JP3606872B2 - ニチニチソウからの抗有糸分裂性の2成分アルカロイド誘導体 - Google Patents
ニチニチソウからの抗有糸分裂性の2成分アルカロイド誘導体 Download PDFInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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Description
その後、非常に多くの半合成誘導体が化学的および薬理学的に研究され、わずかのみが臨床研究段階に達した[O.Van Tellingen,J.H.M.Sips,J.H.Beijnen,A.BultおよびW.J.Nooijen,抗癌研究(Anticancer Research),12、1699−1716(1992)]。
半合成によって得られる、さらに2つの生成物のみが世界中で販売されてきた:1983年のE.Lillyラボラトリーズによるビンデシン(vindesine)、および1989年のPierre Fabreラボラトリーズによるビノレルビン(vinorelbine)。
新規な抗有糸分裂剤の本発明者等の研究プログラムの関連の中で、本発明者等は意外にも、ビンブラスチンおよびビノレルビン系の2成分(binary)アルカロイドを”超強酸(superacid)”タイプの媒質中で選択的に反応させると、標準的な化学ルートでは近づき難い部位が弗素化された新規生成物が導かれることを見出した。
本発明の主題は、ニチニチソウ(Catharanthus rose us)からの2成分アルカロイドから誘導される新規化学化合物、それらの製造、およびそれらの治療への用途である。
本発明の化合物は一般式1:
(式中、
nは1または2であり、
R1はメチル基またはホルミル基を表し;
R2はメトキシ基またはアミノ基を表し;
R3は水素原子またはアセチル基を表す)
を有する。
本発明はまた式1の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸との塩に関する。用いられる酸は限定されないが、例えば硫酸または酒石酸である。
本発明はまた、一般式1の化合物の炭素20′の配置に対応するジアステレオアイソマーの混合物、並びにそれらのあらゆる割合での混合物に関する。
本発明の誘導体は、ハロゲン化剤、例えば、臭素、次亜鉛素酸カルシウムのような次亜鉛素酸塩またはN−クロロスクシンイミドもしくはN−ブロモスクシンイミドのようなN−ハロイミドの存在下、弗化水素酸HFのようなブレーンステッド酸と五弗化アンチモンSbF5のようなルイス酸との組み合わせから生じる超強酸媒質中で、一般式2の化合物を反応させることによって製造される。
一般式2の化合物は下記の構造:
(式中、
n、R1、R2およびR3は上記定義通りであり;
R4はヒドロキシル基を表し;そして
R5は水素原子を表すか;あるいは
R4およびR5は一緒になって二重結合を形成する)
を有する。
反応はテフロン容器中で−60℃および−15℃の間の温度にて次の反応図式:
に従って行う。
R3=Hである一般式1の化合物はまた、R3=COCH3である化合物1のエステル官能基を加水分解することによっても製造しうる。この段階はメタノール中、ナトリウムメトキシドの存在下、次の反応図式:
に従って行うのが好ましく、式中、3はR3=COCH3であるときの化合物1に相当し、そして4はR3=Hであるときの化合物1に相当する。
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
分光特性(IR、NMR、高分解質量分析(hige resolution mass))で本発明によって得られる化合物の構造を確認する。
生成物は生物発生的番号付けを用いて記載する[J.LemenおよびW.I.Taylor、Experientia、21、508(1965)]。
実施例1:
19′,19′−ジフルオロ15′,20′−ジヒドロビノレルビン1
(n=1、R1=CH3、R2=OCH3、R3=COCH3)
33.75g(156mmol)の五弗化アンチモンを含む33.75g(1690mmol)の無水弗化水素酸の溶液を、125mlのテフロンフラスコに入れそして−50℃に冷却したものに、磁気撹拌しながら、2.69g(2.5mmol)の二酒石酸ビノレルビン2(n=1、R1=CH3、R2=OCH3、R3=COCH3、R4およびR5=二重結合)を、次いで0.48g(2.7mmol)のN−ブロモスクシンイミドを加える。混合物を20分間−50℃で撹拌し続ける。
次に、粗製反応混合物を素早く1リットルの(水+氷)混合物へ注ぎ、これに80gの炭酸ナトリウムを加えて混合物が熱くなるのを防止する。その後、抽出を促すために15mlのアセトンを加え、500mlのジクロロメタンで3回抽出する。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。
次に、得られる残留物を、組成が(99/1)から(90/10)へ徐々に変化する(CHCl3/EtOH)混合物で溶離する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。0.52g(25%)の19′,19′−ジフルオロ15′,20′−ジヒドロビノレルビンが回収される。
この化合物を3mlの無水EtHOに溶解し、次に濃硫酸を含むEtOHの2%溶液1.8mlを加えることによって塩にする。次いで、激しく撹拌しながら、混合物を、氷浴中で冷却した20mlのエチルエーテルに滴加する。得られる白色で吸湿性の沈殿を濾過し、真空下で乾燥する。
C45H54F2N4O8・H2SO4:915.01
融点:>260℃
IR(KBr):3437,2953,1740,1618,1460,1435,1234,1116,1043cm-1
高分解質量スペクトル(HRFABMS):C45H55F2N4O8(MH+)として:
−計算値:817.3987
−実測値:817.3999
遊離塩基における1H NMR(200MHz,CDCl3):
0.07(3H,t,J=7.4Hz,C18 H);1.18−1.45(4H,ブロード m);1.63(3H,t,JHF=18.9Hz,C18,H);1.53−1.94(4H,ブロード m);2.10(3H,s,COCH 3);2.30−2.38(2H,ブロード m);2.55(1H,s,C21 H);2.63−2.79(2H,ブロード m);2.72(3H,s,N−CH 3);2.90−3.12(2H,m);3.18−3.40(4H,ブロード m);3.71(3H,s,OCH 3);3.73(1H,s,C2 H);3.79(3H,s,OCH 3);3.82(3H,s,OCH 3);4.45(1H,d,J=11.8Hz,C6,H′);4.55(1H,d,J=11.8Hz,C6,H′);5.28(1H,d,J=10.2Hz,C15 H);5.41(1H,s,C17 H);5.86(1H,dd,J=10.2/3.9Hz,C14 H);6.09(1H,s,C12 H);6.35(1H,s,C9 H);7.16(3H,m,C10,H,C11,HおよびC12,H);7.71(1H,m,C9,H);8.42(1H,exch.,C16OH);9.86(1H,exch.,NH)。
実施例2
19′,19′−ジフルオロ15′,20′−ジヒドロビノレルビン1
(n=1、R1=CH3、R2=OCH3、R3=COCH3)
この誘導体は、超強酸媒質中での処理の際にN−ブロモスクシンイミドの代わりにN−クロロスクシンイミドを用い、実施例1に記載の手順に従って得られる。
超強酸媒質中での反応時間は−50℃で20分である。
単離生成物の物理化学的特性および分光特性は、実施例1で得られる化合物と同一である。
実施例3:
19′,19′−ジフルオロ15′,20′−ジヒドロビノレルビン1
(n=1、R1=CH3、R2=OCH3、R3=COCH3)
この誘導体は、超強酸媒質中での処理の際にN−ブロモスクシンイミドの代わりにビノレルビンに対して0.7当量の臭素を加え、実施例1に記載の手順に従って得られる。
超強酸媒質中での反応時間は−30℃で15分である。
単離生成物の物理化学的特性および分光特性は、実施例1で得られる化合物と同一である。
実施例4:
19′,19′−ジフルオロ15′,20′−ジヒドロビノレルビン1
(n=1、R1=CH3、R2=OCH3、R3=COCH3)
この誘導体は、超強酸媒質中での処理の際にN−ブロモスクシンイミドの代わりに次亜塩素酸カルシウムを用い、実施例1に記載の手順に従って得られる。
超強酸媒質中での反応時間は−50℃で20分である。
単離生成物の物理化学的特性および分光特性は、実施例1で得られる化合物と同一である。
実施例5:
20′−デオキシ19′,19′−ジフルオロビンブラスチン1
(n=2、R1=CH3、R2=OCH3、R3=COCH3)
この誘導体は、二酒石酸ビノレルビンの代わりに式2の硫酸ビンブラスチン(n=2、R1=CH3、R2=OCH3、R3=COCH3、R4=OHおよびR5=H)を用い、実施例1に記載の手順に従って得られる。
超強酸媒質中での反応時間は−30℃で15分である。
C46H56F2N4O8・H2SO4:929.04
融点:180−186℃(分解)
IR(KBr):
3453,2957,1741,1618,1512,1460,1439,1371,1226,1037,900cm-1
高分解質量スペクトル(HRFABMS):C46H57F2N4O8(MH+)として:
−計算値:831.4144
−実測値:831.3979
遊離塩基における1H NMR(200MHz,CDCl3):
0.81(3H,t,J=7.4Hz,Cl8 H);1.23−1.60(7H,ブロード m);1.55(3H,t,JHF=19.2Hz,C18,H);2.12(3H,s,COCH 3);2.41(5H,ブロード m);2.66(1H,s,C21 H);2.63−2.88(2H,ブロード m);2.73(3H,s,N−CH 3);3.22(8H,ブロード m);3.64(3H,s,OCH 3);3.76(1H,s,C2 H);3.80(3H,s,OCH 3);3.82(3H,s,OCH 3);5.32(1H,d,J=10.2Hz,C15 H);5.45(1H,s,C17 H);5.88(1H,dd,J=10.2/3.8Hz,C14 H);6.11(1H,s,C12 H);6.57(1H,s,C9 H);7.16(3H,m,C10,H,C11,HおよびC12,H);7.49(1H,m,C9,H);8.04(1H,exch.,C16OH);9.85(1H,exch.,NH)。
実施例6:
20′−デオキシ 19′,19′−ジフルオロビンブラスチン1
(n=2、R1=CH3、R2=OCH3、R3=COCH3)
この誘導体は,二酒石酸ビノレルビンの代わりに式2の15′,20′−無水ビンブラスチン(n=2、R1=CH3、R2=OCH3、R3=COCH3、R4およびR5=二重結合)を用い、実施例1に記載の手順に従って得られる。
超強酸媒質中での反応時間は−30℃で15分である。
単離生成物の物理化学的特性および分光特性は、実施例5で得られる誘導体と同一である。
実施例7:
20′−デオキシ19′,19′−ジフルオロビンデシン1
(n=2、R1=CH3、R2=NH2、R3=H)
この誘導体は、二酒石酸ビノレルビンの代わりにビンデシン2(n=2、R1=CH3、R2=NH2、R3=H、R4=OH,R5=H)を用い、実施例1に記載の手順に従って得られる。
超強酸媒質中での反応時間は−30℃で15分である。
C43H53F2N5O6:773.92
融点:186℃(分解)
IR(KBr):
3458,2924,2851,1734,1686,1616,1508,1458,1232,1037cm-1
1H NMR(200MHz,CDCl3+D2O):
0.94(3H,t,J=7.6Hz,C18 H);1.18−1.74(4H,ブロード m);1.55(3H,t,JHF=19.0Hz,C18,H);2.07−2.55(4H,ブロード m);2.62(1H,s,C21 H);2.64−2.89(4H,ブロード m);2.90(3H,s,N−CH 3);3.10−3.40(10H,ブロード m);3.48(1H,s,C2 H);3.62(3H,s,OCH 3);3.80(3H,s,OCH 3);4.14(1H,s,C17 H);4.75(ブロード m,HOD),5.58(1H,d,J=10.8Hz,C15 H);5.82(1H,dd,J=10.8/3.5Hz,C14 H);6.11(1H,s,C12 H);6.55(1H,s,C9 H);7.18(3H,m,C10,H,C11,HおよびC12,H);7.50(1H,d,J=7.1Hz,C9,H)。
実施例8:
20′−デオキシ19′,19′−ジフルオロビンデシン1
(n=2、R1=CH3、R2=NH2、R3=H)
この誘導体は、二酒石酸ビノレルビンの代わりに15′,20′−無水ビンデシン2(n=2、R1=CH3、R2=NH2、R3=H、R4およびR5=二重結合)を用い、実施例1に記載の手順に従って得られる。
超強酸媒質中での反応は−30℃で15分である。
単離生成物の物理化学的特性および分光特性は、実施例7で得られる誘導体と同一である。
実施例9:
Na−デメチルNa−ホルミル19′,19′−ジフルオロ15′,20′−ジヒドロビノレルビン1
(n=1、R1=CHO、R2=OCH3、R3=COCH3)
この誘導体は、二酒石酸ビノレルビンの代わりに式2の硫酸Na−デメチルNa−ホルミルビノレルビン(n=1、R1=CHO、R2=OCH3、R3=COCH3、R4およびR5=二重結合)を用い、実施例1に記載の手順に従って得られる。
超強酸媒質中での反応時間は−30℃で15分である。
C45H52F2N4O9:830.89
融点:>260℃(分解)
IR(KBr):
3411,2951,1745,1686,1456,1371,1232,1033,908,736cm-1
1H NMR(200MHz,CDCl3):
0.73(3H,t,J=7.5Hz,C18 H);0.95−1.42(3H,ブロード m);1.52−1.91(4H,ブロード m);1.62(3H,t,JHF=18.8Hz,C18,H);2.06および2.09(3H,2s,COCHH 3);2.21,2.29(2H,m);2.59−3.11(6H,ブロード m);3.32(4H,m);3.72(3H,s,OCH 3);3.78および3.80(3H,2s,OCH 3);3.91(3H,s,OCH 3);4.42(1H,d,J=11.5Hz,C6,H);4.52(1H,d,J=11.5Hz,C6,H);4.49および4.72(1H,2s,C2 H);5.17および5.20(1H,2s,C17 H);5.37(1H,d,J=10.7Hz,C15 H);5.88(1H,m,C14 H);6.63および6.67(1H,2s,C9 H);6.73および7.79(1H,2s,C12 H);7.18(3H,m,C10,H,C11,Hおよび,C12,H);7.70(1H,m,C9,H);8.43(1H,exch.,C16OH);8.16および8.75(1H,2s,CHO);0.35(1H,exch.,NH)。
実施例10:
20′−デオキシ19′,19′−ジフルオロビンクリスチン1
(n=2、R1=CHO、R2=OCH3、R3=COCH3)
この誘導体は、二酒石酸ビノレルビンの代わりに式2の硫酸ビンクリスチン(n=2、R1=CHO、R2=OCH3、R3=COCH3、R4=OHおよびR5=H)を用い、実施例1に記載の手順に従って得られる。
超強酸媒質中での反応時間は−30℃で15分である。
C46H54F2N4O9:844.92
融点:228−233℃(分解)
IR(KBr):3462,2951,1743,1684,1597,1496,1456,1369,1232,1033cm-1
1H NMR(200MHz,CDCl3):
0.84(3H,t,J=7.5Hz,C18 H);1.20−1.77(6H,ブロード m);1.53(3H,t,JHF=19.0Hz,C18,H);2.05−2.59(6H,ブロード m);2.07および2.09(3H,2s,COCH 3);2.74,2.92(1H,ブロード m);2.89(1H,s,C21 H);3.10−3.53(5H,ブロード m):3.69(3H,s,OCH 3);3.72および3.79(3H,2s,OCH 3);3.90(3H,s,OCH 3);4.51および4.74(1H,2s,C2 H);5.21および5.25(1H,2s,C17 H);5.41(1H,d,J=10.2Hz,C15 H);5.93(1H,dd,J=10.2/3.8Hz,C14 H);6.81および6.85(1H,2s,C9 H);6.90および7.76(1H,2s,C12 H);7.18(3H,m,C10,H,C11,H,C12 H);7.52(1H,d,J=7.0Hz,C9,H);8.07(1H,exch.,C16OH);8.17および8.77(1H,2s,CHO);9.70(1H,exch.,NH)。
実施例11:
17′−デアセチル19′,19′−ジフルオロ15′,20′−ジヒドロビノレルビン1
(n=2、R1=CH3、R2=OCH3、R3=H)
実施例1で得られた19′,19′−ジフルオロ15′,20′−ジヒドロビノレルビン1(n=1、R1=CH3、R2=OCH3、R3=COCH3)の200mg(0.24mmol)を含む10mlの乾燥メタノールの溶液に、窒素雰囲気下で撹拌しながら、130mg(2.40mmol)のナトリウムメトキシドを加える。12時間後、混合物を100mlの水+氷に注ぎ、次に20mlのジクロロメタンで3回抽出する。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた残留物をヘキサン/EtOAc/MeOH混合物(4/2/1)で溶離する、シリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。134mg(72%)の17−デアセチル19′,19′−ジフルオロ15′,20′−ジヒドロビノレルビンが白っぽい粉末の形で回収される。
C43H52F2N4O7:774.90
融点:240−245℃(分解)
IR(KBr):
3445,2947,1735,1616,1504,1460,1433,1234,1049,904,742cm-2
高分解質量スペクトル(HRFABMS):C43H53F2N4O7(MH+)として:
−計算値:775.3882
−実測値:775.3759
1H NMR(200 1\11MHz,CDCl3):
0.86(3H,t,J=7.4Hz,C18 H);0.96−1.42(4H,ブロード m);1.63(3H,t,JHF=19.0Hz,C18,H);1.53−2.05(4H,m ブロード);2.05−3.48(12H,ブロード m);2.50(1H,s,C21 H);2.77(3H,s,N−CH 3);3.70(3H,s,OCH 3);3.81(3H,s,OCH 3);3.84(3H,s,OCH 3);4.01(1H,s,C17 H);4.51(2H,ブロード s,C6,H);5.70(1H,d,J=10.6Hz,C15 H);5.85(1H,dd,J=10.6/3.8Hz,C14 H);6.10(1H,s,C12 H);6.35(1H,s,C9 H);7.18(3H,m,C10,H,C11,H,C12,H);7.72(1H,m,C9,H);8.42(1H,exch.,C16OH);9.50(1H,exch.,NH)。
実施例12:
17−デアセチル−20′−デオキシ19′,19′−ジフルオロビンブラスチン1
(n=2、R1=CH3、R2=OCH3、R3=H)
この誘導体は、19′,19′−ジフルオロ15′,20′−ジヒドロビノレルビン1(n=1、R1=CH3、R2=OCH3、R3=COCH3)の代わりに、実施例5で得られた20′−デオキシ 19′,19′−ジフルオロビンブラスチン1(n=2、R1=CH3、R2=OCH3、R3=COCH3)を用い、実施例11に記載の手順に従って得られる。精製後、17−デアセチル 20′−デオキシ 19′,19′−ジフルオロビンブラスチン1(n=2、R1=CH3、R2=OCH3、R3=H)を1当量の酒石酸を加えることによって塩にする。
C44H54F2N4O7・C4H6O6:939.02
融点:180−185℃(分解)
IR(KBr):
3447,2968,1734,1616,1506,1460,1234,1122,744cm-1
高分解質量スペクトル(HRFABMS):C44H55F2N4O7(MH+)として:
−計算値:789.4038
−実測値:789.4022
1H NMR(200MHz,CDCl3):
0.95(3H,t,J=7.4Hz,C18 H);1.18−1.74(4H,ブロード m);1.53(3H,t,JHF=19.0Hz,C18,H);2.07−2.55(4H,ブロード m);2.63(1H,s,C21 H);2.64−2.89(4H,ブロード m);2.77(3H,s,N−CH 3);3.10−3.52(11H,ブロード m);3.62(3H,s,OCH 3);3.72(1H,s,C2 H);3.81(3H,s,OHH 3);3.85(3H,s,OCH 3);4.07(1H,s,C17 H);5.75(1H,d,J=10.8Hz,C15 H);5.86(1H,dd,J=10.8/3.5Hz,C14 H);6.11(1H,s,C12 H);6.61(1H,s,C9 H);7.12(3H,m,C10,H,C11,H,C12,H);7.51(1H,d,J=7.1Hz,C9,H);8.01(1H,exch.,C16OH);9.30(1H,exch.,NH)。
本発明の化合物の治療に有効な物質としての利点を証明する薬理学試験を行った。すなわち、様々な腫瘍細胞系におけるMTT試験[T.Mosman,J.Immunol.Method,65,55(1983)]を用いて、生成物の細胞毒性活性を評価した。MMT試験は、生存細胞がそれらのモトコンドリア酵素の作用により黄色のテトラゾリウム塩を紫青色の化合物であるホルマザンに還元する能力に基づくものであり、これはジメチルスルホキシドに溶解した後の分光測定法によって測定しうる。生成されるホルマザンの量(従って、得られる色の強度)は試験時の培養基中に存在する生存細胞の数に正比例する。使用する系統はヒトからのものであり、標準化株の供給のための委託団体であるAmerican Type Cell Collection(ATCC)により販売されている。
実験手順は基本的には、C.Carmichael,W.G.De Graff,A.F.Gazdor,D.Minna,およびB.Mitchell[Cancer Res.,47,936(1987)]に記載の手順である。
結果は対象に対する成長抑制率(%)で表す。
表1は、例として、1μg/mlの濃度の本発明の特定の誘導体で得られる結果を示すものである。
ニチニチソウからの抗腫瘍アルカロイドと同様に、本発明によって製造される生成物は有糸分裂紡錘体毒である。
この性質は、R.C.Weisenbergの方法(Science 177,1196−7,1972)により、本発明の化合物の存在下でのチュービュリン(tubulin)の微小管(microtubules)への重合抑制を測定することによって確認した。結果は重合を50%抑制する生成物濃度として表す。この現象は容易に監視でき、光学濃度の変化によって定量化される。
例として、表2に本発明によって製造されるいくつかの誘導体で得られる結果を示す:
本発明の生成物の抗腫瘍特性を、特に、抗癌剤に対して特に反応を示さない固形腫瘍である哺乳動物のMXT腺癌のモデルでの生体内試験によって確認した[C.S.Watson,D.Medina,J.H.Clark,Cancer Res.,37,3344(1977);W.T.BradnerおよびC.A.Claridge,"抗腫瘍剤(Antineoplastic Agents)",Wiley−Interscience(1984);T.W.ReddingおよびA.V.Schally,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,80,1459(1983)]。
このモデルでは、タイプB6D2F1のマウスにMXT腫瘍からの腫瘍断片約10mm3を注射(皮下)することにより移植する。試験生成物は移植後17日目から腹腔内投与(i.p.)を始める。MXT試験で2種類の結果を得る:試験分子によって示される腫瘍成長への影響、および対照動物に対する治療動物の生存時間(T/Cはパーセンテージで表す)。
例として、実施例1の化合物は、9×40mg/kgのプロトコールにより、未治療対照に対して腫瘍の大きさを40%減少させるが、この化学系統のビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのすべての誘導体はこのモデルにおいて活性を示さない。
これらの薬理特性が示されたので、本発明の化合物はヒトにおいて癌の治療に用いることができる。
これらの有効成分を含有する医薬製剤は経口、静脈内または皮下投与用に配合しうる。
Claims (9)
- 下記の化合物:
− 19′,19′−ジフルオロ15′,20′−ジヒドロビノレルビン
− 20′−デオキシ19′,19′−ジフルオロビンブラスチン
− 20′−デオキシ19′,19′−ジフルオロビンデシン
− Na−デメチルNa−ホルミル19′,19′−ジフルオロ15′,20′−ジヒドロビノレルビン
− 20′−デオキシ19′,19′−ジフルオロビンクリスチン
− 17′−デアセチル19′,19′−ジフルオロ15′,20′−ジヒドロビノレルビン
− 17′−デアセチル20′−デオキシ19′,19′−ジフルオロビンブラスチン
から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の一般式1の化合物。 - 超強酸媒質中での一般式2の化合物の反応を−60℃および−15℃の間の温度で行うことを特徴とする、請求項3に記載の化合物の製造方法。
- ハロゲン化剤が:
− 臭素
− 次亜鉛素酸カルシウム
− N−クロロスクシンイミド
− N−ブロモスクシンイミド
から選択されることを特徴とする、請求項3に記載の化合物の製造方法。 - 加水分解がメタノール中ナトリウムメトキシドを用いて行われることを特徴とする、請求項6に記載の化合物の製造方法。
- 新規な医薬生成物としての、例えばヒトにおいて癌の治療に有用な、請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
- 有効成分として請求項1および2のいずれかに記載の化合物の少なくとも一つを、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含有することを特徴とする、抗癌剤。
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