JPH09500634A - ニチニチソウからの抗有糸分裂性の２成分アルカロイド誘導体 - Google Patents

ニチニチソウからの抗有糸分裂性の２成分アルカロイド誘導体

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JPH09500634A
JPH09500634A JP7504973A JP50497395A JPH09500634A JP H09500634 A JPH09500634 A JP H09500634A JP 7504973 A JP7504973 A JP 7504973A JP 50497395 A JP50497395 A JP 50497395A JP H09500634 A JPH09500634 A JP H09500634A
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ビグ，ドゥニ
ジュアネトー，マリー‐ポール
ジュニノ，ファビアン
クルチンスキー，アンナ
キス，ロベール
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ピエール、ファーブル、メディカマン
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

(57)【要約】 一般式（１）のビンブラスチンおよびビノレルビン系統の新規な弗素化誘導体およびこれらの分子の治療的に許容される塩。本発明はまた、該化合物の治療への用途およびそれらの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ニチニチソウからの抗有糸分裂性の２成分アルカロイド誘導体 ３０年以上の間、抗癌化学療法に用いられてきたニチニチソウ(Catharanthus roseus ) から抽出される抗有糸分裂性アルカロイドは、主にビンブラスチン(vin blastine) （Ｒ＝ＣＨ3）およびビンクリスチン(vincristine) （Ｒ＝ＣＨＯ） で代表される。 その後、非常に多くの半合成誘導体が化学的および薬理学的に研究され、わず かのみが臨床研究段階に達した［Ｏ．Ｖａｎ Ｔｅｌｌｉｎｇｅｎ，Ｊ．Ｈ．Ｍ ．Ｓｉｐｓ，Ｊ．Ｈ．Ｂｅｉｊｎｅｎ，Ａ．ＢｕｌｔおよびＷ．Ｊ．Ｎｏｏｉｊ ｅｎ，抗癌研究（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１２、１６９９ −１７１６（１９９２）］。 半合成によって得られる、さらに２つの生成物のみが世界中で販売されてきた ：１９８３年のＥ．Ｌｉｌｌｙラボラトリーズによるビンデシン(Vindesine)、 および１９８９年のＰｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅラボラトリーズによるビノレルビ ン (vinorelbine)。 新規な抗有糸分裂剤の本発明者等の研究プログラムの関連の中で、本発明者等 は意外にも、ビンブラスチンおよびビノレルビン系の２成分(binary)アルカロイ ドを”超強酸(superacid)”タイプの媒質中で選択的に反応させると、標準的な 化学ルートでは近づき難い部位が弗素化された新規生成物が導かれることを見出 した。 本発明の主題は、ニチニチソウ（Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ ｒｏｓｅｕｓ） からの２成分アルカロイドから誘導される新規化学化合物、それらの製造、およ びそれらの治療への用途である。 本発明の化合物は一般式１： （式中、 ｎは１または２であり、 Ｒ1はメチル基またはホルミル基を表し； Ｒ2はメトキシ基またはアミノ基を表し； Ｒ3は水素原子またはアセチル基を表す） を有する。 本発明はまた式１の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸との塩に関 する。用いられる酸は限定されないが、例えば硫酸または酒石酸である。 本発明はまた、一般式１の化合物の炭素２０′の配置に対応するジアステレオ アイソマーの混合物、並びにそれらのあらゆる割合での混合物に関する。 本発明の誘導体は、ハロゲン化剤、例えば、臭素、次亜塩素酸カルシウムのよ うな次亜塩素酸塩またはＮ−クロロスクシンイミドもしくはＮ−ブロモスクシン イミドのようなＮ−ハロイミドの存在下、弗化水素酸ＨＦのようなブレーンステ ッド酸と五弗化アンチモンＳｂＦ5のようなルイス酸との組み合わせから生じる 超強酸媒質中で、一般式２の化合物を反応させることよって製造される。 一般式２の化合物は下記の構造： （式中、 ｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義通りであり； Ｒ4はヒドロキシル基を表し；そして Ｒ5は水素原子を表すか；あるいは Ｒ4およびＲ5は一緒になって二重結合を形成する） を有する。 反応はテフロン容器中で−６０℃および−１５℃の間の温度にて次の反応図式 ： に従って行う。 Ｒ3＝Ｈである一般式１の化合物はまた、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3である化合物１のエ ステル官能基を加水分解することによっても製造しうる。この段階はメタノール 中、ナトリウムメトキシドの存在下、次の反応図式： に従って行うのが好ましく、式中、３はＲ3＝ＣＯＣＨ3であるときの化合物１に 相当し、そして４はＲ3＝Ｈであるときの化合物１に相当する。 以下の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定するもの ではない。 分光特性（ＩＲ、ＮＭＲ、高分解質量分析(high resolution mass)）で本発明 によって得られる化合物の構造を確認する。 生成物は生物発生的番号付けを用いて記載する［Ｊ．ＬｅｍｅｎおよびＷ．Ｉ ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、２１、５０８（１９６５）］。実施例１： １９′，１９′−ジフルオロ１５′，２０′−ジヒドロビノレルビン１ （ｎ＝１、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3） ３３．７５ｇ（１５６mmol）の五弗化アンチモンを含む３３．７５ｇ（１６９ ０mmol）の無水弗化水素酸の溶液を、１２５ｍｌのテフロンフラスコに入れそし て−５０℃に冷却したものに、磁気撹拌しながら、２．６９ｇ（２．５mmol）の 二酒石酸ビノレルビン２（ｎ＝１、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3 、Ｒ4およびＲ5＝二重結合）を、次いで０．４８ｇ（２．７mmol）のＮ−ブロモ スクシンイミドを加える。混合物を２０分間−５０℃で撹拌し続ける。 次に、粗製反応混合物を素早く１リットルの（水＋氷）混合物へ注ぎ、これに ８０ｇの炭酸ナトリウムを加えて混合物が熱くなるのを防止する。その後、抽出 を促すために１５ｍｌのアセトンを加え、５００ｍｌのジクロロメタンで３回抽 出する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。 次に、得られる残留物を、組成が（９９／１）から（９０／１０）へ徐々に変 化する（ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＨ）混合物で溶離する、シリカのカラムでのクロマ トグラフィーによって精製する。０．５２ｇ（２５％）の１９′，１９′−ジフ ルオロ１５′，２０′−ジヒドロビノレルビンが回収される。 この化合物を３ｍｌの無水ＥｔＯＨに溶解し、次に濃硫酸を含むＥｔＯＨの２ ％溶液１．８ｍｌを加えることによって塩にする。次いで、激しく撹拌しながら 、混合物を、氷浴中で冷却した２０ｍｌのエチルエーテルに滴加する。得られる 白色で吸湿性の沈殿を濾過し、真空下で乾燥する。 Ｃ45Ｈ54Ｆ2Ｎ4Ｏ8・Ｈ2ＳＯ4：９１５．０１ 融点：＞２６０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７，２９５３，１７４０，１６１８，１４６０，１４３ ５，１２３４，１１１６，１０４３ｃｍ-1 高分解質量スペクトル（ＨＲＦＡＢＭＳ）：Ｃ45Ｈ55Ｆ2Ｎ4Ｏ8（ＭＨ＋）と して： −計算値：８１７．３９８７ −実測値：８１７．３９９９ 遊離塩基における1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）： ０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈz，Ｃ 18Ｈ）；１．１８−１．４５（４Ｈ， ブロード ｍ）；１．６３（３Ｈ，ｔ，JＨＦ＝１８．９Ｈz，Ｃ18，Ｈ）；１． ５３−１．９４（４Ｈ，ブロード ｍ）；２．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ 3）； ２．３０−２．３８（２Ｈ，ブロード ｍ）；２．５５（１Ｈ，ｓ，Ｃ 21Ｈ）； ２．６３−２．７９（２Ｈ，ブロード ｍ）；２．７２（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ 3 ）；２．９０−３．１２（２Ｈ，ｍ）；３．１８−３．４０（４Ｈ，ブロード ｍ）；３．７１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3）；３．７３（１Ｈ，ｓ，Ｃ 2Ｈ）；３．７ ９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3）；３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3）；４．４５（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｃ6，Ｈ′）；４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ ，Ｃ6，Ｈ′）；５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｃ 15Ｈ）；５．４１ （１Ｈ，ｓ，Ｃ 17Ｈ）；５．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２／３．８Ｈｚ，Ｃ 14Ｈ ）；６．０９（１Ｈ，ｓ，Ｃ 12Ｈ）；６．３５（１Ｈ，ｓ，Ｃ 9Ｈ）；７． １６（３Ｈ，ｍ，Ｃ10，Ｈ，Ｃ11，ＨおよびＣ12，Ｈ）；７．７１（１Ｈ，ｍ， Ｃ9，Ｈ）；８．４２（１Ｈ，ｅｘｃｈ．，Ｃ16ＯＨ）；９．８６（１Ｈ，ｅｘ ｃｈ．，ＮＨ）。実施例２： １９′，１９′−ジフルオロ１５′，２０′−ジヒドロビノレルビン１ （ｎ＝１、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3） この誘導体は、超強酸媒質中での処理の際にＮ−ブロモスクシンイミドの代わ りにＮ−クロロスクシンイミドを用い、実施例１に記載の手順に従って得られる 。 超強酸媒質中での反応時間は−５０℃で２０分である。 単離生成物の物理化学的特性および分光特性は、実施例１で得られる化合物と 同一である。実施例３： １９′，１９′−ジフルオロ１５′，２０′−ジヒドロビノレルビン１ （ｎ＝１、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3） この誘導体は、超強酸媒質中での処理の際にＮ−ブロモスクシンイミドの代わ りにビノレルビンに対して０．７当量の臭素を加え、実施例１に記載の手順に従 って得られる。 超強酸媒質中での反応時間は−３０℃で１５分である。 単離生成物の物理化学的特性および分光特性は、実施例１で得られる化合物と 同一である。実施例４： １９′，１９′−ジフルオロ１５′，２０′−ジヒドロビノレルビン１ （ｎ＝１、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3） この誘導体は、超強酸媒質中での処理の際にＮ−ブロモスクシンイミドの代わ りに次亜塩素酸カルシウムを用い、実施例１に記載の手順に従って得られる。 超強酸媒質中での反応時間は−５０℃で２０分である。 単離生成物の物理化学的特性および分光特性は、実施例１で得られる化合物と 同一である。実施例５： ２０′−デオキシ１９′，１９′−ジフルオロビンブラスチン１ （ｎ＝２、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3） この誘導体は、二酒石酸ビノレルビンの代わりに式２の硫酸ビンブラスチン（ ｎ＝２、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝ＯＨおよびＲ5＝Ｈ ）を用い、実施例１に記載の手順に従って得られる。 超強酸媒質中での反応時間は−３０℃で１５分である。 Ｃ46Ｈ56Ｆ2Ｎ4Ｏ8・Ｈ2ＳＯ4：９２９．０４ 融点：１８０−１８６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４５３，２９５７，１７４１，１６１８，１５１２，１４６０，１４３９，１ ３７１，１２２６，１０３７，９００ｃｍ-1 高分解質量スペクトル（ＨＲＦＡＢＭＳ）：Ｃ46Ｈ57Ｆ2Ｎ4Ｏ8（ＭＨ＋）とし て： −計算値：８３１．４１４４ −実測値：８３１．３９７９ 遊離塩基における1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）： ０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈz，Ｃｌ 8Ｈ）；１．２３−１．６０（７Ｈ， ブロード ｍ），１．５５（３Ｈ，ｔ，ＪＨＦ＝１９．２Ｈz，Ｃ18，Ｈ）；２ ．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ 3）；２．４１（５Ｈ，ブロード ｍ）；２．６６ （１Ｈ，ｓ，Ｃ 21Ｈ）；２．６３−２．８８（２Ｈ，ブロード ｍ）；２．７３ （３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ 3）；３．２２（８Ｈ，ブロード ｍ）；３．６４（３Ｈ ，ｓ，ＯＣＨ 3）；３．７６（１Ｈ，ｓ，Ｃ 2Ｈ）；３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3 ）；３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3）；５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ ，Ｃ 15Ｈ）；５．４５（１Ｈ，ｓ，Ｃ 17Ｈ）；５．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０ ．２／３．８Ｈｚ，Ｃ 14Ｈ）；６．１１（１Ｈ，ｓ，Ｃ 12Ｈ）；６．５７（１Ｈ ，ｓ，Ｃ 9Ｈ）；７．１６（３Ｈ，ｍ，Ｃ10，Ｈ，Ｃ11，ＨおよびＣ12，Ｈ）； ７．４９（１Ｈ，ｍ，Ｃ9，Ｈ）；８．０４（１Ｈ，ｅｘｃｈ．，Ｃ16ＯＨ）； ９．８５（１Ｈ，ｅｘｃｈ．，ＮＨ）。実施例６： ２０′−デオキシ １９′，１９′−ジフルオロビンブラスチン１ （ｎ＝２、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3） この誘導体は，二酒石酸ビノレルビンの代わりに式２の１５′，２０′−無水 ビンブラスチン（ｎ＝２、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3、Ｒ4お よびＲ5＝二重結合）を用い、実施例１に記載の手順に従って得られる。 超強酸媒質中での反応時間は−３０℃で１５分である。 単離生成物の物理化学的特性および分光特性は、実施例５で得られる誘導体と 同一である。実施例７： ２０′−デオキシ１９′，１９′−ジフルオロビンデシン１ （ｎ＝２、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＮＨ2、Ｒ3＝Ｈ） この誘導体は、二酒石酸ビノレルビンの代わりにビンデシン２（ｎ＝２、Ｒ1 ＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＮＨ2、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＯＨ，Ｒ5＝Ｈ）を用い、実施例１に記載 の手順に従って得られる。 超強酸媒質中での反応時間は−３０℃で１５分である。 Ｃ43Ｈ53Ｆ2Ｎ5Ｏ6：７７３．９２ 融点：１８６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４５８，２９２４，２８５１，１７３４，１６８６，１６１６，１５０８，１ ４５８，１２３２，１０３７ｃｍ-1 １Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣｌ3＋Ｄ2Ｏ）： ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ 18Ｈ）；１．１８−１．７４（４Ｈ， ブロード ｍ）；１．５５（３Ｈ，ｔ，JＨＦ＝１９．０Ｈｚ，Ｃ18，Ｈ）；２ ．０７−２．５５（４Ｈ，ブロード ｍ）；２．６２（１Ｈ，ｓ，Ｃ 21Ｈ）；２ ．６４−２．８９（４Ｈ，ブロード ｍ）；２．９０（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ 3） ；３．１０−３．４０（１０Ｈ，ブロード ｍ）；３．４８（１Ｈ，ｓ，Ｃ 2Ｈ ）； ３．６２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3）；３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3）；４．１４（ １Ｈ，ｓ，Ｃ 17Ｈ）；４．７５（ブロード ｍ，ＨＯＤ），５．５８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１０．８Ｈz，Ｃ 15Ｈ）；５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８／３．５ Ｈｚ，Ｃ 14Ｈ）；６．１１（１Ｈ，ｓ，Ｃ 12Ｈ）；６．５５（１Ｈ，ｓ，Ｃ 9Ｈ ）；７．１８（３Ｈ，ｍ，Ｃ10，Ｈ，Ｃ11，ＨおよびＣ12，Ｈ）；７．５０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｃ9，Ｈ）。実施例８： ２０′−デオキシ１９′，１９′−ジフルオロビンデシン１ （ｎ＝２、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＮＨ2、Ｒ3＝Ｈ） この誘導体は、二酒石酸ビノレルビンの代わりに１５′，２０′−無水ビンデ シン２（ｎ＝２、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＮＨ2、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4およびＲ5＝二重結合 ）を用い、実施例１に記載の手順に従って得られる。 超強酸媒質中での反応は−３０℃で１５分である。 単離生成物の物理化学的特性および分光特性は、実施例７で得られる誘導体と 同一である。実施例９： Ｎa−デメチルＮa−ホルミル１９′，１９′−ジフルオロ１５′，２０′−ジヒ ドロビノレルビン１ （ｎ＝１、Ｒ1＝ＣＨＯ、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3） この誘導体は、二酒石酸ビノレルビンの代わりに式２の硫酸Ｎa−デメチルＮa −ホルミルビノレルビン（ｎ＝１、Ｒ1＝ＣＨＯ、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3 、Ｒ4およびＲ5＝二重結合）を用い、実施例１に記載の手順に従って得られる 。 超強酸媒質中での反応時間は−３０℃で１５分である。 Ｃ45Ｈ52Ｆ2Ｎ4Ｏ9：８３０．８９ 融点：＞２６０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４４１，２９５１，１７４５，１６８６，１４５６，１３７１，１２３２，１ ０３３，９０８，７３６ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）： ０．７３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｃ 18Ｈ）；０．９５−１．４２（３Ｈ， ブロード ｍ）；１．５２−１．９１（４Ｈ，ブロード ｍ）；１．６２（３Ｈ ，ｔ，JＨＦ＝１８．８Ｈｚ，Ｃ18，Ｈ）；２．０６および２．０９（３Ｈ，２ ｓ，ＣＯＣＨ 3）；２．２１，２．２９（２Ｈ，ｍ）；２．５９−３．１１（６ Ｈ，ブロード ｍ）；３．３２（４Ｈ，ｍ）；３．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3） ；３．７８および３．８０（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ 3）；３．９１（３Ｈ，ｓ，Ｏ ＣＨ 3）；４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈz，Ｃ6，Ｈ）；４．５２（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｃ6，Ｈ）；４．４９および４．７２（１Ｈ，２ｓ， Ｃ 2Ｈ）；５．１７および５．２０（１Ｈ，２ｓ，Ｃ 17Ｈ）；５．３７（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｃ 15Ｈ）；５．８８（１Ｈ，ｍ，Ｃ 14Ｈ）；６．６３お よび６．６７（１Ｈ，２ｓ，Ｃ 9Ｈ）；６．７３および７．７９（１Ｈ，２ｓ， Ｃ 12Ｈ）；７．１８（３Ｈ，ｍ，Ｃ10，Ｈ，Ｃ11，Ｈおよび，Ｃ12，Ｈ）；７． ７０（１Ｈ，ｍ，Ｃ9，Ｈ）；８．４３（１Ｈ，ｅｘｃｈ．，Ｃ16ＯＨ）；８． １６および８．７５（１Ｈ，２ｓ，ＣＨＯ）；９．３５（１Ｈ，ｅｘｃｈ．，ＮＨ ）。実施例１０： ２０′−デオキシ１９′，１９′−ジフルオロビンクリスチン１ （ｎ＝２、Ｒ1＝ＣＨＯ、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3） この誘導体は、二酒石酸ビノレルビンの代わりに式２の硫酸ビンクリスチン（ ｎ＝２、Ｒ1＝ＣＨＯ、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝ＯＨおよびＲ5＝ Ｈ）を用い、実施例１に記載の手順に従って得られる。 超強酸媒質中での反応時間は−３０℃で１５分である。 Ｃ46Ｈ54Ｆ2Ｎ4Ｏ9：８４４．９２ 融点：２２８−２３３℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６２，２９５１，１７４３，１６８４，１５９７，１４９ ６，１４５６，１３６９，１２３２，１０３３ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）： ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｃ 18Ｈ）；１．２０−１．７７（６Ｈ， ブロード ｍ）；１．５３（３Ｈ，ｔ，JＨＦ＝１９．０Ｈｚ，Ｃ18，Ｈ）；２ ．０５−２．５９（６Ｈ，ブロード ｍ）；２．０７および２．０９（３Ｈ，２ ｓ，ＣＯＣＨ 3）；２．７４，２．９２（１Ｈ，ブロード ｍ）；２．８９（１ Ｈ，ｓ，Ｃ 21Ｈ）；３．１０−３．５３（５Ｈ，ブロード ｍ）；３．６９（３ Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3）；３．７２および３．７９（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ 3）；３．９ ０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3）；４．５１および４．７４（１Ｈ，２ｓ，Ｃ 2Ｈ）；５ ．２１および５．２５（１Ｈ，２ｓ，Ｃ 17Ｈ）；５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０ ．２Ｈｚ，Ｃ 15Ｈ）；５．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２／３．８Ｈｚ，Ｃ14 Ｈ ）；６．８１および６．８５（１Ｈ，２ｓ，Ｃ 9Ｈ）；６．９０および７．７ ６（１Ｈ，２ｓ，Ｃ 12Ｈ）；７．１８（３Ｈ，ｍ，Ｃ10，Ｈ，Ｃ11，Ｈ，Ｃ 12Ｈ ）；７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ9，Ｈ）；８．０７（１Ｈ，ｅｘ ｃｈ．，Ｃ16ＯＨ）；８．１７および８．７７（１Ｈ，２ｓ，ＣＨＯ）；９．７ ０（１Ｈ，ｅｘｃｈ．，ＮＨ）。実施例１１： １７′−デアセチル１９′，１９′−ジフルオロ１５′，２０′−ジヒドロビノ レルビン１ （ｎ＝１、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝Ｈ） 実施例１で得られた１９′，１９′−ジフルオロ１５′，２０′−ジヒドロビ ノレルビン１（ｎ＝１、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3）の２００ ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を含む１０ｍｌの乾燥メタノールの溶液に、窒素雰囲 気下で撹拌しながら、１３０ｍｇ（２．４０mmol）のナトリウムメトキシドを加 える。１２時間後、混合物を１００ｍｌの水＋氷に注ぎ、次に２０ｍｌのジクロ ロメタンで３回抽出する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発 させる。得られた残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物（４／２／１ ）で溶離する、シリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。１ ３４ｍｇ（７２％）の１７−デアセチル１９′，１９′−ジフルオロ１５′，２ ０′−ジヒドロビノレルビンが白っぽい粉末の形で回収される。 Ｃ43Ｈ52Ｆ2Ｎ4Ｏ7：７７４．９０ 融点：２４０−２４５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４４５，２９４７，１７３６，１６１６，１５０４，１４６０，１４３３，１ ２３４，１０４９，９０４，７４２ｃｍ-1 高分解質量スペクトル（ＨＲＦＡＢＭＳ）：Ｃ43Ｈ53Ｆ2Ｎ4Ｏ7（ＭＨ＋）とし て： −計算値：７７５．３８８２ −実測値：７７５．３７５９1 Ｈ ＮＭＲ（２００ １＼１１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）： ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｃ 18Ｈ）；０．９６−１．４２（４Ｈ， ブロード ｍ）；１．６３（３Ｈ，ｔ，JＨＦ＝１９．０Ｈｚ，Ｃ18，Ｈ）；１ ．５３−２．０５（４Ｈ，ｍ ブロード）；２．０５−３．４８（１２Ｈ，ブロ ード ｍ）；２．５０（１Ｈ，ｓ，Ｃ 21Ｈ）；２．７７（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ 3 ）；３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3）；３．８１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3）；３．８ ４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3）；４．０１（１Ｈ，ｓ，Ｃ 17Ｈ）；４．５１ （２Ｈ，ブロード ｓ，Ｃ6，Ｈ）；５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ， Ｃ 15Ｈ）；５．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６／３．８Ｈｚ，Ｃ 14Ｈ）；６． １０（１Ｈ，ｓ，Ｃ 12Ｈ）；６．３５（１Ｈ，ｓ，Ｃ 9Ｈ）；７．１８（３Ｈ， ｍ，Ｃ10，Ｈ，Ｃ11，Ｈ，Ｃ12，Ｈ）；７．７２（１Ｈ，ｍ，Ｃ9，Ｈ）；８． ４２（１Ｈ，ｅｘｃｈ．，Ｃ16ＯＨ）；９．５０（１Ｈ，ｅｘｃｈ．，ＮＨ）。実施例１２： １７−デアセチル−２０′−デオキシ１９′，１９′−ジフルオロビンブラスチ ン１ （ｎ＝２、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝Ｈ） この誘導体は、１９′，１９′−ジフルオロ１５′，２０′−ジヒドロビノレ ルビン１（ｎ＝１、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3）の代わりに、 実施例５で得られた２０′−デオキシ １９′，１９′−ジフルオロビンブラス チン１（ｎ＝２、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＯＣＨ3）を用い、実施例 １１に記載の手順に従って得られる。精製後、１７−デアセチル２０′−デオキ シ １９′，１９′−ジフルオロビンブラスチン１（ｎ＝２、Ｒ1＝ＣＨ3、 Ｒ2 ＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝Ｈ）を１当量の酒石酸を加えることによって塩にする。 Ｃ44Ｈ54Ｆ2Ｎ4Ｏ7・Ｃ4Ｈ6Ｏ6：９３９．０２ 融点：１８０−１８５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４４７，２９６８，１７３４，１６１６，１５０６，１４６０，１２３４，１ １２２，７４４ｃｍ-1 高分解質量スペクトル（ＨＲＦＡＢＭＳ）：Ｃ44Ｈ55Ｆ2Ｎ4Ｏ7（ＭＨ＋）とし て： −計算値：７８９．４０３８ −実測値：７８９．４０２２1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）： ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｃ 18Ｈ）；１．１８−１．７４（４Ｈ， ブロード ｍ）；１．５３（３Ｈ，ｔ，JＨＦ＝１９．０Ｈｚ，Ｃ18，Ｈ）；２ ．０７−２．５５（４Ｈ，ブロード ｍ）；２．６３（１Ｈ，ｓ，Ｃ 21Ｈ）；２ ．６４−２．８９（４Ｈ，ブロード ｍ）；２．７７（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ 3） ；３．１０−３．５２（１１Ｈ，ブロード ｍ）；３．６２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3 ）；３．７２（１Ｈ，ｓ，Ｃ 2Ｈ）；３．８１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3）；３．８ ５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3）；４．０７（１Ｈ，ｓ，Ｃ 17Ｈ）；５．７５（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｃ 15Ｈ）；５．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８／３． ５Ｈｚ，Ｃ 14Ｈ）；６．１１（１Ｈ，ｓ，Ｃ 12Ｈ）；６．６１（１Ｈ，ｓ，Ｃ9 Ｈ ）；７．１２（３Ｈ，ｍ，Ｃ10，Ｈ，Ｃ11，Ｈ，Ｃ12，Ｈ）；７．５１（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｃ9，Ｈ）；８．０１（１Ｈ，ｅｘｃｈ．，Ｃ16ＯＨ） ；９．３０（１Ｈ，ｅｘｃｈ．，ＮＨ）。 本発明の化合物の治療に有効な物質としての利点を証明する薬理学試験を行っ た。すなわち、様々な腫瘍細胞系におけるＭＴＴ試験［Ｔ．Ｍｏｓｍａｎ，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄ，６５，５５（１９８３）］を用いて、生成物の 細胞毒性活性を評価した。ＭＭＴ試験は、生存細胞がそれらのミトコンドリア酵 素の作用により黄色のテトラゾリウム塩を紫青色の化合物であるホルマザンに還 元する能力に基づくものであり、これはジメチルスルホキシドに溶解した後の分 光測定法によって測定しうる。生成されるホルマザンの量（従って、得られる色 の強度）は試験時の培養基中に存在する生存細胞の数に正比例する。使用する系 統はヒトからのものであり、標準化株の供給のための委託団体であるＡｍｅｒｉ ｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｅｌｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）により販売さ れている。 実験手順は基本的にはＣ．Ｃａrｍiｃｈａｅｌ，Ｗ．Ｇ．Ｄｅ Ｇｒａｆｆ， Ａ．Ｆ．Ｇａｚｄｏｒ，Ｄ．Ｍｉｎｎａ，およびＢ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ［Ｃａｎ ｃｅｒ Ｒｅｓ．，４７，９３６（１９８７）］に記載の手順である。 結果は対照に対する成長抑制率（％）で表す。 表１は、例として、１μｇ／ｍｌの濃度の本発明の特定の誘導体で得られる結 果を示すものである。 ニチニチソウからの抗腫瘍アルカロイドと同様に、本発明によって製造される 生成物は有糸分裂紡錘体毒である。 この性質は、Ｒ．Ｃ．Ｗｅｉｓｅｎｂｅｒｇの方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ １７７ ，１１９６−７，１９７２）により、本発明の化合物の存在下でのチュービュリ ン(tubulin) の微小管(microtubules)への重合抑制を測定することによって確認 した。結果は重合を５０％抑制する生成物濃度として表す。この現象は容易に監 視でき、光学濃度の変化によって定量化される。 例として、表２に本発明によって製造されるいくつかの誘導体で得られる結果 を示す： 本発明の生成物の抗腫瘍特性を、特に、抗癌剤に対して特に反応を示さない固 形腫瘍である哺乳動物のＭＸＴ腺癌のモデルでの生体内試験によって確認した［ Ｃ．Ｓ．Ｗａｔｓｏｎ，Ｄ．Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｈ．Ｃｌａｒｋ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，３７，３３４４（１９７７）；Ｗ．Ｔ．ＢｒａｄｎｅｒおよびＣ． Ａ．Ｃｌａｒｉｄｇｅ，”抗腫瘍剤（Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ａｇｅｎ ｔｓ）”，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８４）；Ｔ．Ｗ．Ｒｅ ｄｄｉｎｇおよびＡ．Ｖ．Ｓｃｈａｌｌｙ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ ｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８０，１４５９（１９８３）］。 このモデルでは、タイプＢ６Ｄ２Ｆ１のマウスにＭＸＴ腫瘍からの腫瘍断片約 １０ｍｍ3を注射（皮下）することにより移植する。試験生成物は移植後１７日 目から腹腔内投与(i.p.)を始める。ＭＸＴ試験で２種類の結果を得る：試験分子 によって示される腫瘍成長への影響、および対照動物に対する治療動物の生存時 間（Ｔ／Ｃはパーセンテージで表す）。 例として、実施例１の化合物は、９×４０ｍｇ／ｋｇのプロトコールにより、 未治療対照に対して腫瘍の大きさを４０％減少させるが、この化学系統のビンブ ラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのすべての誘導体は このモデルにおいて活性を示さない。 これらの薬理特性が示されたので、本発明の化合物はヒトにおいて癌の治療に 用いることができる。 これらの有効成分を含有する医薬製剤は経口、静脈内または皮下投与用に配合 しうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベリエ，クリスチャン フランス国 シャスヌイユ‐デュ‐ポワト ウ、モンタミーゼ、“ラ、ジェルモニエー ル”（番地なし) (72)発明者 ビグ，ドゥニ フランス国カストル、アブニュ、ド、ラボ ール、122 (72)発明者 ジュアネトー，マリー‐ポール フランス国ポワティエ、パサージュ、デ ュ、ベルベデール、28 (72)発明者 ジュニノ，ファビアン フランス国ポワティエ、リュ、サント‐ベ ルナデット、１ (72)発明者 クルチンスキー，アンナ フランス国カストル、プラース、ペリソ ン、10 (72)発明者 キス，ロベール ベルギー国ブリュッセル、アブニュ、ジョ ルジュ‐ペトル、14

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式１： （式中、 ｎは１または２であり、 Ｒ1はメチル基またはホルミル基を表し； Ｒ2はメトキシ基またはアミノ基を表し； Ｒ3は水素原子またはアセチル基を表す） に相当するニチニチソウ（Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ ｒｏｓｅｕｓ）からの２ 成分アルカロイドの新規な抗有糸分裂性誘導体、並びにそれらの治療上許容され る無機または有機酸との塩、それらの化合物の炭素２０′の２つの配置に対応す るジアステレオアイソマーの混合物およびあらゆる割合でのそれらの混合物。 ２． 下記の化合物： − １９′，１９′−ジフルオロ１５′，２０′−ジヒドロビノレルビン − ２０′−デオキシ１９′，１９′−ジフルオロビンブラスチン − ２０′−デオキシ１９′，１９′−ジフルオロビンデシン − Ｎａ−デメチルＮａ−ホルミル１９′，１９′−ジフルオロ１５′， ２０′−ジヒドロビノレルビン − ２０′−デオキシ１９′，１９′−ジフルオロビンクリスチン − １７′−デアセチル１９′，１９′−ジフルオロ１５′，２０′−ジヒド ロビノレルビン − １７′−デアセチル２０′−デオキシ１９′，１９′−ジフルオロビンブ ラスチン から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の一般式１の化合物。 ３． 一般式２の化合物を、ハロゲン化剤の存在下、弗化水素酸ＨＦのような ブレーンステッド酸と五弗化アンチモンＳｂＦSのようなルイス酸との組み合わ せから生ずる超強酸媒質中で、下記の反応図式： に従って反応させることを特徴とする、請求項１および２に記載の化合物の製造 方法。 ４． 超強酸媒質中での一般式２の化合物の反応を−６０℃および−１５℃の 間の温度で行うことを特徴とする、請求項３に記載の化合物の製造方法。 ５． ハロゲン化剤が： − 臭素 − 次亜塩素酸カルシウム − Ｎ−クロロスクシンイミド − Ｎ−ブロモスクシンイミド から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の製造方法。 ６． Ｒ3がアセチル基を表す一般式１の化合物を、下記の反応図式： （式中、３はＲ3＝ＣＯＣＨ3であるときの化合物１に相当し、４はＲ3＝Ｈであ るときの化合物１に相当する） に従って加水分解することを特徴とする、請求項１および２に記載の、Ｒ3が水 素原子を表す一般式１の化合物の製造方法。 ７． 加水分解がメタノール中ナトリウムメトキシドを用いて行われることを 特徴とする、請求項６に記載の化合物の製造方法。 ８． 新規な医薬生成物としての、例えばヒトにおいて癌の治療に有用な、請 求項１および２のいずれかに記載の化合物。 ９． 有効成分として請求項１および２のいずれかに記載の化合物の少なくと も一つを、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含有することを特徴とする 、医薬組成物。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009167196A (ja) * 1997-04-10 2009-07-30 Pierre Fabre Medicament ビンカアルカロイドの抗有糸分裂性ハロ誘導体
JP2009527480A (ja) * 2006-02-17 2009-07-30 ノバセア インコーポレイティッド ビンカアルカロイドｎ酸化物および類似体による過剰増殖疾患の処置
JP2010504303A (ja) * 2006-09-20 2010-02-12 ピエール、ファーブル、メディカマン フッ素化カタランチン誘導体、それらの製造、およびビンカ二量体アルカロイド前駆体としてそれらの利用
JP2010516790A (ja) * 2007-01-29 2010-05-20 中国科学院上海薬物研究所 新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物
JP2010518145A (ja) * 2007-02-13 2010-05-27 ピエール、ファーブル、メディカマン 無水結晶ビンフルニン塩、その製造方法ならびに薬物およびビンフルニン精製手段としてのその使用

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2737208A1 (fr) * 1995-07-28 1997-01-31 Pf Medicament Nouvelles fluorovindolines, precurseurs d'analogues de la vinblastine et de la vinorelbine,leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament
FR2783522A1 (fr) * 1998-09-21 2000-03-24 Pf Medicament Composes derives d'alcaloides de vinca, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0011903D0 (en) * 2000-05-18 2000-07-05 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US6890558B2 (en) * 2002-05-31 2005-05-10 R.P. Scherer Technologies, Inc. Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment
AU2004296191B2 (en) 2003-12-04 2010-10-28 Albany Molecular Research, Inc. Vinca derivatives
WO2005055943A2 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Amr Technology, Inc. Vinorelbine derivatives
FR2863891B1 (fr) * 2003-12-23 2006-03-24 Pf Medicament Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation
US20110015221A1 (en) * 2003-12-23 2011-01-20 Pierre Fabre Medicament Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same
ATE507240T1 (de) * 2004-03-05 2011-05-15 Vegenics Pty Ltd Materialien und verfahren für wachstumsfaktorbindende konstrukte
FR2894966B1 (fr) * 2005-12-20 2008-03-14 Pierre Fabre Medicament Sa Nouvelle forme cristalline de la vinflunine
CN101108859A (zh) * 2006-07-17 2008-01-23 上海恒瑞医药有限公司 长春碱类化合物、其制备方法及其在医药上的用途
WO2008033935A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Amr Technology, Inc. Vinorelbine derivatives
US8039453B2 (en) * 2006-09-12 2011-10-18 Albany Molecular Research, Inc. Vinca derivatives
EP1997534A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-03 Pierre Fabre Medicament Cancer treatment combination therapy comprising vinflunine and trastuzumab
FR2918566B1 (fr) 2007-07-11 2009-10-09 Pierre Fabre Medicament Sa Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine.
FR2918567B1 (fr) * 2007-07-11 2012-08-03 Pf Medicament Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinorelbine.
US20090076055A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched vinflunine
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
CA2748034A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections
CN102325783A (zh) 2008-12-23 2012-01-18 法莫赛特股份有限公司 嘌呤核苷的合成
DK2547359T3 (en) 2010-03-15 2016-06-06 The Board Of Trustees Of The Univ Of Illionis Inhibitors of beta integrin G-protein alpha subunit-BINDING INTERACTIONS
SG184323A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasett Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
EP2655401B1 (en) 2010-12-20 2016-03-09 The Regents of the University of Michigan Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction
CN103788117A (zh) * 2012-10-30 2014-05-14 何小解 一种脱水长春碱、长春瑞滨及长春氟宁连续化合成工艺
HU230462B1 (hu) 2013-05-30 2016-07-28 Richter Gedeon Nyrt. Új bisz-indol alkaloidok mint rákellenes gyógyszerek
US9783547B2 (en) 2014-01-15 2017-10-10 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Water soluble 4-azapodophyllotoxin analogs
US10308719B2 (en) 2015-01-26 2019-06-04 The University Of Chicago IL13Rα2 binding agents and use thereof in cancer treatment
CN107835820B (zh) 2015-01-26 2021-10-15 芝加哥大学 识别癌症特异性IL13Rα2的CAR T细胞
RU2730521C2 (ru) * 2016-03-09 2020-08-24 Синбиас Фарма АГ Винорелбина монотартрат и его фармацевтическое применение
WO2018007554A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Pierre Fabre Medicament Vinflunine and pd1 and/or pdl1 inhibitor as pharmaceutical combination
AU2018314227A1 (en) 2017-08-07 2020-02-06 Amgen Inc. Treatment of triple negative breast cancer or colorectal cancer with liver metastases with an anti PD-L1 antibody and an oncolytic virus
CN114174340A (zh) 2019-03-20 2022-03-11 加利福尼亚大学董事会 密封蛋白-6抗体和药物缀合物
BR112021021663A2 (pt) 2019-04-30 2022-05-17 Inst De Medicina Molecular Joao Lobo Antunes Inibidores da via rank em combinação com inibidores de cdk
CA3140904A1 (en) 2019-06-24 2020-12-30 Amgen Inc. Inhibition of sirp-gamma for cancer treatment
FR3140369A1 (fr) 2022-10-04 2024-04-05 Universite De Poitiers Procédé de fluoration et/ou cyclisation d’un alcène ou alcyne aminé en flux continu et installation pour la mise en œuvre du procédé

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2296418B1 (ja) * 1974-12-30 1978-07-21 Anvar
US4110330A (en) * 1977-05-27 1978-08-29 Eli Lilly And Company 5'-Acetonylvincristine and related compounds
US4203898A (en) * 1977-08-29 1980-05-20 Eli Lilly And Company Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids
US4307100A (en) * 1978-08-24 1981-12-22 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Nor bis-indole compounds usable as medicaments
US4320058A (en) * 1980-12-29 1982-03-16 Eli Lilly And Company 20'-Hydroxyvinblastine and related compounds
HU193772B (en) * 1985-06-12 1987-11-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new nitro-bis-indole derivatives

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009167196A (ja) * 1997-04-10 2009-07-30 Pierre Fabre Medicament ビンカアルカロイドの抗有糸分裂性ハロ誘導体
JP2009527480A (ja) * 2006-02-17 2009-07-30 ノバセア インコーポレイティッド ビンカアルカロイドｎ酸化物および類似体による過剰増殖疾患の処置
JP2010504303A (ja) * 2006-09-20 2010-02-12 ピエール、ファーブル、メディカマン フッ素化カタランチン誘導体、それらの製造、およびビンカ二量体アルカロイド前駆体としてそれらの利用
JP2010516790A (ja) * 2007-01-29 2010-05-20 中国科学院上海薬物研究所 新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物
JP2010518145A (ja) * 2007-02-13 2010-05-27 ピエール、ファーブル、メディカマン 無水結晶ビンフルニン塩、その製造方法ならびに薬物およびビンフルニン精製手段としてのその使用

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