JP3577161B2 - ジフェニルピペラジン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、循環器薬として或いは中枢神経薬として有用な不斉炭素を有する、ジフェニルピペラジン誘導体の光学純度の決定に有用な、新規ジフェニルピペラジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
後記一般式（ＩＩ）に表されるジフェニルピペラジン誘導体及び生理的に許容されるそれらの塩は、循環器用薬として或いは中枢神経用薬として大変有用である。しかしながら、これらの化合物は不斉炭素を有しており、且つ、立体異性体間に於ける薬効の強さは異なっていることが知られている。従って、これらの化合物を開発して行くためには、立体の管理が必要になってくる。この様な状況下、一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度を測定する手段として、キラルカラムによる分離が見いだされたが、分析に長時間を有することと感度が生体内での動態を追うには低すぎると言う問題点があった。
【０００３】
一方、一般式（Ｉ）に表される化合物は新規化合物であり、この様な異性体同士が分離しやすいことは知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はかかる状況下行われたものであり、後記一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定に有用な標準物質を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは一般式（ＩＩ）に表される化合物について光学異性体を分ける方法を求めて鋭意努力を重ねた結果、一般式（ＩＩ）に表される物質に、一般式（ＩＩＩ）に表される物質を反応させ、一般式（Ｉ）に表されるジアステレオマーに導くことにより光学異性体の分離が可能になることを見いだし発明を完成させた。以下、本発明について詳細に説明する。
【０００６】
【化２】
一般式（Ｉ）
（但し、式中Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ3 、Ｒ 4 はそれぞれ独立に置換基を有していても良い炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基を表し、Ｒ5は炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｍ、ｎはそれぞれ独立に炭素数０〜４の整数を表す。）
【０００７】
【化７】
一般式（ＩＩ）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎはそれぞれ一般式（Ｉ）と同じものとする。）
【０００８】
【化８】
一般式（ＩＩＩ）
（但し、このものは光学活性体であって、且つ、式中Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ一般式（Ｉ）に記載のものと同じものを表す。）
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に表される。一般式（Ｉ）に表される化合物は、一般式（ＩＩ）に表される化合物と一般式（ＩＩＩ）に表される化合物を室温乃至５０℃で溶液状態で数時間混合することにより容易に定量的に得られる。この時の混合比は、一般式（ＩＩＩ）に表される化合物が一般式（ＩＩ）に表される化合物より、等量の２倍程度の多めが好ましい。溶媒としては、有機溶媒が好ましく、有機溶媒であって一般式（ＩＩＩ）に表される化合物と反応しないものであれば特段の限定を受けずに用いることができ、例えば、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルム、ジエチルエーテル等が好ましく例示できる。この物質は、不斉中心が三カ所あるため、互いに鏡像関係でない立体異性体が生成し、このものは鏡像関係にあるものよりも物性差が大きくなる為、鏡像関係にあるものよりも分離がしやすくなる。又、Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎという発色団を有しているので、吸光度分析や蛍光強度分析を行う上で感度良く検知ができるので便利である。従って、この様な形の物質に導くことにより、一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度が容易且つ高感度に測定することができる。本発明の化合物を例示するならば、Ｒ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１）、Ｓ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物２）、Ｓ，Ｒ，Ｒ １−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−（２−ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物３）、Ｒ，Ｒ，Ｒ １−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−（２−ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物４）、Ｓ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物５）、Ｒ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物６）、Ｓ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物７）、Ｒ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物８）、Ｓ，Ｒ，Ｒ １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物９）、Ｒ，Ｒ，Ｒ １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１０）、Ｓ，Ｒ，Ｒ １−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１１）、Ｒ，Ｒ，Ｒ １−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１２）、Ｓ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１３）、Ｒ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１４）、Ｓ，Ｓ，Ｓ １−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１５）、Ｒ，Ｓ，Ｓ １−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１６）、Ｓ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物１７）、Ｒ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物１８）、Ｓ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物１９）、Ｒ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物２０）、Ｓ，Ｓ，Ｓ １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物２１）、Ｒ，Ｓ，Ｓ １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物２２）、Ｓ，Ｓ，Ｓ １−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物２３）、Ｒ，Ｓ，Ｓ １−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物２４）、Ｓ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（フェニルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（フェニルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物２５）、Ｒ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（フェニルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（フェニルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物２６）、Ｓ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（フェニルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（フェニルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物２７）、Ｒ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（フェニルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（フェニルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物２８）が例示できる。これらの化合物は、１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（３−（４−クロロフェニル）アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン、１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アミノプロピル）ピペラジン、１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン等の一般式（ＩＩ）に表される化合物又は生理的に許容されるこれらの塩とＲ（−） １−（１−ナフチル）エチルイソシアネート、Ｓ （＋）１−（１−ナフチル）エチルイソシアネート、Ｒ （＋） １−フェニルエチルイソシアネート、Ｓ （−） １−フェニルエチルイソシアネート等の一般式（ＩＩＩ）に表される化合物とを反応させることにより得られる。これらの内、産業上最も有用なものは、現在新薬に向け開発中の１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン及び／又は生理的に許容されるこれらの塩から誘導される化合物１及び２である。
【００１０】
【化９】
化合物１
【００１１】
【化１０】
化合物２
【００１２】
本発明の化合物は、一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度の分析に於いて、標準サンプルとして用いることができる。即ち、予め光学活性なものに生成した一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて得た一般式（Ｉ）の化合物を標準のサンプルとして、このものと未知の光学純度の一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物を反応させたものを、例えば、高速液体クロマトグラフィー等の分析で比較することにより、未知の一般式（ＩＩ）の化合物の光学純度を得ることができる。これは、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応が立体の影響を殆ど受けずに進行するためである。ここで、一般式（ＩＩ）に表されている化合物は、現在脳循環改善薬、抗パーキンソン病薬として開発されており、その合成方法は既に知られている。又、一般式（ＩＩＩ）に表される化合物は試薬として市販されておりその入手は容易である。この様にして製造された一般式（Ｉ）に表される化合物は通常のシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製できる。
【００１３】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明について詳細に説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１４】
実施例１
Ｓ（−） １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン２００ｍｇとＲ（−）１−（１−ナフチル）エチルイソシアネート（以下、−ＮＥＩＣ）４００ｍｇをそれぞれ乾燥したアセトニトリル５ｍｌに溶解させて添加し、４０分間５０℃に加熱して反応させた。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝５０：５０：０：０→ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝０：０：１００：０→ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝０：０：１００：２）精製し２５０ｍｇのＲ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１）を得た。赤外吸収は、２９３６．８、１７１１．３、１６５５．８、１５９７．０、１５０７．１、１２２１．７、１１５８．１、７７８．８カイザーであった。プロトンＮＭＲ（溶媒；ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐＭ）は、１．０８〜１．７０（ｍ，１０Ｈ）、１．８０〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．１５〜２．５０（ｍ，７Ｈ）、３．６０〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．９０〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、５．４６〜５．７９（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜７．８０（ｍ，２５Ｈ）、７．９７〜８．１２（ｍ，２Ｈ）であった。更に質量分析（ＦＡＢ）では、８７１（Ｍ−２）を観測した。このものはＨＰＬＣ（カラム：５μｍのＯＤＳ４．６×２５０ｍｍ、移動相：６０％アセトニトリル−２０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ３．０）、流速：１．８ｍｌ／ｍｉｎ、検知：紫外部２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃）で単一ピークを観察した。このクロマトグラムを図１、２にしめす。
【００１５】
実施例２
Ｒ（＋） １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン２００ｍｇとＲ（−）１−（１−ナフチル）エチルイソシアネート（以下、−ＮＥＩＣ）４００ｍｇをそれぞれ乾燥したアセトニトリル５ｍｌに溶解させて添加し、４０分間５０℃に加熱して反応させた。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝５０：５０：０：０→ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝０：０：１００：０→ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝０：０：１００：２）精製し２５０ｍｇのＳ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物２）を得た。赤外吸収は、２９３６．８、２８１１．４、１７１１．３、１６５５．８、１５９７．０、１５０７．１、１２２１．７、１１５８．１、７７８．８カイザーであった。プロトンＮＭＲ（溶媒；ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐＭ）は、１．２０〜１．６０（ｍ，７Ｈ）、１．７０〜１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．９０〜２．５０（ｍ，１０Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、４．９０〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．４５〜５．６２（ｍ，１Ｈ）、５．７０〜５．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜７．９０（ｍ，２３Ｈ）、８．０５〜８．２０（ｍ，４Ｈ）であった。更に質量分析（ＦＡＢ）では８７１（Ｍ−２）を観測した。このものはＨＰＬＣ（カラム：５μｍのＯＤＳ４．６×２５０ｍｍ、移動相：６０％アセトニトリル−２０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ３．０）、流速：１．８ｍｌ／ｍｉｎ、検知：紫外部２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃）で単一ピークを観察した。このクロマトグラムを図３、４にしめす。
【００１６】
実施例３
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン（ラセミ体）の０．０１Ｍの無水テトラヒドロフラン溶液と−ＮＥＩＣのアセトニトリル溶液を５０℃で４０分間攪拌したものについて実施例１と同様のＨＰＬＣによる分析を行った。結果は、ラセミ体そのものは１本のピークとして観察された。反応液の主ピークは、ラセミ体とも−ＮＥＩＣとも異なる２本のほぼ同面積のピークで、一方は実施例１のリテンションタイムと一致していた。このことより、本発明の化合物が一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定用の有用な標準物質になることが判る。このクロマトグラムを図５、６にしめす。
【００１７】
実施例４
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（３−（４−クロロフェニル）アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン（ラセミ体）を実施例３と同様にＨＰＬＣ処理し、原料と異なる２本のピークを得た。このことより、本発明の化合物が一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定用の有用な標準物質になることが判る。このクロマトグラムを図７、８にしめす。
【００１８】
実施例５
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アミノプロピル）ピペラジン（ラセミ体）を実施例３と同様にＨＰＬＣ処理し、原料と異なる２本のピークを得た。このことより、本発明の化合物が一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定用の有用な標準物質になることが判る。このクロマトグラムを図９、１０にしめす。
【００１９】
実施例６
１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン（ラセミ体）を実施例３と同様にＨＰＬＣ処理し、原料と異なる２本のピークを得た。このことより、本発明の化合物が一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定用の有用な標準物質になることが判る。このクロマトグラムを図１１、１２にしめす。
【００２０】
実施例７
１−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン（ラセミ体）を実施例３と同様にＨＰＬＣ処理し、原料と異なる２本のピークを得た。このことより、本発明の化合物が一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定用の有用な標準物質になることが判る。このクロマトグラムを図１３、１４にしめす。
【００２１】
実施例８
１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン（ラセミ体）を実施例３と同様にＨＰＬＣ処理し、原料と異なる２本のピークを得た。このことより、本発明の化合物が一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定用の有用な標準物質になることが判る。このクロマトグラムを図１５、１６にしめす。
【００２２】
【発明の効果】
本発明によれば、循環器用薬或いは中枢用薬として有用な上記一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定に有用な標準物質が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図２】実施例１の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【図３】実施例２の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図４】実施例２の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【図５】実施例３の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図６】実施例３の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【図７】実施例４の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図８】実施例４の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【図９】実施例５の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図１０】実施例５の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【図１１】実施例６の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図１２】実施例６の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【図１３】実施例７の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図１４】実施例７の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【図１５】実施例８の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図１６】実施例８の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、循環器薬として或いは中枢神経薬として有用な不斉炭素を有する、ジフェニルピペラジン誘導体の光学純度の決定に有用な、新規ジフェニルピペラジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
後記一般式（ＩＩ）に表されるジフェニルピペラジン誘導体及び生理的に許容されるそれらの塩は、循環器用薬として或いは中枢神経用薬として大変有用である。しかしながら、これらの化合物は不斉炭素を有しており、且つ、立体異性体間に於ける薬効の強さは異なっていることが知られている。従って、これらの化合物を開発して行くためには、立体の管理が必要になってくる。この様な状況下、一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度を測定する手段として、キラルカラムによる分離が見いだされたが、分析に長時間を有することと感度が生体内での動態を追うには低すぎると言う問題点があった。
【０００３】
一方、一般式（Ｉ）に表される化合物は新規化合物であり、この様な異性体同士が分離しやすいことは知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はかかる状況下行われたものであり、後記一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定に有用な標準物質を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは一般式（ＩＩ）に表される化合物について光学異性体を分ける方法を求めて鋭意努力を重ねた結果、一般式（ＩＩ）に表される物質に、一般式（ＩＩＩ）に表される物質を反応させ、一般式（Ｉ）に表されるジアステレオマーに導くことにより光学異性体の分離が可能になることを見いだし発明を完成させた。以下、本発明について詳細に説明する。
【０００６】
【化２】
（但し、式中Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ3 、Ｒ 4 はそれぞれ独立に置換基を有していても良い炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基を表し、Ｒ5は炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｍ、ｎはそれぞれ独立に炭素数０〜４の整数を表す。）
【０００７】
【化７】
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎはそれぞれ一般式（Ｉ）と同じものとする。）
【０００８】
【化８】
（但し、このものは光学活性体であって、且つ、式中Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ一般式（Ｉ）に記載のものと同じものを表す。）
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に表される。一般式（Ｉ）に表される化合物は、一般式（ＩＩ）に表される化合物と一般式（ＩＩＩ）に表される化合物を室温乃至５０℃で溶液状態で数時間混合することにより容易に定量的に得られる。この時の混合比は、一般式（ＩＩＩ）に表される化合物が一般式（ＩＩ）に表される化合物より、等量の２倍程度の多めが好ましい。溶媒としては、有機溶媒が好ましく、有機溶媒であって一般式（ＩＩＩ）に表される化合物と反応しないものであれば特段の限定を受けずに用いることができ、例えば、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルム、ジエチルエーテル等が好ましく例示できる。この物質は、不斉中心が三カ所あるため、互いに鏡像関係でない立体異性体が生成し、このものは鏡像関係にあるものよりも物性差が大きくなる為、鏡像関係にあるものよりも分離がしやすくなる。又、Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎという発色団を有しているので、吸光度分析や蛍光強度分析を行う上で感度良く検知ができるので便利である。従って、この様な形の物質に導くことにより、一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度が容易且つ高感度に測定することができる。本発明の化合物を例示するならば、Ｒ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１）、Ｓ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物２）、Ｓ，Ｒ，Ｒ １−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−（２−ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物３）、Ｒ，Ｒ，Ｒ １−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−（２−ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物４）、Ｓ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物５）、Ｒ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物６）、Ｓ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物７）、Ｒ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物８）、Ｓ，Ｒ，Ｒ １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物９）、Ｒ，Ｒ，Ｒ １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１０）、Ｓ，Ｒ，Ｒ １−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１１）、Ｒ，Ｒ，Ｒ １−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１２）、Ｓ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１３）、Ｒ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１４）、Ｓ，Ｓ，Ｓ １−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１５）、Ｒ，Ｓ，Ｓ １−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１６）、Ｓ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物１７）、Ｒ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物１８）、Ｓ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物１９）、Ｒ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物２０）、Ｓ，Ｓ，Ｓ １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物２１）、Ｒ，Ｓ，Ｓ １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物２２）、Ｓ，Ｓ，Ｓ １−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物２３）、Ｒ，Ｓ，Ｓ １−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物２４）、Ｓ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（フェニルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（フェニルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物２５）、Ｒ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（フェニルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（フェニルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物２６）、Ｓ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（フェニルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（フェニルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物２７）、Ｒ，Ｓ，Ｓ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（フェニルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（フェニルメチルメチルアミノカルボニル）アミノ））プロピルピペラジン（化合物２８）が例示できる。これらの化合物は、１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（３−（４−クロロフェニル）アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン、１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アミノプロピル）ピペラジン、１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン等の一般式（ＩＩ）に表される化合物又は生理的に許容されるこれらの塩とＲ（−） １−（１−ナフチル）エチルイソシアネート、Ｓ （＋）１−（１−ナフチル）エチルイソシアネート、Ｒ （＋） １−フェニルエチルイソシアネート、Ｓ （−） １−フェニルエチルイソシアネート等の一般式（ＩＩＩ）に表される化合物とを反応させることにより得られる。これらの内、産業上最も有用なものは、現在新薬に向け開発中の１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン及び／又は生理的に許容されるこれらの塩から誘導される化合物１及び２である。
【００１０】
【化９】
【００１１】
【化１０】
【００１２】
本発明の化合物は、一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度の分析に於いて、標準サンプルとして用いることができる。即ち、予め光学活性なものに生成した一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて得た一般式（Ｉ）の化合物を標準のサンプルとして、このものと未知の光学純度の一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物を反応させたものを、例えば、高速液体クロマトグラフィー等の分析で比較することにより、未知の一般式（ＩＩ）の化合物の光学純度を得ることができる。これは、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応が立体の影響を殆ど受けずに進行するためである。ここで、一般式（ＩＩ）に表されている化合物は、現在脳循環改善薬、抗パーキンソン病薬として開発されており、その合成方法は既に知られている。又、一般式（ＩＩＩ）に表される化合物は試薬として市販されておりその入手は容易である。この様にして製造された一般式（Ｉ）に表される化合物は通常のシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製できる。
【００１３】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明について詳細に説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１４】
実施例１
Ｓ（−） １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン２００ｍｇとＲ（−）１−（１−ナフチル）エチルイソシアネート（以下、−ＮＥＩＣ）４００ｍｇをそれぞれ乾燥したアセトニトリル５ｍｌに溶解させて添加し、４０分間５０℃に加熱して反応させた。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝５０：５０：０：０→ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝０：０：１００：０→ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝０：０：１００：２）精製し２５０ｍｇのＲ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１）を得た。赤外吸収は、２９３６．８、１７１１．３、１６５５．８、１５９７．０、１５０７．１、１２２１．７、１１５８．１、７７８．８カイザーであった。プロトンＮＭＲ（溶媒；ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐＭ）は、１．０８〜１．７０（ｍ，１０Ｈ）、１．８０〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．１５〜２．５０（ｍ，７Ｈ）、３．６０〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．９０〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、５．４６〜５．７９（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜７．８０（ｍ，２５Ｈ）、７．９７〜８．１２（ｍ，２Ｈ）であった。更に質量分析（ＦＡＢ）では、８７１（Ｍ−２）を観測した。このものはＨＰＬＣ（カラム：５μｍのＯＤＳ４．６×２５０ｍｍ、移動相：６０％アセトニトリル−２０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ３．０）、流速：１．８ｍｌ／ｍｉｎ、検知：紫外部２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃）で単一ピークを観察した。このクロマトグラムを図１、２にしめす。
【００１５】
実施例２
Ｒ（＋） １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン２００ｍｇとＲ（−）１−（１−ナフチル）エチルイソシアネート（以下、−ＮＥＩＣ）４００ｍｇをそれぞれ乾燥したアセトニトリル５ｍｌに溶解させて添加し、４０分間５０℃に加熱して反応させた。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝５０：５０：０：０→ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝０：０：１００：０→ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝０：０：１００：２）精製し２５０ｍｇのＳ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物２）を得た。赤外吸収は、２９３６．８、２８１１．４、１７１１．３、１６５５．８、１５９７．０、１５０７．１、１２２１．７、１１５８．１、７７８．８カイザーであった。プロトンＮＭＲ（溶媒；ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐＭ）は、１．２０〜１．６０（ｍ，７Ｈ）、１．７０〜１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．９０〜２．５０（ｍ，１０Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、４．９０〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．４５〜５．６２（ｍ，１Ｈ）、５．７０〜５．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜７．９０（ｍ，２３Ｈ）、８．０５〜８．２０（ｍ，４Ｈ）であった。更に質量分析（ＦＡＢ）では８７１（Ｍ−２）を観測した。このものはＨＰＬＣ（カラム：５μｍのＯＤＳ４．６×２５０ｍｍ、移動相：６０％アセトニトリル−２０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ３．０）、流速：１．８ｍｌ／ｍｉｎ、検知：紫外部２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃）で単一ピークを観察した。このクロマトグラムを図３、４にしめす。
【００１６】
実施例３
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン（ラセミ体）の０．０１Ｍの無水テトラヒドロフラン溶液と−ＮＥＩＣのアセトニトリル溶液を５０℃で４０分間攪拌したものについて実施例１と同様のＨＰＬＣによる分析を行った。結果は、ラセミ体そのものは１本のピークとして観察された。反応液の主ピークは、ラセミ体とも−ＮＥＩＣとも異なる２本のほぼ同面積のピークで、一方は実施例１のリテンションタイムと一致していた。このことより、本発明の化合物が一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定用の有用な標準物質になることが判る。このクロマトグラムを図５、６にしめす。
【００１７】
実施例４
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（３−（４−クロロフェニル）アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン（ラセミ体）を実施例３と同様にＨＰＬＣ処理し、原料と異なる２本のピークを得た。このことより、本発明の化合物が一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定用の有用な標準物質になることが判る。このクロマトグラムを図７、８にしめす。
【００１８】
実施例５
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アミノプロピル）ピペラジン（ラセミ体）を実施例３と同様にＨＰＬＣ処理し、原料と異なる２本のピークを得た。このことより、本発明の化合物が一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定用の有用な標準物質になることが判る。このクロマトグラムを図９、１０にしめす。
【００１９】
実施例６
１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン（ラセミ体）を実施例３と同様にＨＰＬＣ処理し、原料と異なる２本のピークを得た。このことより、本発明の化合物が一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定用の有用な標準物質になることが判る。このクロマトグラムを図１１、１２にしめす。
【００２０】
実施例７
１−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン（ラセミ体）を実施例３と同様にＨＰＬＣ処理し、原料と異なる２本のピークを得た。このことより、本発明の化合物が一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定用の有用な標準物質になることが判る。このクロマトグラムを図１３、１４にしめす。
【００２１】
実施例８
１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン（ラセミ体）を実施例３と同様にＨＰＬＣ処理し、原料と異なる２本のピークを得た。このことより、本発明の化合物が一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定用の有用な標準物質になることが判る。このクロマトグラムを図１５、１６にしめす。
【００２２】
【発明の効果】
本発明によれば、循環器用薬或いは中枢用薬として有用な上記一般式（ＩＩ）に表される化合物の光学純度測定に有用な標準物質が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図２】実施例１の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【図３】実施例２の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図４】実施例２の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【図５】実施例３の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図６】実施例３の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【図７】実施例４の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図８】実施例４の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【図９】実施例５の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図１０】実施例５の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【図１１】実施例６の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図１２】実施例６の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【図１３】実施例７の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図１４】実施例７の反応物のクロマトグラフを示す図である。
【図１５】実施例８の原料のクロマトグラフを示す図である。
【図１６】実施例８の反応物のクロマトグラフを示す図である。
Claims (2)
- 一般式（Ｉ）に表されるジフェニルピペラジン誘導体。
（但し、式中Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ3 、Ｒ 4 はそれぞれ独立に置換基を有していても良い炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基を表し、Ｒ5は炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｍ、ｎはそれぞれ独立に炭素数０〜４の整数を表す。） - Ｒ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（Ｎ−ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物１）又はＳ，Ｒ，Ｒ １−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（Ｎ−ナフチルメチルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−（ナフチルメチルメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ））プロピルピペラジン（化合物２）である請求項１記載のジフェニルピペラジン誘導体。
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