】
【表２】
【００２８】
表２に示したように、配合例１〜３の化粧水を塗布した場合には、８０％以上のパネラーで過剰のメラニン色素の沈着を有効に防ぎ、色黒になることを予防した。
これに対し、対照例２の化粧水を塗布した場合は薬剤無添加の化粧水（対照例１）よりは効果があるものの、メラニン色素の沈着を有効に防いだパネラーは５０％程度にすぎなかった。
【００２９】
試験例２ 肌荒れ防止、改善効果試験〔１〕
肌荒れの症状で悩む被験者各５０名で実施した。配合例１〜３および対照例１（ 薬剤無配合） の化粧水を朝と夜の２回、洗顔後、顔面に塗布し、２週間後肌状態を目視で判定した。
（評価方法）
使用後の肌荒れ改善効果を下記の判定基準に基づいて判定した。
（判定基準）
◎・・・肌荒れの症状が消失した（著効）
○・・・肌荒れの症状が弱くなった（有効）
△・・・肌荒れの症状がやや弱くなった（やや有効）
×・・・症状に変化なし（無効）
結果を、表３に示す。
【００３０】
【表３】
【００３１】
表３より明らかな様に、配合例１〜３の化粧水を塗布した場合には約７５％以上のパネラーでが肌荒れに対して優れた改善効果を示した。
【００３２】
試験例３ 肌荒れ防止、改善効果試験〔２〕
配合例１〜３および対照例１（ 薬剤無配合） の化粧水を用いて人体パネルで肌荒れ改善効果試験を行った。即ち、女性健常人の顔面の皮膚表面形態をミリスン樹脂によるレプリカ法を用いて肌のレプリカを取り、顕微鏡（１７倍）にて観察し、皮紋の状態及び角層の剥離状態から表４に示す基準に基づいて肌荒れ評価１，２と判断されたもの（肌荒れパネル）各２０名を用いて実施した。配合例１〜３および対照例１の化粧水を顔面左右半々に１日２回、２週間、塗布した。２週間後、再び上述のレプリカ法にて肌の状態を観察し、表４の判定基準に基づいて評価した。
【００３３】
【表４】
【００３４】
結果を、表５に示す。
【表５】
【００３５】
表５から明らかな様に、本発明の化合物を配合した皮膚外用剤は肌荒れに対して優れた改善効果を示した。
【００３６】
（製法）イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応をおこさせる。その後ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００３７】
（製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００３８】
（製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００３９】
配合例７ 乳液
（製法）少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００４０】
（製法）油相部を７０℃にて溶解する。水相部を７０℃にて溶解し、水相部に油相部を混合し、乳化機で乳化後熱交換機で３０℃まで冷却する。
【００４１】
（製法）イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方９５％エタノールにＮ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（２′−ヒドロキシエチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加する。ついで、その他の成分を加えた後、苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。
【００４２】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。ついで、Ｂ相を加えた後充填を行う。
【００４３】
（製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。ついで、これをＣ相に加えた後充填を行う。
【００４４】
本発明で得られた皮膚外用剤はいずれも配合例１〜３で行った美白効果テストおよび肌荒れ防止、改善効果テストにおいて効果が認められた。
【００４５】
【発明の効果】
本発明に係るトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその塩は皮膚美白効果および肌荒れ防止、改善効果に優れた新規な化合物である。また、本発明の化合物を含有した皮膚外用剤は皮膚美白効果と肌荒れ防止、改善効果を併せ持った新規な皮膚外用剤である。
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚美白効果および肌荒れ防止、改善効果を有する新規なトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド誘導体またはこれらの化合物を有効成分として含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚のしみなどの発生機序については一部不明な点もあるが、一般には、ホルモンの異常や日光からの紫外線の刺激が原因となってメラニン色素が形成され、これが皮膚内に異常沈着するものと考えられている。この様なしみやあざの治療法にはメラニンの生成を抑制する物質、例えば、ビタミンＣを大量に投与する方法、グルタチオン等を注射する方法あるいはコウジ酸、システイン等を軟膏、クリ−ム、ロ−ションなどの形態にして、局所に塗布するなどの方法がとられている。また、欧米ではハイドロキノン製剤が医薬品として用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの化合物はハイドロキノンを除いてはその効果の発現がきわめて緩慢であるため、美白効果が十分でない。一方、ハイドロキノンは効果は一応認められているが、感作性があるため一般には使用が制限されている。
本発明は、前記従来技術に鑑みなされたものであり、安全性が高く、かつ一剤において優れた美白効果および肌荒れ防止、改善効果を併せ持つ皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
前記目的を達成するために発明者らが鋭意研究を重ねた結果、トラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその塩がハイドロキノン以上に美白効果を発揮すること、さらに、肌荒れ防止、改善効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち本発明にかかるトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体は、下記一般式化２で表されることを特徴とする。
（化２）
【０００６】
また、本発明は、トラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその薬理学的に許容される塩を一種または二種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。本発明にかかるトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体を表す前記一般式化２において、ｎは１〜１８の整数を示す。該アミド体またはその薬理学的に許容される塩について、具体的に物質名を例示すれば、Ｎ−ヒドロキシメチル−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−ヒドロキシメチル−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（２′−ヒドロキシエチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（２′−ヒドロキシエチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（４′−ヒドロキシブチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（４′−ヒドロキシブチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（５′−ヒドロキシペンチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（５′−ヒドロキシペンチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（６′−ヒドロキシヘキシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（６′−ヒドロキシヘキシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（７′−ヒドロキシヘプチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（７′−ヒドロキシヘプチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（８′−ヒドロキシオクチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（８′−ヒドロキシオクチル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（９′−ヒドロキシノニル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（９′−ヒドロキシノニル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（10′−ヒドロキシデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（10′−ヒドロキシデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（11′−ヒドロキシウンデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（11′−ヒドロキシウンデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（12′−ヒドロキシドデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（12′−ヒドロキシドデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（13′−ヒドロキシトリデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（13′−ヒドロキシトリデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（14′−ヒドロキシテトラデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（14′−ヒドロキシテトラデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（15′−ヒドロキシペンタデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（15′−ヒドロキシペンタデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（16′−ヒドロキシヘキサデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（16′−ヒドロキシヘキサデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（17′−ヒドロキシヘプタデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（17′−ヒドロキシヘプタデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（18′−ヒドロキシオクタデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（18′−ヒドロキシオクタデシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩等を挙げることができる。
【０００８】
本発明にかかる皮膚外用剤の主成分として好適な前記化２で示されるトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその薬理学的に許容される塩は、優れた美白効果および肌荒れ防止、改善効果を有し、しかも、安全性が高い。なお、特開平６−７２８４３及び特開平７−１３８２１９には、前記化２で示される化合物の類似化合物が記載されているが、構造的に見ると、本発明の化合物は前記化２で示されるようにアミン部の炭素数１〜１８のアルキル基の末端に水酸基を有することを特徴とするものであり、このような化合物は上記には示されておらず、故に化２で示されるトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその薬理学的に許容される塩は、従来開示されたことのない新規な化合物である。
【０００９】
本発明で提供される前記化２で示される化合物の製造方法としては、例えば、次の方法により合成することができる。
【００１０】
すなわち、トラネキサム酸またはその反応性誘導体に直鎖アミノアルコールを反応させることによりトラネキサム酸の直鎖アミノアルコールアミドが製造される。トラネキサム酸の反応性誘導体としては酸クロライド、酸ブロマイドのような酸ハライド、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシイミドエステルのような活性エステル、混合酸無水物等が好ましい。反応は反応に関与しない溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、１〜８時間、室温〜溶媒の沸点で反応させるのが好ましい。トラネキサム酸をそのまま反応させる場合にはジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を共存させるのが好ましい。また、トラネキサム酸のアミノ基を適当な保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等によって保護しておき、アミド化後に該保護基を接触還元等により脱離してもよい。
なお、上記の各反応において用いられている原料化合物は、商業上入手可能であるか、あるいは公知の方法を用いて容易に合成することができる。
【００１１】
本発明にかかる前記化２で示される化合物は、必要に応じて酸付加塩とすることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸塩、あるいは酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸塩、あるいはナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の無機塩あるいはモノエタノ−ルアミン、ジエタノ−ルアミン、トリエタノ−ルアミン等の有機塩が挙げられる。これらの塩は通常の方法により容易に製造することができる。
【００１２】
本発明の皮膚外用剤は、このようにして得られたトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその塩を少なくとも１種以上含有し、その配合量は皮膚外用剤全量中0.001 〜20重量％、好ましくは0.01〜７重量％である。0.001 重量％未満では皮膚美白効果および肌荒れ防止、改善効果に乏しく、20重量％を越えて配合しても効果の増加は望めない。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤には上記した必須構成成分の他に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル類、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子化合物、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖類、アミノ酸類、有機アミン類、合成樹脂エマルジョン、ｐＨ調製剤、皮膚栄養剤、ビタミン類、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて適宜配合することができる。これらの成分はそれぞれ一種を用いてもよいし、二種以上を用いてもよい。
【００１４】
【実施例】
以下、本発明にかかるトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体のいくつかを例として本発明の実施の形態をさらに詳細に説明する。先ず、本発明にかかるトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその塩の製造方法を示すが、これに先立って、原料化合物の製造方法を、参考例１、２に示す。
【００１５】
参考例１ トラネキサム酸のアミノ基保護体の合成
トラネキサム酸 （６．３ｇ，４０ｍｍｏｌｅ） の１０％水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ） にベンジルオキシカルボニルクロライド （８．２ｇ，４８ｍｍｏｌｅ） 、１０％水酸化ナトリウム水溶液 （２０ｍｌ） を氷冷攪拌下、順次滴下した。氷冷下１時間攪拌後、塩酸を加え反応系内を酸性にした後、結晶をろ取した。ベンゼン−石油エ−テルより再結晶し、トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 （１０．７ｇ，収率９２％）を得た。
融点 １１４〜１１６ ℃
【００１６】
参考例２ トラネキサム酸保護体の反応性誘導体の合成
トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（２９．２ｇ，１００ｍｍｏｌｅ） とＮ−ヒドロキシスクシイミド（１１．８ｇ，１００ｍｍｏｌｅ） をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５．０ｇ，１１５ｍｍｏｌｅ）を加え、さらに５℃にて２時間攪拌した。不溶物をろ去、ろ液を減圧濃縮し、残査をイソプロピルアルコ−ルより結晶化し、トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシイミドエステル（３２．４ｇ，収率８３％）を得た。
融点 １２９〜１３２ ℃
以下に、本発明化合物の製造例を示す。
【００１７】
製造例１ Ｎ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩
（１） トラネキサム酸と３−アミノ−１−プロパノールのアミド体の保護体
トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシイミドエステル（７．７７ｇ，２０．０ｍｍｏｌｅ）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、３−アミノ−１−プロパノール（４．５４ｇ，６０．４ｍｍｏｌｅ）を徐々に滴下した。室温にて１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮、残査をクロロホルム−水にて分配した。クロロホルム層を減圧濃縮、残査をエーテルより結晶化し、Ｎ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド（４．５１ｇ，収率６４％）を得た。
融点 １５９〜１６１ ℃
【００１８】
（２） トラネキサム酸と３−アミノ−１−プロパノールのアミド体
Ｎ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド（４．３０ｇ，１２．３ｍｍｏｌｅ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加え、室温、常圧にて接触還元を行った。理論量の水素が吸収された後、触媒をろ去、反応液を減圧濃縮し、残査を得た。これを希塩酸にて処理、エーテルより結晶化し、Ｎ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩を白色結晶（２．８１ｇ ，収率 ９０ ％）として得た。
得られたＮ−（３′−ヒドロキシプロピル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩の分析値は次の通りであった。
【００１９】
融点 １９５〜１９７ ℃ （分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
δ０．８３〜１．００（ｍ，２Ｈ，シクロヘキサン環）
δ１．２０〜１．３８（ｍ，２Ｈ，シクロヘキサン環）
δ１．４３〜１．６０（ｍ，３Ｈ，シクロヘキサン環，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ１．６０〜１．８５（ｍ，４Ｈ，シクロヘキサン環）
δ１．９５〜２．１０（ｍ，１Ｈ，シクロヘキサン環）
δ２．６１（ｂｓ，２Ｈ，−ＣＨ ２ ＮＨ３ ＋ Ｃｌ− ）
δ３．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７ ＆ ６．８ Ｈｚ ，−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４ ，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ ２ ＯＨ）
δ４．３５（ｂｓ，１Ｈ，−ＯＨ）
δ７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ８．０３（ｂｓ，３Ｈ，−ＮＨ ３ ＋ Ｃｌ− ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
δ２８．３（シクロヘキサン環Ｃ−３，Ｃ−５）
δ２８．９（シクロヘキサン環Ｃ−２，Ｃ−６）
δ３２．３，δ３４．８，δ３５．４（シクロヘキサン環Ｃ−１，シクロヘキサン環Ｃ−４，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ４３．５（−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ４４．２（−ＣＨ２ ＮＨ３ ＋ Ｃｌ− ）
δ５８．３（−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ１７４．７（アミドＣ＝Ｏ）
元素分析値 Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２ Ｏ２ ・ＨＣｌとして
計算値（％） Ｃ：５２．６９ ，Ｈ：９．２４ ，Ｎ：１１．１７ ，Ｃｌ：１４．１４
実測値（％） Ｃ：５２．７２ ，Ｈ：９．０１ ，Ｎ：１１．４４ ，Ｃｌ：１４．３２
【００２０】
製造例２ Ｎ−（６′−ヒドロキシヘキシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩
（１） トラネキサム酸と６−アミノ−１−ヘキサノールのアミド体の保護体
製造例１の（１）の方法に準じて、Ｎ−（６′−ヒドロキシヘキシル）−トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミドを得た。
融点 １３１〜１３３ ℃
【００２１】
（２） トラネキサム酸と６−アミノ−１−ヘキサノールのアミド体
製造例１の（２）の方法に準じて、Ｎ−（６′−ヒドロキシヘキシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩を合成した。
得られたＮ−（６′−ヒドロキシヘキシル）−トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩の分析値は次の通りであった。
【００２２】
融点 １７１〜１７４ ℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
δ０．８７〜１．００（ｍ，２Ｈ，シクロヘキサン環）
δ１．２０〜１．４５（ｍ，１０Ｈ，シクロヘキサン環，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ１．４８〜１．６３（ｍ，１Ｈ，シクロヘキサン環）
δ１．６７〜１．８７（ｍ，４Ｈ，シクロヘキサン環）
δ２．００〜２．１０（ｍ，１Ｈ，シクロヘキサン環）
δ２．５８〜２．６６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ ＮＨ３ ＋ Ｃｌ− ）
δ２．９４〜３．０３（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ３．３３〜３．４０（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ ２ ＯＨ）
δ３．８５（ｂｓ，１Ｈ，−ＯＨ）
δ７．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ８．０９（ｂｓ，３Ｈ，−ＮＨ ３ ＋ Ｃｌ− ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
δ２８．３（シクロヘキサン環Ｃ−３，Ｃ−５）
δ２９．０（シクロヘキサン環Ｃ−２，Ｃ−６）
δ２５．０，δ２６．１，δ２９．０，δ３２．３，δ３４．８，
δ３８．１（シクロヘキサン環Ｃ−１，シクロヘキサン環Ｃ−４，−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ４３．５（−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ４４．２（−ＣＨ２ ＮＨ３ ＋ Ｃｌ− ）
δ６０．５（−ＮＨＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ）
δ１７４．５（アミドＣ＝Ｏ）
元素分析値 Ｃ１４Ｈ２８Ｎ２ Ｏ２ ・ＨＣｌとして
計算値（％） Ｃ：５７．４２ ，Ｈ：９．９８ ，Ｎ：９．５７，Ｃｌ：１２．１１
実測値（％） Ｃ：５７．６２ ，Ｈ：９．８１ ，Ｎ：９．６６，Ｃｌ：１２．３３
【００２３】
次に、皮膚外用剤の配合例について詳述する。これに先立ち、本発明の効果試験方法および評価方法について説明する。尚、配合量はすべて重量％である。
【００２４】
［化粧水の製造］
まず、表１に示す処方にて、本発明のトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド誘導体を配合した化粧水と、対照例としてハイドロキノンを配合した化粧水及び薬剤無添加の化粧水を得た。製造方法は、アルコール相Ａ、水相Ｂを調製後可溶化して化粧水を得た。
【００２５】
【表１】
配合例１〜３，対照例１，２の処方
試験例１ 美白効果試験
夏期の太陽光に４時間（１日２時間で２日間）晒された被験者５０名の上腕内側部皮膚を対象として、太陽光に晒された日の５日後より各化粧水を朝夕１回ずつ８週間塗布した。パネルを１群１０名に分けて、５群とし試験を行った。
（評価方法）
使用後の淡色化効果を下記の判定基準に基づいて判定した。
（判定基準）
◎・・・色素沈着がほとんど目立たなくなった（著効）
○・・・色素沈着が非常にうすくなった（有効）
△・・・色素沈着がうすくなった（やや有効）
×・・・変化なし（無効）
結果を、表２に示す。
【００２７】
【表２】
表２に示したように、配合例１〜３の化粧水を塗布した場合には、８０％以上のパネラーで過剰のメラニン色素の沈着を有効に防ぎ、色黒になることを予防した。
これに対し、対照例２の化粧水を塗布した場合は薬剤無添加の化粧水（対照例１）よりは効果があるものの、メラニン色素の沈着を有効に防いだパネラーは５０％程度にすぎなかった。
【００２９】
試験例２ 肌荒れ防止、改善効果試験〔１〕
肌荒れの症状で悩む被験者各５０名で実施した。配合例１〜３および対照例１（ 薬剤無配合） の化粧水を朝と夜の２回、洗顔後、顔面に塗布し、２週間後肌状態を目視で判定した。
（評価方法）
使用後の肌荒れ改善効果を下記の判定基準に基づいて判定した。
（判定基準）
◎・・・肌荒れの症状が消失した（著効）
○・・・肌荒れの症状が弱くなった（有効）
△・・・肌荒れの症状がやや弱くなった（やや有効）
×・・・症状に変化なし（無効）
結果を、表３に示す。
【００３０】
【表３】
表３より明らかな様に、配合例１〜３の化粧水を塗布した場合には約７５％以上のパネラーでが肌荒れに対して優れた改善効果を示した。
【００３２】
試験例３ 肌荒れ防止、改善効果試験〔２〕
配合例１〜３および対照例１（ 薬剤無配合） の化粧水を用いて人体パネルで肌荒れ改善効果試験を行った。即ち、女性健常人の顔面の皮膚表面形態をミリスン樹脂によるレプリカ法を用いて肌のレプリカを取り、顕微鏡（１７倍）にて観察し、皮紋の状態及び角層の剥離状態から表４に示す基準に基づいて肌荒れ評価１，２と判断されたもの（肌荒れパネル）各２０名を用いて実施した。配合例１〜３および対照例１の化粧水を顔面左右半々に１日２回、２週間、塗布した。２週間後、再び上述のレプリカ法にて肌の状態を観察し、表４の判定基準に基づいて評価した。
【００３３】
【表４】
結果を、表５に示す。
【表５】
表５から明らかな様に、本発明の化合物を配合した皮膚外用剤は肌荒れに対して優れた改善効果を示した。
【００３６】
【００３７】
【００３８】
【００３９】
配合例７ 乳液
【００４０】
【００４１】
【００４２】
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。ついで、Ｂ相を加えた後充填を行う。
【００４３】
【００４４】
本発明で得られた皮膚外用剤はいずれも配合例１〜３で行った美白効果テストおよび肌荒れ防止、改善効果テストにおいて効果が認められた。
【００４５】
【発明の効果】
本発明に係るトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその塩は皮膚美白効果および肌荒れ防止、改善効果に優れた新規な化合物である。また、本発明の化合物を含有した皮膚外用剤は皮膚美白効果と肌荒れ防止、改善効果を併せ持った新規な皮膚外用剤である。
Claims (2)
- 下記一般式化１で表されるトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその薬理学的に許容される塩。
（化１）
（上記一般式化１中、ｎは１〜１８の整数を意味する。） - 請求項１記載のトラネキサム酸と直鎖アミノアルコールとのアミド体またはその薬理学的に許容される塩を一種または二種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6927696A JP3621773B2 (ja) | 1996-02-29 | 1996-02-29 | トラネキサム酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6927696A JP3621773B2 (ja) | 1996-02-29 | 1996-02-29 | トラネキサム酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09235261A JPH09235261A (ja) | 1997-09-09 |
| JP3621773B2 true JP3621773B2 (ja) | 2005-02-16 |
Family
ID=13397977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6927696A Expired - Fee Related JP3621773B2 (ja) | 1996-02-29 | 1996-02-29 | トラネキサム酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3621773B2 (ja) |
-
1996
- 1996-02-29 JP JP6927696A patent/JP3621773B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09235261A (ja) | 1997-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2926046B2 (ja) | 水安定型ｌ−アスコルビン酸誘導体とその製造方法及びこれを含有する美白化粧料組成物 | |
| USRE27253E (en) | Guiseppe palazzo | |
| KR100251813B1 (ko) | 피부외용제 | |
| JP3424930B2 (ja) | Ｎ−アシルグルタミン誘導体 | |
| DE19527313A1 (de) | Guanidinderivate, Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten und Kosmetika, die Guanidinderivate enthalten | |
| US3470298A (en) | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids | |
| JP3621773B2 (ja) | トラネキサム酸誘導体 | |
| JP3233644B2 (ja) | 新規なヒスチジン誘導体、その調製方法および使用 | |
| JPH09235257A (ja) | トラネキサム酸誘導体 | |
| JP3137762B2 (ja) | トラネキサム酸の二量体およびその塩ならびにこれらを含有する皮膚外用剤 | |
| JP3150781B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JP2000086482A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JP2006124357A (ja) | ４−アルキルレソルシノール誘導体及びこれを有効成分とする美白剤 | |
| JP3150780B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JP2720258B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JP2006124358A (ja) | ４−アルキルレソルシノール誘導体及びこれを有効成分とする美白剤 | |
| JPH02221213A (ja) | 皮膚化粧料 | |
| JP3150782B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JPH07138219A (ja) | トラネキサム酸と直鎖アミノカルボン酸とのアミド体およびその塩ならびにこれらを含有する皮膚外用剤 | |
| JP3137753B2 (ja) | ゲンチシン酸とトラネキサム酸のエステル体およびその塩ならびにこれらを含有する皮膚外用剤 | |
| JPH11209221A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JP2724946B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JPH07206632A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JP3590531B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JPH07165556A (ja) | 皮膚外用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20040826 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20041008 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Effective date: 20041008 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20041109 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20041119 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071126 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081126 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 5 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091126 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 6 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101126 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |