JP3611657B2 - 乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤を含む化粧品組成物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤を含む、ヒトの皮膚、毛髪又は爪に局所的に適用するための組成物、並びに皮膚、毛髪又は爪を治療及びコンディショニングするための該組成物の使用法に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
近年、皮膚の外観を改善する化粧品組成物が消費者に好まれるようになっている。現在では、老化及び/又は乾燥した肌の視覚的兆候を治療又は予防する化粧品組成物が要望されている。
【0003】
皮膚細胞の増殖は成長及び修復に必要な過程であるが、増殖は老化又は光損傷に伴って減少する。コラーゲン(主要皮膚タンパク質)の合成も老化又は光損傷に伴って減少する。本発明は少なくとも部分的には、局所治療用組成物に乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤を配合すると、皮膚の状態及び外観を改善する皮膚細胞の増殖及びコラーゲンの合成が増大され得るという知見に基づいている。
【0004】
皮膚組織(皮膚細胞、毛包、爪)は、主として血液からグルコース(生物エネルギー源)を得る。次いでグルコースは酵素によりピルベートに分解される。次いでピルベートは少なくとも3つの経路を介して皮膚組織内で代謝される。第1の経路では、ピルベートは酸化を受けてアセチル−補酵素Aのアセチル基を形成し、次いで該アセチル基−補酵素Aはクレブス回路を介してCO2 及びH2 Oに完全に酸化される。第2の経路では、ピルベートはラクテートに還元される。第3の経路では、ピルベートは3種のアミノ酸(バリン、アラニン及びロイシン)の生合成用前駆体としての役割を果たす。
【0005】
第2の経路ではエネルギーが十分に生成されない。特に、1個のグルコース分子がラクテートに変換されても、グルコースがクレブス回路を介してCO2 とH2 Oに完全に酸化されたときに放出され得る総エネルギーの約5〜7%が得られるに過ぎない。
【0006】
ピルベートが少なくとも3つの経路を介して皮膚組織内で代謝され、ピルベートからラクテートへの変換が主要経路らしいということは公知であるが、ピルベートのどのフラクションがこれら3つの経路のいずれを介して代謝されるのかは解明されていない。皮膚組織における老化とエネルギー生成との関係は完全には理解されていないが、細胞の生体エネルギーが老化に伴って失われるという示唆はなされている。例えば、Linnane,Anthony W.ら,“Mitochondrial DNA Mutation and the Ageing Process: Bioenergy and Pharmacological Intervention,” Mutation Research,第275巻(1992)195−208ページを参照されたい。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ヒトの皮膚、毛髪又は爪に局所的に適用するための新規な組成物を含み、該組成物は、
(i)オキサミン酸、N−置換オキサミン酸、β−クロロ乳酸、チオ乳酸、1,6−ジヒドロNAD、4−ピリジルピルビン酸、キノリン−2−カルボン酸、スラミンナトリウム、イソキノリン、パパベリン、ベルベリン及びそれらの混合物からなる群から選択される乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤約0.001〜約20%;及び
(ii)乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤に対する化粧品上許容し得るビヒクル
からなる。
【0008】
本発明の好ましい実施態様において、本発明組成物の効能を最大にするために、ピルビン酸、酢酸、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、クレブス回路経路代謝物、8〜26個の炭素原子を含む脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸、22〜34個の炭素原子を含むω−ヒドロキシ酸、グルタミン酸、グルタミン、バリン、アラニン、ロイシン及びそれらの混合物からなる群から選択される補活性成分が含まれる。補活性成分は、クレブス回路代謝物、即ち、クエン酸、イソクエン酸、cis−アコニット酸、2−ケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸及びそれらの混合物からなる群から選択されるのが最も好ましい。D、DL又はL−立体異性体形態の、クエン酸、イソクエン酸及びリンゴ酸が存在してよい。本発明組成物の効能を最大にするにはL−立体形態が最も好ましい。
【0009】
本発明はさらに、皮膚、毛髪及び爪の状態の治療及びコンディショニング用薬剤を製造するための上記組成物の使用をも含む。
【0010】
本発明組成物は、しわが多く、かさかさして、老化し、光損傷を受けた皮膚の外観、しみの外観の治療、及び皮膚障害の治療用薬剤の製造に用いるのが特に好ましい。本発明組成物は、既に乾燥し、かさかさして、しわが多く、老化し、光損傷を受けた状態、又は皮膚障害にかかっている哺乳動物の皮膚に局所的に適用することを意図しているが、本発明組成物は、劣化性病変を予防又は軽減するべく正常で健康な皮膚に予防的に適用してもよい。
【0011】
【発明の実施の形態】
乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤
乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は本発明組成物の必須成分である。
【0012】
乳酸デヒドロゲナーゼは動物の組織中に5種の異なるアイソザイムとして存在する。全ての乳酸デヒドロゲナーゼアイソザイムは、それぞれ約33,500の分子量の4個のポリペプチド鎖を含んでいるが、5種のアイソザイムは、組成及び配列の点で異なる2種類のポリペプチド鎖を異なる量で含んでいる。A鎖(筋肉の場合にはMとも称される)及びB鎖(心臓の場合にはHとも称される)は、2個の異なる遺伝子によってコードされる。骨格筋では、乳酸デヒドロゲナーゼアイソザイムは4個のA鎖を含んでいる。心臓では主要アイソザイムは4個のB鎖を含んでいる。他の組織の乳酸デヒドロゲナーゼアイソザイムは、A4、A3B、A2B2、AB3及びB4で示し得る5種の形態の混合物である。各乳酸デヒドロゲナーゼアイソザイムはそれぞれ顕著に異なっている。例えば、LDHアイソザイムA4は骨格筋においてピルベートのラクテートへの急速な還元を促進するが、アイソザイムB4は心臓においてラクテートのピルベートへの急速な酸化を促進する傾向がある。皮膚に存在する主要なアイソザイムはA4であるが、他のアイソザイムも少なくともある程度存在することが実証されている。Nishitani, Kojiら,“Lactate DehydrogenaseIsozyme Patterns of Normal Human Fibroblasts and their In Vitro−transformed Counterparts Obtained by Treatment with Co−60 Gamma−Rays, SV40 or 4−Nitroquinoline 1−oxide”, Gann,72,April 1981,300−304ページ;Fleischmajer,Raul,M.D.ら,“Lactate Dehydrogenase Isozyme Patterns in Blister Fluids”,The Journal of Investigative Dermatology,第50巻,No.5(1968),405−408ページを参照されたい。しかし、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、乳酸デヒドロゲナーゼの全てのアイソザイムを少なくともある程度阻害すると考えられる。
【0013】
適当な乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は以下の通りである:オキサミン酸、N−置換オキサミン酸、β−クロロ乳酸、チオ乳酸、1,6−ジヒドロNAD、4−ピリジルピルビン酸、キノリン−2−カルボン酸、スラミンナトリウム、イソキノリン、パパベリン、ベルベリン及びそれらの混合物。N−置換オキサミン酸の例には、N−アルキル置換オキサミン酸、N−アリール置換オキサミン酸及びN,N−アルキルアリール置換オキサミン酸(例えば、エチルN−N−ベンジル−メチルオキサミン酸)が含まれる。オキサミン酸、β−クロロ乳酸、チオ乳酸、キノリン−2−カルボン酸、スラミンナトリウム、イソキノリン、パパベリン、ベルベリンはSigma社から入手し得る。スラミンナトリウムはBayer社から入手し得る。
【0014】
1,6−ジヒドロNADは、Godtfredsonら,“1,6−ジヒドロ−NAD as an Humidity Induced lactate dehydrogenase inhibitor in NADH Preparations”,Carlsberg.Res.Comm.,43(3),171−175(1978)(該文献は本明細書に参照として組み込まれるものとする)に記載のようにして合成し得る。4−ピリジルピルビン酸は、Sheffieldらにより、“Synthesis of Some 4 pyridyl pyruvic acids as potential inhibitors”,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,No.20,1972,2506−2512ページ(該文献は本明細書に参照として組まれるものとする)に記載のようにして合成し得る。N−置換オキサミン酸は、Meanyらにより、“N−substituted Oxamates as Inhibitors of Lactate Dehydrogenase”,S.Afr.J.Sci,第77巻,No.12,566−568ページ,1981(該文献は本明細書に参照として組み込まれるものとする)に記載のようにして合成し得る。
【0015】
乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、本発明組成物中に該組成物の約0.001〜約20重量%の量で存在する。効能を最大にし且つコストを最小にするためには、該阻害剤の量は、好ましくは約1〜約10%、最も好ましくは約4〜約8%である。
【0016】
特定の皮膚組織を治療するための特定の阻害剤の適合性は、本明細書の実施例1に記載のように、阻害剤の存在下で乳酸デヒドロゲナーゼの活性を測定することにより調べ得る。
【0017】
本発明の好ましい実施態様において、本発明組成物は皮膚治療用組成物であり、該組成物中の乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、効能及び安定性を最大にし且つコストを最小にするために、オキサミン酸、チオ乳酸及びそれらの混合物からなる群から選択される。これらの理由のために、皮膚治療用組成物中の乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤はオキサミン酸であるのが最も好ましい。
【0018】
化粧品上許容し得るビヒクル
本発明組成物はさらに、該組成物を皮膚、毛髪及び/又は爪に適用したときにその分配を容易にするように、該組成物中の活性成分に対する希釈剤、分散剤又はキャリヤーとしての役割を果たす化粧品上許容し得るビヒクルを含んでいる。
【0019】
水以外のビヒクルとしては、脂質若しくは固体皮膚軟化剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤及び粉末が例示される。特に好ましい非水性キャリヤーはポリジメチルシロキサン及び/又はポリジメチルフェニルシロキサンである。本発明のシリコーンは、25℃で約10〜10,000,000センチストークの範囲の粘度を有するものであってよい。特に望ましいシリコーンは、低粘度シリコーンと高粘度シリコーンとの混合物である。これらのシリコーンは、General Electric CompanyからVicasil、SE及びSFという商標名で、Dow Corning Companyから200及び500 Seriesという商標名で入手し得る。本発明組成物に用い得るシリコーンの量は、該組成物の5〜95重量%、好ましくは25〜90重量%の範囲である。
【0020】
化粧品上許容し得るビヒクルは、通常、エマルジョンの5〜99.9重量%、好ましくは25〜80重量%の範囲であり、他の化粧品添加物が存在しない場合には、該組成物の残りの部分を形成し得る。
【0021】
好ましい補活性成分
本発明によれば、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤の性能は、組成物中に、ピルビン酸、酢酸、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、クレブス回路経路代謝物、8〜26個の炭素原子を含む脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸、22〜34個の炭素原子を含むω−ヒドロキシ酸、グルタミン酸、グルタミン、バリン、アラニン、ロイシン及びそれらの混合物からなる群から選択される補活性成分を混入することによって実質的に増強され得る。
【0022】
本明細書に用いられている「クレブス回路経路代謝物」という用語は、クエン酸、イソクエン酸、cis−アコニット酸、2−ケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸及びそれらの混合物を意味する。
【0023】
8〜26個の炭素原子を含む飽和又は不飽和脂肪酸の適当な例としては、ラウリン酸、パルミチン酸及びリノール酸が挙げられるが、それらには限定されない。22〜34個の炭素原子を含むω−ヒドロキシ酸の適当な例には、22−ヒドロキシドコサン酸、23−ヒドロキシトリコサン酸、24−ヒドロキシテトラコサン酸、30−ヒドロキシトリアコンタン酸、31−ヒドロキシウントリアコンタン酸、32−ヒドロキシドトリアコンタン酸、33−ヒドロキシトリトリアコンタン酸が含まれるが、それらには限定されない。
【0024】
本発明組成物に含まれる好ましい補活性成分は、ピルビン酸、酢酸、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、クレブス回路経路代謝物及びそれらの混合物から選択され、最低のコストで効能及び安定性を最適化するためには、クレブス回路経路代謝物、特に2−ケトグルタル酸、L−リンゴ酸及びそれらの混合物から選択するのが最も好ましい。
【0025】
好ましい補活性成分は、本発明組成物中に、該組成物の約0.01〜約20重量%の範囲の量で存在する。
【0026】
効能を最大にし且つコストを最小にするためには、該量が約1〜約10%の範囲であるのが好ましく、約4〜約8%の範囲が最も好ましい。
【0027】
組成物のpH
本発明組成物のpHは、活性成分を皮膚に浸透させるために重要である。一般に本発明組成物のpHは、約3〜約8の範囲である。浸透を最大にするには、pHは約3〜約5の範囲が好ましく、3.5〜4.5の範囲が最も好ましい。
【0028】
本発明に用いられる乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤の中のいくつか及び補活性成分は酸である。乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤として機能させるためには、これらの酸のあるものは塩形態でなければならないことに留意されたい。しかし、組成物のpH及び用いられる特定の酸のpKaによっては、塩が組成物中に酸の形態又は酸/塩混合物の形態で存在してもよい。組成物中の塩/酸混合物中の塩及び酸の相対比率は、組成物が一旦皮膚に適用されると、皮膚のpH(典型的には、6〜7程度のわずかに酸性であるが、個体により又は皮膚の状態により異なる)と組成物のpHとの差に応じて異なり得ることを理解されたい。さらに、化合物が実施例1に記載のようなpH7.0〜7.5で行われる乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤テストを満足する場合には、該化合物は組成物に配合するのに適当であることも理解されたい。例えば、組成物のpHが約3〜4の場合、組成物中のオキサメート塩の主要部分又は全ては組成物中にオキサミン酸の形態で存在する。しかしそのような組成物は、皮膚に適用した後でオキサミン酸の少なくとも一部が塩に変換されて乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤として機能し得るので、該組成物も本発明の範囲内に包含される。言い換えれば、組成物中に存在する化合物がpH7.0〜7.5で乳酸デヒドロゲナーゼ阻害テストを満足するなら、該組成物は、そのpHのいかんに拘わらず本発明の範囲内に包含される。
【0029】
例を示すと、以下の活性成分及び補活性成分は本発明組成物中に塩の形態で存在し得る:オキサミン酸、N−置換オキサミン酸、β−クロロ乳酸、チオ乳酸、4−ピリジルピルビン酸、キノリン−2−カルボン酸、ピルビン酸、酢酸、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、8〜26個の炭素原子を含む脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸、22〜34個の炭素原子を含むω−ヒドロキシ酸、グルタミン酸、クエン酸、イソクエン酸、cis−アコニット酸、2−ケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸。
【0030】
組成物中に存在し得る適当な塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、カルシウム塩、リチウム塩が含まれるが、それらには限定されない。該塩は、市販物から得てもよいし、当業界において公知の方法、例えば、酸をアンモニウム、カルシウム、ナトリウムの水酸化物のような適当な塩基で中和することにより製造してもよい。
【0031】
任意の皮膚有効物質及び化粧品添加物
主として用いられる乳化剤の平均親水性−親油性バランス(HLB)に応じて、水中油滴型エマルジョン又は油中水滴型エマルジョンを提供する乳化剤と共に、油又は油性物質が存在してもよい。
【0032】
本発明の化粧品組成物には種々のタイプの活性成分が存在してよい。活性成分は、皮膚軟化剤及び組成物の物理特性を改善するに過ぎない成分以外の皮膚又は毛髪に有効な薬剤と定義される。一般的な例には、サンスクリーン、日焼け剤、しわ防止剤、ふけ止め剤、ヘアコンディショナー及び育毛刺激剤が含まれるが、それらには限定されない。
【0033】
サンスクリーンには、紫外光をブロックするのに一般的に用いられている物質が含まれる。そのような化合物の例としては、PABA誘導体、シンナメート及びサリチレートが挙げられる。例えば、オクチルメトキシシンナメート及び2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン(オキシベンゾンとしても知られている)を用いてよい。オクチルメトキシシンナメート及び2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノンはそれぞれParsol MCX及びBenzophenone−3という商標名で市販されている。エマルジョンに用いられるサンスクリーンの正確な量は、太陽の紫外線からどの程度保護したいかにより異なり得る。
【0034】
本発明組成物に混入し得る好ましい任意活性成分は、皮膚の透水障壁層の形成及び維持に重要な役割を果たすセラミドである。適当なセラミド及びその合成アナログが、欧州特許出願第534286号、欧州特許出願第282816号、欧州特許出願第227994号、米国特許第5,175,321号、同第4,985,547号、同第5,028,416号、同第5,071,971号、同第4,468,519号、同第4,950,688号及び特願昭第63192703号の各明細書に開示されており、これら全ての開示は本明細書に参照として組み込まれるものとする。セラミド又はそれらの合成アナログは、本発明組成物中に約0.00001〜約5%の範囲、好ましくは約0.0001〜約1%の範囲、最適には約0.01〜0.5%の範囲の量で存在してよい。
【0035】
他の好ましい任意成分は、必須脂肪酸(EFA)、即ち、全ての細胞の形質膜の形成に必須である脂肪酸から選択される。表皮ケラチン細胞にEFAが欠失すると細胞が過剰増殖する。EFAを補給して細胞の過剰増殖を調整する。さらにEFAは表皮の脂質生合成を増強させ、表皮の障壁層を形成するための脂質を供給する。必須脂肪酸は、リノール酸、γ−リノール酸、ホモ−γ−リノール酸、コロンビン酸、エイコサ−(n−6,9,13)−トリエン酸、アラキドン酸、γ−リノール酸、チムノドン酸(timnodonic acid)、ヘキサエン酸及びそれらの混合物から選択するのが好ましい。適当な必須脂肪酸源はヒマワリ油又はサクラソウ油である。
【0036】
本発明組成物はヒドロキシ酸を含んでいてよい。ヒドロキシ酸は、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、他のヒドロキシカルボン酸(例えば、ジヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシ−ジカルボン酸、ヒドロキシトリカルボン酸)及びそれらの混合物又はそれらの立体異性体(DL、D又はL)との組み合わせから選択し得る。
【0037】
ヒドロキシ酸(ii)は、以下の一般構造:
【0038】
【化1】
【0039】
〔ここで、MはH−又はCH3 (Cf Hg )h −(式中、fは1〜27の範囲の整数であり、gは2〜54の範囲の整数であり、hは0又は1である)である〕を有するα−ヒドロキシ酸から選択するのが好ましい。
【0040】
ヒドロキシ酸は、2−ヒドロキシオクタン酸、ヒドロキシラウリン乳酸及びグリコール酸並びにそれらの混合物から選択するのがより好ましい。立体異性体が存在する場合、L−異性体が最も好ましい。
【0041】
ケト酸は、α−ケト酸、β−ケト酸及びそれらの混合物から選択し得る。
【0042】
特に好ましいα−ケト酸は2−ケトオクタン酸である。
【0043】
本発明組成物中に存在するヒドロキシ酸成分(ii)の量は、0.01〜20重量%であるのが好ましく、0.05〜10重量%の範囲がより好ましく、0.1〜3重量%が最も好ましい。
【0044】
乳化剤と称される場合もある界面活性剤を本発明の化粧品組成物に配合してもよい。界面活性剤は、組成物全体の約0.5〜約30重量%、好ましくは約1〜約15重量%の範囲で含まれていてよい。界面活性剤は、カチオン性、非イオン性、アニオン性又は両性のものであってよく、それらの組み合わせを用いてもよい。
【0045】
非イオン界面活性剤の例としては、脂肪アルコール、脂肪酸及びソルビタンをベースとするアルコキシル化化合物がある。これらの物質は、例えば、Shell Chemical Companyから“Neodol”という商標名で市販されている。BASF CorporationからPluronicという商標名で市販されているポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンコポリマーも有用な場合がある。同様に、Henkel Corporationから入手し得るアルキルポリグリコシドも本発明に使用し得る。
アニオンタイプの界面活性剤には、脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホネート、モノアルキル及び/又はジアルキルホスフェート並びに脂肪族アシルイセチオン酸ナトリウムが含まれ得る。
【0046】
両性界面活性剤には、ジアルキルアミンオキシド及び種々のタイプのベタイン(例えばココアミドプロピルベタイン)のような物質が含まれる。
【0047】
本発明の化粧品組成物には皮膚軟化剤がしばしば配合される。そのような皮膚軟化剤の量は、組成物全体の約0.5〜約50重量%、好ましくは、約5〜30重量%の範囲であってよい。皮膚軟化剤は、化学的に、エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、ポリオール並びに炭化水素に分類され得る。
【0048】
エステルは、モノエステルでもジエステルでもよい。脂肪族ジエステルの許容し得る例には、アジピン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、ダイマー酸ジイソプロピル(diisopropyl dimerate)及びコハク酸ジオクチルが含まれる。許容し得る分枝鎖脂肪族エステルには、ミリスチン酸2−エチル−ヘキシル、ステアリン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソステアリルが含まれる。許容し得る三塩基酸エステルには、トリリノール酸トリイソプロピル及びクエン酸トリラウリルが含まれる。許容し得る直鎖脂肪族エステルには、パルミチン酸ラウリル、乳酸ミリスチル、エルカ酸オレイル(oleyl eurcate)及びオレイン酸ステアリルが含まれる。好ましいエステルには、ココ−カプリレート/カプレート(ココ−カプリレートとココ−カプレートとのブレンド)、酢酸プロピレングリコールミリスチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル及びオクタン酸セチルが含まれる。
【0049】
適当な脂肪アルコール及び脂肪酸には、10〜20個の炭素原子を有する化合物が含まれる。特に好ましいのは、セチル、ミリスチル、パルミチン及びステアリルのアルコール及び酸のような化合物である。
【0050】
皮膚軟化剤としての役割を果たし得るポリオールには、直鎖及び分枝鎖アルキルポリヒドロキシル化合物が含まれる。例えば、プロピレングリコール、ソルビトール及びグリセリンが好ましい。ポリプロピレングリコール及びポリエチレングリコールのような高分子ポリオールも有用であり得る。ブチレン及びプロピレングリコールも浸透増強剤として特に好ましい。
【0051】
皮膚軟化剤としての役割を果たし得る炭化水素の例は、12〜30個の範囲の炭素原子を含む炭化水素鎖を有する化合物である。具体的な例としては、鉱油、石油ゼリー、スクアレン及びイソパラフィンが挙げられる。
【0052】
本発明の化粧品組成物中の他の機能性成分は増粘剤である。増粘剤は通常、組成物の0.1〜20重量%の範囲、好ましくは0.5〜10重量%の範囲で存在する。増粘剤の例は、B.F.Goodrich CompanyからCarbopolという商標名で市販されている架橋ポリアクリレート材料である。キサンタン、カラゲナン、ゼラチン、カラヤ、ペクチン及びローカストガムのようなガム類を用いてもよい。状況によっては、シリコーン又は皮膚軟化剤としての役割をも果たす物質から増粘機能を得てもよい。例えば、10センチストークを上回るシリコーンゴム及びステアリン酸グリセロールのようなエステルは両方の機能を有する。
【0053】
多くの化粧品組成物、特に水を含むものは、潜在的に有害な微生物の増殖から保護されなければならない。従って、保存料も必要である。適当な保存料には、p−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、ヒダントイン誘導体、プロピオン酸塩及び種々の第四級アンモニウム化合物が含まれる。
【0054】
本発明の特に好ましい保存料は、メチルパラベン、プロピルパラベン、イミダゾリジニル尿素、デヒドロキシ酢酸ナトリウム及びベンジルアルコールである。保存料は通常、組成物の約0.5〜2重量%の範囲の量で用いられる。
【0055】
本発明の化粧品組成物には粉末を配合してもよい。これらの粉末には、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、スターチ、スメクタイト粘土、化学的に変性された珪酸マグネシウムアルミニウム、有機的に変性されたモンモリロナイト粘土、水和珪酸アルミニウム、燻蒸シリカ、コハク酸アルミニウムスターチオクテニル及びそれらの混合物が含まれる。
【0056】
他の微量添加成分を化粧品組成物に配合してもよい。これらの成分には、着色料、乳白剤及び香料が含まれ得る。これらの材料の量は、組成物の0.001〜20重量%の範囲であってよい。
【0057】
組成物の使用
本発明組成物は、特に皮膚が乾燥していたり又は損傷を受けている場合に、皮膚の水分の損失を低減させ且つ一般的には皮膚の質及び柔軟性を高めるために、特に皮膚の透水性を低減させるための薬剤として、ヒトの皮膚に局所的に適用するための製品として用いることを主たる目的とする。該組成物は毛髪及び爪にも適用し得る。
【0058】
使用の際には、少量の組成物、例えば1〜5mlを、適当な容器又はアプリケーターから皮膚の露出領域に適用し、必要なら、さらに該組成物を手若しくは指又は適当な器具を用いて皮膚に展ばしたり及び/又は擦り込んだりする。
【0059】
製品の形態及び包装
本発明の局所的皮膚及び/又は毛髪治療用組成物は、4,000〜10,000mPasの粘度を有するローションとして、10,000〜20,000mPasの粘度を有する液体クリームとして、又は20,000〜100,000mPas以上の粘度を有するクリームとして調剤し得る。該組成物は、その粘度及び消費者による使用目的に合った適当な容器内に包装し得る。例えば、ローション又は液体クリームは、びん、ロールボールアプリケーター、噴射式エーロゾル装置、又は指で操作するのに適当なポンプを備えた溶液内に包装し得る。組成物がクリームの場合、該組成物は変形不能なびん、チューブのような絞り出し容器又は蓋付きジャーに貯蔵するだけでよい。
【0060】
従って本発明はさらに、本明細書に定義の化粧品上許容し得る組成物を含有する密閉容器を提供する。
【0061】
【実施例】
以下の特定の実施例により本発明をさらに説明するが、本発明は該実施例に限定されるものではない。
【0062】
実施例1
乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)阻害剤のテスト手順
試薬は全てSigma Chemical Co.,St.Louis,MO,USAから購入した。本発明用にSigma procedure No.500に修正を加えた。NADH(Sigma 340−101)1mlを含むバイアルに、ピルベート基質(Sigma 500L−1,pH=7.5)1mlを加えた。96ウエルプレート中の各テストウエルに、以下の成分:ピルベート/NADH混合物10μl及び細胞溶解物10μlを加えた。細胞溶解物の調製には、ヒト新生児表皮ケラチン細胞又は線維芽細胞(Clonetic Corp.,San Diego,CA)を組織培養プレート(Corning,USA)中で培養した。細胞をPBS(pH=7.4)中にならし、この溶液をL−乳酸デヒドロゲナーゼ源として用いた。そのような細胞溶解物が手に入らない場合には、該細胞溶解物の代わりにブタ心臓由来の市販のL−乳酸デヒドロゲナーゼ(E.C.1.1.1.27)Sigma L9889を用いてもよい。陽性対照には、阻害剤を10μlのPBSに取り替えた。ブランクとして、溶解物又はエンザイムを10mlのPBSに取り替えたものを用意した。混合後、プレートを37℃で30分間インキュベートした。次いで、カラー試薬(Sigma 505−2)20μlを各ウエルに加えた。室温で20分後、0.4NのNaOH150μlを加え、Dynatech MR7000 Microplate
Readerを用いてプレートから490nmでの吸光度を読み取った。
【0063】
阻害%を計算するために、先ず、ブランクから陽性対照の吸光度を減算して対照活性(CA)を測定した。次いでブランクから適切な吸光度を減算して、阻害剤の存在下の活性(IA)を計算した。次いで阻害%を[(CA−IA)/CA]*100として計算した。
【0064】
【表1】
【0065】
【表2】
【0066】
表1及び表2の結果は、化合物が乳酸デヒドロゲナーゼを阻害するかどうかを確認するための有効な手順を示している。該結果はさらに、化合物A及びB(表1及び表2)はLDHの有効な阻害剤であったが、化合物C〜K(表2)はLDHを阻害しなかったことを示している。
【0067】
実施例2
表皮ケラチン細胞の増殖に対するLDH阻害剤の効果
表皮ケラチン細胞増殖の測定手順
全ての実験に新生児包皮由来の正常なヒト表皮ケラチン細胞(MHEK)を用いた。培地は、Clonetics Corp.,San Diego,CAより購入した。2継代の凍結細胞ストックをKeratinocyte Growth Medium(KGM)中で増殖させ、70〜80%集密した時点で継代した。細胞を96ウエルプレート(Corning)にKGM中7500細胞/ウエルの密度で接種した。24時間後、細胞をリンスし、テスト化合物と共にKeratinocyte Basal Medium(KBM)200μlに加えた。プレートを5%CO2 インキュベーター中37℃で3日間インキュベートした。Ragoら(Analytical Biochemistry,191:31−34,1990)により記載の蛍光定量法を用いてDNA含量のアッセイを行って細胞の増殖を予測した。培地を取り出し、細胞をリン酸緩衝塩水溶液でリンスした。各ウエルに滅菌蒸留水100μlを加え、プレートを−70℃で1時間半凍結した。プレートを1時間融解し、その後で各ウエルにBisbenzimide H33258フルオロクローム(Calbiochem Corp.,La Jolla,CA)の20μg/ml溶液100μlを加えた。該フルオロクロームは、10mMのトリス、1mMのEDTA、4MのNaCl(pH7.4)中で使用直前に調製した。プレートをMillipore Cytofluor蛍光プレート読取り機で読み取って、DNA(励起360nm、発光460nm)を定量した。ブランク補正読み取り値から、対照を上回る増大%を(処理−非処理)/(非処理)*100として計算した。以下の表の各データポイントは、5回又は6回の反復実験の平均値を表す。得られた結果を表3及び表4に要約する。
【0068】
【表3】
【0069】
【表4】
【0070】
表3及び表4の結果は、LDH阻害剤が表皮ケラチン細胞の増殖を刺激することを示唆している。表3のテストCは、5回の実験のうちで、オキサメートがテストされた濃度で表皮ケラチン細胞の増殖を刺激しなかった唯一の実験であったという理由から、表皮ケラチン細胞の増殖に対するオキサメートの効果についての代表的な用量応答曲線ではないと考えられる。該用量応答が他の4つの実験における細胞に比べて異なる代謝要件を有する細胞の結果としてテストCに振り分けられた可能性がある。従って、より低い濃度をテストしたとしたら、効果が認められたであろうことはほぼ確実である。該用量応答は、「ベル型曲線」応答のように見える。特定の濃度で得られる応答は、異なる代謝要件を有する異なる実験における細胞の結果としてテスト毎に異なる(表3参照)ことに留意されたい。従って、種々の活性成分は同一実験の範囲内でのみ比較すべきである。
【0071】
実施例3
実施例2の手順を繰り返したが、但し、種々の補活性成分を表皮ケラチン細胞増殖を刺激するそれらの能力についてテストした。
【0072】
得られた結果を表5〜9に要約する。
【0073】
【表5】
【0074】
【表6】
【0075】
【表7】
【0076】
【表8】
【0077】
【表9】
【0078】
表5〜表9の結果は、本発明の範囲内の種々の補活性成分が表皮ケラチン細胞の増殖を刺激したことを示唆している。
【0079】
実施例4
コラーゲン合成についてのアッセイ
新生児ヒト皮膚線維芽細胞は、Clonetics Corp.,San Diego,CAから購入した。細胞を培養するための材料は全てLife Technologies,NYから購入した。細胞を10%ウシ胎児血清を含むDMEMに維持し、5〜10回継代して用いた。線維芽細胞を含む集密96−ウエルプレートを無血清培地中で48時間テスト物質(0.2〜20mM)で処理した。培地を回収し、プロコラーゲン1(MAB 1912,Chemicon,Temecula,CA)に特異的なモノクローナル抗体を用いてイムノアッセイを行い、培地中に分泌されたプロコラーゲンの量を予測した。この操作は、製造業者(BioRad Labs,CA)の指示により、BioDot SF装置でおこなわれ、ブロットは製造業者の指示によりVectastain Kit(PK6104,Vector Labs,CA)を用いて行った。色強度はUltroscan XLデンシトメーター(Pharmacia LKB)を用いて定量した。増大倍率を(処理物の密度)/非処理物として計算した。得られた結果を表10に要約する。
【0080】
【表10】
【0081】
実施例5
実施例2の手順を繰り返して、表皮ケラチン細胞の増殖に対するLDH阻害剤と補活性成分との組み合わせの効果をテストした。得られた結果を表11及び表12に要約する。
【0082】
【表11】
【0083】
表11の結果は、個々の成分が、各実験でテストされた濃度では表皮ケラチン細胞の増殖を増大させず、それらの成分の組み合わせにより対照を上回る顕著な増大が得られたことを示唆している。
【0084】
【表12】
【0085】
表11及び表12の結果は、LDH阻害剤と好ましい補活性成分との組み合わせが表皮ケラチン細胞の増殖を実質的に高めたことを示している。
【0086】
実施例6
この実施例は、本発明による高分散相油中水滴型エマルジョンを示す。
【0087】
【表13】
【0088】
実施例7
この実施例も本発明による高分散相油中水滴型エマルジョンを示しており、該エマルジョンにおいては実施例6の配合物を調製したが、以下の変更を行う:
(i)完全水素化ヤシ油の代わりに液体パラフィンを用い、
(ii)チオラクテートの代わりにオキサメートを用いる。
【0089】
実施例8
この実施例も本発明による高分散相油中水滴型エマルジョンを示すが、該エマルジョンにおいては、実施例6の配合物を調製するが、以下の変更を行う:
チオラクテートの代わりにβ−クロロラクテートを用いる。
【0090】
実施例9
この実施例は、本発明の乳酸デヒドロゲナーゼを含む水中油滴型クリームを示す。
【0091】
【表14】
【0092】
実施例10及び実施例11
本発明の以下の組成物は、乾皮症の治療に用い得るローションを表す。
【0093】
【表15】
【0094】
実施例12
この実施例は、爪に適用するのに好適な本発明の乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤を含むアルコール性ローションを示す。
【0095】
【表16】
【0096】
実施例13及び実施例14
以下の本発明組成物は、乾燥し、まとまりにくい毛髪のトリートメントに用い得るローションを表す。
【0097】
【表17】
【0098】
本明細書に例示且つ記載されている本発明の特定の形態は代表的なものを示すに過ぎないことを理解されたい。変更は、本明細書に記載されているものを含むがそれらには限定されず、本発明の開示の明確な教示から逸脱しない限り、例示された実施態様で行ってよい。従って、本発明の全範囲の決定には以下の請求の範囲を参照されたい。
Claims (4)
- (i)乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのオキサミン酸を0.001〜20重量%、
(ii)ピルビン酸またはL−リンゴ酸を0.01〜20重量%、及び
(iii)乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤に対する化粧品上許容し得るビヒクル
を含む化粧品組成物。 - オキサミン酸が0.1〜10重量%の量で存在する請求項1に記載の化粧品組成物。
- pHが3〜5の範囲である請求項1または2に記載の化粧品組成物。
- 乾燥した皮膚、かさかさした皮膚、しわの多い皮膚、老化した皮膚又は光損傷を受けた皮膚に適用するための、請求項1乃至3のいずれか一項に記載の化粧品組成物。
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