DE3339308A1 - Der o-hydroxiphenyloxicarbonyl-rest, eine neue aminoschutzgruppe fuer aminosaeuren, aminosaeure-derivate, peptide sowie peptid-derivate - Google Patents

Der o-hydroxiphenyloxicarbonyl-rest, eine neue aminoschutzgruppe fuer aminosaeuren, aminosaeure-derivate, peptide sowie peptid-derivate

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Matthias Dipl.-Chem. 5100 Aachen Kroggel
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Description

  • Der o-Wrdroxiphenyloxicarbonyl-Rest4 eine neue Aminoschutzgruppe für
  • Aminosäuren, Aminosäure-Derivate, Peptide sowie Peptid-Derivate Die Erfindung betrifft die erstmalige Verwendung des o-Hydroxiphenyloxicarbonyl-Restes als Aminoschutzgruppe.
  • Aus der Literatur ist hinreichend bekannt, daß die Einführung und die selektive Schutzgruppenabspaltung nach moleküibedingter Schutzgruppenkombination häufig zu wünschen übrig läßt.
  • Der von den Erfindern als Aminoschutzgruppe erstmalig eingesetzte o-Eydroxiphenyloxicarbonyl-Rest läßt sich in Aminosäuren, Aminosäure-Derivate, Peptide und Peptid-Derivate vorzugsweise durch Umsetzung derselben mit Brenzcatechincarbonat in organischen bzw. organischwässrigen Lösungsmitteln einführen. o-Hydroxiphenyloxicarbonyl-Aminosäure-Derivate lassen sich unter den üblichen Bedingungen der Peptidsynthese, vorzugsweise mittels der Methode der gemischten Anhydride, der Dicyclohepylcarbodiimid/Hydroxibenzotriazol-Methode sowie der Catecholhalbestermethode mit den jeweiligen Aminosäureestern zu den entsprechenden Peptid-Derivaten umsetzen. Nach der üblichen Aufarbeitung werden die Dipeptidester in Ausbeuten von 83-98% der Theorie isoliert.
  • Der o-rydroxiphenyloxicarbonyl-Rest ist gegenüber Trifluoressigsäure (Raumtemperatur), sowie Bortrifluoridetherat/Eisessig, sowie unter Bedingungen der katalytischen Hydrierung in Gegenwart von Palladium-Schwarz, stabil. Die Abspaltung des o-Hydroxiphenyloxicarbonyl-Restes erfolgt vorzugsweise mit 30-35%igem Wasserstoffperoxid in Dioxan als Lösungsmittel bei einem scheinbaren pH zwischen 10 un 11.
  • Beispiele: Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Einführung des o-HydroxiPhexyloxicarbonyl-Re stes in Aminosäureester 10 mmol (1,361 g) Brenzcatechincarbonat und 10 mmol Aminosäureesterhydrochlorid werden in 15 ml absolutem THF gelöst bzw. aufgeschlämmt.
  • Unter Kühlung auf 0°C wird innerhalb von zwanzig Minuten ein Equivalent (10 mmol, 1,15 ml) N-Methylmorpholin in 10 ml absolutem THF zugetropft. Nachdem die Reaktionsmischung für eine Stunde bei 0°C und für drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Lösungsmittel am Vakuum abgezogen. Der Rückstand der Reaktionsmischung wird in ca. 150 ml EE aufgenommen und dreimal mit je 100 ml gesättigter NaH003 -Lösung, Puffer pH 2 und Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Phase über Na2S04 und Abziehen des Essigesters am Vakuum fällt das Produkt in Form eines Farblosen bis schwach gelblichen Öles an.
  • Das Produkt wird in möglichst wenig absolutem Ether gelöst und bis zur ersten Trübung mit absolutem n-Hexan versetzt, anschließend läßt man das Produkt bei 000 auskristallisieren.
  • HOPhOC-Gly-OMe*: C10H11N05 Ausbeute: 90% d. Th.; m.p.: 64"C C 53,34 (53,47); H 4,92 (4,93); N 6,22 (6,23) HOPhOC-Val-OMet: C13H17N05 Ausbeute: 80% d. Th.; m.p. 99-100°C C 58,42 (58,39); H 6,41 (6,41); N 5,24 (5,25) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Einführung des o-Rydroxiphenyl oxicarboayl-Restes in Aminosäuren Lösung I: 10 mmol Aminosäure werden in 5 ml Wasser und 10 ml 1 N Natronlauge gelöst und mit 5 ml THF versetzt.
  • Lösung II: 10 mmol (1,361 g) Brenzcatechincarbonat werden in 15 ml THF gelöst und mit 5 ml Wasser versetzt.
  • Nachdem beide Lösungen auf 1-2°C gekühlt worden sind, wird Lösung I so zu Lösung II getropft, daß die Temperatur 5"C nicht übersteigt.
  • Nachdem die Reaktionsmischung für ems Stunde bei 0°C gerührt worden ist, läßt man die Temperatur der Lösung innerhalb von einer Stunde auf Raumtemperatur ansteigen. Nach Verdünnen der Reaktionsmischung mit 200 ml Wasser wäscht man dreimal mit je 75 ml EE und stellt anschließend den pH der Lösung mit 3 N HOl auf pH 2 (pH-Meter). Das ölig abgeschiedene Produkt wird in EE aufgenommen und die Wasserphase mehrmals mit EE extrahiert. Die vereinigten EE-Phasen wäscht man mit salzsaurem Wasser (pH 3-4), trocknet über Na2S04 und engt anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Das ölig angefallene Produkt wird in absolutem Ether aufgenommen und am Vakuum trockengezogen, woraufhin es in Form eines amorphen Pulvers anfällt. Bisweilen muß dieser Vorgang mehrmals wiederholt werden.
  • HOPhOC-Ala*: C10H11N05 Ausbeute: 81% d. Th.; m.p.: 112°C C 53,39 (53,33); H 4,96 (4,92); N 6,27 (6,22) EOPhOC-Phe*: C16H15N05 Ausbeute: 89% d. Th,; m.p.: 122-124°C C 63,69 (63,78); H 5,06 (5,02); N 4,60 (4,65) HOPhOC-Ile*: C13H17N05 Ausbeute: 77% d. Th.; m.p.: 124-126°C G 58,37 (58,42); H 6,46 (6,41); N 5,24 (5,24) Peptidsynthese mit o-Hydroxiphenyloxicarbonyl-Aminosäuren Die Peptidkupplungen werden nach gängigen Peptidsyntheseverfahren durchgeführt.
  • Methode der gemischten Anhydride HOPhOC-Ala-Phe-OMe*: C20H22N206 Ausbeute: 98% d.Th.; m.p.: 65-70°C Aminosäurezusammensetzung: Ala 1(1); Phe 0,97 (1) Dicyclohexylcarbodiimid/Hydroxibenzotriazol-Methode2): HOPhOC-Ala-Phe-OMet: Ausbeute 83% d. Th.; m.p.: 67-69°C Aminosäure zusammensetzung: Ala 1(1); Phe 1,02 (1) Catecholhalbestermethode3 HOPhOC-Ala-Phe-OMe*: Ausbeute 86% d. Th.; m.p.: 67-71°C Aminosäurezusammensetzung: Ala 1 (1); Phe 1,01 (1) Allgemeine Reaktionsbedingungen für die oxidative Abspaltung des o-Hydroxiphenyloxicarbonyl-Restes 0,5 mmol HOPhOC-Peptid-Derivat werden in einem möglichst geringen Volumen eines Dioxan-Wasserstoffperoxid-Gemisches (Wasserstoffperoxid 30-35 %ig), vorzugsweise beim Mischungsverhaltnis 1 : 1, gelöst.
  • Hierzu tropft man eine ausreichende Menge einer Dioxan-Wasserstoffperoxid-Mischung (s.o.), die mit Natronlauge auf einen "scheinbaren" pH-Tiert von 10-11 eingestellt worden ist.
  • HOPhOC-Ala-Phe-OBut - Produkt: Ala-me-OBut Ausbeute: 825 d. Th.
  • HCPhCC-Val-Ala-Phe-OBut - Produkt: Val-Ala-Phe-CBut Ausbeute: 65% d. Th.
  • *Abkürzungen: HOPhOC: o-Hydroxiphenyloxicarbonyl Me: Methyl; Du : Tert.-Butyl; EE: Essigsäureethylester; THF: Tetrahydrofuran; Ala: alanin; Phe: Phenylalanin; Ile: Isoleucin; Val: Valin; Gly: Glycin Literatur: 1) G.W. Anderson, J.E. Zimmermann, F.M. Callaran J. Am. Chem. Soc. 89, 5012 (1967).
  • 2) W. König, R. Geiger Chem. Ber. 103, 788 (1970).
  • 3) D.S. Kemp, s.-W. Wang, R.C. Mollan, s.-L. Hsia, P.N. Contalone Tetrahedron 30, 3677 (1974).

Claims (1)

  1. Allemeine Reaktionsbedigundgen für die oxidative Abspaltung des o-Hydroxiphenyioxicarbonyl-Restes Patentansprach Verwendung des o-Hydroxiphenyloxicarbonyl-Restes als Aminoschutzgruppe für Aminosäuren, Aminosäure-Derivate, Peptide und Peptid-Derivate.
DE19833339308 1983-10-29 1983-10-29 Der o-hydroxiphenyloxicarbonyl-rest, eine neue aminoschutzgruppe fuer aminosaeuren, aminosaeure-derivate, peptide sowie peptid-derivate Withdrawn DE3339308A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0633267A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-11 SOLVAY (Société Anonyme) Verfahren zur Herstellung eines Alpha-Aminosäure Amide zur Verwendung im Peptid Synthese

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EP0633267A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-11 SOLVAY (Société Anonyme) Verfahren zur Herstellung eines Alpha-Aminosäure Amide zur Verwendung im Peptid Synthese
BE1007184A3 (fr) * 1993-06-18 1995-04-18 Solvay Procede de preparation d'un amide d'alpha-aminoacide, utilisable en synthese peptidique.
US5506362A (en) * 1993-06-18 1996-04-09 Solvay (Societe Anonyme) Process for the preparation of an α-amino acid amide

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