JP3598273B2 - ヘモグロビン妨害を排除しつつアルカリホスファターゼを測定する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、光学測定によるサンプル中のアルカリホスファターゼの測定方法であって、遊離ヘモグロビンまたは代用血液による干渉が特定の波長の組合せにより排除される該方法、アルカリホスファターゼの測定において遊離ヘモグロビンまたは代用血液により生じる干渉を排除する方法、ならびに遊離ヘモグロビンまたは代用血液による干渉を排除するための特定の波長の組合せの使用に関する。
【0002】
溶血がアナライトを測定するための幾つかの診断方法にかなり干渉することが知られている。溶血は、赤血球の細胞膜に対する例えば機械的、浸透圧性、化学的または酵素的作用による赤血球の任意の破壊であると理解される。溶血が起こると、血色素であるヘモグロビン(Hb)が放出され、もはやサンプルから取り除くことはできない。一方で、ヘモグロビンの存在は問題をはらむ。というのも、ヘモグロビンの吸収スペクトルは場合によっては検出しようとする物質および指示物質(色原体)のスペクトルとかなり重複することがあり、このことが光度測定試験において測定誤差を生じ得るからである。他方、ヘモグロビンはまた、サンプル成分と化学的に反応して、これもまた誤った測定値をもたらし得る物質を形成することもある。
【0003】
近年、ヘモグロビンをベースとして製造される代用血液は治療目的で(例えば多量の血液が失われた後で)ますます頻繁に用いられている。代用血液中のヘモグロビンは天然のものであっても合成によるものであってもよい。Hb様の化合物もしばしば用いられる。溶血の場合とは異なり、代用血液を用いる治療の際の血液中、血清中または血漿中のHb含有量は2000mg/dlより多くてもよい。したがって、ヘモグロビンまたは合成類似体はまさに最初から遊離の形態であるので、代用血液を含むサンプルにおける干渉は溶血サンプルの場合よりもかなり顕著であることが多い。
【0004】
遊離ヘモグロビンによる干渉は、アルカリホスファターゼの光度測定において特に深刻である。アルカリホスファターゼを測定するためには、4−ニトロフェノールの生成を415 nmにおいて(吸光度の増大を)測定する。ヘモグロビンも415nmにおいて吸収する。ヘモグロビンの存在は2つの点に関してアルカリホスファターゼの測定を干渉する:一方では、Hbのスペクトルはアルカリ性媒体中で経時的に変化(吸光度が増大)し、他方では、特定のHb含有量を越えると測定装置の光度計の限界に達してしまう。
【0005】
従来技術には、血清サンプルまたは血漿サンプルの分析に対するヘモグロビンのスペクトル的および化学的影響を排除するための種々の方法が公表されている。
【0006】
自動分析装置は取り扱いが簡易であるので、ヘモグロビン、ビリルビンおよびリパエミア(lipaemia)のような干渉物質の干渉作用を排除するために、あるいはこの作用を少なくとも最小限に抑えるために、第1の測定波長(主要波長)に加えて第2の測定波長(二次波長)がしばしば用いられる。Clin. Chem. 25/6, 951−959(1979)において、Hahnらは、二次波長は、色原体の吸収極小付近であり、かつ干渉物質の吸収極大付近のものであるように選ばなければならないと述べている。しかし、この記載の測定法を用いてアルカリホスファターゼの測定における干渉を排除することは不可能である。
【0007】
JayおよびProvasekはClin. Chem. 39/9, 1804−1810(1993)において、アルカリホスファターゼの測定のヘモグロビン干渉がHbスペクトルの経時的変化により起こると記載している。この干渉は、数学的補正アルゴリズム(サンプル中のHb濃度の測定およびHbの測定量に相当する特定量によるアルカリホスファターゼの測定値の補正)により排除することができる。
【0008】
JayおよびProvasekが述べているこの数学的補正は少なくとも800mg/dlまでのHbの干渉を排除するが、しかしあまり使い易いものではない。何故ならば、それはHb含有量の追加の測定と、それに続いて追加の数学的補正工程を必要とするからである。
【0009】
JayおよびProvasek(前掲)は、いわゆる速度−ブランク測定(rate−blank measurement)により干渉を排除するためのさらなる方法を記載している。速度−ブランク測定による溶血干渉の補正はまた、EP−A−0 695 805にも記載されている。この方法では、サンプル中に含まれる成分の実際の光度測定の前に、該サンプルを予備反応に供して該サンプルの溶血の程度を測定する。次いで、得られた測定値を、溶血の程度を干渉成分が測定誤差をもたらす量と関連付けることにより予め求めた値で補正する。
【0010】
Hb干渉は、速度−ブランク測定により排除することができるが、それはわずかに約1200mg/dlのHb含有量までである。何故ならば、より高いHb含有量においては光度計の限界に達してしまうからである。これは、溶血干渉を排除するのには十分であると思われるが、代用血液による干渉を排除するには全く不十分である。
【0011】
アルブミンの測定の場合においてヘモグロビン干渉を排除するための別の方法が公表されており(PCT出願WO 97/45728)、その方法では、ヘモグロビン干渉の排除は、主要波長と二次波長との特定の組合せにより達成されていた。しかし、このPCT出願に述べられている波長の組合せは、アルカリホスファターゼの測定に用いることはできない。何故ならば、これらの波長では4−ニトロフェノールについての測定シグナルを得ることができないからである。
【0012】
公開公報WO97/45733は、ヘモグロビンによる干渉は、それぞれのUV試験において波長546および570を用いることにより排除することができると記載している。しかし、この方法は、主要測定波長340nmを用いる酵素的UV試験にしか用いることができない。ただ単に二次波長546nmまたは570nmを用いるだけでHb干渉の完全な排除を達成することができるが、これは、主要測定波長が415nmの範囲にあるアルカリホスファターゼの測定のような酵素的色原体試験では不可能である。
【0013】
米国特許第5,766,872号では、アミラーゼの測定において577nmの二次波長が溶血干渉を低減することが述べられている。しかし、引用されている測定データは、Hbの含有量500mg/dlにおいて既に最大8%の測定値の有意なずれがあることを示している。これは、溶血干渉を排除するには十分であると思われるが、おそらく、約415nmという主要波長を用いているために、Hb濃度が高くなる程(例えば代用血液による処置の際に起こるもの)この測定値のずれは大きくなるであろうし、Hb干渉の適切な排除とはならないであろう。
【0014】
遊離ヘモグロビンの存在により生じる干渉を排除するための方法は、 DE−A−196 28 484 に記載されている。アルカリホスファターゼの測定のような光度測定におけるヘモグロビン干渉は、測定しようとするサンプルに過酸化物化合物を添加することにより排除される。これにより、ヘモグロビンにより生じる色の速やかな脱色が起こり、関連するスペクトル的干渉が排除される。過酸化物により処理したサンプルは、約 380 〜 450nm および/または 520 〜 590nm の波長で測定する。過酸化物処理をしないアルカリホスファターゼの測定は開示もされていないし自明とされてもいない。
従来技術では、代用血液を含有するサンプル中に見られるような高濃度のHbの存在下でも干渉を受けずに実施可能な、過酸化物を添加しないアルカリホスファターゼの測定方法は知られていない。
【0015】
したがって、本発明の目的は、従来技術の不利な点を大幅に克服した、サンプル中のアルカリホスファターゼの改善された測定方法を開発することである。特に、アルカリホスファターゼを測定する場合に、ヘモグロビンおよびヘモグロビンをベースとする代用血液による干渉を排除するための簡易で使い易い方法を提供することを意図している。
【0016】
この目的は、特許請求の範囲にさらに詳細に記載されている光学測定によるサンプル中のアルカリホスファターゼの測定方法により達成される。該方法は、450±10nmを主要測定波長として用い、かつ480±10nm、546±10nmまたは575±10nmの波長のうちの少なくとも1つを二次測定波長として用いることを特徴とする。好ましくは、該二次測定波長の中の1つだけを用いる。
【0017】
驚くべきことに、主要波長だけでなく二次波長も変化させた場合にアルカリホスファターゼの測定のHb干渉が有効に排除できることが判明した。主要波長だけまたは二次波長だけを変化させただけではHb干渉の満足な排除には不十分である。
【0018】
4−ニトロフェノールの吸収スペクトルのために、アルカリホスファターゼを415nmにおいてだけでなく、450±10nmにおいても測定することが可能である。その際の主要測定波長は検出反応の通常の吸収極大にあるのではなくその近くにあるが、それにもかかわらず、得られる測定シグナルは、アルカリホスファターゼの正確な測定に適するものである。
【0019】
この新たな主要測定波長である450±10nmを選択するだけでも、ヘモグロビン干渉のわずかな低減がもたらされるが、驚くべきことに、この主要波長450±10nmを二次波長である480±10nm、546±10nmまたは575±10nmの少なくとも1つと組み合わせるだけで干渉の完全な排除が得られる。570nmの二次波長が特に好適であることが判明している。特にIFCC法に従ってアルカリホスファターゼを測定する場合、Hb干渉を排除するためには、480±10nmの二次波長が非常に好適であることが判明している(実施例2)。
【0020】
340nm、376nm、505nm、600nm、660nmおよび700nmなどの他の二次波長は、ヘモグロビン干渉の排除には不適当であることが判明している。
【0021】
本発明による方法によれば、初めて、ヘモグロビンまたはヘモグロビン様化合物によるアルカリホスファターゼ測定の干渉が、簡易な方法で、少なくとも3000mg/dlのHb含有量まで排除できる。Hb干渉の排除の上限は、光度計の性能により決定される限界である。したがって、本発明による方法は、最大6500mg/dlまでのヘモグロビン含有量の良好な干渉の排除を達成すると予期できる。さらに、本発明は、実施例1〜3に示すように、アルカリホスファターゼの測定のための種々の試薬に適用できる。
【0022】
本発明による方法は、遊離ヘモグロビンが存在するどのようなサンプルの測定にも好適である。本発明の意味における遊離ヘモグロビンという用語は、それを無傷の赤血球内に存在するヘモグロビンと区別するのに用いられる。遊離ヘモグロビンを含有するサンプルの例は、溶血性の血清もしくは血漿サンプル、または代用血液を含有するサンプルである。本発明の意味における遊離ヘモグロビンという用語の範囲に含まれる代用血液の例は、誘導体化、多量体化、修飾化または架橋されたヘモグロビン、特にヒト・ヘモグロビンまたはウシ・ヘモグロビンの誘導体、例えば、DCLヘモグロビン(ジアスピリン架橋ヘモグロビン)、または組換えにより作製したヘモグロビンである。
【0023】
本発明はまた、アルカリホスファターゼの測定方法において遊離ヘモグロビンにより生じる干渉を排除するための方法に関する。該方法は、450±10nmを主要測定波長として用い、かつ480±10nm、546±10nmまたは575±10nmの波長のうちの少なくとも1つを二次測定波長として用いることを特徴とする。
【0024】
本発明のさらなる主題は、アルカリホスファターゼの測定方法において遊離ヘモグロビンまたは代用血液により生じる干渉を排除するために、二次測定波長480±10nm、546±10nmまたは575±10nmのうちの少なくとも1つと組み合わせた450±10nmの主要測定波長の使用である。
【0025】
本発明を以下の実施例により説明する。
【0026】
実施例
概略的方法
Hbを含有する溶液を血清プールの一部に添加して、少なくとも3000mg/dlのHb含有量とした。同じ血清プールの別の部分の同容量を等量のNaCl溶液(154mmol/l)と混合した。続いて、両者の一部分を各種の割合で混合して、最低のサンプルにはHbが全く含まれず、最高のサンプルには少なくとも3000mg/dlのHbが含まれる一連のHb濃度の11サンプルを得た。
【0027】
実施例1 SFBC 法によるアルカリホスファターゼの測定
Ann. Biol. Clin. Vol. 35, 271 (1977) による Societe Francaise de Biologie Clinique の推奨に従う測定
この測定は、Boehringer Mannheim/Hitachi 911アナライザーで行った。
【0028】
以下の試薬を用いた:
【0029】
試験手順は次のとおりとした。250μlの試薬1を11μlのサンプルに添加し、5分後に50μlの試薬2を添加した。さらに50秒後に、4分間にわたってアナライトを測定したが、この4分の間に吸光度の変化を測定した。測定には次の主要測定波長(λ1)と二次測定波長(λ2)との組合せ、λ1/λ2=415/546nm、415/570nm、415/660nmおよび450/660nm(比較)、ならびに450/546nmおよび450/570nm(本発明)を用いた。
【0030】
さらなる比較として、アルカリホスファターゼをJayおよびProvasekにより述べられている速度−ブランク測定により測定した(415/660nm RBという)。
【0031】
結果を表1に示す。本発明の測定波長の組合せである450/546nmまたは450/570nmを用いた場合、ヘモグロビンの作用は、他の測定波長の組合せと比較して、または速度−ブランク測定と比較して、有意に低下することがわかる。
【0032】
【表1】
37℃におけるアルカリホスファターゼの測定含有量(U/l)
実施例2 IFCC 法によるアルカリホスファターゼの測定
J. Clin. Chem. Clin. Biochem. vol. 21, 731−748(1983) による International Federation of Clinical Chemistry の推奨に従う測定
この測定は、Boehringer Mannheim/Hitachi 911アナライザーで行った。
【0033】
以下の試薬を用いた:
【0034】
試験手順は次のとおりとした。250μlの試薬1を7μlのサンプルに添加し、5分後に60μlの試薬2を添加した。さらに50秒後に、4分間にわたってアナライトを測定したが、この4分の間に吸光度の変化を測定した。測定には次の主要測定波長(λ1)と二次測定波長(λ2)との組合せ、λ1/λ2=415/700nm (比較)および450/480nm(本発明)を用いた。
【0035】
結果を表2に示す。本発明の測定波長の組合せである450/480nmを用いた場合、ヘモグロビンの作用は、従来の測定波長の組合せである415/700nmと比較して有意に低下し、非常に高いHb含有量においてさえも負の値は生じないことがわかる。
【0036】
【表2】
37℃におけるアルカリホスファターゼの測定含有量(U/l)
実施例3 DGKC 法によるアルカリホスファターゼの測定
Z. Klin. Chem. Klin. Biochem. vol. 10, 290 (1972) による” Deutsche Gesellschaft fur Klinische Chemie ”の推奨に従う測定
この測定は、Boehringer Mannheim/Hitachi 911アナライザーで行った。
【0037】
以下の試薬を用いた:
【0038】
試験手順は次のとおりとした。250μlの試薬1を4μlのサンプルに添加し、5分後に50μlの試薬2を添加した。さらに50秒後に、4分間にわたってアナライトを測定したが、この4分の間に吸光度の変化を測定した。測定には次の主要測定波長(λ1)と二次測定波長(λ2)との組合せ、λ1/λ2=415/700 (比較)および450/546nm(本発明)を用いた。
【0039】
結果を表3に示す。本発明の測定波長の組合せである450/546nmを用いた場合、ヘモグロビンの作用は、従来の測定波長の組合せである415/700nmと比較して有意に低下し、非常に高いHb含有量においてさえも負の値は生じないことがわかる。
【0040】
【表3】
37℃におけるアルカリホスファターゼの測定含有量(U/l)
Claims (11)
- 光学測定によるサンプル中のアルカリホスファターゼの測定方法であって、450±10nmを主要測定波長として用い、かつ480±10nm、546±10nmまたは575±10nmの波長のうちの少なくとも1つを二次測定波長として用いる上記方法。
- 480±10nmを二次測定波長として用いる、請求項1に記載の方法。
- 546±10nmを二次波長として用いる、請求項1に記載の方法。
- 575±10nmを二次波長として用いる、請求項1に記載の方法。
- 570nmを二次波長として用いる、請求項1に記載の方法。
- 前記測定が血清サンプルまたは血漿サンプルについて行われる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 遊離ヘモグロビンまたはヘモグロビンをベースとして製造された代用血液を含有するサンプルを測定する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記代用血液が誘導体化、多量体化、修飾もしくは架橋されたヒト・ヘモグロビン、ウシ・ヘモグロビンまたは組換え法により作製されたヘモグロビンを含有する、請求項7に記載の方法。
- 前記サンプルのヘモグロビン含有量が6500mg/dl以下である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- アルカリホスファターゼの測定方法において遊離ヘモグロビンまたは代用血液により生じる干渉を排除する方法であって、450±10nmの主要測定波長を用い、かつ480±10nm、546±10nmまたは575±10nmの波長のうちの少なくとも1つを二次測定波長として用いる上記方法。
- アルカリホスファターゼの測定方法において遊離ヘモグロビンまたは代用血液により生じる干渉を排除するための、二次測定波長480±10nm、546±10nmまたは575±10nmのうちの少なくとも1つと組み合わせた450±10nmの主要測定波長の使用。
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