JP3466709B2 - α−アミノ酸アミドの製造方法 - Google Patents
α−アミノ酸アミドの製造方法Info
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Description
用することができるα−アミノ酸アミドの新規製造方法
に関する。
ミノ基が保護されかつカルボキシル基が活性化されてい
るアミノ酸を、ペプチド鎖又はジペプチド合成の場合に
はもう一方のアミノ酸に付加(縮合)することにより溶
液中で製造される。しかし、そのような方法は、多くの
工程を必要とする。従って、側鎖に反応性基を持たない
2つの単(single)アミノ酸からジペプチドを製造するた
めに、縮合反応の前に、第一のアミノ酸のアミノ基と第
二のアミノ酸のカルボキシル基を保護し、かつ第一のア
ミノ酸のカルボキシル基を活性化することが必要なの
で、第一のアミノ酸の活性化されたカルボキシル基と第
二のアミノ酸の遊離アミノ基との縮合反応の後、ジペプ
チドを構成する第一のアミノ酸のアミノ基とジペプチド
を構成する第2のアミノ酸のカルボキシル基の脱保護が
また必要とされる。当然のことながら、合成を目的とし
た全化学的収率は、多くの合成工程により影響され、さ
らにキラルに純粋な生成物が望ましい時も同様に影響を
受ける。
基を含有する化合物とα−アミノ酸を結合する新規方法
であって、工程数が少なくかつ使用する化学構造のキラ
ル純度を高度に保持しつつ望ましい生成物の化学的収率
を向上させる改良された新規方法を提供することによ
り、溶液中のペプチド合成に関する従来の方法の不都合
を解決することを目的とする。
アミノ基を含有する化合物が塩基性溶媒中で、Nα-ア
リールオキシカルボニル基を含有するアミノ酸の誘導体
と反応することによる、α−アミノ酸アミドの製造方法
に関する。この方法は、ペプチド合成において特に好都
合である。
つのアミノ基及び少なくとも一つのカルボキシル基を含
有するいかなる化合物も示すと解釈される。用語「アミ
ノ酸」の範囲としては、一定の他の基が、有機基、例え
ば保護基に結合することができる上記定義のようないか
なるアミノ酸も包含すると解釈される。特に、α−アミ
ノ酸は、少なくとも一つのアミノ基及び少なくとも一つ
のカルボキシル基が分子の同じ炭素原子に結合するアミ
ノ酸を示すと解釈される。具体的には、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラ
ニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリ
ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギ
ン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、グ
ルタミン酸及びアスパラギン酸が挙げられる。
を含有するアミノ酸誘導体を、以下においてNα- アリ
ールオキシカルボニルアミノ酸と呼ぶが、それは一般式
R-O-CO- のアリールオキシカルボニル基(式中R はアリ
ール基を表す)をアミノ酸のα−アミノ基の窒素原子に
結合するいかなるα−アミノ酸誘導体も示すと解釈され
る。本発明において、ペプチドは、上記定義のような少
なくとも2つのアミノ酸の組合せからなるいかなる化合
物も示すと解釈され、ここで2つのアミノ酸間の少なく
とも1つの結合は、通常のペプチド結合、即ちアミノ酸
のα−アミノ基と他のアミノ酸のカルボキシル基とのア
ミド結合である。
ルオキシカルボニルアミノ酸の使用は不可欠である。驚
くべきことに、遊離アミノ基を含有する化合物の存在下
において、アミノ酸のα−アミノ基に結合するアリール
オキシカルボニル基は、該アミノ酸の遊離カルボキシル
基と該化合物の遊離アミノ基との反応を生じ、かつアミ
ノ酸のアミノ基は、それに結合していたアリールオキシ
カルボニル基から付随的に遊離することが明らかになっ
た。従って、本発明による方法により、Nα-アリール
オキシカルボニル基から遊離するα−アミノ酸アミドを
容易に得ることができる。
カルボニル誘導体としては、アリールオキシカルボニル
基として7〜15の炭素原子を含有する基が一般的に挙げ
られる。このアリールオキシカルボニル基は、たいてい
はフェニルオキシカルボニル基又はナフチルオキシカル
ボニル基であり、所望により炭素数1〜4のアルキル
基、ニトロ基、ハロ基及びハロアルキル基からなる群よ
り選ばれる少なくとも一つの基で置換されていてもよ
い。本発明の方法において使用することができるアリー
ルオキシカルボニル基の例として、フェニルオキシカル
ボニル基、トリルオキシカルボニル基、キシリルオキシ
カルボニル基、メシチリルオキシカルボニル基、エチル
フェニルオキシカルボニル基、ジエチルフェニルオキシ
カルボニル基、プロピルフェニルオキシカルボニル基、
イソプロピルフェニルオキシカルボニル基、ニトロフェ
ニルオキシカルボニル基、ジニトロフェニルオキシカル
ボニル基、クロロフェニルオキシカルボニル基、トリク
ロロメチルフェニルオキシカルボニル基、トリフルオロ
メチルフェニルオキシカルボニル基及びナフチルオキシ
カルボニル基が挙げられる。アリールオキシカルボニル
基は、フェニルオキシカルボニル基、トリルオキシカル
ボニル基、p-ニトロフェニルオキシカルボニル基、2,4-
ジニトロフェニルオキシカルボニル基、p-クロロフェニ
ルオキシカルボニル基又はp-トリクロロメチルフェニル
オキシカルボニル基が好ましい。よい結果は、アミノ酸
のNα- フェニルオキシカルボニル誘導体を用いた本発
明の方法において得られた。
キシカルボニル誘導体も本発明の方法において使用する
ことができる。Nα- アリールオキシカルボニルアミノ
酸は、入手しやすく安価な生成物である。それを、アル
キルオキシカルボニル又はアラルキルオキシカルボニル
タイプの保護基をアミノ酸のアミノ基に付けるために使
用したものと同様のアシル化方法により慣習的に製造し
てもよい。ショッテン−バウマン法として公知の標準的
な方法は、水性媒体中、アミノ酸のナトリウム形を好適
なアシル化剤、例えばアリールクロロホルメート又はア
リールオキシカルボニルオキシスクシンイミドと反応す
ることにある。
アリールオキシカルボニルアミノ酸の他の製造方法は、
そのペルシリル化した(persilylate) 誘導体の形態のア
ミノ酸を使用することにある。このペルシリル化した誘
導体を、例えば均一な溶液が得られるまで、過剰のトリ
メチルシアノシランと還流下で処理することにより得て
もよい。次にこの溶液を、例えば、塩化メチレンを用い
て希釈し、-10 ℃よりも低い温度、好ましくは-15 ℃以
下に冷却する。その後、理論量のアリールクロロホルメ
ートを非常にゆっくりと加え、2、3分間の反応の後、
その溶液を濃縮し、Nα- アリールオキシカルボニルア
ミノ酸を、その物理化学的性質による最も適した手段に
よって単離する。
造を可能にするが、それらは遊離アミノ基を含有する化
合物の性質による。本発明の方法において、Nα- アリ
ールオキシカルボニルアミノ酸と反応する遊離アミノ基
を含有する化合物は、一般式がR1R2NH(式中、R1とR2
は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロア
ルキル基又はアラルキル基を表すか、R1とR2が一緒にな
って脂環式の基を形成する。)の化合物である。この化
合物において、アルキル基、シクロアルキル基、アラル
キル基又は脂環式の基は、少なくとも1つの酸素原子、
硫黄原子又は窒素原子を含有する1つ以上の官能基、具
体的には、例えばカルボニル基、ヒドロキシル基、メル
カプト基、インドリル基又はイミダゾリル基で置換して
もよい。本発明の方法において使用してもよい化合物
は、例えば、アンモニア、第1又は第2アミン類、アミ
ノ酸及びペプチドである。本発明の方法は、遊離アミノ
基を含有する化合物がアミノ酸の時、特に好都合であ
る。この場合、それはジペプチドの合成に非常に簡単な
方法を構成する。
る。本発明の方法は、水−混和性有機溶媒を好ましく含
有する水性液性媒体中で一般的に行われ、その媒体にお
いてNα- アリールオキシカルボニルアミノ酸及び遊離
アミノ基を含有する化合物は少なくとも部分的に可溶性
である。本発明の方法に好適な有機溶媒は低級アルコー
ル、具体的には、例えばメタノール、エタノール及びイ
ソプロパノール、テトラヒドロフラン及びジメトキシエ
タンである。よい結果は、水/エタノール媒体において
得られた。水/有機溶媒の重量比は、広範囲で変化して
もよい。それは少なくとも0.1 であるのが一般的であ
り、10を超えない。
添加すること、例えばLiOH、NaOH又はKOH のような無機
塩基を添加すること又は第3アミンのような反応条件下
で不活性な有機塩基を添加することにより得てもよい。
よい結果は、トリエチルアミンの存在下で得られた。遊
離アミノ基を含有する化合物が遊離カルボキシル官能基
を含有するアミノ酸又はペプチドの時、塩基性化合物は
カルボキシル官能基を中和するのに十分な量で使用しな
ければならない。遊離アミノ基を含有する化合物が十分
に塩基性の時、媒体の塩基性を、Nα- アリールオキシ
カルボニルアミノ酸との反応に要求される理論量と比較
して過剰量のこの化合物を作用させることにより所望に
より得てもよい。
度の反応体において使用してもよい。Nα- アリールオ
キシカルボニルアミノ酸を、0.05〜5mol/l 、好ましく
は0.1 〜1mol/l の濃度で一般的に使用する。遊離アミ
ノ基及びNα- アリールオキシカルボニルアミノ酸を含
有する化合物間のモル比は、少なくとも1であるのが一
般的である。この比は少なくとも1.1であるのが好まし
い。一般原則として、この比に上限はない。実際は、遊
離アミノ基を含有する化合物とNα- アリールオキシカ
ルボニルアミノ酸のモル比が100 よりも大きいもので作
用させることは一般的に無意味である。たいていは、モ
ル比は10を越えない。遊離アミノ基を含有する化合物が
アミノ酸又はペプチドのとき、モル比は5を超えないの
が好ましい。
度で行ってもよい。それは30〜80℃の間で都合よく行わ
れる。40〜60℃の温度が特に好ましい。これらの条件下
において、反応時間は、10時間よりも少ないのが一般的
である。たいていは、反応は1〜4時間後に完了する。
知の製造方法と比較して特に都合がよいと思われる。本
発明の方法において使用されるアミノ酸のNα- アリー
ルオキシカルボニル誘導体は、アミノ酸から容易にかつ
安価に製造することができる。それは純粋な状態で容易
に単離することができる。それは安定であり、長時間保
存することができる。本発明の方法はペプチド合成、換
言すれば遊離アミノ基を含有する化合物がアミノ酸又は
ペプチドの時に特に好都合である。この場合、それは、
特に単純で、有効でありかつ使用する化合物のキラリテ
ィーが高度に保持されているペプチド合成方法を構成す
る。本発明の方法において、アリールオキシカルボニル
基は、α−アミノ基のための保護基としてかつ他の化合
物の遊離アミノ基とカルボキシル基との縮合反応用の活
性剤の両方として作用する。さらに、アミノ酸のNα-
アリールオキシカルボニル誘導体が遊離アミノ基を含有
する化合物と反応する時、アミノ酸のアミノ基はそれに
結合していたアリールオキシカルボニル基から同時に離
れる。さらに、アリールオキシカルボニル基の除去は、
媒体中に比較的無害の副生物を生成するだけであり、そ
の副生物は合成を妨げるものではない。例えば、それが
フェニルオキシカルボニル基のとき、フェノール及び二
酸化炭素のみを生成する。従って、使用する化合物が非
常に不安定な基、例えば一定の保護基を含むとき、媒体
中に生じた副生物は、これらの化合物を分解しない。従
来の合成手段と比較すると、合成ペプチドはさらに簡単
な本発明の方法により製造することができる。従って、
側鎖に反応性官能基を持たない2つの単アミノ酸からジ
ペプチドを製造するために、本発明の方法は2つの簡単
な工程、即ち、第1の工程において第1のアミノ酸のア
ミノ基にアリールオキシカルボニル基を付加すること、
第2の工程において第2のアミノ酸と得られたNα- ア
リールオキシカルボニルアミノ酸を本発明の方法により
反応することを必要とするだけである。第1のアミノ酸
のカルボキシル基の活性化の工程あるいは結合剤は必要
ではなく、また脱保護工程も必要ではない。従って、本
発明の工程は、ジペプチドの製造に特に好適である。
ミノ酸及びペプチドの象徴的表示は、一般的に採用され
るIUPAC 命名推奨規格(IUPAC nomenclature recommenda
tion) に従うものであり、それは例えば、"Nomenclatur
e and Symbolism for AminoAcids and Peptides, Recom
mendations 1983" 、Eur. J. Biochem.(1984 年) 、138
、9 〜37頁に記載されている。特に規定した場合を除
いて、記載したすべてのアミノ酸は(L)-アミノ酸であ
る。以下の実施例により本発明を説明する。
物は、以下の条件下で様々な分析方法により特徴づけら
れる: −施光性(α):589nm 、25℃で測定 −薄層クロマトグラフィー(TLC): ・MERCK 60F-254 シリカゲルプレート ・溶離剤:Rf(1) 酢酸エチル/n-ブタノール/酢酸/水
1:1:1:1 Rf(2) アセトニトリル/クロロホルム/酢酸/水 5:
2:2:1
%Bへの勾配(A=水中の0.1 %トリフルオロ酢酸、B
=アセトニトリル中の0.1 %トリフルオロ酢酸) ・流量=2ml/分 ・検出:UV 220 nm
三重線、q=四重線、quint=五重線、o=八重線(octet)
トリプトフィル-(D)- アラニンの合成 Nα- フェニルオキシカルボニル- トリプトファン2.92
2 g(9mmol) を20mlのメタノールに溶解した。(D,L)-ア
ラニン3.204 g(36mmol)を水20mlに溶解し、アミン3.64
3 gを添加することによりトリエチルアミン塩に転化し
た。2つの溶液を混合し、Nα- フェニルオキシカルボ
ニル- トリプトファンが見えなくなるまで穏やかな還流
下で加熱した。減圧下での蒸発によりメタノールを除去
し、残留物を水30ml中、4.9 g(36mmol)のKHSO4 で中和
した。酢酸エチルを用いた反応の間に放出されたフェノ
ールの大部分を抽出した後、水層を250 mlに希釈し、そ
の後分取クロマトグラフィー(DeltaPak C18逆層) によ
り精製した。純粋な画分を合わせ、その後凍結乾燥し、
トリプトフィル- アラニン(Trp-Ala) 1.12g及びトリプ
トフィル(D)-アラニン(Trp-(D)-Ala)0.66 gを得た。そ
れらは両方とも光学的に純粋であった。得られた生成物
の物理化学的性質は以下のようであった:
Ala、7.63(1H、d) H4 インドール、 7.32(1H 、d) H7
インドール 7.20(1H、s) H2 インドール、 7.05(1H 、t) H6 イン
ドール 6.97(1H、t) H5 インドール、 4.16(1H 、広い、q) H
α Ala 3.76(1H、dd)Hα Trp、 3.19(1H 、dd)HβA Trp
、2.90(1H、dd)HβB Trp 、 1.25(1H 、t) CH3 A
la
Ala、7.58(1H、d) H4 インドール、 7.32(1H 、d) H7
インドール 7.16(1H、s) H2 インドール、 7.05(1H 、t) H6 イン
ドール 6.97(1H、t) H5 インドール、 4.05(1H 、広い、q) H
α Ala 3.73(1H、dd)Hα Trp、 3.12(1H 、dd)HβA Trp
、2.88(1H、dd)HβB Trp 、 1.12(1H 、t) CH3 A
la
ニル) リジル-(ε-tert-ブチルオキシカルボニル) リジ
ン((Boc)Lys-(Boc)Lys) の合成 1.46g(4mmol) のN ε-tert-ブチルオキシカルボニル-N
α- フェニルオキシカルボニルリジンをエタノール16ml
に溶解した。1.13g(4.6mmol) のN ε-tert-ブチルオキ
シカルボニルリジン、1.91ml(13.8mmol)のトリエチルア
ミン及び4 mlの水をそれに加えた。その溶液を穏やかに
還流しながら(約80℃)5時間加熱し、その後室温まで
冷却し、12.2mlの1N塩酸で中和した。エタノールを真空
下で蒸発することにより除去した。残留物(約15g) を
冷蔵庫中で3時間静置した。形成した沈澱物を濾過によ
り単離し、その後7mlの冷水及び25mlの硫酸エーテル(s
ulphric ether)で洗った。乾燥後、1.42gの(Boc)Lys-
(Boc)Lys を得た。それは収率75%に相当するものであ
る。メタノール/水混合物中で再結晶したサンプルの物
理化学的性質は以下のようであった:
s1 、3.04(4H、quit) Hε's Lys1+2 、1.95〜1.80(3H
、m) Hβ's Lys、1.73(1H、m) Hβ Lys、 1.
50〜1.40(26H、m) Hγ+ δ+t-Bu この実施例は、ホモジペプチドを製造するための本発明
の方法の非常に特別な利点を説明するものであり、それ
は遊離アミノ基を含有する化合物とNα−アリールオキ
シカルボニルアミノ酸との事実上の理論量的モル比で得
てもよい。
ド((Trt)Cys-NH2)の合成 48.5g(100mmol)のNα−フェニルオキシカルボニル-S-
トリチルシステインを200 mlのテトラヒドロフランに溶
解した。135 mlの水性アンモニアを25%(約1.75モル)
の濃度でそれに加えた。この溶液を5時間50℃で攪拌し
ながら加熱した。冷却後、この反応混合物を400 mlのメ
チルtert- ブチルエーテルで希釈した。得られた水層を
捨て、有機層を5%のNaClを含む200 mlの水溶液で3回
洗った。次に50mlの水で処理し、その後70mlの水に溶解
した13.6g のKHSO4 の添加によりS-(トリチル) システ
インアミドをヘミスルフェート(hemisulphate)の形で沈
殿した。それを濾過により単離し、150 mlの冷水で洗
い、その後乾燥した。29g の生成物を得た(収率:71
%) 。生成物の物理化学的性質は以下のようであった:
に非常に不安定な保護基を有するアミノ酸のアミドをう
まく製造することができることを示すものである。
Claims (10)
- 【請求項1】 遊離アミノ基を含有する化合物を塩基性
溶媒中で、Nα−アリールオキシカルボニル基を含有す
るアミノ酸の誘導体と反応させることを特徴とする、N
α−アリールオキシカルボニル基を含まないα−アミノ
酸アミドの製造方法。 - 【請求項2】 使用するアミノ酸のNα−アリールオキ
シカルボニル誘導体が、アリールオキシカルボニル基と
して7〜15の炭素原子を含む基を含有する、請求項1
記載の方法。 - 【請求項3】 アリールオキシカルボニル基が、炭素数
1〜4のアルキル基、ニトロ基、ハロ基及びハロアルキ
ル基からなる群より選ばれる少なくとも1つの基で所望
により置換されていてもよいフェニルオキシカルボニル
基又はナフチルオキシカルボニル基である、請求項2記
載の方法。 - 【請求項4】 アリールオキシカルボニル基が、フェニ
ルオキシカルボニル基、トリルオキシカルボニル基、p-
ニトロフェニルオキシカルボニル基、2,4-ジニトロフェ
ニルオキシカルボニル基、p-クロロフェニルオキシカル
ボニル基又はp-トリクロロメチルフェニルオキシカルボ
ニル基である、請求項3記載の方法。 - 【請求項5】 アリールオキシカルボニル基が、フェニ
ルオキシカルボニル基である、請求項4記載の方法。 - 【請求項6】 遊離アミノ基を含有する化合物が、アン
モニア、第1又は第2アミン類、アミノ酸及びペプチド
からなる群より選ばれる、請求項1〜5のいずれか1項
記載の方法。 - 【請求項7】 遊離アミノ基を含有する化合物が、アミ
ノ酸である、請求項6記載の方法。 - 【請求項8】 水混和性有機溶媒を含有する水性液性媒
体中で行われる、請求項1〜7のいずれか1項記載の方
法。 - 【請求項9】 Nα−アリールオキシカルボニルアミノ
酸を0.05〜5mol/lで使用する請求項1〜8のいずれか
1項記載の方法。 - 【請求項10】 遊離アミノ基を含有する化合物とNα
−アリールオキシカルボニルアミノ酸のモル比が少なく
とも1である、請求項1〜9のいずれか1項記載の方
法。
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