JP2002527076A - ヘモグロビン妨害を排除しつつアルカリホスファターゼを測定する方法 - Google Patents
ヘモグロビン妨害を排除しつつアルカリホスファターゼを測定する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、光学測定によるサンプル中のアルカリホスファターゼの測定方法であって、遊離ヘモグロビンまたは代用血液による妨害を特定の波長の組合せを使用することにより排除する前記方法に関する。本発明はまた、アルカリホスファターゼの測定において遊離ヘモグロビンまたは代用血液により生じる妨害を排除する方法、および遊離ヘモグロビンまたは代用血液により生ずる妨害を排除するための特定の波長の組合せの使用に関する。
Description
【０００１】 本発明は、光学測定によるサンプル中のアルカリホスファターゼの測定方法で
あって、遊離ヘモグロビンまたは代用血液による干渉が特定の波長の組合せによ
り排除される該方法、アルカリホスファターゼの測定において遊離ヘモグロビン
または代用血液により生じる干渉を排除する方法、ならびに遊離ヘモグロビンま
たは代用血液による干渉を排除するための特定の波長の組合せの使用に関する。
あって、遊離ヘモグロビンまたは代用血液による干渉が特定の波長の組合せによ
り排除される該方法、アルカリホスファターゼの測定において遊離ヘモグロビン
または代用血液により生じる干渉を排除する方法、ならびに遊離ヘモグロビンま
たは代用血液による干渉を排除するための特定の波長の組合せの使用に関する。
【０００２】 溶血がアナライトを測定するための幾つかの診断方法にかなり干渉することが
知られている。溶血は、赤血球の細胞膜に対する例えば機械的、浸透圧性、化学
的または酵素的作用による赤血球の任意の破壊であると理解される。溶血が起こ
ると、血色素であるヘモグロビン（Hb）が放出され、もはやサンプルから取り除
くことはできない。一方で、ヘモグロビンの存在は問題をはらむ。というのも、
ヘモグロビンの吸収スペクトルは場合によっては検出しようとする物質および指
示物質（色原体）のスペクトルとかなり重複することがあり、このことが光度測
定試験において測定誤差を生じ得るからである。他方、ヘモグロビンはまた、サ
ンプル成分と化学的に反応して、これもまた誤った測定値をもたらし得る物質を
形成することもある。
知られている。溶血は、赤血球の細胞膜に対する例えば機械的、浸透圧性、化学
的または酵素的作用による赤血球の任意の破壊であると理解される。溶血が起こ
ると、血色素であるヘモグロビン（Hb）が放出され、もはやサンプルから取り除
くことはできない。一方で、ヘモグロビンの存在は問題をはらむ。というのも、
ヘモグロビンの吸収スペクトルは場合によっては検出しようとする物質および指
示物質（色原体）のスペクトルとかなり重複することがあり、このことが光度測
定試験において測定誤差を生じ得るからである。他方、ヘモグロビンはまた、サ
ンプル成分と化学的に反応して、これもまた誤った測定値をもたらし得る物質を
形成することもある。
【０００３】 近年、ヘモグロビンをベースとして製造される代用血液は治療目的で（例えば
多量の血液が失われた後で）ますます頻繁に用いられている。代用血液中のヘモ
グロビンは天然のものであっても合成によるものであってもよい。Hb様の化合物
もしばしば用いられる。溶血の場合とは異なり、代用血液を用いる治療の際の血
液中、血清中または血漿中のHb含有量は2000mg/dlより多くてもよい。したがっ
て、ヘモグロビンまたは合成類似体はまさに最初から遊離の形態であるので、代
用血液を含むサンプルにおける干渉は溶血サンプルの場合よりもかなり顕著であ
ることが多い。
多量の血液が失われた後で）ますます頻繁に用いられている。代用血液中のヘモ
グロビンは天然のものであっても合成によるものであってもよい。Hb様の化合物
もしばしば用いられる。溶血の場合とは異なり、代用血液を用いる治療の際の血
液中、血清中または血漿中のHb含有量は2000mg/dlより多くてもよい。したがっ
て、ヘモグロビンまたは合成類似体はまさに最初から遊離の形態であるので、代
用血液を含むサンプルにおける干渉は溶血サンプルの場合よりもかなり顕著であ
ることが多い。
【０００４】 遊離ヘモグロビンによる干渉は、アルカリホスファターゼの光度測定において
特に深刻である。アルカリホスファターゼを測定するためには、4-ニトロフェノ
ールの生成を415 nmにおいて（吸光度の増大を）測定する。ヘモグロビンも415n
mにおいて吸収する。ヘモグロビンの存在は２つの点に関してアルカリホスファ
ターゼの測定を干渉する：一方では、Hbのスペクトルはアルカリ性媒体中で経時
的に変化（吸光度が増大）し、他方では、特定のHb含有量を越えると測定装置の
光度計の限界に達してしまう。
特に深刻である。アルカリホスファターゼを測定するためには、4-ニトロフェノ
ールの生成を415 nmにおいて（吸光度の増大を）測定する。ヘモグロビンも415n
mにおいて吸収する。ヘモグロビンの存在は２つの点に関してアルカリホスファ
ターゼの測定を干渉する：一方では、Hbのスペクトルはアルカリ性媒体中で経時
的に変化（吸光度が増大）し、他方では、特定のHb含有量を越えると測定装置の
光度計の限界に達してしまう。
【０００５】 従来技術には、血清サンプルまたは血漿サンプルの分析に対するヘモグロビン
のスペクトル的および化学的影響を排除するための種々の方法が公表されている
。
のスペクトル的および化学的影響を排除するための種々の方法が公表されている
。
【０００６】 自動分析装置は取り扱いが簡易であるので、ヘモグロビン、ビリルビンおよび
リパエミア(lipaemia)のような干渉物質の干渉作用を排除するために、あるいは
この作用を少なくとも最小限に抑えるために、第1の測定波長（主要波長）に加
えて第2の測定波長（二次波長）がしばしば用いられる。Clin. Chem. 25/6, 951
-959(1979)において、Hahnらは、二次波長は、色原体の吸収極小付近であり、か
つ干渉物質の吸収極大付近のものであるように選ばなければならないと述べてい
る。しかし、この記載の測定法を用いてアルカリホスファターゼの測定における
干渉を排除することは不可能である。
リパエミア(lipaemia)のような干渉物質の干渉作用を排除するために、あるいは
この作用を少なくとも最小限に抑えるために、第1の測定波長（主要波長）に加
えて第2の測定波長（二次波長）がしばしば用いられる。Clin. Chem. 25/6, 951
-959(1979)において、Hahnらは、二次波長は、色原体の吸収極小付近であり、か
つ干渉物質の吸収極大付近のものであるように選ばなければならないと述べてい
る。しかし、この記載の測定法を用いてアルカリホスファターゼの測定における
干渉を排除することは不可能である。
【０００７】 JayおよびProvasekはClin. Chem. 39/9, 1804-1810(1993)において、アルカリ
ホスファターゼの測定のヘモグロビン干渉がHbスペクトルの経時的変化により起
こると記載している。この干渉は、数学的補正アルゴリズム（サンプル中のHb濃
度の測定およびHbの測定量に相当する特定量によるアルカリホスファターゼの測
定値の補正）により排除することができる。
ホスファターゼの測定のヘモグロビン干渉がHbスペクトルの経時的変化により起
こると記載している。この干渉は、数学的補正アルゴリズム（サンプル中のHb濃
度の測定およびHbの測定量に相当する特定量によるアルカリホスファターゼの測
定値の補正）により排除することができる。
【０００８】 JayおよびProvasekが述べているこの数学的補正は少なくとも800mg/dlまでのH
bの干渉を排除するが、しかしあまり使い易いものではない。何故ならば、それ
はHb含有量の追加の測定と、それに続いて追加の数学的補正工程を必要とするか
らである。
bの干渉を排除するが、しかしあまり使い易いものではない。何故ならば、それ
はHb含有量の追加の測定と、それに続いて追加の数学的補正工程を必要とするか
らである。
【０００９】 JayおよびProvasek（前掲）は、いわゆる速度-ブランク測定(rate-blank meas
urement)により干渉を排除するためのさらなる方法を記載している。速度-ブラ
ンク測定による溶血干渉の補正はまた、EP-A-0 695 805にも記載されている。こ
の方法では、サンプル中に含まれる成分の実際の光度測定の前に、該サンプルを
予備反応に供して該サンプルの溶血の程度を測定する。次いで、得られた測定値
を、溶血の程度を干渉成分が測定誤差をもたらす量と関連付けることにより予め
求めた値で補正する。
urement)により干渉を排除するためのさらなる方法を記載している。速度-ブラ
ンク測定による溶血干渉の補正はまた、EP-A-0 695 805にも記載されている。こ
の方法では、サンプル中に含まれる成分の実際の光度測定の前に、該サンプルを
予備反応に供して該サンプルの溶血の程度を測定する。次いで、得られた測定値
を、溶血の程度を干渉成分が測定誤差をもたらす量と関連付けることにより予め
求めた値で補正する。
【００１０】 Hb干渉は、速度-ブランク測定により排除することができるが、それはわずか
に約1200mg/dlのHb含有量までである。何故ならば、より高いHb含有量において
は光度計の限界に達してしまうからである。これは、溶血干渉を排除するのには
十分であると思われるが、代用血液による干渉を排除するには全く不十分である
。
に約1200mg/dlのHb含有量までである。何故ならば、より高いHb含有量において
は光度計の限界に達してしまうからである。これは、溶血干渉を排除するのには
十分であると思われるが、代用血液による干渉を排除するには全く不十分である
。
【００１１】 アルブミンの測定の場合においてヘモグロビン干渉を排除するための別の方法
が公表されており(PCT出願WO 97/45728)、その方法では、ヘモグロビン干渉の排
除は、主要波長と二次波長との特定の組合せにより達成されていた。しかし、こ
のPCT出願に述べられている波長の組合せは、アルカリホスファターゼの測定に
用いることはできない。何故ならば、これらの波長では4-ニトロフェノールにつ
いての測定シグナルを得ることができないからである。
が公表されており(PCT出願WO 97/45728)、その方法では、ヘモグロビン干渉の排
除は、主要波長と二次波長との特定の組合せにより達成されていた。しかし、こ
のPCT出願に述べられている波長の組合せは、アルカリホスファターゼの測定に
用いることはできない。何故ならば、これらの波長では4-ニトロフェノールにつ
いての測定シグナルを得ることができないからである。
【００１２】 公開公報WO97/45733は、ヘモグロビンによる干渉は、それぞれのＵＶ試験にお
いて波長546および570を用いることにより排除することができると記載している
。しかし、この方法は、主要測定波長340nmを用いる酵素的ＵＶ試験にしか用い
ることができない。ただ単に二次波長546nmまたは570nmを用いるだけでHb干渉の
完全な排除を達成することができるが、これは、主要測定波長が415nmの範囲に
あるアルカリホスファターゼの測定のような酵素的色原体試験では不可能である
。
いて波長546および570を用いることにより排除することができると記載している
。しかし、この方法は、主要測定波長340nmを用いる酵素的ＵＶ試験にしか用い
ることができない。ただ単に二次波長546nmまたは570nmを用いるだけでHb干渉の
完全な排除を達成することができるが、これは、主要測定波長が415nmの範囲に
あるアルカリホスファターゼの測定のような酵素的色原体試験では不可能である
。
【００１３】 米国特許第5,766,872号では、アミラーゼの測定において577nmの二次波長が溶
血干渉を低減することが述べられている。しかし、引用されている測定データは
、Hbの含有量500mg/dlにおいて既に最大８％の測定値の有意なずれがあることを
示している。これは、溶血干渉を排除するには十分であると思われるが、おそら
く、約415nmという主要測定波長を用いているために、Hb濃度が高くなる程（例
えば代用血液による処置の際に起こるもの）この測定値のずれは大きくなるであ
ろうし、Hb干渉の適切な排除とはならないであろう。
血干渉を低減することが述べられている。しかし、引用されている測定データは
、Hbの含有量500mg/dlにおいて既に最大８％の測定値の有意なずれがあることを
示している。これは、溶血干渉を排除するには十分であると思われるが、おそら
く、約415nmという主要測定波長を用いているために、Hb濃度が高くなる程（例
えば代用血液による処置の際に起こるもの）この測定値のずれは大きくなるであ
ろうし、Hb干渉の適切な排除とはならないであろう。
【００１４】 従来技術では、代用血液を含有するサンプル中に見られるような高濃度のHbの
存在下でも干渉を受けずに実施可能なアルカリホスファターゼの測定方法は知ら
れていない。
存在下でも干渉を受けずに実施可能なアルカリホスファターゼの測定方法は知ら
れていない。
【００１５】 したがって、本発明の目的は、従来技術の不利な点を大幅に克服した、サンプ
ル中のアルカリホスファターゼの改善された測定方法を開発することである。特
に、アルカリホスファターゼを測定する場合に、ヘモグロビンおよびヘモグロビ
ンをベースとする代用血液による干渉を排除するための簡易で使い易い方法を提
供することを意図している。
ル中のアルカリホスファターゼの改善された測定方法を開発することである。特
に、アルカリホスファターゼを測定する場合に、ヘモグロビンおよびヘモグロビ
ンをベースとする代用血液による干渉を排除するための簡易で使い易い方法を提
供することを意図している。
【００１６】 この目的は、特許請求の範囲にさらに詳細に記載されている光学測定によるサ
ンプル中のアルカリホスファターゼの測定方法により達成される。該方法は、45
0±10nmを主要測定波長として用い、かつ480±10nm、546±10nmまたは575±10nm
の波長のうちの少なくとも１つを二次測定波長として用いることを特徴とする。
好ましくは、該二次測定波長の中の１つだけを用いる。
ンプル中のアルカリホスファターゼの測定方法により達成される。該方法は、45
0±10nmを主要測定波長として用い、かつ480±10nm、546±10nmまたは575±10nm
の波長のうちの少なくとも１つを二次測定波長として用いることを特徴とする。
好ましくは、該二次測定波長の中の１つだけを用いる。
【００１７】 驚くべきことに、主要波長だけでなく二次波長も変化させた場合にアルカリホ
スファターゼの測定のHb干渉が有効に排除できることが判明した。主要波長だけ
または二次波長だけを変化させただけではHb干渉の満足な排除には不十分である
。
スファターゼの測定のHb干渉が有効に排除できることが判明した。主要波長だけ
または二次波長だけを変化させただけではHb干渉の満足な排除には不十分である
。
【００１８】 4-ニトロフェノールの吸収スペクトルのために、アルカリホスファターゼを41
5nmにおいてだけでなく、450±10nmにおいても測定することが可能である。その
際の主要測定波長は検出反応の通常の吸収極大にあるのではなくその近くにある
が、それにもかかわらず、得られる測定シグナルは、アルカリホスファターゼの
正確な測定に適するものである。
5nmにおいてだけでなく、450±10nmにおいても測定することが可能である。その
際の主要測定波長は検出反応の通常の吸収極大にあるのではなくその近くにある
が、それにもかかわらず、得られる測定シグナルは、アルカリホスファターゼの
正確な測定に適するものである。
【００１９】 この新たな主要測定波長である450±10nmを選択するだけでも、ヘモグロビン
干渉のわずかな低減がもたらされるが、驚くべきことに、この主要波長450±10n
mを二次波長である480±10nm、546±10nmまたは575±10nmの少なくとも１つと組
み合わせるだけで干渉の完全な排除が得られる。570nmの二次波長が特に好適で
あることが判明している。特にIFCC法に従ってアルカリホスファターゼを測定す
る場合、Hb干渉を排除するためには、480±10nmの二次波長が非常に好適である
ことが判明している（実施例２）。
干渉のわずかな低減がもたらされるが、驚くべきことに、この主要波長450±10n
mを二次波長である480±10nm、546±10nmまたは575±10nmの少なくとも１つと組
み合わせるだけで干渉の完全な排除が得られる。570nmの二次波長が特に好適で
あることが判明している。特にIFCC法に従ってアルカリホスファターゼを測定す
る場合、Hb干渉を排除するためには、480±10nmの二次波長が非常に好適である
ことが判明している（実施例２）。
【００２０】 340nm、376nm、505nm、600nm、660nmおよび700nmなどの他の二次波長は、ヘモ
グロビン干渉の排除には不適当であることが判明している。
グロビン干渉の排除には不適当であることが判明している。
【００２１】 本発明による方法によれば、初めて、ヘモグロビンまたはヘモグロビン様化合
物によるアルカリホスファターゼ測定の干渉が、簡易な方法で、少なくとも3000
mg/dlのHb含有量まで排除できる。Hb干渉の排除の上限は、光度計の性能により
決定される限界である。したがって、本発明による方法は、最大6500mg/dlまで
のヘモグロビン含有量の良好な干渉の排除を達成すると予期できる。さらに、本
発明は、実施例１〜３に示すように、アルカリホスファターゼの測定のための種
々の試薬に適用できる。
物によるアルカリホスファターゼ測定の干渉が、簡易な方法で、少なくとも3000
mg/dlのHb含有量まで排除できる。Hb干渉の排除の上限は、光度計の性能により
決定される限界である。したがって、本発明による方法は、最大6500mg/dlまで
のヘモグロビン含有量の良好な干渉の排除を達成すると予期できる。さらに、本
発明は、実施例１〜３に示すように、アルカリホスファターゼの測定のための種
々の試薬に適用できる。
【００２２】 本発明による方法は、遊離ヘモグロビンが存在するどのようなサンプルの測定
にも好適である。本発明の意味における遊離ヘモグロビンという用語は、それを
無傷の赤血球内に存在するヘモグロビンと区別するのに用いられる。遊離ヘモグ
ロビンを含有するサンプルの例は、溶血性の血清もしくは血漿サンプル、または
代用血液を含有するサンプルである。本発明の意味における遊離ヘモグロビンと
いう用語の範囲に含まれる代用血液の例は、誘導体化、多量体化、修飾化または
架橋されたヘモグロビン、特にヒト・ヘモグロビンまたはウシ・ヘモグロビンの
誘導体、例えば、DCLヘモグロビン（ジアスピリン架橋ヘモグロビン）、または
組換えにより作製したヘモグロビンである。
にも好適である。本発明の意味における遊離ヘモグロビンという用語は、それを
無傷の赤血球内に存在するヘモグロビンと区別するのに用いられる。遊離ヘモグ
ロビンを含有するサンプルの例は、溶血性の血清もしくは血漿サンプル、または
代用血液を含有するサンプルである。本発明の意味における遊離ヘモグロビンと
いう用語の範囲に含まれる代用血液の例は、誘導体化、多量体化、修飾化または
架橋されたヘモグロビン、特にヒト・ヘモグロビンまたはウシ・ヘモグロビンの
誘導体、例えば、DCLヘモグロビン（ジアスピリン架橋ヘモグロビン）、または
組換えにより作製したヘモグロビンである。
【００２３】 本発明はまた、アルカリホスファターゼの測定方法において遊離ヘモグロビン
により生じる干渉を排除するための方法に関する。該方法は、450±10nmを主要
測定波長として用い、かつ480±10nm、546±10nmまたは575±10nmの波長のうち
の少なくとも１つを二次測定波長として用いることを特徴とする。
により生じる干渉を排除するための方法に関する。該方法は、450±10nmを主要
測定波長として用い、かつ480±10nm、546±10nmまたは575±10nmの波長のうち
の少なくとも１つを二次測定波長として用いることを特徴とする。
【００２４】 本発明のさらなる主題は、アルカリホスファターゼの測定方法において遊離ヘ
モグロビンまたは代用血液により生じる干渉を排除するために、二次測定波長48
0±10nm、546±10nmまたは575±10nmのうちの少なくとも１つと組み合わせた450
±10nmの主要測定波長の使用である。
モグロビンまたは代用血液により生じる干渉を排除するために、二次測定波長48
0±10nm、546±10nmまたは575±10nmのうちの少なくとも１つと組み合わせた450
±10nmの主要測定波長の使用である。
【００２５】 本発明を以下の実施例により説明する。
【００２６】実施例 概略的方法 Hbを含有する溶液を血清プールの一部に添加して、少なくとも3000mg/dlのHb
含有量とした。同じ血清プールの別の部分の同容量を等量のNaCl溶液（154mmol/
l）と混合した。続いて、両者の一部分を各種の割合で混合して、最低のサンプ
ルにはHbが全く含まれず、最高のサンプルには少なくとも3000mg/dlのHbが含ま
れる一連のHb濃度の11サンプルを得た。
含有量とした。同じ血清プールの別の部分の同容量を等量のNaCl溶液（154mmol/
l）と混合した。続いて、両者の一部分を各種の割合で混合して、最低のサンプ
ルにはHbが全く含まれず、最高のサンプルには少なくとも3000mg/dlのHbが含ま
れる一連のHb濃度の11サンプルを得た。
【００２７】実施例１ SFBC法によるアルカリホスファターゼの測定 Ann. Biol. Clin. Vol. 35, 271 (1977)によるSociete Francaise de Biologie
Cliniqueの推奨に従う測定 この測定は、Boehringer Mannheim/Hitachi 911アナライザーで行った。
Cliniqueの推奨に従う測定 この測定は、Boehringer Mannheim/Hitachi 911アナライザーで行った。
【００２８】 以下の試薬を用いた： 試薬１：930mmol/lの2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール緩衝液、pH 10.5； 1.03mmol/lのアスパラギン酸マグネシウム 試薬２：930mmol/lの2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール緩衝液、pH 10.5； 1.03mmol/lのアスパラギン酸マグネシウム； 98mmol/lの4-ニトロフェニルホスフェート
【００２９】 試験手順は次のとおりとした。250μlの試薬１を11μlのサンプルに添加し、
５分後に50μlの試薬２を添加した。さらに50秒後に、４分間にわたってアナラ
イトを測定したが、この４分の間に吸光度の変化を測定した。測定には次の主要
測定波長（λ１）と二次測定波長（λ２）との組合せ、λ１／λ２＝415／546nm
、415／570nm、415／660nmおよび450／660nm(比較)、ならびに450／546nmおよび
450／570nm（本発明）を用いた。
５分後に50μlの試薬２を添加した。さらに50秒後に、４分間にわたってアナラ
イトを測定したが、この４分の間に吸光度の変化を測定した。測定には次の主要
測定波長（λ１）と二次測定波長（λ２）との組合せ、λ１／λ２＝415／546nm
、415／570nm、415／660nmおよび450／660nm(比較)、ならびに450／546nmおよび
450／570nm（本発明）を用いた。
【００３０】 さらなる比較として、アルカリホスファターゼをJayおよびProvasekにより述
べられている速度-ブランク測定により測定した（415／660nm RBという）。
べられている速度-ブランク測定により測定した（415／660nm RBという）。
【００３１】 結果を表１に示す。本発明の測定波長の組合せである450／546nmまたは450／5
70nmを用いた場合、ヘモグロビンの作用は、他の測定波長の組合せと比較して、
または速度-ブランク測定と比較して、有意に低下することがわかる。
70nmを用いた場合、ヘモグロビンの作用は、他の測定波長の組合せと比較して、
または速度-ブランク測定と比較して、有意に低下することがわかる。
【００３２】
【表１】 37℃におけるアルカリホスファターゼの測定含有量（U/l） 実施例２ IFCC法によるアルカリホスファターゼの測定 J. Clin. Chem. Clin. Biochem. vol. 21, 731-748(1983)によるInternational
Federation of Clinical Chemistryの推奨に従う測定 この測定は、Boehringer Mannheim/Hitachi 911アナライザーで行った。
Federation of Clinical Chemistryの推奨に従う測定 この測定は、Boehringer Mannheim/Hitachi 911アナライザーで行った。
【００３３】 以下の試薬を用いた： 試薬１：360mmol/lの2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール緩衝液、pH 10.4 (30
℃)； 2.04mmol/lの酢酸マグネシウム；1.02mmol/lの硫酸亜鉛； 2.04mmol/lのN-(2-ヒドロキシエチル)-エチレンジアミン三酢酸 試薬２：360mmol/lの2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール緩衝液、pH 10.4 （3
0℃）； 2.04mmol/lの酢酸マグネシウム；1.02mmol/lの硫酸亜鉛； 2.04mmol/lのN-(2-ヒドロキシエチル)-エチレンジアミン三酢酸 104mmol/lの4-ニトロフェニルホスフェート
℃)； 2.04mmol/lの酢酸マグネシウム；1.02mmol/lの硫酸亜鉛； 2.04mmol/lのN-(2-ヒドロキシエチル)-エチレンジアミン三酢酸 試薬２：360mmol/lの2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール緩衝液、pH 10.4 （3
0℃）； 2.04mmol/lの酢酸マグネシウム；1.02mmol/lの硫酸亜鉛； 2.04mmol/lのN-(2-ヒドロキシエチル)-エチレンジアミン三酢酸 104mmol/lの4-ニトロフェニルホスフェート
【００３４】 試験手順は次のとおりとした。250μlの試薬１を７μlのサンプルに添加し、
５分後に60μlの試薬２を添加した。さらに50秒後に、４分間にわたってアナラ
イトを測定したが、この４分の間に吸光度の変化を測定した。測定には次の主要
測定波長（λ１）と二次測定波長（λ２）との組合せ、λ１／λ２＝415／700nm (比較)および450／480nm（本発明）を用いた。
５分後に60μlの試薬２を添加した。さらに50秒後に、４分間にわたってアナラ
イトを測定したが、この４分の間に吸光度の変化を測定した。測定には次の主要
測定波長（λ１）と二次測定波長（λ２）との組合せ、λ１／λ２＝415／700nm (比較)および450／480nm（本発明）を用いた。
【００３５】 結果を表２に示す。本発明の測定波長の組合せである450／480nmを用いた場合
、ヘモグロビンの作用は、従来の測定波長の組合せである415／700nmと比較して
有意に低下し、非常に高いHb含有量においてさえも負の値は生じないことがわか
る。
、ヘモグロビンの作用は、従来の測定波長の組合せである415／700nmと比較して
有意に低下し、非常に高いHb含有量においてさえも負の値は生じないことがわか
る。
【００３６】
【表２】 37℃におけるアルカリホスファターゼの測定含有量（U/l） 実施例３ DGKC法によるアルカリホスファターゼの測定 Z. Klin. Chem. Klin. Biochem. vol. 10, 290 (1972)による”Deutsche Gesell
schaft fur Klinische Chemie”の推奨に従う測定 この測定は、Boehringer Mannheim/Hitachi 911アナライザーで行った。
schaft fur Klinische Chemie”の推奨に従う測定 この測定は、Boehringer Mannheim/Hitachi 911アナライザーで行った。
【００３７】 以下の試薬を用いた： 試薬１：1.02mmol/lのジエタノールアミン緩衝液、pH 9.8； 0.51mmol/lの塩化マグネシウム 試薬２：1.02mmol/lのジエタノールアミン緩衝液、pH 9.8； 0.51mmol/lの塩化マグネシウム； 61mmol/lの4-ニトロフェニルホスフェート
【００３８】 試験手順は次のとおりとした。250μlの試薬１を４μlのサンプルに添加し、
５分後に50μlの試薬２を添加した。さらに50秒後に、４分間にわたってアナラ
イトを測定したが、この４分の間に吸光度の変化を測定した。測定には次の主要
測定波長（λ１）と二次測定波長（λ２）との組合せ、λ１／λ２＝415／700 (
比較)および450／546nm（本発明）を用いた。
５分後に50μlの試薬２を添加した。さらに50秒後に、４分間にわたってアナラ
イトを測定したが、この４分の間に吸光度の変化を測定した。測定には次の主要
測定波長（λ１）と二次測定波長（λ２）との組合せ、λ１／λ２＝415／700 (
比較)および450／546nm（本発明）を用いた。
【００３９】 結果を表３に示す。本発明の測定波長の組合せである450／546nmを用いた場合
、ヘモグロビンの作用は、従来の測定波長の組合せである415／700nmと比較して
有意に低下し、非常に高いHb含有量においてさえも負の値は生じないことがわか
る。
、ヘモグロビンの作用は、従来の測定波長の組合せである415／700nmと比較して
有意に低下し、非常に高いHb含有量においてさえも負の値は生じないことがわか
る。
【００４０】
【表３】 37℃におけるアルカリホスファターゼの測定含有量（U/l）
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月１４日（２０００．７．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】 米国特許第5,766,872号では、アミラーゼの測定において577nmの二次波長が溶
血干渉を低減することが述べられている。しかし、引用されている測定データは
、Hbの含有量500mg/dlにおいて既に最大８％の測定値の有意なずれがあることを
示している。これは、溶血干渉を排除するには十分であると思われるが、おそら
く、約415nmという主要波長を用いているために、Hb濃度が高くなる程（例えば
代用血液による処置の際に起こるもの）この測定値のずれは大きくなるであろう
し、Hb干渉の適切な排除とはならないであろう。
血干渉を低減することが述べられている。しかし、引用されている測定データは
、Hbの含有量500mg/dlにおいて既に最大８％の測定値の有意なずれがあることを
示している。これは、溶血干渉を排除するには十分であると思われるが、おそら
く、約415nmという主要波長を用いているために、Hb濃度が高くなる程（例えば
代用血液による処置の際に起こるもの）この測定値のずれは大きくなるであろう
し、Hb干渉の適切な排除とはならないであろう。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】 遊離ヘモグロビンの存在により生じる干渉を排除するための方法は、DE-A-196
28 484に記載されている。アルカリホスファターゼの測定のような光度測定に
おけるヘモグロビン干渉は、測定しようとするサンプルに過酸化物化合物を添加
することにより排除される。これにより、ヘモグロビンにより生じる色の速やか
な脱色が起こり、関連するスペクトル的干渉が排除される。過酸化物により処理
したサンプルは、約380〜450nmおよび／または520〜590nmの波長で測定する。過
酸化物処理をしないアルカリホスファターゼの測定は開示もされていないし自明
とされてもいない。 従来技術では、代用血液を含有するサンプル中に見られるような高濃度のHbの
存在下でも干渉を受けずに実施可能な、過酸化物を添加しないアルカリホスファ
ターゼの測定方法は知られていない。
28 484に記載されている。アルカリホスファターゼの測定のような光度測定に
おけるヘモグロビン干渉は、測定しようとするサンプルに過酸化物化合物を添加
することにより排除される。これにより、ヘモグロビンにより生じる色の速やか
な脱色が起こり、関連するスペクトル的干渉が排除される。過酸化物により処理
したサンプルは、約380〜450nmおよび／または520〜590nmの波長で測定する。過
酸化物処理をしないアルカリホスファターゼの測定は開示もされていないし自明
とされてもいない。 従来技術では、代用血液を含有するサンプル中に見られるような高濃度のHbの
存在下でも干渉を受けずに実施可能な、過酸化物を添加しないアルカリホスファ
ターゼの測定方法は知られていない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 2G059 AA01 BB13 CC18 DD02 EE11 HH02 HH06 4B063 QA01 QQ03 QQ33 QR41 QR49 QR58 QS03 QS36 QX01
Claims (11)
- 【請求項１】 光学測定によるサンプル中のアルカリホスファターゼの測定
方法であって、450±10nmを主要測定波長として用い、かつ480±10nm、546±10n
mまたは575±10nmの波長のうちの少なくとも１つを二次測定波長として用いる上
記方法。 - 【請求項２】 480±10nmを二次測定波長として用いる、請求項１に記載の
方法。 - 【請求項３】 546±10nmを二次波長として用いる、請求項１に記載の方法
。 - 【請求項４】 575±10nmを二次波長として用いる、請求項１に記載の方法
。 - 【請求項５】 570nmを二次波長として用いる、請求項１に記載の方法。
- 【請求項６】 前記測定が血清サンプルまたは血漿サンプルについて行われ
る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 遊離ヘモグロビンまたはヘモグロビンをベースとして製造さ
れた代用血液を含有するサンプルを測定する、請求項１〜６のいずれか１項に記
載の方法。 - 【請求項８】 前記代用血液が誘導体化、多量体化、修飾もしくは架橋され
たヒト・ヘモグロビン、ウシ・ヘモグロビンまたは組換え法により作製されたヘ
モグロビンを含有する、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 前記サンプルのヘモグロビン含有量が6500mg/dl以下である
、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１０】 アルカリホスファターゼの測定方法において遊離ヘモグロ
ビンまたは代用血液により生じる干渉を排除する方法であって、450±10nmの主
要測定波長を用い、かつ480±10nm、546±10nmまたは575±10nmの波長のうちの
少なくとも１つを二次測定波長として用いる上記方法。 - 【請求項１１】 アルカリホスファターゼの測定方法において遊離ヘモグロ
ビンまたは代用血液により生じる干渉を排除するための、二次測定波長480±10n
m、546±10nmまたは575±10nmのうちの少なくとも１つと組み合わせた450±10nm
の主要測定波長の使用。
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| PCT/EP1999/007394 WO2000022162A1 (de) | 1998-10-08 | 1999-10-05 | Verfahren zur bestimmung von alkalischer phosphatase unter beseitigung von hämoglobin-störungen |
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|---|---|---|---|---|
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| CN105259173B (zh) * | 2015-11-02 | 2018-01-30 | 迈克生物股份有限公司 | 一种组合试剂及其应用及含有该组合试剂的试剂盒 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4427492A1 (de) | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Analyse einer medizinischen Probe unter Vermeidung von Störbeiträgen aufgrund von Hämolyse |
| US5766872A (en) * | 1995-11-20 | 1998-06-16 | Dade International Inc. | Method for eliminating hemolysis interference in an amylase analysis |
| DE19622090A1 (de) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Beseitigung von Hämoglobinstörungen bei der Analyse medizinischer Proben |
| CA2255855C (en) * | 1996-05-31 | 2005-10-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process to eliminate haemoglobin errors during the determination of albumin |
| DE19622089A1 (de) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Analyse Hämoglobin enthaltender medizinischer Proben |
| DE19628484A1 (de) * | 1996-07-15 | 1998-01-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Blutersatzmittel-Entstörung durch Peroxide |
-
1998
- 1998-10-08 DE DE19846301A patent/DE19846301A1/de not_active Withdrawn
-
1999
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