JP3466709B2 - α−アミノ酸アミドの製造方法 - Google Patents
α−アミノ酸アミドの製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特にペプチド合成に使
用することができるα−アミノ酸アミドの新規製造方法
に関する。
用することができるα−アミノ酸アミドの新規製造方法
に関する。
【０００２】
【従来技術】従来の手段によると、合成ペプチドは、ア
ミノ基が保護されかつカルボキシル基が活性化されてい
るアミノ酸を、ペプチド鎖又はジペプチド合成の場合に
はもう一方のアミノ酸に付加（縮合）することにより溶
液中で製造される。しかし、そのような方法は、多くの
工程を必要とする。従って、側鎖に反応性基を持たない
２つの単(single)アミノ酸からジペプチドを製造するた
めに、縮合反応の前に、第一のアミノ酸のアミノ基と第
二のアミノ酸のカルボキシル基を保護し、かつ第一のア
ミノ酸のカルボキシル基を活性化することが必要なの
で、第一のアミノ酸の活性化されたカルボキシル基と第
二のアミノ酸の遊離アミノ基との縮合反応の後、ジペプ
チドを構成する第一のアミノ酸のアミノ基とジペプチド
を構成する第２のアミノ酸のカルボキシル基の脱保護が
また必要とされる。当然のことながら、合成を目的とし
た全化学的収率は、多くの合成工程により影響され、さ
らにキラルに純粋な生成物が望ましい時も同様に影響を
受ける。
ミノ基が保護されかつカルボキシル基が活性化されてい
るアミノ酸を、ペプチド鎖又はジペプチド合成の場合に
はもう一方のアミノ酸に付加（縮合）することにより溶
液中で製造される。しかし、そのような方法は、多くの
工程を必要とする。従って、側鎖に反応性基を持たない
２つの単(single)アミノ酸からジペプチドを製造するた
めに、縮合反応の前に、第一のアミノ酸のアミノ基と第
二のアミノ酸のカルボキシル基を保護し、かつ第一のア
ミノ酸のカルボキシル基を活性化することが必要なの
で、第一のアミノ酸の活性化されたカルボキシル基と第
二のアミノ酸の遊離アミノ基との縮合反応の後、ジペプ
チドを構成する第一のアミノ酸のアミノ基とジペプチド
を構成する第２のアミノ酸のカルボキシル基の脱保護が
また必要とされる。当然のことながら、合成を目的とし
た全化学的収率は、多くの合成工程により影響され、さ
らにキラルに純粋な生成物が望ましい時も同様に影響を
受ける。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、遊離アミノ
基を含有する化合物とα−アミノ酸を結合する新規方法
であって、工程数が少なくかつ使用する化学構造のキラ
ル純度を高度に保持しつつ望ましい生成物の化学的収率
を向上させる改良された新規方法を提供することによ
り、溶液中のペプチド合成に関する従来の方法の不都合
を解決することを目的とする。
基を含有する化合物とα−アミノ酸を結合する新規方法
であって、工程数が少なくかつ使用する化学構造のキラ
ル純度を高度に保持しつつ望ましい生成物の化学的収率
を向上させる改良された新規方法を提供することによ
り、溶液中のペプチド合成に関する従来の方法の不都合
を解決することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、遊離
アミノ基を含有する化合物が塩基性溶媒中で、Ｎα-ア
リールオキシカルボニル基を含有するアミノ酸の誘導体
と反応することによる、α−アミノ酸アミドの製造方法
に関する。この方法は、ペプチド合成において特に好都
合である。
アミノ基を含有する化合物が塩基性溶媒中で、Ｎα-ア
リールオキシカルボニル基を含有するアミノ酸の誘導体
と反応することによる、α−アミノ酸アミドの製造方法
に関する。この方法は、ペプチド合成において特に好都
合である。
【０００５】本発明において、アミノ酸は少なくとも一
つのアミノ基及び少なくとも一つのカルボキシル基を含
有するいかなる化合物も示すと解釈される。用語「アミ
ノ酸」の範囲としては、一定の他の基が、有機基、例え
ば保護基に結合することができる上記定義のようないか
なるアミノ酸も包含すると解釈される。特に、α−アミ
ノ酸は、少なくとも一つのアミノ基及び少なくとも一つ
のカルボキシル基が分子の同じ炭素原子に結合するアミ
ノ酸を示すと解釈される。具体的には、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラ
ニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリ
ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギ
ン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、グ
ルタミン酸及びアスパラギン酸が挙げられる。
つのアミノ基及び少なくとも一つのカルボキシル基を含
有するいかなる化合物も示すと解釈される。用語「アミ
ノ酸」の範囲としては、一定の他の基が、有機基、例え
ば保護基に結合することができる上記定義のようないか
なるアミノ酸も包含すると解釈される。特に、α−アミ
ノ酸は、少なくとも一つのアミノ基及び少なくとも一つ
のカルボキシル基が分子の同じ炭素原子に結合するアミ
ノ酸を示すと解釈される。具体的には、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラ
ニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリ
ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギ
ン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、グ
ルタミン酸及びアスパラギン酸が挙げられる。
【０００６】また、Ｎα- アリールオキシカルボニル基
を含有するアミノ酸誘導体を、以下においてＮα- アリ
ールオキシカルボニルアミノ酸と呼ぶが、それは一般式
R-O-CO- のアリールオキシカルボニル基（式中R はアリ
ール基を表す）をアミノ酸のα−アミノ基の窒素原子に
結合するいかなるα−アミノ酸誘導体も示すと解釈され
る。本発明において、ペプチドは、上記定義のような少
なくとも２つのアミノ酸の組合せからなるいかなる化合
物も示すと解釈され、ここで２つのアミノ酸間の少なく
とも１つの結合は、通常のペプチド結合、即ちアミノ酸
のα−アミノ基と他のアミノ酸のカルボキシル基とのア
ミド結合である。
を含有するアミノ酸誘導体を、以下においてＮα- アリ
ールオキシカルボニルアミノ酸と呼ぶが、それは一般式
R-O-CO- のアリールオキシカルボニル基（式中R はアリ
ール基を表す）をアミノ酸のα−アミノ基の窒素原子に
結合するいかなるα−アミノ酸誘導体も示すと解釈され
る。本発明において、ペプチドは、上記定義のような少
なくとも２つのアミノ酸の組合せからなるいかなる化合
物も示すと解釈され、ここで２つのアミノ酸間の少なく
とも１つの結合は、通常のペプチド結合、即ちアミノ酸
のα−アミノ基と他のアミノ酸のカルボキシル基とのア
ミド結合である。
【０００７】本発明による方法において、Ｎα- アリー
ルオキシカルボニルアミノ酸の使用は不可欠である。驚
くべきことに、遊離アミノ基を含有する化合物の存在下
において、アミノ酸のα−アミノ基に結合するアリール
オキシカルボニル基は、該アミノ酸の遊離カルボキシル
基と該化合物の遊離アミノ基との反応を生じ、かつアミ
ノ酸のアミノ基は、それに結合していたアリールオキシ
カルボニル基から付随的に遊離することが明らかになっ
た。従って、本発明による方法により、Ｎα-アリール
オキシカルボニル基から遊離するα−アミノ酸アミドを
容易に得ることができる。
ルオキシカルボニルアミノ酸の使用は不可欠である。驚
くべきことに、遊離アミノ基を含有する化合物の存在下
において、アミノ酸のα−アミノ基に結合するアリール
オキシカルボニル基は、該アミノ酸の遊離カルボキシル
基と該化合物の遊離アミノ基との反応を生じ、かつアミ
ノ酸のアミノ基は、それに結合していたアリールオキシ
カルボニル基から付随的に遊離することが明らかになっ
た。従って、本発明による方法により、Ｎα-アリール
オキシカルボニル基から遊離するα−アミノ酸アミドを
容易に得ることができる。
【０００８】使用するアミノ酸のＮα- アリールオキシ
カルボニル誘導体としては、アリールオキシカルボニル
基として７〜15の炭素原子を含有する基が一般的に挙げ
られる。このアリールオキシカルボニル基は、たいてい
はフェニルオキシカルボニル基又はナフチルオキシカル
ボニル基であり、所望により炭素数１〜４のアルキル
基、ニトロ基、ハロ基及びハロアルキル基からなる群よ
り選ばれる少なくとも一つの基で置換されていてもよ
い。本発明の方法において使用することができるアリー
ルオキシカルボニル基の例として、フェニルオキシカル
ボニル基、トリルオキシカルボニル基、キシリルオキシ
カルボニル基、メシチリルオキシカルボニル基、エチル
フェニルオキシカルボニル基、ジエチルフェニルオキシ
カルボニル基、プロピルフェニルオキシカルボニル基、
イソプロピルフェニルオキシカルボニル基、ニトロフェ
ニルオキシカルボニル基、ジニトロフェニルオキシカル
ボニル基、クロロフェニルオキシカルボニル基、トリク
ロロメチルフェニルオキシカルボニル基、トリフルオロ
メチルフェニルオキシカルボニル基及びナフチルオキシ
カルボニル基が挙げられる。アリールオキシカルボニル
基は、フェニルオキシカルボニル基、トリルオキシカル
ボニル基、p-ニトロフェニルオキシカルボニル基、2,4-
ジニトロフェニルオキシカルボニル基、p-クロロフェニ
ルオキシカルボニル基又はp-トリクロロメチルフェニル
オキシカルボニル基が好ましい。よい結果は、アミノ酸
のＮα- フェニルオキシカルボニル誘導体を用いた本発
明の方法において得られた。
カルボニル誘導体としては、アリールオキシカルボニル
基として７〜15の炭素原子を含有する基が一般的に挙げ
られる。このアリールオキシカルボニル基は、たいてい
はフェニルオキシカルボニル基又はナフチルオキシカル
ボニル基であり、所望により炭素数１〜４のアルキル
基、ニトロ基、ハロ基及びハロアルキル基からなる群よ
り選ばれる少なくとも一つの基で置換されていてもよ
い。本発明の方法において使用することができるアリー
ルオキシカルボニル基の例として、フェニルオキシカル
ボニル基、トリルオキシカルボニル基、キシリルオキシ
カルボニル基、メシチリルオキシカルボニル基、エチル
フェニルオキシカルボニル基、ジエチルフェニルオキシ
カルボニル基、プロピルフェニルオキシカルボニル基、
イソプロピルフェニルオキシカルボニル基、ニトロフェ
ニルオキシカルボニル基、ジニトロフェニルオキシカル
ボニル基、クロロフェニルオキシカルボニル基、トリク
ロロメチルフェニルオキシカルボニル基、トリフルオロ
メチルフェニルオキシカルボニル基及びナフチルオキシ
カルボニル基が挙げられる。アリールオキシカルボニル
基は、フェニルオキシカルボニル基、トリルオキシカル
ボニル基、p-ニトロフェニルオキシカルボニル基、2,4-
ジニトロフェニルオキシカルボニル基、p-クロロフェニ
ルオキシカルボニル基又はp-トリクロロメチルフェニル
オキシカルボニル基が好ましい。よい結果は、アミノ酸
のＮα- フェニルオキシカルボニル誘導体を用いた本発
明の方法において得られた。
【０００９】いかなるα−アミノ酸のＮα- アリールオ
キシカルボニル誘導体も本発明の方法において使用する
ことができる。Ｎα- アリールオキシカルボニルアミノ
酸は、入手しやすく安価な生成物である。それを、アル
キルオキシカルボニル又はアラルキルオキシカルボニル
タイプの保護基をアミノ酸のアミノ基に付けるために使
用したものと同様のアシル化方法により慣習的に製造し
てもよい。ショッテン−バウマン法として公知の標準的
な方法は、水性媒体中、アミノ酸のナトリウム形を好適
なアシル化剤、例えばアリールクロロホルメート又はア
リールオキシカルボニルオキシスクシンイミドと反応す
ることにある。
キシカルボニル誘導体も本発明の方法において使用する
ことができる。Ｎα- アリールオキシカルボニルアミノ
酸は、入手しやすく安価な生成物である。それを、アル
キルオキシカルボニル又はアラルキルオキシカルボニル
タイプの保護基をアミノ酸のアミノ基に付けるために使
用したものと同様のアシル化方法により慣習的に製造し
てもよい。ショッテン−バウマン法として公知の標準的
な方法は、水性媒体中、アミノ酸のナトリウム形を好適
なアシル化剤、例えばアリールクロロホルメート又はア
リールオキシカルボニルオキシスクシンイミドと反応す
ることにある。
【００１０】優れた結果を導き、従って好ましいＮα-
アリールオキシカルボニルアミノ酸の他の製造方法は、
そのペルシリル化した(persilylate) 誘導体の形態のア
ミノ酸を使用することにある。このペルシリル化した誘
導体を、例えば均一な溶液が得られるまで、過剰のトリ
メチルシアノシランと還流下で処理することにより得て
もよい。次にこの溶液を、例えば、塩化メチレンを用い
て希釈し、-10 ℃よりも低い温度、好ましくは-15 ℃以
下に冷却する。その後、理論量のアリールクロロホルメ
ートを非常にゆっくりと加え、２、３分間の反応の後、
その溶液を濃縮し、Ｎα- アリールオキシカルボニルア
ミノ酸を、その物理化学的性質による最も適した手段に
よって単離する。
アリールオキシカルボニルアミノ酸の他の製造方法は、
そのペルシリル化した(persilylate) 誘導体の形態のア
ミノ酸を使用することにある。このペルシリル化した誘
導体を、例えば均一な溶液が得られるまで、過剰のトリ
メチルシアノシランと還流下で処理することにより得て
もよい。次にこの溶液を、例えば、塩化メチレンを用い
て希釈し、-10 ℃よりも低い温度、好ましくは-15 ℃以
下に冷却する。その後、理論量のアリールクロロホルメ
ートを非常にゆっくりと加え、２、３分間の反応の後、
その溶液を濃縮し、Ｎα- アリールオキシカルボニルア
ミノ酸を、その物理化学的性質による最も適した手段に
よって単離する。
【００１１】その方法は第一、第二又は第三アミドの製
造を可能にするが、それらは遊離アミノ基を含有する化
合物の性質による。本発明の方法において、Ｎα- アリ
ールオキシカルボニルアミノ酸と反応する遊離アミノ基
を含有する化合物は、一般式がR1R2NH（式中、R1とR2
は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロア
ルキル基又はアラルキル基を表すか、R1とR2が一緒にな
って脂環式の基を形成する。）の化合物である。この化
合物において、アルキル基、シクロアルキル基、アラル
キル基又は脂環式の基は、少なくとも１つの酸素原子、
硫黄原子又は窒素原子を含有する１つ以上の官能基、具
体的には、例えばカルボニル基、ヒドロキシル基、メル
カプト基、インドリル基又はイミダゾリル基で置換して
もよい。本発明の方法において使用してもよい化合物
は、例えば、アンモニア、第１又は第２アミン類、アミ
ノ酸及びペプチドである。本発明の方法は、遊離アミノ
基を含有する化合物がアミノ酸の時、特に好都合であ
る。この場合、それはジペプチドの合成に非常に簡単な
方法を構成する。
造を可能にするが、それらは遊離アミノ基を含有する化
合物の性質による。本発明の方法において、Ｎα- アリ
ールオキシカルボニルアミノ酸と反応する遊離アミノ基
を含有する化合物は、一般式がR1R2NH（式中、R1とR2
は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロア
ルキル基又はアラルキル基を表すか、R1とR2が一緒にな
って脂環式の基を形成する。）の化合物である。この化
合物において、アルキル基、シクロアルキル基、アラル
キル基又は脂環式の基は、少なくとも１つの酸素原子、
硫黄原子又は窒素原子を含有する１つ以上の官能基、具
体的には、例えばカルボニル基、ヒドロキシル基、メル
カプト基、インドリル基又はイミダゾリル基で置換して
もよい。本発明の方法において使用してもよい化合物
は、例えば、アンモニア、第１又は第２アミン類、アミ
ノ酸及びペプチドである。本発明の方法は、遊離アミノ
基を含有する化合物がアミノ酸の時、特に好都合であ
る。この場合、それはジペプチドの合成に非常に簡単な
方法を構成する。
【００１２】本発明の方法は、塩基性媒体中で行われ
る。本発明の方法は、水−混和性有機溶媒を好ましく含
有する水性液性媒体中で一般的に行われ、その媒体にお
いてＮα- アリールオキシカルボニルアミノ酸及び遊離
アミノ基を含有する化合物は少なくとも部分的に可溶性
である。本発明の方法に好適な有機溶媒は低級アルコー
ル、具体的には、例えばメタノール、エタノール及びイ
ソプロパノール、テトラヒドロフラン及びジメトキシエ
タンである。よい結果は、水／エタノール媒体において
得られた。水／有機溶媒の重量比は、広範囲で変化して
もよい。それは少なくとも0.1 であるのが一般的であ
り、10を超えない。
る。本発明の方法は、水−混和性有機溶媒を好ましく含
有する水性液性媒体中で一般的に行われ、その媒体にお
いてＮα- アリールオキシカルボニルアミノ酸及び遊離
アミノ基を含有する化合物は少なくとも部分的に可溶性
である。本発明の方法に好適な有機溶媒は低級アルコー
ル、具体的には、例えばメタノール、エタノール及びイ
ソプロパノール、テトラヒドロフラン及びジメトキシエ
タンである。よい結果は、水／エタノール媒体において
得られた。水／有機溶媒の重量比は、広範囲で変化して
もよい。それは少なくとも0.1 であるのが一般的であ
り、10を超えない。
【００１３】媒体の塩基性度は、媒体に塩基性化合物を
添加すること、例えばLiOH、NaOH又はKOH のような無機
塩基を添加すること又は第３アミンのような反応条件下
で不活性な有機塩基を添加することにより得てもよい。
よい結果は、トリエチルアミンの存在下で得られた。遊
離アミノ基を含有する化合物が遊離カルボキシル官能基
を含有するアミノ酸又はペプチドの時、塩基性化合物は
カルボキシル官能基を中和するのに十分な量で使用しな
ければならない。遊離アミノ基を含有する化合物が十分
に塩基性の時、媒体の塩基性を、Ｎα- アリールオキシ
カルボニルアミノ酸との反応に要求される理論量と比較
して過剰量のこの化合物を作用させることにより所望に
より得てもよい。
添加すること、例えばLiOH、NaOH又はKOH のような無機
塩基を添加すること又は第３アミンのような反応条件下
で不活性な有機塩基を添加することにより得てもよい。
よい結果は、トリエチルアミンの存在下で得られた。遊
離アミノ基を含有する化合物が遊離カルボキシル官能基
を含有するアミノ酸又はペプチドの時、塩基性化合物は
カルボキシル官能基を中和するのに十分な量で使用しな
ければならない。遊離アミノ基を含有する化合物が十分
に塩基性の時、媒体の塩基性を、Ｎα- アリールオキシ
カルボニルアミノ酸との反応に要求される理論量と比較
して過剰量のこの化合物を作用させることにより所望に
より得てもよい。
【００１４】本発明の方法を、液性媒体中の広範囲の濃
度の反応体において使用してもよい。Ｎα- アリールオ
キシカルボニルアミノ酸を、0.05〜５mol/l 、好ましく
は0.1 〜１mol/l の濃度で一般的に使用する。遊離アミ
ノ基及びＮα- アリールオキシカルボニルアミノ酸を含
有する化合物間のモル比は、少なくとも１であるのが一
般的である。この比は少なくとも1.1であるのが好まし
い。一般原則として、この比に上限はない。実際は、遊
離アミノ基を含有する化合物とＮα- アリールオキシカ
ルボニルアミノ酸のモル比が100 よりも大きいもので作
用させることは一般的に無意味である。たいていは、モ
ル比は10を越えない。遊離アミノ基を含有する化合物が
アミノ酸又はペプチドのとき、モル比は５を超えないの
が好ましい。
度の反応体において使用してもよい。Ｎα- アリールオ
キシカルボニルアミノ酸を、0.05〜５mol/l 、好ましく
は0.1 〜１mol/l の濃度で一般的に使用する。遊離アミ
ノ基及びＮα- アリールオキシカルボニルアミノ酸を含
有する化合物間のモル比は、少なくとも１であるのが一
般的である。この比は少なくとも1.1であるのが好まし
い。一般原則として、この比に上限はない。実際は、遊
離アミノ基を含有する化合物とＮα- アリールオキシカ
ルボニルアミノ酸のモル比が100 よりも大きいもので作
用させることは一般的に無意味である。たいていは、モ
ル比は10を越えない。遊離アミノ基を含有する化合物が
アミノ酸又はペプチドのとき、モル比は５を超えないの
が好ましい。
【００１５】本反応を、室温と有機溶媒の沸点の間の温
度で行ってもよい。それは30〜80℃の間で都合よく行わ
れる。40〜60℃の温度が特に好ましい。これらの条件下
において、反応時間は、10時間よりも少ないのが一般的
である。たいていは、反応は１〜４時間後に完了する。
度で行ってもよい。それは30〜80℃の間で都合よく行わ
れる。40〜60℃の温度が特に好ましい。これらの条件下
において、反応時間は、10時間よりも少ないのが一般的
である。たいていは、反応は１〜４時間後に完了する。
【００１６】本発明の方法は、α−アミノ酸アミドの公
知の製造方法と比較して特に都合がよいと思われる。本
発明の方法において使用されるアミノ酸のＮα- アリー
ルオキシカルボニル誘導体は、アミノ酸から容易にかつ
安価に製造することができる。それは純粋な状態で容易
に単離することができる。それは安定であり、長時間保
存することができる。本発明の方法はペプチド合成、換
言すれば遊離アミノ基を含有する化合物がアミノ酸又は
ペプチドの時に特に好都合である。この場合、それは、
特に単純で、有効でありかつ使用する化合物のキラリテ
ィーが高度に保持されているペプチド合成方法を構成す
る。本発明の方法において、アリールオキシカルボニル
基は、α−アミノ基のための保護基としてかつ他の化合
物の遊離アミノ基とカルボキシル基との縮合反応用の活
性剤の両方として作用する。さらに、アミノ酸のＮα-
アリールオキシカルボニル誘導体が遊離アミノ基を含有
する化合物と反応する時、アミノ酸のアミノ基はそれに
結合していたアリールオキシカルボニル基から同時に離
れる。さらに、アリールオキシカルボニル基の除去は、
媒体中に比較的無害の副生物を生成するだけであり、そ
の副生物は合成を妨げるものではない。例えば、それが
フェニルオキシカルボニル基のとき、フェノール及び二
酸化炭素のみを生成する。従って、使用する化合物が非
常に不安定な基、例えば一定の保護基を含むとき、媒体
中に生じた副生物は、これらの化合物を分解しない。従
来の合成手段と比較すると、合成ペプチドはさらに簡単
な本発明の方法により製造することができる。従って、
側鎖に反応性官能基を持たない２つの単アミノ酸からジ
ペプチドを製造するために、本発明の方法は２つの簡単
な工程、即ち、第１の工程において第１のアミノ酸のア
ミノ基にアリールオキシカルボニル基を付加すること、
第２の工程において第２のアミノ酸と得られたＮα- ア
リールオキシカルボニルアミノ酸を本発明の方法により
反応することを必要とするだけである。第１のアミノ酸
のカルボキシル基の活性化の工程あるいは結合剤は必要
ではなく、また脱保護工程も必要ではない。従って、本
発明の工程は、ジペプチドの製造に特に好適である。
知の製造方法と比較して特に都合がよいと思われる。本
発明の方法において使用されるアミノ酸のＮα- アリー
ルオキシカルボニル誘導体は、アミノ酸から容易にかつ
安価に製造することができる。それは純粋な状態で容易
に単離することができる。それは安定であり、長時間保
存することができる。本発明の方法はペプチド合成、換
言すれば遊離アミノ基を含有する化合物がアミノ酸又は
ペプチドの時に特に好都合である。この場合、それは、
特に単純で、有効でありかつ使用する化合物のキラリテ
ィーが高度に保持されているペプチド合成方法を構成す
る。本発明の方法において、アリールオキシカルボニル
基は、α−アミノ基のための保護基としてかつ他の化合
物の遊離アミノ基とカルボキシル基との縮合反応用の活
性剤の両方として作用する。さらに、アミノ酸のＮα-
アリールオキシカルボニル誘導体が遊離アミノ基を含有
する化合物と反応する時、アミノ酸のアミノ基はそれに
結合していたアリールオキシカルボニル基から同時に離
れる。さらに、アリールオキシカルボニル基の除去は、
媒体中に比較的無害の副生物を生成するだけであり、そ
の副生物は合成を妨げるものではない。例えば、それが
フェニルオキシカルボニル基のとき、フェノール及び二
酸化炭素のみを生成する。従って、使用する化合物が非
常に不安定な基、例えば一定の保護基を含むとき、媒体
中に生じた副生物は、これらの化合物を分解しない。従
来の合成手段と比較すると、合成ペプチドはさらに簡単
な本発明の方法により製造することができる。従って、
側鎖に反応性官能基を持たない２つの単アミノ酸からジ
ペプチドを製造するために、本発明の方法は２つの簡単
な工程、即ち、第１の工程において第１のアミノ酸のア
ミノ基にアリールオキシカルボニル基を付加すること、
第２の工程において第２のアミノ酸と得られたＮα- ア
リールオキシカルボニルアミノ酸を本発明の方法により
反応することを必要とするだけである。第１のアミノ酸
のカルボキシル基の活性化の工程あるいは結合剤は必要
ではなく、また脱保護工程も必要ではない。従って、本
発明の工程は、ジペプチドの製造に特に好適である。
【００１７】詳細な説明及び実施例において採用するア
ミノ酸及びペプチドの象徴的表示は、一般的に採用され
るIUPAC 命名推奨規格(IUPAC nomenclature recommenda
tion) に従うものであり、それは例えば、"Nomenclatur
e and Symbolism for AminoAcids and Peptides, Recom
mendations 1983" 、Eur. J. Biochem.(1984 年) 、138
、9 〜37頁に記載されている。特に規定した場合を除
いて、記載したすべてのアミノ酸は(L)-アミノ酸であ
る。以下の実施例により本発明を説明する。
ミノ酸及びペプチドの象徴的表示は、一般的に採用され
るIUPAC 命名推奨規格(IUPAC nomenclature recommenda
tion) に従うものであり、それは例えば、"Nomenclatur
e and Symbolism for AminoAcids and Peptides, Recom
mendations 1983" 、Eur. J. Biochem.(1984 年) 、138
、9 〜37頁に記載されている。特に規定した場合を除
いて、記載したすべてのアミノ酸は(L)-アミノ酸であ
る。以下の実施例により本発明を説明する。
【００１８】
【実施例】実施例に記載した様々な合成中間体及び生成
物は、以下の条件下で様々な分析方法により特徴づけら
れる： −施光性（α）：589nm 、25℃で測定 −薄層クロマトグラフィー（TLC)： ・MERCK 60F-254 シリカゲルプレート ・溶離剤：Rf(1) 酢酸エチル／n-ブタノール／酢酸／水
1:1:1:1 Rf(2) アセトニトリル／クロロホルム／酢酸／水 5:
2:2:1
物は、以下の条件下で様々な分析方法により特徴づけら
れる： −施光性（α）：589nm 、25℃で測定 −薄層クロマトグラフィー（TLC)： ・MERCK 60F-254 シリカゲルプレート ・溶離剤：Rf(1) 酢酸エチル／n-ブタノール／酢酸／水
1:1:1:1 Rf(2) アセトニトリル／クロロホルム／酢酸／水 5:
2:2:1
【００１９】−HPLCクロマトグラフィー
・C-18 Vydac 5μm カラム
・溶離：49分間にわたる98％Ａ＋２％Ｂから25％Ａ＋75
％Ｂへの勾配（Ａ＝水中の0.1 ％トリフルオロ酢酸、Ｂ
＝アセトニトリル中の0.1 ％トリフルオロ酢酸） ・流量＝２ml／分 ・検出：UV 220 nm
％Ｂへの勾配（Ａ＝水中の0.1 ％トリフルオロ酢酸、Ｂ
＝アセトニトリル中の0.1 ％トリフルオロ酢酸） ・流量＝２ml／分 ・検出：UV 220 nm
【００２０】−核磁気共鳴(NMR)
・Bruker AMX 500 MHz 機械
・ppm におけるシフトデータ
・共鳴レスポンス：m=多重線、s=一重線、d=二重線、t=
三重線、q=四重線、quint=五重線、o=八重線(octet)
三重線、q=四重線、quint=五重線、o=八重線(octet)
【００２１】実施例１：トリプトフィル- アラニン及び
トリプトフィル-(D)- アラニンの合成 Ｎα- フェニルオキシカルボニル- トリプトファン2.92
2 ｇ(9mmol) を20mlのメタノールに溶解した。(D,L)-ア
ラニン3.204 ｇ(36mmol)を水20mlに溶解し、アミン3.64
3 ｇを添加することによりトリエチルアミン塩に転化し
た。２つの溶液を混合し、Ｎα- フェニルオキシカルボ
ニル- トリプトファンが見えなくなるまで穏やかな還流
下で加熱した。減圧下での蒸発によりメタノールを除去
し、残留物を水30ml中、4.9 ｇ(36mmol)のKHSO4 で中和
した。酢酸エチルを用いた反応の間に放出されたフェノ
ールの大部分を抽出した後、水層を250 mlに希釈し、そ
の後分取クロマトグラフィー（DeltaPak C18逆層) によ
り精製した。純粋な画分を合わせ、その後凍結乾燥し、
トリプトフィル- アラニン(Trp-Ala) 1.12ｇ及びトリプ
トフィル(D)-アラニン(Trp-(D)-Ala)0.66 ｇを得た。そ
れらは両方とも光学的に純粋であった。得られた生成物
の物理化学的性質は以下のようであった：
トリプトフィル-(D)- アラニンの合成 Ｎα- フェニルオキシカルボニル- トリプトファン2.92
2 ｇ(9mmol) を20mlのメタノールに溶解した。(D,L)-ア
ラニン3.204 ｇ(36mmol)を水20mlに溶解し、アミン3.64
3 ｇを添加することによりトリエチルアミン塩に転化し
た。２つの溶液を混合し、Ｎα- フェニルオキシカルボ
ニル- トリプトファンが見えなくなるまで穏やかな還流
下で加熱した。減圧下での蒸発によりメタノールを除去
し、残留物を水30ml中、4.9 ｇ(36mmol)のKHSO4 で中和
した。酢酸エチルを用いた反応の間に放出されたフェノ
ールの大部分を抽出した後、水層を250 mlに希釈し、そ
の後分取クロマトグラフィー（DeltaPak C18逆層) によ
り精製した。純粋な画分を合わせ、その後凍結乾燥し、
トリプトフィル- アラニン(Trp-Ala) 1.12ｇ及びトリプ
トフィル(D)-アラニン(Trp-(D)-Ala)0.66 ｇを得た。そ
れらは両方とも光学的に純粋であった。得られた生成物
の物理化学的性質は以下のようであった：
【００２２】Trp-Ala
α＝＋17.9(c＝１、１％酢酸）
M.P.＝104 ℃
TLC: Rf(1)＝0.63
HPLC Rt ：8.44分
【００２３】DMSO-d6 におけるNMR (1H)
10.92(1H、s) NH インドール、 8.45(1H 、広い s) NH
Ala、7.63(1H、d) H4 インドール、 7.32(1H 、d) H7
インドール 7.20(1H、s) H2 インドール、 7.05(1H 、t) H6 イン
ドール 6.97(1H、t) H5 インドール、 4.16(1H 、広い、q) H
α Ala 3.76(1H、dd)Hα Trp、 3.19(1H 、dd)HβA Trp
、2.90(1H、dd)HβB Trp 、 1.25(1H 、t) CH3 A
la
Ala、7.63(1H、d) H4 インドール、 7.32(1H 、d) H7
インドール 7.20(1H、s) H2 インドール、 7.05(1H 、t) H6 イン
ドール 6.97(1H、t) H5 インドール、 4.16(1H 、広い、q) H
α Ala 3.76(1H、dd)Hα Trp、 3.19(1H 、dd)HβA Trp
、2.90(1H、dd)HβB Trp 、 1.25(1H 、t) CH3 A
la
【００２４】Trp-(D)-Ala
α＝＋79.1(c＝１、１％酢酸）
M.P.＝107 ℃
TLC: Rf(1)＝0.59
HPLC Rt ：11.67 分
DMSO-d6 におけるNMR(1H)
10.88(1H、s) NH インドール、 8.20(1H 、広い s) NH
Ala、7.58(1H、d) H4 インドール、 7.32(1H 、d) H7
インドール 7.16(1H、s) H2 インドール、 7.05(1H 、t) H6 イン
ドール 6.97(1H、t) H5 インドール、 4.05(1H 、広い、q) H
α Ala 3.73(1H、dd)Hα Trp、 3.12(1H 、dd)HβA Trp
、2.88(1H、dd)HβB Trp 、 1.12(1H 、t) CH3 A
la
Ala、7.58(1H、d) H4 インドール、 7.32(1H 、d) H7
インドール 7.16(1H、s) H2 インドール、 7.05(1H 、t) H6 イン
ドール 6.97(1H、t) H5 インドール、 4.05(1H 、広い、q) H
α Ala 3.73(1H、dd)Hα Trp、 3.12(1H 、dd)HβA Trp
、2.88(1H、dd)HβB Trp 、 1.12(1H 、t) CH3 A
la
【００２５】実施例２：（ε-tert-ブチルオキシカルボ
ニル) リジル-(ε-tert-ブチルオキシカルボニル) リジ
ン((Boc)Lys-(Boc)Lys) の合成 1.46ｇ(4mmol) のN ε-tert-ブチルオキシカルボニル-N
α- フェニルオキシカルボニルリジンをエタノール16ml
に溶解した。1.13ｇ(4.6mmol) のN ε-tert-ブチルオキ
シカルボニルリジン、1.91ml(13.8mmol)のトリエチルア
ミン及び4 mlの水をそれに加えた。その溶液を穏やかに
還流しながら（約80℃）５時間加熱し、その後室温まで
冷却し、12.2mlの1N塩酸で中和した。エタノールを真空
下で蒸発することにより除去した。残留物（約15ｇ) を
冷蔵庫中で３時間静置した。形成した沈澱物を濾過によ
り単離し、その後７mlの冷水及び25mlの硫酸エーテル(s
ulphric ether)で洗った。乾燥後、1.42ｇの(Boc)Lys-
(Boc)Lys を得た。それは収率75％に相当するものであ
る。メタノール／水混合物中で再結晶したサンプルの物
理化学的性質は以下のようであった：
ニル) リジル-(ε-tert-ブチルオキシカルボニル) リジ
ン((Boc)Lys-(Boc)Lys) の合成 1.46ｇ(4mmol) のN ε-tert-ブチルオキシカルボニル-N
α- フェニルオキシカルボニルリジンをエタノール16ml
に溶解した。1.13ｇ(4.6mmol) のN ε-tert-ブチルオキ
シカルボニルリジン、1.91ml(13.8mmol)のトリエチルア
ミン及び4 mlの水をそれに加えた。その溶液を穏やかに
還流しながら（約80℃）５時間加熱し、その後室温まで
冷却し、12.2mlの1N塩酸で中和した。エタノールを真空
下で蒸発することにより除去した。残留物（約15ｇ) を
冷蔵庫中で３時間静置した。形成した沈澱物を濾過によ
り単離し、その後７mlの冷水及び25mlの硫酸エーテル(s
ulphric ether)で洗った。乾燥後、1.42ｇの(Boc)Lys-
(Boc)Lys を得た。それは収率75％に相当するものであ
る。メタノール／水混合物中で再結晶したサンプルの物
理化学的性質は以下のようであった：
【００２６】α＝＋19.2(c＝１、メタノール）
M.P.＝180 〜189 ℃
TLC: Rf(1)=0.85
HPLC Rt: 20.79分
CD3OD におけるNMR(1H)
4.26(1H、dd) H α Lys2 、 3.86(1H 、t) Hα Ly
s1 、3.04(4H、quit) Hε's Lys1+2 、1.95〜1.80(3H
、m) Hβ's Lys、1.73(1H、m) Hβ Lys、 1.
50〜1.40(26H、m) Hγ+ δ+t-Bu この実施例は、ホモジペプチドを製造するための本発明
の方法の非常に特別な利点を説明するものであり、それ
は遊離アミノ基を含有する化合物とＮα−アリールオキ
シカルボニルアミノ酸との事実上の理論量的モル比で得
てもよい。
s1 、3.04(4H、quit) Hε's Lys1+2 、1.95〜1.80(3H
、m) Hβ's Lys、1.73(1H、m) Hβ Lys、 1.
50〜1.40(26H、m) Hγ+ δ+t-Bu この実施例は、ホモジペプチドを製造するための本発明
の方法の非常に特別な利点を説明するものであり、それ
は遊離アミノ基を含有する化合物とＮα−アリールオキ
シカルボニルアミノ酸との事実上の理論量的モル比で得
てもよい。
【００２７】実施例３：S-（トリチル）システインアミ
ド((Trt)Cys-NH2)の合成 48.5g(100mmol)のＮα−フェニルオキシカルボニル-S-
トリチルシステインを200 mlのテトラヒドロフランに溶
解した。135 mlの水性アンモニアを25％（約1.75モル)
の濃度でそれに加えた。この溶液を５時間50℃で攪拌し
ながら加熱した。冷却後、この反応混合物を400 mlのメ
チルtert- ブチルエーテルで希釈した。得られた水層を
捨て、有機層を５％のNaClを含む200 mlの水溶液で３回
洗った。次に50mlの水で処理し、その後70mlの水に溶解
した13.6g のKHSO4 の添加によりS-（トリチル) システ
インアミドをヘミスルフェート(hemisulphate)の形で沈
殿した。それを濾過により単離し、150 mlの冷水で洗
い、その後乾燥した。29g の生成物を得た（収率：71
％) 。生成物の物理化学的性質は以下のようであった：
ド((Trt)Cys-NH2)の合成 48.5g(100mmol)のＮα−フェニルオキシカルボニル-S-
トリチルシステインを200 mlのテトラヒドロフランに溶
解した。135 mlの水性アンモニアを25％（約1.75モル)
の濃度でそれに加えた。この溶液を５時間50℃で攪拌し
ながら加熱した。冷却後、この反応混合物を400 mlのメ
チルtert- ブチルエーテルで希釈した。得られた水層を
捨て、有機層を５％のNaClを含む200 mlの水溶液で３回
洗った。次に50mlの水で処理し、その後70mlの水に溶解
した13.6g のKHSO4 の添加によりS-（トリチル) システ
インアミドをヘミスルフェート(hemisulphate)の形で沈
殿した。それを濾過により単離し、150 mlの冷水で洗
い、その後乾燥した。29g の生成物を得た（収率：71
％) 。生成物の物理化学的性質は以下のようであった：
【００２８】α＝＋18(c＝１、メタノール）
TLC: Rf(2)=0.80
HPLC Rt: 25.3 分
CD3OD におけるNMR(1H) （＋トリフルオロ酢酸１滴）
7.42(6H、d) H4 、 7.32(6H 、t)
7.26(3H、d) o- m- p- トリチル
3.53(1H、t) Hα 2.67(2H 、o) Hβ's
この実施例は、本発明による方法を使用し、側鎖の末端
に非常に不安定な保護基を有するアミノ酸のアミドをう
まく製造することができることを示すものである。
に非常に不安定な保護基を有するアミノ酸のアミドをう
まく製造することができることを示すものである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｃ 323/60
Ｃ０７Ｋ 1/06 Ｃ０７Ｋ 1/06
5/078 5/078
(56)参考文献 特開 平６−41188（ＪＰ，Ａ)
特開 平３−153657（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−230653（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 遊離アミノ基を含有する化合物を塩基性
溶媒中で、Ｎα−アリールオキシカルボニル基を含有す
るアミノ酸の誘導体と反応させることを特徴とする、Ｎ
α−アリールオキシカルボニル基を含まないα−アミノ
酸アミドの製造方法。 - 【請求項２】 使用するアミノ酸のＮα−アリールオキ
シカルボニル誘導体が、アリールオキシカルボニル基と
して７〜１５の炭素原子を含む基を含有する、請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】 アリールオキシカルボニル基が、炭素数
１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロ基及びハロアルキ
ル基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基で所望
により置換されていてもよいフェニルオキシカルボニル
基又はナフチルオキシカルボニル基である、請求項２記
載の方法。 - 【請求項４】 アリールオキシカルボニル基が、フェニ
ルオキシカルボニル基、トリルオキシカルボニル基、p-
ニトロフェニルオキシカルボニル基、2,4-ジニトロフェ
ニルオキシカルボニル基、p-クロロフェニルオキシカル
ボニル基又はp-トリクロロメチルフェニルオキシカルボ
ニル基である、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 アリールオキシカルボニル基が、フェニ
ルオキシカルボニル基である、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 遊離アミノ基を含有する化合物が、アン
モニア、第１又は第２アミン類、アミノ酸及びペプチド
からなる群より選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項
記載の方法。 - 【請求項７】 遊離アミノ基を含有する化合物が、アミ
ノ酸である、請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 水混和性有機溶媒を含有する水性液性媒
体中で行われる、請求項１〜７のいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項９】 Ｎα−アリールオキシカルボニルアミノ
酸を0.05〜５mol/lで使用する請求項１〜８のいずれか
１項記載の方法。 - 【請求項１０】 遊離アミノ基を含有する化合物とＮα
−アリールオキシカルボニルアミノ酸のモル比が少なく
とも１である、請求項１〜９のいずれか１項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE09300622 | 1993-06-18 | ||
| BE9300622A BE1007184A3 (fr) | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Procede de preparation d'un amide d'alpha-aminoacide, utilisable en synthese peptidique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0717998A JPH0717998A (ja) | 1995-01-20 |
| JP3466709B2 true JP3466709B2 (ja) | 2003-11-17 |
Family
ID=3887113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13711894A Expired - Lifetime JP3466709B2 (ja) | 1993-06-18 | 1994-06-20 | α−アミノ酸アミドの製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5506362A (ja) |
| EP (1) | EP0633267B1 (ja) |
| JP (1) | JP3466709B2 (ja) |
| AT (1) | ATE206134T1 (ja) |
| AU (1) | AU684763B2 (ja) |
| BE (1) | BE1007184A3 (ja) |
| CA (1) | CA2125636C (ja) |
| DE (1) | DE69428401T2 (ja) |
| ES (1) | ES2164686T3 (ja) |
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| IL (1) | IL109977A (ja) |
| SG (1) | SG43028A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US6160122A (en) * | 1996-06-28 | 2000-12-12 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a disubstituted thiazole |
| WO1999014189A1 (en) * | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hyundai Pharm. Ind. Co., Ltd. | Amino acid derivatives |
| CN1972960B (zh) * | 2004-04-08 | 2010-05-12 | 米伦纽姆医药公司 | 埃替非巴肽的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3339308A1 (de) * | 1983-10-29 | 1985-07-25 | Heinz Dr. Berndt | Der o-hydroxiphenyloxicarbonyl-rest, eine neue aminoschutzgruppe fuer aminosaeuren, aminosaeure-derivate, peptide sowie peptid-derivate |
| DE69022293T2 (de) * | 1989-06-09 | 1996-03-28 | Res Corp Technologies Inc | Reagens für schnelle Peptidsynthese. |
| DE3936298A1 (de) * | 1989-11-01 | 1991-05-02 | Bayer Ag | Substituierte aminosaeureamid-derivate deren herstellung und verwendung |
| DE4030062A1 (de) * | 1990-09-22 | 1992-03-26 | Bayer Ag | Substituierte aminosaeureamid-derivate deren herstellung und verwendung |
| BE1005720A3 (fr) * | 1992-03-20 | 1993-12-28 | Solvay | Procede de synthese peptidique et nouveaux intermediaires de synthese. |
-
1993
- 1993-06-18 BE BE9300622A patent/BE1007184A3/fr not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-09 US US08/257,293 patent/US5506362A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 AT AT94201642T patent/ATE206134T1/de active
- 1994-06-09 ES ES94201642T patent/ES2164686T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 DE DE69428401T patent/DE69428401T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 EP EP94201642A patent/EP0633267B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 SG SG1996002609A patent/SG43028A1/en unknown
- 1994-06-10 IL IL10997794A patent/IL109977A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 CA CA002125636A patent/CA2125636C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-17 AU AU64782/94A patent/AU684763B2/en not_active Ceased
- 1994-06-17 HU HU9401818A patent/HU215092B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 JP JP13711894A patent/JP3466709B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
| DE69428401D1 (de) | 2001-10-31 |
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| BE1007184A3 (fr) | 1995-04-18 |
| CA2125636C (fr) | 2008-05-06 |
| HU9401818D0 (en) | 1994-09-28 |
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